caractérisation des enzymes bovines et étude préliminaire du rôle ...
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Exposé bibliographique : Détermination myogénique __________________________________________________________________________________________ HLH, favorisant (E12 et E47) ou inhibant (Id) leur liaison à l'ADN (Murre et al., 1989; Blackwell et Weintraub, 1990). Figure 32 : Représentation schématique du facteur de transcription MyoD. Un domaine de transactivation est présent dans la partie N-terminale de la protéine (TAD : Transactivation Amino-terminal Domain). Sa partie basique permet la fixation aux boîtes E (E-box) présentes dans les séquences promotrices de nombreux gènes. Le domaine HLH (Helix-Loop-Helix), constitué de deux hélices α, permet la dimérisation avec, entre autres, les protéines E. Le domaine C-terminal (CTD : C-terminal Domain) confère l'activité nécessaire à l'expression des gènes spécifiques du muscle squelettique. Les MRFs ont la capacité de convertir des cellules non musculaires en cellules musculaires squelettiques in vitro (Weintraub et al., 1991) et in vivo (Santerre et al., 1993). Ils ont donc un rôle dans la détermination et la différenciation des précurseurs myogéniques. 3.2.2.1.2 Cinétiques d'expression Chaque facteur myogénique a un profil d’expression spécifique au cours de la myogenèse (Fig.33.). Ce profil est différent entre les somites et les masses pré-musculaires des membres; en culture, ce profil varie également selon la lignée musculaire (Buckingham, 1992). Figure 33 : Représentation schématique de l’expression des gènes myogéniques de la famille MyoD, au cours du développement musculaire chez la souris. Ces résultats sont obtenus à partir d’hybridations in situ réalisées sur des embryons de souris. Ils montrent l’expression temporelle des transcrits lorsqu’ils commencent à s’accumuler dans les somites et les bourgeons des membres (d’après Buckingham, 1992). 100
Exposé bibliographique : Détermination myogénique __________________________________________________________________________________________ Chez la souris, des transcrits Myf5 sont présents très tôt dans le somite, dès 8 jours de gestation. Lorsque le somite s’est différencié, l’expression de Myf5 se limite au myotome puis diminue progressivement pendant la myogenèse. Dans les muscles des membres, Myf5 est également le premier facteur myogénique à être exprimé. Des transcrits Myogénine sont détectés peu de temps après ceux de Myf 5 dans les somites, alors que les protéines ne sont exprimées qu’à 10,5 jours de gestation, en même temps que MyoD. Dans les muscles des membres, les transcrits et les protéines Myogénine et MyoD s’accumulent en même temps. L’expression de MRF4 est biphasique : un premier pic d’une durée de 48 heures est détectable à partir de 9,5 jours de vie embryonnaire et un second pic pendant la période de vie foetale, jusqu’à la naissance (Rawls et Olson, 1997). C’est le seul facteur myogénique à être exprimé dans les muscles adultes. In vitro, des taux élevés de transcrits MyoD peuvent être détectés dans les myoblastes de certaines lignées cellulaires murines, contrairement à d’autres qui contiennent davantage de transcrits Myf5 (Buckingham, 1992). La Myogénine est toujours exprimée dans les cellules qui se différencient, et les transcrits MRF4 s’accumulent uniquement dans les cellules en fin de différenciation, lorsque les gènes de structure, caractéristiques des fibres matures, sont activés. 3.2.2.1.3 Activités Plusieurs études suggèrent que la détermination et/ou la survie des précurseurs myogéniques requièrent soit MyoD soit Myf5. L'inactivation du gène MyoD, réalisée par Rudnicki et ses collaborateurs en 1992, n'a tout d'abord pas apporté d'indice précis sur la fonction de la protéine MyoD. En effet, la souris MyoD -/- présente une myogenèse embryonnaire normale. L'animal adulte est viable et fertile, et, à l'exception d'un fort taux d'ARNm Myf5 post-natal, présente un phénotype musculaire apparemment normal. De même, la souris Myf5 -/- semble avoir un phénotype musculaire normal, mais celle-ci présente une mortalité périnatale accrue due à une sévère défaillance du développement des côtes (Braun et al., 1992). Les souris double KO pour MyoD et Myf5 montrent une absence complète de myoblastes et de muscles squelettiques différenciés au niveau de la tête, du tronc et des membres (Kablar et al., 2003) (Fig.34.), et de ce fait, meurent aussitôt après la naissance. Donc, soit les deux facteurs, MyoD et Myf5, ont des rôles compensateurs au sein de mêmes 101
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Chez la souris, <strong>des</strong> transcrits Myf5 sont présents très tôt dans le somite, dès 8 jours de<br />
gestation. Lorsque le somite s’est différencié, l’expression de Myf5 se limite au myotome puis<br />
diminue progressivement pendant la myogenèse. Dans les muscles <strong>des</strong> membres, Myf5 est<br />
également le premier facteur myogénique à être exprimé. Des transcrits Myogénine sont<br />
détectés peu de temps après ceux de Myf 5 dans les somites, alors que les protéines ne sont<br />
exprimées qu’à 10,5 jours de gestation, en même temps que MyoD. Dans les muscles <strong>des</strong><br />
membres, les transcrits <strong>et</strong> les protéines Myogénine <strong>et</strong> MyoD s’accumulent en même temps.<br />
L’expression de MRF4 est biphasique : un premier pic d’une <strong>du</strong>rée de 48 heures est détectable<br />
à partir de 9,5 jours de vie embryonnaire <strong>et</strong> un second pic pendant la période de vie fo<strong>et</strong>ale,<br />
jusqu’à la naissance (Rawls <strong>et</strong> Olson, 1997). C’est le seul facteur myogénique à être exprimé<br />
dans les muscles a<strong>du</strong>ltes.<br />
In vitro, <strong>des</strong> taux élevés de transcrits MyoD peuvent être détectés dans les myoblastes<br />
de certaines lignées cellulaires murines, contrairement à d’autres qui contiennent davantage<br />
de transcrits Myf5 (Buckingham, 1992). La Myogénine est toujours exprimée dans les cellules<br />
qui se différencient, <strong>et</strong> les transcrits MRF4 s’accumulent uniquement dans les cellules en fin<br />
de différenciation, lorsque les gènes de structure, caractéristiques <strong>des</strong> fibres matures, sont<br />
activés.<br />
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Plusieurs étu<strong>des</strong> suggèrent que la détermination <strong>et</strong>/ou la survie <strong>des</strong> précurseurs<br />
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Rudnicki <strong>et</strong> ses collaborateurs en 1992, n'a tout d'abord pas apporté d'indice précis sur la<br />
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embryonnaire normale. L'animal a<strong>du</strong>lte est viable <strong>et</strong> fertile, <strong>et</strong>, à l'exception d'un fort taux<br />
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la souris Myf5 -/- semble avoir un phénotype musculaire normal, mais celle-ci présente une<br />
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membres (Kablar <strong>et</strong> al., 2003) (Fig.34.), <strong>et</strong> de ce fait, meurent aussitôt après la naissance.<br />
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