Thèse Amandine Martin - EPHE

L’irinotécan (CPT‐11, Camptosar®) a été identifié dans les années 1980. Son activité comme
inhibiteur de la topoisomérase I semble particulièrement intéressante car elle diffère de
celle du 5‐FU. Dans un premier temps, son activité a été démontrée en seconde ligne
thérapeutique contre des tumeurs réfractaires au 5‐FU. D’autres études ont également
révélé son intérêt dans un traitement combiné CPT‐11 plus 5‐FU. Les toxicités dues à
l’irinotécan sont assez invalidantes, comme des diarrhées profuses et des neutropénies 28‐30 .
La seconde molécule d’intérêt dans le traitement des cancers colorectaux est l’oxaliplatine
(LOHP, Eloxatine®). L’oxaliplatine est un dérivé de platine de troisième génération,
synthétisé dans les années 1970. L'atome de platine est complexé avec un 1,2
diaminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate. C’est un énantiomère unique, le cis‐
[oxalato (trans 1‐1‐1,2‐DACH) platine].
L’oxaliplatine est la première molécule à base de platine, utilisée en monothérapie ou pluri‐
thérapie, ayant une activité clinique contre les cancers colorectaux. Elle possède une action
alkylante inhibant la synthèse et la réplication de l’ADN par formation de ponts intrabrins
entre deux guanines adjacentes. L’oxaliplatine forme des adduits de platine sur l’ADN, créant
des lésions et induisant l’apoptose de la cellule 26 . Des études lui confèrent une activité en
seconde ligne et en monothérapie contre les tumeurs réfractaires au 5‐FU. Mais son
principal intérêt réside dans la synergie développé avec le 5‐FU. Cette combinaison présente
une efficacité qui la place au rang des associations les plus actives dans cette pathologie,
mais là encore au prix d’une toxicité neurologique importante 31‐34 .
En France, l’oxaliplatine a obtenu l’autorisation de mise sur le marché (A.M.M.) en 1996
dans l’indication des cancers colorectaux métastatiques résistants au 5‐FU. Deux ans plus
tard, la combinaison oxaliplatine/5‐FU/Acide folinique (FOLFOX) était acceptée en première
ligne thérapeutique. Aux États‐Unis, le traitement en seconde ligne date de 2003, et
l’approbation de première ligne a été autorisée en janvier 2004 35 . En seulement 8 ans, ce
médicament est placé au rang des traitements de référence dans les cancers colorectaux.
Cependant, le Folfox reste un traitement assez nouveau et ses paramètres d’efficacité et de
tolérance ne sont pas tous établis. L’oxaliplatine a un profil d’activité différent de ses
prédécesseurs (cisplatine et carboplatine), d’une part par son activité antitumorale puisqu’il
est actif contre les tumeurs résistantes au cisplatine et d’autre part pour sa relative bonne
tolérance clinique avec une absence de toxicités rénale et auditive et une faible
hématotoxicité 36‐38 . En revanche des atteintes neurologiques souvent invalidantes sont
16