Thèse Amandine Martin - EPHE

Immunothérapie par l’OM-174 seul, ou en combinaison avec l’oxaliplatine dans un
modèle de cancer colique chez le rat
Résumé
Afin d’adapter et d’améliorer les traitements par immunothérapie dans les cancers humains, il est
nécessaire de comprendre comment est induit la mort des cellules tumorales. L’immunothérapie par
un lipide A, l’OM‐174, qui a été développé dans le laboratoire, est très efficace et induit la guérison
de 95% de rats porteurs de carcinomatoses coliques.
Dans ce projet, nous avons démontré que les neutrophiles pouvaient jouer un rôle important dans la
régression tumorale. En effet, ils sont capables de tuer des cellules tumorales via l’expression et la
sécrétion de granzyme B induit par les cytokines du microenvironnement tumoral et l’OM‐174.
Lorsque le traitement commence plus tard après l’injection des cellules cancéreuses (J21) et
s’adresse à des tumeurs volumineuses, l’efficacité de l’OM‐174 décroît. Cependant, l'association
oxaliplatine + OM‐174 rétabli cette efficacité, en induisant la guérison de 95% des rats porteurs de
ces carcinomatoses avancées. Nous avons démontré que cette combinaison induisait principalement
une forte augmentation de l’expression de chimioattractants (CXCL) des neutrophiles mais
également d’autres cellules immunitaires, des cytokines de l’inflammation et de la NOS II. Ces
résultats ont été corrélés au recrutement de neutrophiles, macrophages, cellules dendritiques
exprimant la NOS II, et au recrutement de lymphocytes T. L’OM‐174 induit donc une activation
importante du système immunitaire qui est augmentée par l’oxaliplatine.
Mots clés : cancer colique, OM‐174, immunothérapie, oxaliplatine, neutrophiles, granzyme B, CXCL.
Immunotherapy by OM-174 alone or in combination with oxaliplatin in a colon
cancer model in rat
Abstract
To adapt and improve treatment by immunotherapy in human cancers, it is necessary to understand
how induces tumor cell death. Immunotherapy by a lipid A, OM‐174, which was developed in the
laboratory, is highly effective and induces the cure of 95% of rats bearing colon carcinomatoses.
In this project, we demonstrated that neutrophils could play an important role in tumor regression.
Indeed, they are able to kill tumor cells via the expression and secretion of granzyme B induced by
the tumor microenvironment cytokines and OM‐174.
The efficacy of OM‐174 decreases when treatment starts later after injection of cancer cells (J21) and
is intended for large tumors. However, oxaliplatin + OM‐174 combination restored the effectiveness.
This combination induces the cure of 95% of these rats with advanced carcinomatoses. We
demonstrated that this combination induced mainly a strong increase in the expression of
neutrophils chemoattractant (CXCL) but also other immune cells, inflammatory cytokines and NOS II.
These results were correlated to the recruitment of neutrophils, macrophages, dendritic cells
expressing NOS II, and recruitment of T cells. OM‐174 induces a significant activation of the immune
system, which is increased by oxaliplatin.
Keyword: colon cancer, OM‐174, immunotherapy, oxaliplatin, neutrophils, granzyme B, CXCL.
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