Thèse Amandine Martin - EPHE
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métastatiques 116 , les mélanomes malins 117 et les sarcomes de kaposi asymptomatiques évolutifs 118 . L’IL‐2 est administrée à des patients atteints de mélanomes 119 et de cancers du rein métastatiques 120 . L’association des deux cytokines, IL‐2 et IFN‐α, est plus efficace sur les cancers du rein métastatiques que les cytokines seules 121 . De plus l’activité antitumorale de l’IL‐12 a été démontrée dans de nombreuses études in vivo dans des modèles murins 122 , elle a fait l’objet d’une dizaine d’essais cliniques de phase I dans différents types de cancers qui laissent espérer des réponses encourageantes 123 . B. Immunothérapie par des lipides A 1. Historique Vers la fin des années 1870, Robert Koch propose la théorie que chaque maladie infectieuse est provoquée par un micro‐organisme, puis on découvre que les bactéries exercent souvent leur pouvoir pathogène en produisant des toxines. Cette activité toxique étant liée au corps bactérien, elle fut dénommée endotoxine, par opposition aux exotoxines diphtériques, tétaniques et botuliniques connues à l’époque et présentes dans le surnageant de culture de bactéries 124 . L'effet thérapeutique des toxines bactériennes contre les cancers a été observé dès le XIX ème siècle. Un mélange de toxines provenant de Serratia marcescens (Bacillus prodigiousus, Gram ‐) et de Erysipelas (Gram +) connu maintenant sous le nom de Streptococcus, filtré et inactivé par la chaleur, a été utilisé pour traiter des patients atteints de carcinomes et de sarcomes 125 par William Coley. Walter Morgan et Walther Goebel, dans les années 1930‐ 1940, montrèrent que la toxine thermostable de toutes les bactéries Gram négatif contient des polysaccharides, des lipides et des protéines. Puis Murray Shear en 1943, découvre que la substance toxique antitumorale dans les toxines de Coley est essentiellement composée de polysaccharides et de lipides, il la nomme lipopolysaccharide (LPS) 126 . La caractérisation de la structure des LPS a permis l'identification du lipide A 127 et sa synthèse chimique 128 . Les endotoxines sont des LPS qui participent à la constitution des parois de bactéries Gram négatives, elles sont ancrées dans la région hydrophobique de la membrane externe 129 . Les LPS sont composés de trois régions structurellement et génétiquement distinctes: 28
‐ La chaîne O‐spécifique est constituée de séquences oligosaccharidiques répétées, responsables de l’activité antigénique. Cette partie permet le sérotypage des bactéries 130 . Elle forme la partie externe du LPS. ‐ Le noyau oligosaccharidique ou « core » (ou KDO) constitue le lien entre la chaine O spécifique et le lipide A. Cette région et le lipide A jouent un rôle fondamental dans la croissance et la survie des bactéries. ‐ Le lipide A ancre la molécule de LPS à la membrane des bactéries, il est le siège de l’activité inflammatoire des LPS. Le lipide A s’insère entre les phospholipides de la couche externe de la membrane bactérienne. Le lipide A est moins variable que la chaine O, il est commun à une espèce bactérienne. Les Lipides A : La plupart des lipides A sont toxiques. Le lipide A induit à lui seul l'expression de la majorité des effets physiopathologiques de la molécule de LPS complète 132 . L’intégrité de la structure du lipide A est nécessaire à son activité toxique. Il active les cellules du système immunitaire (monocytes, macrophages, les polynucléaires, les lymphocytes B) et les cellules endothéliales, qui expriment constitutivement les récepteurs TLR 133 . Les premières expériences effectuées afin d’élucider la composition de la fraction responsable de l’effet endotoxinique ont été faites dans les années 1950 par O. Lüderitz et O. Westphal qui ont soumis les lipopolysaccharides à un traitement acide qui coupe le lien covalent lipide A‐core. Ils ont ainsi obtenu le premier fragment de LPS qui ne contient plus de polysaccharides provenant de l’antigène O ou du core. Ce fragment a été dénommé plus tard lipide A. A la fin des années 1960, plusieurs équipes démontrèrent que les structures qui ne comportent que le lipide A et le KDO sont aussi toxiques que les structures complètes, et que la plus grande partie du core ne joue aucun rôle dans la toxicité. Le rôle du lipide A fut définitivement établi en 1984, quand Tetsuo Shiba et Soichi Kusumoto synthétisèrent la première molécule de lipide A d’Escherichia coli. Cette molécule synthétique présentait les mêmes propriétés biologiques que le lipide A naturel, injectée à des animaux, elle stimulait le système immunitaire 134, 135 . Le lipide A synthétique et sa version naturelle ayant la même structure et la même activité biologique, il est établi que le lipide A est bien la structure du LPS responsable de son effet biologique (à l’exception de son antigénicité) et de son effet antitumoral 136 . 29
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métastatiques 116 , les mélanomes malins 117 et les sarcomes de kaposi asymptomatiques<br />
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Vers la fin des années 1870, Robert Koch propose la théorie que chaque maladie<br />
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sarcomes 125 par William Coley. Walter Morgan et Walther Goebel, dans les années 1930‐<br />
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Les LPS sont composés de trois régions structurellement et génétiquement distinctes:<br />
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