Thèse Amandine Martin - EPHE

différentes cytokines vont activer la production des médiateurs de l’inflammation, comme
les prostaglandines 170 et les leukotriènes, mais également les cascades du complément et
de la coagulation.
De plus, il a été montré que des analogues de lipide A induisent la production de fortes
concentrations d’anions superoxydes (O2 ‐ ) et de peroxyde d’hydrogène (H2O2) par des
monocytes humains 171 et des granulocytes 172 . L’expression de la NOSII et la production de
monoxyde d'azote (NO), médiateur toxique notamment pour les cellules tumorales, est
également augmentée par le lipide A dans les monocytes humains, murins et de rats
175, 176 .
b) Effets du lipide A sur l’immunité antitumorale
173, 174,
Il a été montré qu’après injection du lipide A de P.gingivalis chez la souris, les NK ont
une activité cytotoxique in vitro augmentée 177 . De plus, un analogue du lipide A, le MPL
(MonoPhosphoryl Lipid A), induit la maturation des DCs dérivant de monocytes et la
production d’IL‐12 par ceux‐ci, ainsi que l’augmentation de l’expression de molécules de co‐
stimulation CD40, CD80, CD86 et du marqueur de maturation CD83 178 .
L'IL‐1β, principalement sécrétée par les macrophages, peut aussi être libérée par les cellules
dendritiques, les cellules endothéliales, les NK, et les lymphocytes lors du traitement par un
lipide A. Cette cytokine a un effet directement cytotoxique pour les cellules tumorales et son
efficacité en association avec l'IFN‐γ a été démontrée in vivo contre le mélanome B16 chez la
souris C57BL/6 179 .
4. Immunothérapie par des lipides A
Des essais cliniques de phase I ont été réalisés sur des patients atteints de cancer
avec des lipides A préparés à partir de S. typhimurium ou S.minnesota 180 : MPL, ou avec des
lipides A synthétiques comme SDZ MRL 953 181 et ONO‐4007 182 .
Dans ces études, le MPL a bien été toléré et les toxicités cliniques majeures ont été la fièvre,
les frissons et une certaine rigidité du corps qui apparaissent dans 50% des cas à la dose de
250 µg/m 2 sans toxicité rénal ou hépatique. Concernant le SDZ MRL 953, il a été injecté en
injection unique à des doses croissantes, il a été bien toléré et a induit une augmentation du
nombre de granulocytes associée à une augmentation de la concentration de G‐CSF et d’IL‐6
dans le sérum des patients, mais de façon surprenante les concentrations de TNF‐α, d’IL‐1β
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