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GLUCOCORTICOIDES<br />

ET<br />

LOI ANTI-DOPAGE<br />

Dr Gérard GUILLAUME


LEGISLATION FRANCAISE<br />

Substances soumises à certaines restrictions – JO 07/03/2000<br />

L'administration des glucocorticostéroïdes par voie orale, par voie rectale et par injection<br />

systémique est interdite.<br />

L'administration par inhalation, par voie anale, auriculaire, ophtalmologique et<br />

dermatologique n'est pas interdite.<br />

Les injections locales et intra-articulaires ne sont pas interdites, mais lorsque le<br />

règlement d'une autorité responsable le prévoit, une notification peut s'avérer nécessaire.


LEGISLATION FRANCAISE<br />

Décret n° 2001-564 du 25 juin 2001<br />

La référence à toute justification thérapeutique a disparu<br />

« L ’utilisation systémique des glucocorticostéroïdes est<br />

interdite lorsque ces derniers sont administrés par voie orale ou<br />

rectale ou par injection intraveineuse ou intramusculaire. »


Glucocorticoïdes: naturels (Cortisol) ou de synthèse, ils diminuent la douleur et l'inflammation et<br />

sont euphorisants. Ils sont interdits par voie générale (orale, rectale, injection intraveineuse<br />

et intramusculaire). Ils sont autorisés localement sous forme de gouttes auriculaires, gouttes nasales,<br />

collyres, pommades, inhalations ainsi que par voie anale. En revanche, leur utilisation sous forme<br />

d’injections locales et intra-articulaires peut nécessiter une notification préalable du médecin,<br />

si le règlement de l’organe dirigeant le prévoit.


CODE ANTIDOPAGE DU MOUVEMENT OLYMPIQUE<br />

APPENDICE A<br />

CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES ET DES METHODES INTERDITES<br />

1er janvier 2003<br />

L'utilisation systémique des glucocorticostéroïdes est interdite lorsque ces derniers sont administrés<br />

par voie orale ou rectale ou par injection intraveineuse ou intramusculaire<br />

Si nécessaire du point de vue médical, les injections locales et intra-articulaires de<br />

glucocorticostréroïdes sont autorisées. Lorsque le règlement de l'organe dirigeant le prévoit, il<br />

pourra s'avérer nécessaire de notifier l'administration des glucocorticostéroïdes.


LISTE DE RÉFÉRENCE DES CLASSES PHARMACOLOGIQUES DE<br />

SUBSTANCES DOPANTES ET DE PROCÉDÉS DE DOPAGE<br />

INTERDITS<br />

I. - Classes de substances interdites<br />

Classe A. - Stimulants<br />

Classe B. - Narcotiques<br />

Classe C. - Agents anabolisants<br />

Classe D. - Diurétiques<br />

Classe E. - Hormones peptidiques, substances mimétiques<br />

et analogues<br />

1. Gonadotrophine chorionique (hCG), chez les hommes uniquement ;<br />

2. Gonadotrophines hypophysaires et synthétiques, chez les hommes uniquement ;<br />

3. Corticotrophines (ACTH, tétracosactide) ;<br />

4. Hormone de croissance (hGH) ;<br />

5. Facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1)<br />

6. Erythropoïétine (EPO) ;<br />

7. Insuline, sauf lorsqu'elle est administrée pour traiter les athlètes souffrant de<br />

diabète insulino-dépendant déclaré.<br />

Classe F. - Agents ayant une action antioestrogène<br />

Classe G. - Agents masquants


II. - Procédés interdits<br />

A. - Augmentation du transfert d'oxygène<br />

B. - Manipulation pharmacologique, chimique et physique<br />

C. - Dopage génétique<br />

III. - Classes de substances interdites dans certains sports<br />

Classe A. - Alcool<br />

Classe B. - Cannabinoïdes<br />

Classe C. - Anesthésiques locaux<br />

Classe D. - Glucocorticostéroïdes<br />

Classe E. - Bêta-bloquants<br />

IV. - Substances et procédés interdits en dehors des compétitions


UCI<br />

CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES ET METHODES INTERDITES<br />

(art. 5 du Règlement du Contrôle Antidopage)<br />

Approuvée par le Président de l'UCI, sur proposition de la Commission Antidopage de l'UCI.<br />

Entrée en vigueur : 1er mai 2002 Liste No 01/2002<br />

I. CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES<br />

A. Stimulants<br />

B. Narcotiques<br />

C. Substances anabolisantes<br />

1. Stéroïdes anabolisants androgènes<br />

2. Substances anabolisantes non stéroidiennes<br />

D. Diurétiques<br />

E. Hormones peptidiques, substances mimétiques et analogues<br />

II METHODES INTERDITES<br />

A. Dopage sanguin<br />

B. Administration de produits susceptibles d'augmenter artificiellement l'apport d'oxygène<br />

ou d'expandeurs volémiques colloïdaux ("plasma volume expanders")<br />

C. Manipulation pharmacologique, chimique ou physique


III CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES SOUMISES A CERTAINES CONDITIONS<br />

A. Marijuana et autres cannabinoïdes<br />

B. Anesthésiques locaux<br />

C. Glucocorticostéroïdes<br />

IV. SUBSTANCES INTERDITES LORS DES CONTROLES HORS COMPETITION<br />

A. Les anabolisants<br />

B. Les hormones peptidiques, substances mimétiques et analogues<br />

C. Les substances masquantes<br />

D. Les dérivés des amphétamines et les stimulants suivants:<br />

E. Les composés chimiquement ou pharmacologiques apparentés des produits visés aux points A à C<br />

F. Méthodes interdites


REGLEMENT UCI DU SPORT CYCLISTE<br />

Traitement médical<br />

Art. 8 Aucune substance appartenant à une classe interdite ou aucune méthode de dopage ne peut être<br />

utilisée pour un traitement médical, sauf s'il en est précisé autrement dans la liste: dans ce dernier cas,<br />

la charge de la preuve du traitement médical et de l'utilisation pour les besoins de ce traitement<br />

incombe au coureur.<br />

Sans préjudice des dispositions de l'article 64, il doit être prouvé que la justification thérapeutique<br />

existait et que l'utilisation de la substance ou méthode est intervenue à ce titre et avant le contrôle.<br />

De même il doit être établi que les documents invoqués sont antérieurs au contrôle, la date figurant sur<br />

les documents n'étant pas probante.<br />

Art. 9 Le coureur qui doit subir un traitement médical nécessitant l'usage de substances ou méthodes qui<br />

sont interdites lors d'un contrôle antidopage hors compétition doit en informer la commission<br />

antidopage lui soumettre les justifications qu'elle requiert et indiquer la période pendant laquelle<br />

l'usage de la substance ou méthode en question pourra être détectée lors d'un contrôle antidopage.<br />

Pendant cette période il doit remettre sa licence à la commission antidopage et s'abstenir de toute<br />

compétition. Si pendant cette période un contrôle hors compétition donne lieu à un résultat<br />

analytiquement positif, le coureur ne sera pas sanctionné si les conditions ci-dessus sont remplies.<br />

Dans le cas d'un coureur qui ne participe pas aux épreuves internationales, les formalités en question<br />

doivent être remplies auprès de sa fédération nationale.


UNION CYCLISTE INTERNATIONALE<br />

C. Glucocorticostéroïdes<br />

L'utilisation de glucocorticostéroïdes est autorisée aux conditions suivantes :<br />

A) si l'application est locale : voie auriculaire, ophtalmologique ou dermatologique ou injection locale (p.e. intra-articulaire)<br />

; en cas de justification pour asthme ou rhinites allergiques, l'utilisation peut se faire par inhalations :<br />

1. il faut une justification médicale<br />

2. la justification médicale et le mode d'application doivent être établis par le coureur sous la forme d'une attestation<br />

médicale ; pour les coureurs des GSI et GSII, seule l'inscription dans le livret de santé fait foi<br />

B) si l'application est systémique :<br />

1. il faut une justification médicale<br />

2. il faut présenter un dossier à la Commission Antidopage de l'UCI<br />

3. il faut obtenir le consentement de la Commission Antidopage ; sauf si l'urgence médicale y soit incompatible, ce<br />

consentement doit être obtenu par écrit préalablement à l'application<br />

4. l'application doit être inscrite dans le livret de santé.<br />

5. la procédure ci-dessus doit être suivie en cas de renouvellement du traitement<br />

En dehors des conditions ci-dessus, l'utilisation des glucocorticostéroïdes est interdite.


Principaux produits dopants et leurs effets secondaires<br />

Une compilation préparée pour le compte de l'Union cycliste internationale<br />

Corticostéroïdes<br />

Ces substances présentent des effets indésirables tels, qu'il est évident, comme le démontre le tableau qui suit, qu'elles ne<br />

doivent pas être administrées sans raison médicale impérative :<br />

Déséquilibre hydro-électrolytique avec apparition d'oedèmes et augmentation du poids corporel<br />

Elévation de la glycémie (taux du sucre dans le sang) et apparition de glycosurie (glucose dans l'urine)<br />

Augmentation des valeurs de la tension artérielle<br />

Réceptivité plus grande aux infections par diminution des anticorps et des réactions naturelles de défense de l'organisme<br />

Pyrosis gastrique (brûlures et régurgitations) et ulcération gastro-intestinale<br />

Ostéoporose diffuse avec risques de fractures et retards de la consolidation des os<br />

Altérations des parois des vaisseaux artériels avec possibilité de formation de caillots, donc d'embolie<br />

Diminution de la nutrition des muscles, allant jusqu'au risque d'atrophie musculaire importante<br />

Troubles oculaires : kératite, glaucome, cataracte<br />

Effets dangereux sur le fœtus<br />

Troubles du système nerveux, convulsions, crampes musculaires<br />

Troubles d'origine psychiatrique tels que changement d'humeur, insomnie, allant jusqu'à des véritables psychoses de type<br />

maniaco-dépressif<br />

Diminution voire arrêt de la croissance chez le jeune


LISTE DES SUBSTANCES ET METHODES INTERDITES :<br />

MODIFICATION DE LA COMMISSION ANTIDOPAGE UCI 07/05/2002<br />

La Commission Antidopage (CAD) de l'UCI a informé les Fédérations Nationales et les<br />

GS I et II des modifications de la liste des substances et méthodes interdites qui sont<br />

entrées en vigueur dès le 1er mai 2002.<br />

Ces modifications concernent le:<br />

Point C. Glucocorticostéroïdes, Chapitre III<br />

Elles s'appliqueront selon la procédure suivante :<br />

sur présentation d'une justification médicale, on ne fera plus de distinction<br />

entre l'application locale et l'application systémique, sauf que cette dernière<br />

devra être approuvée préalablement par la CAD de l'UCI. Le régime<br />

d'application systémique sera donc plus restrictif que celui de l'application<br />

locale.<br />

Le coureur devra présenter un dossier médical complet justifiant son<br />

traitement. La CAD se prononcera au cas par cas. Suite à son aval, le coureur<br />

pourra subir le traitement sans être sanctionné par l'UCI. Si après un<br />

traitement le coureur devait à nouveau se soumettre à un traitement similaire,<br />

il devra renouveler sa demande.<br />

L'UCI souligne toutefois que les coureurs seront tenus à respecter les lois nationales<br />

interdisant l'application systémique (par exemple en France).<br />

Le cas échéant, un coureur pourra en effet être sanctionné par l'Autorité du pays où le<br />

contrôle s'est déroulé.


CODE MONDIAL ANTIDOPAGE<br />

AGENCE MONDIALE ANTIDOPAGE (AMA-WADA)<br />

s'impose aux fédérations et aux gouvernements


CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES ET METHODES INTERDITES<br />

1er janvier 2003<br />

GLUCOCORTICOSTEROIDES<br />

L'utilisation systémique des glucocorticostéroïdes est interdite lorsque<br />

ces derniers sont administrés par voie orale ou rectale ou par injection<br />

intraveineuse ou intramusculaire.<br />

Si nécessaire du point de vue médical, les injections locales et intraarticulaires<br />

de glucocorticostéroïdes sont autorisées. Lorsque le<br />

règlement de l'organe dirigeant le prévoit, il pourra s'avérer nécessaire de<br />

notifier l'administration des glucocorticostéroïdes.


LISTE DES INTERDICTIONS 2004<br />

Standard International<br />

GLUCOCORTICOÏDES<br />

en vigueur le 1er janvier 2004<br />

Les glucocorticoïdes sont interdits lorsqu'ils sont administrés par voie<br />

orale, rectale, intraveineuse ou intramusculaire.<br />

Toute autre voie d'administration nécessite une notification médicale<br />

conformément à la section 8 du Standard pour l'Autorisation d'Usage à<br />

des fins Thérapeutiques.


Le Code autorise les sportifs et leurs médecins à demander<br />

une autorisation d'usage à des fins thérapeutiques (AUT),<br />

c'est à dire le droit d'utiliser, à des fins thérapeutiques, des<br />

substances ou méthodes contenues dans la liste des<br />

substances et méthodes interdites dont l'usage est<br />

normalement interdit.<br />

Possibilité d'appel : TAS (sportifs de niveau international)<br />

ou Instance nationale d'appel (sportifs de niveau national)


Autorisation d’usage thérapeutique<br />

● Toutes les substances peuvent être autorisées<br />

● Dossier médical adressé au Comité prévu<br />

● Au plus tard 21js avant la compétition<br />

● Préjudice de santé significatif si pas d’autorisation<br />

● Pathologie aigue ou chronique<br />

● Pas d’alternative thérapeutique<br />

● Pas d’amélioration de la performance autre que le retour<br />

à un état de santé normal. Pas de rééquilibrage<br />

hormonal!<br />

● Pas une conséquence de l’utilisation antérieure non<br />

thérapeutique de substances interdites<br />

● Possibilité d’autorisation rétroactive en cas d’urgence<br />

médicale, pathologie aiguë ou circonstances<br />

exceptionnelles


8.0 Processus abrégé de demande d'autorisation d'usage à des fins<br />

thérapeutiques :<br />

8.1 II est reconnu que certaines substances faisant partie de la Liste des<br />

substances interdites sont utilisées pour traiter des états pathologiques<br />

courants rencontrés fréquemment au sein de la population sportive. Dans de<br />

tels cas, une demande détaillée telle que décrite à la section 4 et à la section<br />

7 n'est pas requise. Par conséquent, un processus abrégé de demande d'AUT<br />

est établi.<br />

8.2 Les substances et méthodes interdites pouvant faire l'objet du<br />

processus abrégé sont strictement limitées aux béta-2 agonistes (formoterol,<br />

salbutamol, salmeterol et terbutaline) par inhalation, et aux glucocorticoïdes<br />

par des voies non systémiques.


SUBSTANCES SPÉCIFIQUES*<br />

Les « substances spécifiques » sont énumérées ci-dessous :<br />

Stimulants: éphédrine, L-méthylamphetamine, méthyléphedrine.<br />

Cannabinoïdes.<br />

Béta-2 Agonistes par inhalation (excepté le clenbutérol).<br />

Diurétiques (ne s'applique pas à la section P3).<br />

Agents masquants: probénécide.<br />

Glucocorticoïdes<br />

Beta-bloquants<br />

Alcool<br />

*; L'article 10.3 du Code de VAMA indique que «La Liste des interdictions peut<br />

identifier des substances spécifiques, qui, soit sont particulièrement susceptibles<br />

d'entraîner une violation non intentionnelle des règlements antidopage compte tenu de<br />

leur présence fréquente dans des médicaments, soit sont moins susceptibles d'être<br />

utilisées avec succès comme agents dopants. » Une violation des règles antidopage<br />

portant sur ces substances peut se traduire par une sanction réduite, tel que spécifié<br />

par le Code, si le « ...sportif peut établir qu'il n'a pas utilisé une telle substance<br />

dans l'intention d'améliorer sa performance sportive... »


ATHLETES CIBLES<br />

• Classements, résultats<br />

• Athlètes suspendus pour dopage<br />

• Athlètes avec résultats urinaires/<br />

sanguins anormaux<br />

• Athlètes avec certificats d’Ht<br />

naturellement élevé<br />

• Autre


QUELQUES RESULTATS


Bilan du Tour de France 2001<br />

CPLD<br />

Bilan du Tour de France 2000<br />

présence de corticostéroïdes dans 28 cas.<br />

présence conjointe de corticostéroïdes et de salbutamol dans 5 cas.<br />

166 prélèvements ont été effectués sur 128 sportifs ;<br />

présence de corticostéroïdes dans 50 cas ;


BILAN DU TOUR DE FRANCE 2002<br />

• 114 prélèvements effectués,<br />

présence de substances interdites ou soumises à restriction 33 (soit 29 %).<br />

• présence de glucocorticoïdes dans 18 cas (17 triamcinolone acétonide et 1<br />

bétaméthasone), de salbutamol dans 3 cas, de terbutaline dans 2 cas et enfin de<br />

glucocorticoïdes combinés à du salbutamol dans 10 cas ;<br />

BILAN DU TOUR DE FRANCE 2003<br />

• 140 prélèvements effectués,<br />

présence de substances interdites ou soumises à restriction 38 (soit 27 %).<br />

présence de glucocorticoïdes dans 32 cas (23triamcinolone acétonide, 4<br />

bétaméthasone, 3 déxaméthasone et 2 triamcinolone acétonide combinés à du<br />

bétaméthasone), de glucocorticoïdes combinés à du salbutamol dans 2 cas, de<br />

glucocorticoïdes combinés à de la terbutaline dans 1 cas, de salbutamol dans 1<br />

cas et enfin de lidocaïne dans 1 cas ;


LNDD (Chatenay-Malabry)<br />

recherche de glucocorticoïdes (échantillons urinaires)<br />

tous sports<br />

janvier-décembre 2002<br />

Présence de corticostéroïdes : 237 cas<br />

triamcinolone acétonide 126<br />

bétaméthasone 73<br />

prednisolone 25<br />

méthylprednisolone 6<br />

budesonide 3<br />

desonide 2<br />

dexaméthasone 2<br />

Impossibilité de déterminer le mode<br />

d'administration


Triamcinolone<br />

VIDAL-2003<br />

Betaméthasone<br />

Betnesol<br />

Betneval<br />

Célestène<br />

Celestoderm<br />

Diprolène<br />

Diprosone<br />

Célestamine<br />

Célestène ch<br />

Diprosalic<br />

Diprosept<br />

Diprostène<br />

Gentasone<br />

Prednisolone<br />

Hydrocortancyl<br />

Solupred<br />

Cortisol<br />

Deliproct<br />

Derinox<br />

Deturgylone<br />

Kenacort<br />

Nasacort<br />

Cidermex<br />

Corticotulle<br />

Kenalcol<br />

Localone<br />

Mycolog<br />

Pevisone<br />

Depomedrol<br />

Medrol<br />

Solumedrol<br />

Solu Medrol<br />

Dexaméthasone<br />

Corticétine<br />

Dexagrane<br />

Frakidex<br />

Framyxone<br />

Maxidrol<br />

Percutalgine<br />

Polydexa<br />

Sterdex<br />

Tobradex<br />

Méthylprednisolone<br />

Décadron<br />

Dectancyl<br />

Desocort<br />

Maxidex<br />

Auricularum<br />

Cébédexacol<br />

Chibro Cadron<br />

Desonide<br />

Locapred<br />

Locatop<br />

Tridésonit<br />

Cirkan predn<br />

Budésonide<br />

Entocort<br />

Pulmicort<br />

Pulmicort Turb<br />

Rhinocort<br />

Symbicort T


Pathologies traitées<br />

allergies (rhinites)<br />

appareil locomoteur ( tendinopathies, douleurs séquellaires<br />

capsulo-ligamentaires, pathologies intra-articulaires)<br />

À noter le faible taux de sportifs contrôlés positifs au Cortivazol (Altim),<br />

alors que cette spécialité est la plus utilisée en traumatologie du sport<br />

Explication : n’est pas recherché car uniquement utilisé par voie locale<br />

et temps d’analyse (séparation) 50 mn au lieu de 30 mn pour les autres


DECLARATION DE CORTICOÏDES FFC 2002<br />

538 coureurs élites, 94 déclarations (17,5%)<br />

Voies d'administration déclarées<br />

Dermato 14%<br />

Inhalations 42,3%<br />

Infiltrations 17,5%<br />

mésothérapie 1% !!<br />

per os 14,4%<br />

Intramusculaire 5,1%<br />

Associations 6,2%<br />

Produits utilisés<br />

bétaméthasone 25,8%<br />

béclométhasone 11,3%<br />

budésomide 4,1%<br />

cortivazol 1%<br />

triamcinolone 11,3%<br />

prednisolone 10,3%<br />

prednisone 1%<br />

méthylprednisolone 2,1%<br />

fluticasone 6,2%<br />

associations 8,2%<br />

non précisés 16%


2001 : 6% d'insuffisance surrénalienne<br />

2003 : 130 contrôles inopinés (DN1,DN2)<br />

cortisolémie à 8 h (140-690 nmol/l)<br />

4 < 140 (dont un à 19)


étaméthason<br />

e<br />

dexaméthason<br />

e<br />

méthylprednisolone<br />

prednisolone<br />

Triamcinolone<br />

Justifications thérapeutiques-FFC<br />

2002<br />

30<br />

1<br />

8<br />

38<br />

2003<br />

13<br />

2<br />

3<br />

20


CORTICOTHERAPIE SYSTEMIQUE


EFFETS RECHERCHES<br />

Recul du seuil d’apparition de la fatigue<br />

action anti-inflammatoire<br />

action euphorisante et excitante sur le système nerveux central<br />

modifient la perception de la douleur et de la fatigue<br />

permettent au sujet de dépasser ses possibilités psychologiques et physiques.<br />

Effet énergétique<br />

métabolisme des glucides : stimulation de la<br />

néoglucogenèse et maintient d’un taux de glucose élevé dans le sang<br />

métabolisme des lipides : stimulation de la libération<br />

des acides gras libres du tissu adipeux<br />

métabolisme des protéines mais stimule le<br />

catabolisme protéique, libère les AA du muscle et de l’os<br />

Action hypothétique<br />

stimulation des cellules souches et action conjointe avec l’EPO ?


EFFETS SUR LA PERFORMANCE<br />

absence de publication scientifique validant l’influence directe sur la performance<br />

au contraire,<br />

la freination de l’axe HHS,<br />

la négativation de la balance protidique qui accroît la nocivité pour la fibre musculaire,<br />

une plus grande sensibilité aux infections,<br />

ne sont pas des conditions qui plaident en faveur de l’amélioration de la performance.<br />

Et pourtant ils sont recherchés !


Une seule publication : Marquet et col.(1994)<br />

« la dexaméthasone, même administrée à dose élevée pendant 4 jours,<br />

n’entraîne aucune amélioration des performances ou des sensations lors d’une<br />

épreuve d’effort à charge progressive jusqu’à VO2 max, durant de 12 à 18<br />

minutes. »<br />

Cette constatation n’a pas été obtenue chez des athlètes de haut niveau, mais<br />

en soumettant 24 individus masculins de 20 à 38 ans, pour la plupart<br />

étudiants, sportifs ou non, à une épreuve d’effort maximale.<br />

Ils ont reçu à 3 semaines d’intervalle, selon un ordre aléatoire et en double<br />

aveugle : un placebo, une faible dose (0,5mg par prise) et une forte dose (1,5<br />

mg par prise)<br />

« si les effets dopants de la dexaméthasone restent à prouver, en dehors de son<br />

action sur la douleur et l’inflammation, il est difficile de nier ses nombreux<br />

effets hormonaux et métaboliques qui, pour beaucoup, interfèrent voire<br />

s’opposent à l’adaptation à court terme à l’effort physique intense.. »<br />

un seul paramètre étudié, nécessité d’études complémentaires tenant compte de la durée<br />

et de l’intensité de l’exercice


DEMI-VIE PLASMATIQUE ET DEMI-VIE BIOLOGIQUE<br />

Demi-vie plasmatique représente le temps nécessaire pour une<br />

réduction de 50% de la concentration plasmatique initiale.<br />

Demi-vie biologique correspond à la durée de l'inhibition de<br />

l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.<br />

délai d’élimination ???


EFFETS SECONDAIRES<br />

Système endocrinien et métabolique<br />

Hyperinsulinisme, insulinorésistance<br />

Intolérance au glucose et diabète sucré<br />

Hypokaliémie<br />

Hypertriglycéridémie<br />

Rétention hydrosodée<br />

Insuffisance surrénalienne Obésité<br />

facio-tronculaire Syndrome de<br />

Cushing<br />

HTA<br />

Retard de croissance<br />

Aménorrhée, troubles menstruels<br />

Impuissance


Système immunitaire<br />

Modifications hématologiques<br />

hyperleucocytose,thrombocytose, diminution des lymphocytes T, éosinopénie<br />

Augmentation du risque infectieux, bactérien, viral,mycosique<br />

Réaction d'hypersensibilité : urticaire, choc anaphylactique<br />

Appareil digestif: gastrite, ulcère estomac, pancréatite, stéatose hépatique<br />

Appareil locomoteur<br />

Ostéoporose Amyotrophie et myopathie<br />

cortisonique Ostéonécrose aseptique<br />

Dermatologie: acné, hirsutisme, vergetures, ecchymoses, retard de cicatrisation....<br />

Ophtalmologie: cataracte postérieure, glaucome<br />

Neuro-psychiques : nervosité, insomnie, euphorie, dépression, épilepsie,<br />

décompensation maniaco-dépressive


Conduite à tenir en cas de valeurs anormales du cortisol plasmatique.<br />

Faire test au<br />

Synacthène<br />

Cas de réalisation d’un test au Synacthène<br />

Prise de corticoïdes déclarée lors du<br />

prélèvement<br />

Si cortisolémie < 170 µg/l<br />

Prise non déclarée<br />

Si cortisolémie < -2 DS selon la trousse,<br />

par ex. 80 ng/ml ou<br />

ostéocalcine < -2 DS<br />

l'ostéocalcine selon l'âge pour les cyclistes, trousse immulite DPC :<br />

18-22 ans : 6-28 ng/ml<br />

> 22 ans : 3,4 - 25 ng/ml


Test au Synacthène déclarant la prise ou non de corticoïdes déclarée lors du prélèvement<br />

Test au<br />

Synacthène<br />

Cortisolémie après<br />

test au Synacthène<br />

normal<br />

Cortisolémie après<br />

test au Synacthène<br />

anormal<br />

Cortisolémie après<br />

test au Synacthène<br />

douteux<br />

Pour l’UCI,<br />

Résultats Conduite à tenir<br />

= cortisolémie > 280 µg/l RAS<br />

= cortisolémie < 170 µg/l<br />

= cortisolémie entre 170<br />

µg/l et 280 µg/l<br />

Arrêt compétition ± substitution,<br />

reprise compétition après<br />

normalisation<br />

Test méthopyrone ou<br />

hypoglycémie insulinique<br />

si cortisol plasmatique inférieur à 50 ng/ml (< 140 nmol/l),<br />

en l’absence de traitement de corticostéroïdes justifié, répéter<br />

l'examen à 8h00 le matin, dans les 3 jours qui suivent la réception du résultat, en<br />

dosant Na et K<br />

Si traitement à base de corticostéroïdes, examen sera répété<br />

dans les 7 jours la réception du résultat, doser Na et K<br />

Absence d’amélioration : consultation endocrino<br />

L'attitude à prendre sera décidée par le médecin d'équipe


Cortisolémie élevée<br />

Si la cortisolémie est supérieure à +2 DS (300 µg/l) avec ou sans ostéocalcine basse<br />

cela implique une hypercorticisme. Il convient de faire :<br />

un dosage d’ACTH<br />

un dosage de cortisol libre urinaire des 24 heures<br />

un test de freinage minute à la DXM<br />

S’il y a une prise de pilule pour les femmes une surveillance s’impose.<br />

Rechercher la prise de Synacthène


INTERET ET LIMITE DE LA<br />

CORTICOTHERAPIE LOCALE<br />

DANS LE SPORT<br />

G. GUILLAUME


OBJECTIF<br />

réaliser une forte concentration du corticoïde au niveau du siège de<br />

l’inflammation,<br />

obtenir un effet anti-inflammatoire local maximum,<br />

réduire au minimum les effets toxiques généraux du corticoïde


Pertinence d’une thérapeutique fonction de la physiopathologie<br />

qui préside à son choix<br />

S’agit-il de supprimer la douleur ?<br />

S’agit-il de lutter contre l’inflammation ?<br />

S’agit-il de favoriser la cicatrisation ?


Mode d’action des gluco-corticoïdes<br />

Mécanismes d’action complexes et incomplètement élucidés<br />

Fixation à un récepteur spécifique : le récepteur glucocorticoïde GR<br />

GR devient un facteur de transcription GR+ et s’active, à l’origine<br />

d’effets physiologiques dans les tissus normaux<br />

d’effets anti-inflammatoires dans les tissus inflammatoires<br />

diminution de la synthèse de protéines inflammatoires<br />

augmentation de la synthèse de protéines anti-inflammatoire augmentation de<br />

l’apoptose des cellules inflammatoires<br />

Effets qui n’existent pas dans un état stable non inflammatoire<br />

(Russo Marie 2003)


Fréquence des infiltrations intra-articulaires et péri-articulaires en médecine du sport :<br />

Intra-articulaires :<br />

arthropathies post-traumatique<br />

chondropathies<br />

Péri-articulaires :<br />

tendinites<br />

ténosynovites<br />

bursites<br />

hygromas<br />

syndromes canalaires<br />

Indications validées par aucune étude contrôlée


CORTICOTHERAPIE<br />

INTRA-ARTICULAIRE


Recommandations de l’EULAR pour traiter la gonarthrose<br />

infiltration indiquée en cas de poussée douloureuse de la<br />

gonarthrose,<br />

surtout si présence d’un épanchement.<br />

les études suggèrent un effet relativement court des<br />

corticoïdes.<br />

Mazières : Recommandations de l’EULAR pour traiter la<br />

gonarthrose. Rev Rhum (Ed Fr) 2001


LA NATURE DU CORTICOIDE<br />

Les produits disponibles<br />

DCI Spécialité galénique Dose (mg) Volume (ml) Equivalent<br />

prednisone/flacon<br />

Cortivazol Altim suspension 3,75 1 1,5<br />

Bétaméthasone Betnesol solution 4 1<br />

Bétaméthasone Célestène chrono suspension 6 1 50<br />

(acétate)<br />

µcristalline<br />

Dexaméthasone Dectancyl suspension 5<br />

1<br />

33<br />

(acétate)<br />

15<br />

3<br />

100<br />

Méthylprednisolone Dépo-Medrol suspension 40<br />

1<br />

50<br />

(acetate)<br />

80<br />

2<br />

100<br />

Paraméthasone Dilar suspension 40 2 100<br />

(acetate)<br />

Bétaméthasone<br />

(dipropionate et<br />

Phosphate)<br />

Diprostène suspension 9 1 58<br />

Triamcinolone Hexatrione suspension 40 2 50<br />

(hexacétonide)<br />

µcristalline<br />

Prednisolone Hydrocortancyl solution 25<br />

1<br />

25<br />

(acétate)<br />

125<br />

5<br />

125<br />

Cortisol Hydrocortisone solution 25<br />

1<br />

6,25<br />

125<br />

5<br />

31<br />

Triamcinolone Kenacort retard suspension 40<br />

1<br />

50<br />

(acétonide)<br />

µcristalline 80<br />

2<br />

100<br />

Déxaméthasone Soludécadron solution 4 1<br />

Tédarol suspension 50 2 62<br />

Triamcinolone<br />

(diacétate)


AFFSS AFSSAPS<br />

indications reconnues par la commission d’AMM (2002)<br />

concernant l’Hexatrione et l’Altim<br />

Hexatrione : en injection intra-articulaire<br />

(arthrites inflammatoires et arthroses en poussée)<br />

Altim :<br />

en injection péri-articulaire : tendinites et bursistes<br />

en injection des parties molles : talalgies, canal carpien, Dupuytren<br />

en injection épidurale : radiculalgies<br />

Administration intra-discale des 2 est contre-indiquée


REPOS APRES INFILTRATION<br />

un repos au lit de 24 heures, après une infiltration de<br />

corticoïde dans l’articulation du genou permet une<br />

amélioration plus nette des douleurs, de la raideur, de l’état<br />

fonctionnel.<br />

(Chakravarty, 1994)


CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES<br />

Infection :<br />

articulaire, osseuse juxta-articulaire<br />

générale ou viscérale<br />

cutanée locale ou à distance (herpès, zona…)<br />

Matériel étranger<br />

Allergie vraie (excipient)<br />

Fracture ostéochondrale, ostéonécrose<br />

Hypocoagulabilité sévère (Lemaire 2002)<br />

Immunodépression<br />

CONTRE-INDICATIONS RELATIVES<br />

Hypocoagulabilité modérée<br />

Diabète sucré<br />

Ulcère gastro-duodénal évolutif<br />

Psychose<br />

Arthropathie des hémodyalisés Fritz (1995)


Prévention<br />

Désinfection des mains par lavages répétés et brossage<br />

prolongé des ongles<br />

Puis désinfection à l’alcool des mains<br />

Désinfection de la peau avec compresses stériles et produit<br />

iodé coloré (Bétadine)<br />

Désinfection de l’opercule des flacons<br />

Silence de règle afin d’éviter la contamination par les bactéries<br />

saprophytes oro-pharyngées.<br />

Gants stériles et champ opératoires ne diminuent pas les<br />

risques de contamination directe


CORTICOTHERAPIE<br />

PERI-ARTICULAIRE


- fréquence des pathologies péri-articulaires dans le sport,<br />

- souvent traitées par des infiltrations locales et améliorées<br />

- même si manque d’ études contrôlées


Traitement des tendinopathies chroniques, revue de la<br />

littérature de 1966 à 1996.<br />

- 23 traitements par infiltrations de corticoïdes<br />

- 8 études prospectives, contrôlées, contre placebo<br />

- 3 ont montré une efficacité à long terme<br />

(Almekinders , Temple 1998)


Pathologie tendineuse : grande variété physiopathologique<br />

(Kannus, 1997)<br />

Tendinopathie d’hypertutilisation<br />

sportive, professionnelle traction,<br />

frottement, compression, choc direct, aiguë,<br />

chronique<br />

Tendinopathie d’insertion<br />

Tendinopathie corporéale<br />

Tendinite<br />

Ténosynovite<br />

Tendinose dégénérative<br />

Dépôts d’hydroxy-apatites<br />

Micro ruptures et fissures<br />

Bursites


Attitude thérapeutique non systématique, fonction<br />

du tendon impliqué<br />

du type et topographie des lésions<br />

des circonstances de survenue<br />

des investigations associées<br />

de l ’ancienneté<br />

de l ’évolutivité<br />

du patient etc


Epicondylites - Epicondylalgies<br />

Plus de 40 méthodes thérapeutiques recensées (Sevier 1999)


Revue systématique des essais randomisés<br />

(Smidt 2002)<br />

13 publications retenues<br />

Résultats par rapport au placebo<br />

-efficacité à court terme à 6 semaines sur douleur<br />

-Pas de différence à moyen et long terme


Rationnel du traitement discutable : absence d’élément inflammatoire<br />

Manque d’efficacité réelle ou<br />

Etudes de qualité médiocre :<br />

mauvaise méthodologie, échantillons<br />

faibles, suivi trop court,<br />

aveugle peu approprié, sites<br />

d’infiltrations peu reproductibles, critères d’inclusions<br />

hétérogènes


Bien que le traitement semble souhaitable,<br />

d’autres essais sont nécessaires<br />

Beaucoup de questions restent sans réponse :<br />

- le type de corticoïde *<br />

- le moment optimal<br />

- la technique d’injection<br />

- le volume injecté<br />

- l’intervalle entre deux injections.<br />

* l’Hexatrione utilisé dans nombres d’études US est contre-indiqué selon<br />

les bonnes pratiques médicales françaises en raison de son agressivité locale


Traitement à réserver aux douleurs chroniques<br />

Après évaluation du rapport bénéfice/risques<br />

3 injections maximum<br />

Respecter le repos pour ne pas léser davantage le tendon<br />

Pas d’argument pour une nouvelle injection si la précédente<br />

inefficace (Rodineau 2003)<br />

But : soulager le patient hyperalgique et permettre la<br />

rééducation (Newcomer 2001)<br />

Ne pas infiltrer et prescrire physiothérapie en première<br />

intention ou wait-and-see (Smidt, Lancet 2002)


Epitrochléites<br />

Injection unique methyl-prednisolone 40mg+lidocaïne versus<br />

serum salé + lidocaïne<br />

différence à court terme à 6 semaines, pour douleur<br />

absence de différence significative à 3 mois et 1 an<br />

(Stahl, 1997)


Tendinite achilléenne<br />

synthèse de la littérature : Shrier et al (1996)<br />

base de données Medline 1966-1996<br />

145 articles analysés<br />

un seul essai comparatif randomisé en double aveugle<br />

infiltrations péri-tendineuses de méthylprednisolone (Dépo-Médrol) contre placebo chez 36<br />

patients<br />

nombre de tendons indolores à 6 semaines de traitement similaires dans les deux groupes<br />

évaluation du risque de rupture tendineuse ne peut être apprécié<br />

efficacité de l ’infiltration est loin d ’être prouvée<br />

traitement non justifié en l ’absence d ’essais comparatifs rigoureux (LRP-1998)<br />

un repos suffisant reste de mise (Kvist-1994)


Souffrance de la coiffe des rotateurs<br />

Tendinopathie d’hyperutilisation du sportif : infiltrations n’ont<br />

pas leur place (Tamalet, 2002)<br />

Tendinopathie dégénérative : risque de rupture (Tamalet, 2002)<br />

Tendinopathie calcifiante par dépôts d’hydroxyapatite : intérêt<br />

que si trituration et aspiration de la calcification (Tamalet,<br />

2002)


Buchbinder : Cochrane data base 2003<br />

Infiltrations sous-acromiale contre placebo :<br />

2 études poolées, petite supériorité de l ’infiltration à 4 semaines<br />

5 études comparent infiltration et placebo<br />

2 en faveur des corticoïdes 1 en faveur du placebo<br />

2 pas de différence<br />

3 études comparent infiltration sous-acromiales et AINS per os absence<br />

de différence à 4 et 6 semaines<br />

1 étude : absence de différence infiltration sous-acromiale+ AINS versus AINS<br />

absence de différence infiltration intra-articulaire versus ultrasons, versus<br />

acupuncture, versus placebo<br />

1 étude : absence de différence infiltration du tendon sus-épineux versus placebo


Capsulite rétractile de l’épaule<br />

Association d’ une injection intra-articulaire radioguidée de<br />

corticoïdes (triamcinolone hexacétonide 40mg) et programme de<br />

physiothérapie supérieure à l’injection de serum physiologique<br />

et physiothérapie, à 6 semaines et 3 mois sur douleur et fonction.<br />

Pas de modification de l’évolution de la maladie<br />

Carette (2003)


Canal carpien<br />

Sur 4 essais randomisés identifiés, 2 sont retenus par la Cochrane data base<br />

qui mettent en évidence une amélioration nette des symptômes un mois<br />

après infiltration<br />

Marshall (2002)


Doigts à ressaut<br />

Murphy (1996)<br />

64% des doigts à ressaut guéris après une injection bétaméthasone + lignocaïne<br />

versus lignocaïne seule, sans effet secondaire<br />

Lambert (1992)<br />

60% de succès méthylprednisolone acétate + anesthésique versus anesthésique<br />

seul<br />

Ténosynovite de De Quervain<br />

L’amélioration des patients est corrélée à la précision du site<br />

d ’injection, dans le premier compartiment dorsal, soit la gaine du<br />

long abducteur soit celle du court extenseur, soit les 2 (Zingas 1998)


CORTICOTHERAPIE LOCALE<br />

ET<br />

EFFETS SYSTEMIQUES


La durée de l’inhibition et son importance son imprévisibles,<br />

elles dépendent<br />

du site d’injection,<br />

de la dose<br />

de la solubilité du corticostéroïde,<br />

de la nature du corticoïde employé,<br />

de la puissance du freinage, qui varie dans le même sens<br />

que l’activité anti-inflammatoire,<br />

du nombre d’articulations infiltrées.<br />

Une atrophie surrénalienne peut survenir lorsque ces<br />

injections sont répétées.


CORTICOTHERAPIE PERI-ARTICULAIRE-EFFETS SYSTEMIQUES<br />

aucune publication<br />

effets identiques à la voie intra-musculaire<br />

traitement « général par voie locale »


conclusions<br />

Fréquence des infiltrations de corticostéroides dans traitement des lésions<br />

tendineuses<br />

Repose sur des données empiriques<br />

Rationalité à reconsidérer<br />

Efficacité manque de preuve<br />

manque d ’efficacité du traitement ?<br />

imprécision des injections (contrôle visuel) ?<br />

repos insuffisant ?<br />

méthodologie insuffisante ?<br />

Efficacité certaine dans les ténosynovites : doigts à ressaut<br />

Effets secondaires potentiels (cas ponctuels)<br />

Effets systémiques biologiques sous-estimés, en particulier sur l ’axe HHS<br />

Pb de la loi anti-dopage


CORTICOTHERAPIE INHALEE<br />

Aujourd'hui, plus de 30% des cyclistes professionnels sont affectés<br />

par de l'asthme, hyperréactivité bronchique, bronchospasme d'effort<br />

Facteurs incriminés : hyperventilation pulmonaire, variations<br />

hygrométriques, variations thermiques, pollinisation, pollution<br />

L'étude internationale START (inhaled Steroid Treatment As<br />

a Regular Therapy) 2003, a confirmé l'intérêt de prescrire un<br />

corticoïde inhalé dans l'asthme récent.


EFFETS SECONDAIRES<br />

sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est habituellement<br />

sans conséquence clinique,<br />

autres complications décrites :<br />

amincissement cutané,<br />

purpura,<br />

raréfaction du tissu osseux,<br />

trouble de la croissance,<br />

cataracte,<br />

glaucome,<br />

hypertension oculaire,<br />

complications psychiques


ORL<br />

Absence d'effet sur l'axe HHS à dose recommandée


IINFILTRATIONS RACHIDIENNES / HERNIE DISCALE<br />

infiltrations de glucocorticoïdes largement utilisées<br />

efficacité consacrée par l’usage<br />

depuis quelques temps remise en question.<br />

- l’efficacité des injections épidurales n’est pas clairement<br />

démontrée à ce jour.<br />

- des complications graves ont été rapportées.<br />

- l’évolution naturelle se fait le plus souvent vers la guérison<br />

spontanée : 70% en 1mois, 80% en 2-3 mois, 90% en 1 an


INFILTRATIONS EPIDURALES<br />

Si les études ouvertes sont favorables : 65% selon Spaccarelli, les études<br />

contrôlées sont plus mitigées<br />

Auteurs<br />

Nombre<br />

d’articles<br />

Watts, 1995 11 5<br />

Koes, 1995 12 6<br />

Rozenberg 1998 13 5<br />

favorables<br />

Chazerain, 1998 14 7 (de 7j à 1 mois)<br />

Nelemans, 2000 21 (11/placebo) 4 tendance<br />

favorable<br />

effet à court terme , sans bénéfice<br />

fonctionnel significatif à moyen terme, sans réduire le recourt à la<br />

chirurgie.


Absence de différence à 20 j entre acétate de prednisolone et serum physio<br />

(Valat-2001)<br />

Arden-2002 compare 3 épidurales de 80 mg d'hexacétonide de triamcinolone au<br />

sérum physiologique chez 228 patients. patients<br />

évalués à 3 mois, 6 mois et jusqu'à 1 an. aucune différence<br />

observée entre les 2 groupes, seule une tendance en<br />

faveur des corticoïdes est enregistrée à 3 semaines.


absence de consensus concernant<br />

- le corticoïde : Hydrocortancyl recommandé<br />

- le volume injecté : efficacité vraisemblablement dose-dépendante : 2 à 5 ml<br />

- la voie d’abord : interépineuse, premier trou sacré, hiatus sacro-coccygien<br />

- le nombre d’infiltrations : 3 infiltrations espacées de 2 à 5 jours ?<br />

- le moment idéal<br />

- les facteurs prédictifs :<br />

seraient de mauvais pronostic :<br />

l’ancienneté<br />

la douleur impulsive<br />

l’absence d’aggravation à l’activité<br />

l’importance des traitements antérieurs<br />

- la place des infiltrations radio-guidées : 40% ne seraient pas dans l’espace épidural<br />

Nécessité d’une évaluation de l’efficacité réelle des infiltrations épidurales.


INFILTRATIONS INTRA-DURALES<br />

gravité des complications : thrombose veineuse cérébrale, technique<br />

bannie dans certains pays (Australie, USA), abandonnée par la<br />

plupart, d’autant que son efficacité n’est pas<br />

démontrée


INFILTRATIONS PERI-RADICULAIRES, FORAMINALES, TRANSFORAMINALES<br />

efficacité théorique concerne les compressions médianes et postéro-latérales.<br />

à réaliser en seconde intention. absence d’efficacité<br />

supérieure sur les épidurales (Maugars-1997).<br />

Études contrôlées<br />

infiltration de méthylprednisolone (80mg) + bupivacaïne versus sérum physiologique.<br />

efficacité supérieure à 2 semaines dans le premier groupe.<br />

à 4 semaines pas de différence sérum physiologique avait<br />

une efficacité supérieure à 3 mois et à 6 mois. à 12 mois recours à la<br />

chirurgie identique dans les deux groupes (Karpinen-2001)<br />

Dans l’étude de Riew (2000) portant sur<br />

55 patients programmés pour chirurgie, un premier<br />

groupe bétaméthasone 1 ml + bupivacaïne (0,25%) 1ml, second groupe<br />

bupivacaïne (0,25%)1 ml. 26 sur 55 patients ont été opérés,<br />

8/28 dans le premier groupe,<br />

18/27 dans le second


efficacité des infiltrations épidurales et foraminales à J30 dans les radiculalgies<br />

d’origine discale de moins de 3 mois , sur la douleur à court terme pas<br />

d’influence sur les indices de qualité de vie (Blotman-2001).<br />

Des auteurs newefficacité<br />

des injections foraminales de corticoïdes dans les lomboradiculalgies discales<br />

(Vad-2002)


Complications systémiques<br />

freination de l’axe HHS sans traduction clinique après une seule infiltration de 15<br />

mg de dexaméthasone, de façon transitoire, les tests se normalisent en 21 jours<br />

(Maillefert-1995).<br />

Autres symptômes d’hypercorticisme<br />

rétention hydrique,<br />

hypertension artérielle,<br />

œdème facial déséquilibre transitoire d’un<br />

diabète. une information précise des sujets diabétiques.


EN PRATIQUE en cas de hernie discale<br />

• 1 à 2 infiltrations épidurales par voie inter-épineuse, avec Hydrocortancyl, Dectancyl<br />

ou Hydrocortisone,<br />

• intervalle de 48 heures minimal entre 2 infiltrations successives.<br />

• troisième infiltration discutée en cas d’échec,<br />

• soit selon la même technique, soit radio-guidée.<br />

• Si la hernie est foraminale ou extra-foraminale, la deuxième infiltration ou la<br />

troisième pourrait être périradiculaire radio-guidée<br />

• En cas d’échec de la troisième infiltration est-il légitime d’envisager une infiltration<br />

intradurale ?<br />

• Dans tous les cas il est inutile de dépasser trois infiltrations, celles-ci doivent être<br />

abandonnées en cas d’échec.


CONCLUSIONS<br />

L ’utilisation systémique des glucocorticostéroïdes est interdite lorsque ces derniers sont<br />

administrés par voie orale ou rectale ou par injection intraveineuse ou<br />

intramusculaire.<br />

Evolution de la législation : le code mondial antidopage (AMA)<br />

Toute autre voie d'administration nécessite une notification médicale conformément à la<br />

section 8 du Standard pour l'Autorisation d'Usage à des fins Thérapeutiques.<br />

Impossibilité de distinguer le mode d'administration, de préciser son ancienneté<br />

Problèmes techniques posés par les dosages quantitatifs<br />

Problèmes posés par la cinétique d'élimination des différentes substances<br />

Remise en question récente des infiltrations quant à leur efficacité, dans la pathologie<br />

sportive<br />

les essais comparatifs trop rares à ce jour sont ambigus dans leurs conclusions et<br />

demandent à être développés.<br />

La corticothérapie locale n’est jamais dénuée d’effets systémiques, les délais d’apparition<br />

diffèrent.


D'où une contradiction<br />

interdiction de corticothérapie par voie systémique,<br />

tolérance par voie locale qui provoque un passage systémique<br />

Difficultés à comprendre une règle édictée par le pouvoir sportif.<br />

La réalité des effets secondaires des corticoïdes, devrait être seule suffisante pour<br />

condamner leur utilisation en dehors de toute justification thérapeutique.<br />

Si le caractère dopant des corticoïdes est indéniable, leur influence directe sur la<br />

performance reste à démontrer.<br />

Dans certaines circonstances les corticoïdes sont la seule réponse thérapeutique à<br />

apporter à un patient, fut-il sportif de haut niveau, et leur utilisation constitue<br />

alors un acte thérapeutique authentiquement médical.<br />

Remise en question récente de l’efficacité des infiltrations

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