Thèse Amandine Martin - EPHE

ou d’IL‐8 n’ont pas variées. Dans l’essai clinique utilisant l’ONO‐4007, une augmentation
significative des concentrations de TNF et d’IL‐6 a été retrouvée dans le sérum de patients.
Malheureusement, dans tous ces essais cliniques, aucune activité antitumorale des
différents lipides A n’a été détectée chez les patients.
5. Immunothérapie par l’OM-174
L’activité antitumorale de l’OM‐174 a été étudiée dans un modèle de cancer colique.
Les cellules cancéreuses coliques PROb injectées à des rats BDIX induisent des
carcinomatoses péritonéales, qui en absence de traitement induisent la mort de tous les rats
après quelques semaines. Des injections intraveineuses répétées d’OM‐174, tous les deux ou
trois jours, guérissent 90 à 100 % des rats 183 . Les cellules tumorales meurent, au moins en
partie, par apoptose, les tumeurs régressent et les animaux sont immunisés 184 . Cet effet
antitumoral a été corrélé à l’expression de la NOS II (ARNm et protéine) et à la production de
NO dans les tumeurs, à la production de cytokines de l’inflammation (IL‐1β, TNF‐α et IFN‐γ),
ainsi qu’à l’inhibition de l’expression de TGF‐β1 dans les tumeurs 185 .
L’OM‐174 a également un effet antitumoral dans un modèle de cancer mammaire
chez la souris. Les cellules cancéreuses mammaires EMT‐6 injectées par voie i.v. à des souris
syngéniques BALB/c provoquent des nodules pulmonaires. Les souris non traitées meurent
de leurs tumeurs en quelques semaines, alors que des injections en intraveineuses d’OM‐
174 répétées tous les 5 jours, augmentent leur survie, diminuent le nombre et le volume des
nodules pulmonaires et les souris guéries de leurs tumeurs sont immunisées (résultats non
publiés). Ce traitement est efficace chez des souris BALB/c KO pour la NOS II, il ne dépend
donc pas de la NOS II des cellules de la souris. Par contre, il n’est plus efficace chez des souris
KO pour la NOS II traitées par de l’aminoguanidine (AG). Donc l’efficacité du traitement
dépend de la NOS II des cellules tumorales (résultats non publiés). Ces résultats sont
cohérents avec le fait que des clones de cellules EMT‐6 (dont le clone EMT‐6J) répondant
fortement à l’IL1 pour produire beaucoup de NO sont peu tumorigènes tandis que des
clones de cellules EMT‐6 (dont le clone EMT‐6H) répondant faiblement à l’IL1 et produisant
peu de NO, sont très tumorigènes. L’utilisation de ces clones, des souris KO pour la NOS II ou
sauvages et de l’AG nous a permis de montrer que la NOS II des cellules de la souris facilite la
croissance tumorale, alors que la NOS II des cellules tumorales s’oppose à la croissance
tumorale 186 .
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