Thèse Amandine Martin - EPHE

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cotée M0 en l’absence de métastases connues ou M1 en leur présence, quel que soit leur siège, unique ou multiple. A partir de cette observation, les cancers du côlon ont été classés en quatre stades : ‐ Stade I (T1‐T2, N0, M0) ‐ Stade II (T3‐T4, N0, M0) ‐ Stade III (Tous T, N1‐N2, M0) ‐ Stade IV (métastases à distance) Ce système de classification topographique était prépondérant quand les principaux traitements des cancers, la chirurgie et la radiothérapie, n’avaient que des effets localisés. Sa pertinence diminue avec les traitements systémiques tels que la chimiothérapie, l’hormonothérapie, l’immunothérapie, la thérapie géniques…L’intérêt croissant pour de nouveaux caractères biologiques (degré de malignité, récepteurs hormonaux, modifications des chromosomes ou d’oncogènes, signature génétique…) participant à l’élaboration de la stratégie thérapeutique réduit encore davantage la pertinence de ce classement. B. Traitements 1. Chirurgie La chirurgie constitue le traitement de première intention du cancer du côlon. Les cancers très superficiels sont parfois totalement réséqués par voie endoscopique, sans chirurgie complémentaire si la muqueuse musculaire n’est pas franchie. La chirurgie permet d'enlever la tumeur et les ganglions environnants. Toutefois, même dans le cas d’une tumeur bien localisée et délimitée, le seul traitement par chirurgie reste souvent insuffisant. En effet, les deux tiers des patients souffrant d’un cancer du côlon sont traités par la chirurgie dans un but curatif. Malheureusement près de 50 % de ces patients développent des métastases (dans le foie, les poumons…) après l’intervention. Cette seconde atteinte survient dans 90% des cas durant les 5 années post opératoires 21 . Il y a quelques années, la chirurgie curative était synonyme de chirurgie mutilante pour le patient atteint d’une tumeur solide. Avec l’apparition de la chirurgie laparoscopique et de la microchirurgie endoscopique trans‐anale cela n’est plus le cas 22, 23 . Cependant, ces progrès ont certes permis de diminuer le nombre de récidives locales mais ne permettent pas de traiter des cancers ayant déjà développé des métastases. C’est pourquoi dans bien des cas, on y associe des traitements adjuvants tels que la chimiothérapie, s’il y a des métastases 14
ganglionnaires, hépatiques ou pulmonaires, ou l'application de traitements physiques sur les métastases : radiothérapie (rare), ablation par radiofréquence (RFA), traitements thermiques (cryothérapie) plus récemment découverts 24 . 2. Chimiothérapie La chimiothérapie, quant à elle, est utilisée pour prévenir ou traiter les cancers métastatiques. Cette thérapie consiste à administrer au malade un médicament cytotoxique ciblant les cellules ayant une activité mitotique importante, comme les cellules tumorales, mais malheureusement aussi les cellules normales intestinales et hématopoïétiques et celles des follicules pileux. Nous devons la paternité du concept de chimiothérapie à Paul Ehrlich qui proposa en 1909 un traitement de la syphilis, à partir d’un dérivé d’arsenic, le Salvarsan. Mais la recherche active d’agents chimiothérapeutiques à visée antitumorale n’a débutée que dans les années 1950. Entre 1955 et 1975, le modèle L1210 de leucémie chez la souris a ainsi permis au NCI (National Cancer Institute) de développer 21 molécules (anthracyclines, taxanes, platines…) destinées à lutter contre le cancer et approuvées ultérieurement par la FDA (Food and Drug Administration) pour une utilisation clinique chez l’homme 25 . Les chimiothérapies classiques regroupent un ensemble de médicaments que l’on peut classer en quatre catégories suivant leur mode d’action : ‐ Les agents alkylants (ex : dérivés du platine, tel que l’oxaliplatine) ‐ Les antimétaboliques (ex : 5‐Fluorouracile, Méthotrexate, Fludarabine) ‐ Les poisons du fuseau mitotique (ex : vinca‐alcaloides, taxanes (paclitaxel)) ‐ Inhibiteurs des topo‐isomérases I (ex : camptothécines) et II (ex : anthracyclines) Avant les années 1990, la principale molécule active contre les métastases des cancers colorectaux était le 5‐Fluorouracile (5‐FU). Il est toujours la molécule de référence et entre dans la quasi totalité des protocoles de chimiothérapie. En monothérapie, le taux de réponse à un an atteint seulement 10 à 15% avec une faible survie des patients 26,27 . De plus, le 5‐FU présente des effets toxiques importants (digestifs et hématologiques) qui peuvent être limitants chez certains patients. Il était donc important de trouver d’autres molécules. Deux nouvelles molécules ont alors fait leur apparition : l’irinotécan et l’oxaliplatine. 15
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