Thèse Amandine Martin - EPHE

de ce complexe. MD‐2 semble également interagir dans la reconnaissance du lipide A
159 .
b) Voie de signalisation de TLR4
157, 158,
La voie de signalisation intracellulaire des TLR est proche de celle des récepteurs à
l'IL‐1. Tous les TLR contiennent un domaine TIR (toll IL‐1 receptor) intracellulaire, qui
transmet en aval des signaux en recrutant une ou plusieurs protéines adaptatrices contenant
un domaine TIR, comme la protéine MyD88 (myeloid differentiation primary response
protein 88), TIRAP (TIR domain containing adaptator protein), TRIF (TIR domain containing
adaptator protein inducing IFN‐), TRAM (TRIF related adaptator molecule) , les protéines de
la famille IRAK 143, 160 .
La signalisation des TLR suit deux voies : la voie MyD88‐dépendante et la voie MyD88‐
indépendante.
MyD88 recrute différentes protéines telles que IRAK‐1,‐4 (IL1R associated kinase), et TRAF6
(TNFR associated factor 6), activant la voie des MAP kinases (p38, JNK1/2 et ERK1/2), ce qui
conduit à la translocation du facteur de transcription NF‐B (p50/p65) dans le noyau, à
l’activation d’AP‐1 (c‐Fos/c‐Jun) 161, 146 et à la synthèse de différents composés :
‐ Des cytokines pro‐inflammatoires telles que TNF‐α, IL‐1, IL‐6
‐ Des cytokines anti‐inflammatoires comme l’IL‐10
‐ Des médiateurs lipidiques, métabolites de l’acide arachidonique tels que les
prostaglandines, thromboxanes, leucotriènes ou le platelet‐activating factor (PAF‐1).
La voie MyD88‐indépendante ou TRIF‐dépendante aboutit plus tardivement à l’expression
de cytokines pro‐inflammatoires et à l’expression d’IFN‐ en activant IRF‐3 162 . Cette
dernière voie de signalisation peut activer d’une manière tardive les voies de NF‐B et des
MAPK.
3. Lipides A et immunité antitumorale
a) Réponses immunitaires générales induites par le lipide A
Toutes les cellules exprimant TLR4 sont capables de répondre au lipide A : les
monocytes circulants 164 , les neutrophiles 165 mais aussi les cellules endothéliales 166 . Le
lipide A se fixe sur les PBMCs (peripheral blood mononuclear cell) qui sécrètent alors des
cytokines pro‐inflammatoires comme l’IL‐1β, l’IL ‐6, le TNF‐α 167, 168, 136, 169 l’IL‐8, le PAF. Ces
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