Thèse Amandine Martin - EPHE

Ces données ont été suffisamment convaincantes pour que des essais cliniques
soient envisagés avec l’OM‐174. Des essais de phase I et I/II ont eu lieu, afin de déterminer
sa toxicité et sa pharmacocinétique. Un premier essai explorait des doses croissantes d’OM‐
174 (600, 800, 1000 et 1600 µg/m 2 ) en une injection unique, un second essai explorait un
nombre d’injections croissant d’OM‐174 administré à différentes doses données. Les
résultats ont montré que l’OM‐174 pouvait être injecté à une dose de 1000 µg/m 2 , 15 fois de
suite à 2 ou 3 jours d’intervalle sans toxicité importante, mais avec une production de TNF et
d’IL‐6 chez certains patients.
Objectif du travail
Le laboratoire à développé un protocole utilisant l’OM‐174, dans un modèle de
carcinomatoses obtenues par injection intrapéritonéale de cellules cancéreuses (cellules
PROb) générant des tumeurs progressives chez le rat BD‐IX. Nous avons montré que ce lipide
A guérit 95 % des rats porteurs de carcinomatoses péritonéales macroscopiques (tumeurs
constituées de dizaines de nodules de 3 à 5 mm) quand le traitement commence à 14 jours
après l’injection des cellules cancéreuses, alors que les rats non traités meurent tous de
leurs tumeurs. Cet effet antitumoral a été corrélé à l’expression de la NO synthase inductible
(NOS II, ARNm et protéine), à la production de NO dans les tumeurs, à la production de
cytokines de l’inflammation (IL‐1β, TNF‐α et IFN‐γ), ainsi qu’à l’inhibition de l’expression de
TGF‐β dans les tumeurs 183, 184 .
Cependant, lorsque le traitement commence plus tard après l’injection des cellules
cancéreuses (J28) et s’adresse à des tumeurs de plus en plus volumineuses, l’efficacité de
l’OM‐174 décroît. L'association oxaliplatine (un agent chimiothérapeutique couramment
utilisé en combinaison avec le 5‐FU dans les traitements des cancers coliques avancés) plus
OM‐174 rétablie cette efficacité. En effet, chez des rats porteurs de carcinomatoses
péritonéales envahissant tout le péritoine (tumeurs de plusieurs centimètres de diamètre)
une injection à J21 par voie intrapéritonéale d’oxaliplatine suivie à partir de J28 d’injections
par voie intraveineuse d’OM‐174 guérit tous les animaux, alors que le traitement par
l’oxaliplatine seul ou le lipide A seul n'est pas efficace.
Mon projet à donc consisté à étudier les mécanismes de l’immunothérapie par l’OM‐174
seul ou en combinaison avec l’oxaliplatine dans ce modèle de cancer colique chez le rat.
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