Thèse Amandine Martin - EPHE
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ont été identifiées comme des cellules co‐exprimant les marqueurs membranaires CD11b et Gr‐1 (Ly6C/G) 94 et une morphologie mixte associant des caractéristiques de monocytes mononucléés et des polynucléaires neutrophiles 95 . Chez l’homme les MDSC ont été définies comme des cellules exprimant un marqueur myéloïde commun CD33 et une morphologie de monocyte ou de polynucléaire neutrophile 96, 94 . Chez les patients atteints de différents types de cancers, la proportion de ces cellules augmente de façon importante dans le sang périphérique. Les MDSC ont démontré leur capacité à inhiber l’activation des lymphocytes T par différents mécanismes 97 . Elles assimilent et séquestrent l’arginine et la cystéine, privant les lymphocytes T de ces acides aminés essentiels à leur activation puisqu’ils ne peuvent les produire eux‐mêmes. En effet, les MDSC utilisent notamment deux enzymes impliquées dans le métabolisme de la L‐arginine 98, 99, 100 : la NO synthétase inductible (iNOS) qui convertit la L‐arginine en monoxyde d’azote (NO) et L‐citrulline 101 , et l’arginase. Ces deux enzymes ont pour effet d’induire l’apoptose des lymphocytes T et elles produisent également des espèces réactives de l’oxygène (ROS) et des peroxynitrites qui inhibent les lymphocytes T CD8 en catalysant la nitrosylation des récepteurs a l’antigène 102 . Les MDSC ont été également montrées comme agissant indirectement en secrétant du TGF‐ β (Transforming Growth Factor β) 103, 104 et de l’IL‐10, cytokines induisant les lymphocytes T régulateurs eux‐memes exercant une fonction suppressive sur les autres lymphocytes T 105 , 106 . Enfin, les MDSC participent a la vascularisation tumorale en produisant des facteurs proangiogeniques comme le VEGF 107 . e) Les cellules dendritiques Dans les tissus périphériques, les cellules dendritiques (DCs) sont présentes dans un état « immature » qui autorise la capture des antigènes par pinocytose, endocytose ou phagocytose 108 . Une fois les antigènes capturés, les DCs les apprêtent et acquièrent la capacité de migrer vers les organes lymphoïdes secondaires drainants. L'antigène est le premier signal qui active les DC, mais pour stimuler les lymphocytes T, les DC doivent achever leur différenciation ce qui est le fait d'un deuxième signal issu de l'environnement. Il peut s'agir d'une molécule de stress provenant des cellules tumorales tuées par les cellules de la réponse innée. Les HSP par exemple libérées par les cellules tumorales activent les DC par l'intermédiaire des TLR4. Les DC « matures » sont caractérisées par une activité 26
phagocytaire faible, la capacité de présenter l'antigène et celle de stimuler les lymphocytes T 69 . Les DCs présentent un large éventail de molécules de co‐stimulation et d’adhésion (comme B7‐1, B7‐2, CD40, LFA3 ICAM1, ICAM3) qui, avec le récepteur de l'antigène lié à l'antigène, participent à l'activation des lymphocytes T 109 . Pour que les lymphocytes T prolifèrent et se diférencient en T auxilliaires de type 1 (Th1) et en T cytotoxiques un troisième signal est nécessaire, il est fourni par les cytokines : IL‐2, IFN‐, IL‐12 produites essentiellement par les cellules de la réponse innée. III. Lipides A et immunothérapie L’immunothérapie antitumorale est une stratégie permettant d’activer et d’améliorer le fonctionnement du système immunitaire afin d’éliminer une tumeur sans affecter les cellules normales. Elle regroupe des stratégies thérapeutiques très différentes selon qu’elles mobilisent les ressources du système immunitaire du malade (immunothérapie active) ou au contraire qu’elles utilisent des réactifs immunologiques ou des cellules immunitaires apportés de l’extérieur (immunothérapie passive). A. Immunothérapie non spécifique L’immunothérapie active est non spécifique lorsqu’elle repose sur l’administration d’activateurs du système immunitaire comme des agents bactériens ou des cytokines. Un siècle après le concept initial de Paul Ehrlich et William Coley en 1890 110 , HW Herr a utilisé le bacille de Calmette et Guérin (BCG) pour infecter des patients atteints de cancer de la vessie 111 . Bien que le mécanisme précis de l’action de ce bacille ne soit pas connu, il est probablement en rapport avec l’inflammation vésicale qu’il provoque qui conduit au rejet des cellules cancéreuses de la paroi vésicale 112 . Aujourd’hui, le traitement standard des tumeurs superficielles de la vessie est toujours la résection endoscopique suivie de l’administration de BCG 113 . Les cytokines qui sont libérées par différentes cellules en réponse à un signal d’activation 114 , peuvent être utilisées en immunothérapie pour leur action toxique sur les cellules tumorales, ou stimulatrice sur la réponse immunitaire déficiente du patient, ou encore pour améliorer la présentation d’antigènes tumoraux 115 . L’IL‐2 et l’IFN‐α sont les deux principales cytokines utilisées dans cette approche. L’IFN‐α est utilisé surtout dans les cancers du rein 27
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Les MDSC ont démontré leur capacité à inhiber l’activation des lymphocytes T par différents<br />
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lymphocytes T de ces acides aminés essentiels à leur activation puisqu’ils ne peuvent les<br />
produire eux‐mêmes. En effet, les MDSC utilisent notamment deux enzymes impliquées<br />
dans le métabolisme de la L‐arginine 98, 99, 100 : la NO synthétase inductible (iNOS) qui<br />
convertit la L‐arginine en monoxyde d’azote (NO) et L‐citrulline 101 , et l’arginase. Ces deux<br />
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lymphocytes T CD8 en catalysant la nitrosylation des récepteurs a l’antigène 102 .<br />
Les MDSC ont été également montrées comme agissant indirectement en secrétant du TGF‐<br />
β (Transforming Growth Factor β) 103, 104 et de l’IL‐10, cytokines induisant les lymphocytes T<br />
régulateurs eux‐memes exercant une fonction suppressive sur les autres lymphocytes T 105 ,<br />
106 . Enfin, les MDSC participent a la vascularisation tumorale en produisant des facteurs<br />
proangiogeniques comme le VEGF 107 .<br />
e) Les cellules dendritiques<br />
Dans les tissus périphériques, les cellules dendritiques (DCs) sont présentes dans un<br />
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peut s'agir d'une molécule de stress provenant des cellules tumorales tuées par les cellules<br />
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