Thèse Amandine Martin - EPHE

cellules phagocytaires (inhibition de la production de TNF‐) ainsi que les cellules
endothéliales 138, 142 .
CD14 n’a pas le domaine transmembranaire requis pour l’activation cellulaire. Le complexe
LPS‐LBP‐CD14 requiert donc un récepteur supplémentaire pour transduire le signal de la
membrane au cytoplasme. CD14 transfert le signal à d’autres protéines transmembranaires,
notamment à TLR4, et à un moindre degré TLR2.
TLR4
Les TLR sont codés par dix gènes chez l’homme et douze chez la souris 143, 144 . Chaque
TLR reconnaît des PAMPs variés 143, 145 , leur activation induit la production de cytokines
proinflammatoires (IL‐1, IL‐6, TNF‐), de chimiokines (CCL‐20, IL‐8, RANTES), de molécules
cytotoxiques (NO et défensine) et l’expression de molécules de co‐stimulation (CD86, CD80,
B7.1 et B7.2) 145, 146, 147 .
Les souris de souche C3H/HeJ sont connues depuis plus de 30 ans pour leur absence de
réponse aux LPS. Cette déficience a été corrélée à la présence d’une mutation au niveau
d’un gène nommé Lps 148 . Beaucoup plus tard, il a été mis en évidence que ce gène Lps
correspondait à la forme mutée du gène TLR4 149 . La génération de souris déficientes en
TLR4 a peu de temps après confirmé l’implication du TLR4 dans la reconnaissance des LPS
150 .
TLR4 reconnaît non seulement le lipide A mais aussi différents ligands comme par exemple le
taxol 151 , HSP 60 (Heat Shock Protein) 152 , HSP 70 153 ou le hyaluronane 154, 155 . Les LPS et le
lipide A sont des immuno‐stimulateurs, donc TLR4 peut être activé par de petites quantités
de lipide A.
Le récepteur TLR4 est requis, mais cependant n’est pas suffisant pour induire une réponse
vis à vis du lipide A.
MD‐2 :
L’association de la protéine MD‐2 au domaine extracellulaire du TLR4 est nécessaire à
une activation optimale du TLR4 155, 156 . MD‐2 se trouve principalement sous forme soluble,
mais un domaine intra‐membranaire a été identifié dans sa séquence. Même si une
interaction directe MD‐2/Lipide A a été décrite, la fonction de MD‐2 est mal connue. Le
lipide A est transféré au complexe TLR4/MD‐2 par CD14 et interagit avec les 3 composants
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