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GLUCOCORTICOIDES<br />
ET<br />
LOI ANTI-DOPAGE<br />
Dr Gérard GUILLAUME
LEGISLATION FRANCAISE<br />
Substances soumises à certaines restrictions – JO 07/03/2000<br />
L'administration des glucocorticostéroïdes par voie orale, par voie rectale et par injection<br />
systémique est interdite.<br />
L'administration par inhalation, par voie anale, auriculaire, ophtalmologique et<br />
dermatologique n'est pas interdite.<br />
Les injections locales et intra-articulaires ne sont pas interdites, mais lorsque le<br />
règlement d'une autorité responsable le prévoit, une notification peut s'avérer nécessaire.
LEGISLATION FRANCAISE<br />
Décret n° 2001-564 du 25 juin 2001<br />
La référence à toute justification thérapeutique a disparu<br />
« L ’utilisation systémique des glucocorticostéroïdes est<br />
interdite lorsque ces derniers sont administrés par voie orale ou<br />
rectale ou par injection intraveineuse ou intramusculaire. »
Glucocorticoïdes: naturels (Cortisol) ou de synthèse, ils diminuent la douleur et l'inflammation et<br />
sont euphorisants. Ils sont interdits par voie générale (orale, rectale, injection intraveineuse<br />
et intramusculaire). Ils sont autorisés localement sous forme de gouttes auriculaires, gouttes nasales,<br />
collyres, pommades, inhalations ainsi que par voie anale. En revanche, leur utilisation sous forme<br />
d’injections locales et intra-articulaires peut nécessiter une notification préalable du médecin,<br />
si le règlement de l’organe dirigeant le prévoit.
CODE ANTIDOPAGE DU MOUVEMENT OLYMPIQUE<br />
APPENDICE A<br />
CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES ET DES METHODES INTERDITES<br />
1er janvier 2003<br />
L'utilisation systémique des glucocorticostéroïdes est interdite lorsque ces derniers sont administrés<br />
par voie orale ou rectale ou par injection intraveineuse ou intramusculaire<br />
Si nécessaire du point de vue médical, les injections locales et intra-articulaires de<br />
glucocorticostréroïdes sont autorisées. Lorsque le règlement de l'organe dirigeant le prévoit, il<br />
pourra s'avérer nécessaire de notifier l'administration des glucocorticostéroïdes.
LISTE DE RÉFÉRENCE DES CLASSES PHARMACOLOGIQUES DE<br />
SUBSTANCES DOPANTES ET DE PROCÉDÉS DE DOPAGE<br />
INTERDITS<br />
I. - Classes de substances interdites<br />
Classe A. - Stimulants<br />
Classe B. - Narcotiques<br />
Classe C. - Agents anabolisants<br />
Classe D. - Diurétiques<br />
Classe E. - Hormones peptidiques, substances mimétiques<br />
et analogues<br />
1. Gonadotrophine chorionique (hCG), chez les hommes uniquement ;<br />
2. Gonadotrophines hypophysaires et synthétiques, chez les hommes uniquement ;<br />
3. Corticotrophines (ACTH, tétracosactide) ;<br />
4. Hormone de croissance (hGH) ;<br />
5. Facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1)<br />
6. Erythropoïétine (EPO) ;<br />
7. Insuline, sauf lorsqu'elle est administrée pour traiter les athlètes souffrant de<br />
diabète insulino-dépendant déclaré.<br />
Classe F. - Agents ayant une action antioestrogène<br />
Classe G. - Agents masquants
II. - Procédés interdits<br />
A. - Augmentation du transfert d'oxygène<br />
B. - Manipulation pharmacologique, chimique et physique<br />
C. - Dopage génétique<br />
III. - Classes de substances interdites dans certains sports<br />
Classe A. - Alcool<br />
Classe B. - Cannabinoïdes<br />
Classe C. - Anesthésiques locaux<br />
Classe D. - Glucocorticostéroïdes<br />
Classe E. - Bêta-bloquants<br />
IV. - Substances et procédés interdits en dehors des compétitions
UCI<br />
CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES ET METHODES INTERDITES<br />
(art. 5 du Règlement du Contrôle Antidopage)<br />
Approuvée par le Président de l'UCI, sur proposition de la Commission Antidopage de l'UCI.<br />
Entrée en vigueur : 1er mai 2002 Liste No 01/2002<br />
I. CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES<br />
A. Stimulants<br />
B. Narcotiques<br />
C. Substances anabolisantes<br />
1. Stéroïdes anabolisants androgènes<br />
2. Substances anabolisantes non stéroidiennes<br />
D. Diurétiques<br />
E. Hormones peptidiques, substances mimétiques et analogues<br />
II METHODES INTERDITES<br />
A. Dopage sanguin<br />
B. Administration de produits susceptibles d'augmenter artificiellement l'apport d'oxygène<br />
ou d'expandeurs volémiques colloïdaux ("plasma volume expanders")<br />
C. Manipulation pharmacologique, chimique ou physique
III CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES SOUMISES A CERTAINES CONDITIONS<br />
A. Marijuana et autres cannabinoïdes<br />
B. Anesthésiques locaux<br />
C. Glucocorticostéroïdes<br />
IV. SUBSTANCES INTERDITES LORS DES CONTROLES HORS COMPETITION<br />
A. Les anabolisants<br />
B. Les hormones peptidiques, substances mimétiques et analogues<br />
C. Les substances masquantes<br />
D. Les dérivés des amphétamines et les stimulants suivants:<br />
E. Les composés chimiquement ou pharmacologiques apparentés des produits visés aux points A à C<br />
F. Méthodes interdites
REGLEMENT UCI DU SPORT CYCLISTE<br />
Traitement médical<br />
Art. 8 Aucune substance appartenant à une classe interdite ou aucune méthode de dopage ne peut être<br />
utilisée pour un traitement médical, sauf s'il en est précisé autrement dans la liste: dans ce dernier cas,<br />
la charge de la preuve du traitement médical et de l'utilisation pour les besoins de ce traitement<br />
incombe au coureur.<br />
Sans préjudice des dispositions de l'article 64, il doit être prouvé que la justification thérapeutique<br />
existait et que l'utilisation de la substance ou méthode est intervenue à ce titre et avant le contrôle.<br />
De même il doit être établi que les documents invoqués sont antérieurs au contrôle, la date figurant sur<br />
les documents n'étant pas probante.<br />
Art. 9 Le coureur qui doit subir un traitement médical nécessitant l'usage de substances ou méthodes qui<br />
sont interdites lors d'un contrôle antidopage hors compétition doit en informer la commission<br />
antidopage lui soumettre les justifications qu'elle requiert et indiquer la période pendant laquelle<br />
l'usage de la substance ou méthode en question pourra être détectée lors d'un contrôle antidopage.<br />
Pendant cette période il doit remettre sa licence à la commission antidopage et s'abstenir de toute<br />
compétition. Si pendant cette période un contrôle hors compétition donne lieu à un résultat<br />
analytiquement positif, le coureur ne sera pas sanctionné si les conditions ci-dessus sont remplies.<br />
Dans le cas d'un coureur qui ne participe pas aux épreuves internationales, les formalités en question<br />
doivent être remplies auprès de sa fédération nationale.
UNION CYCLISTE INTERNATIONALE<br />
C. Glucocorticostéroïdes<br />
L'utilisation de glucocorticostéroïdes est autorisée aux conditions suivantes :<br />
A) si l'application est locale : voie auriculaire, ophtalmologique ou dermatologique ou injection locale (p.e. intra-articulaire)<br />
; en cas de justification pour asthme ou rhinites allergiques, l'utilisation peut se faire par inhalations :<br />
1. il faut une justification médicale<br />
2. la justification médicale et le mode d'application doivent être établis par le coureur sous la forme d'une attestation<br />
médicale ; pour les coureurs des GSI et GSII, seule l'inscription dans le livret de santé fait foi<br />
B) si l'application est systémique :<br />
1. il faut une justification médicale<br />
2. il faut présenter un dossier à la Commission Antidopage de l'UCI<br />
3. il faut obtenir le consentement de la Commission Antidopage ; sauf si l'urgence médicale y soit incompatible, ce<br />
consentement doit être obtenu par écrit préalablement à l'application<br />
4. l'application doit être inscrite dans le livret de santé.<br />
5. la procédure ci-dessus doit être suivie en cas de renouvellement du traitement<br />
En dehors des conditions ci-dessus, l'utilisation des glucocorticostéroïdes est interdite.
Principaux produits dopants et leurs effets secondaires<br />
Une compilation préparée pour le compte de l'Union cycliste internationale<br />
Corticostéroïdes<br />
Ces substances présentent des effets indésirables tels, qu'il est évident, comme le démontre le tableau qui suit, qu'elles ne<br />
doivent pas être administrées sans raison médicale impérative :<br />
Déséquilibre hydro-électrolytique avec apparition d'oedèmes et augmentation du poids corporel<br />
Elévation de la glycémie (taux du sucre dans le sang) et apparition de glycosurie (glucose dans l'urine)<br />
Augmentation des valeurs de la tension artérielle<br />
Réceptivité plus grande aux infections par diminution des anticorps et des réactions naturelles de défense de l'organisme<br />
Pyrosis gastrique (brûlures et régurgitations) et ulcération gastro-intestinale<br />
Ostéoporose diffuse avec risques de fractures et retards de la consolidation des os<br />
Altérations des parois des vaisseaux artériels avec possibilité de formation de caillots, donc d'embolie<br />
Diminution de la nutrition des muscles, allant jusqu'au risque d'atrophie musculaire importante<br />
Troubles oculaires : kératite, glaucome, cataracte<br />
Effets dangereux sur le fœtus<br />
Troubles du système nerveux, convulsions, crampes musculaires<br />
Troubles d'origine psychiatrique tels que changement d'humeur, insomnie, allant jusqu'à des véritables psychoses de type<br />
maniaco-dépressif<br />
Diminution voire arrêt de la croissance chez le jeune
LISTE DES SUBSTANCES ET METHODES INTERDITES :<br />
MODIFICATION DE LA COMMISSION ANTIDOPAGE UCI 07/05/2002<br />
La Commission Antidopage (CAD) de l'UCI a informé les Fédérations Nationales et les<br />
GS I et II des modifications de la liste des substances et méthodes interdites qui sont<br />
entrées en vigueur dès le 1er mai 2002.<br />
Ces modifications concernent le:<br />
Point C. Glucocorticostéroïdes, Chapitre III<br />
Elles s'appliqueront selon la procédure suivante :<br />
sur présentation d'une justification médicale, on ne fera plus de distinction<br />
entre l'application locale et l'application systémique, sauf que cette dernière<br />
devra être approuvée préalablement par la CAD de l'UCI. Le régime<br />
d'application systémique sera donc plus restrictif que celui de l'application<br />
locale.<br />
Le coureur devra présenter un dossier médical complet justifiant son<br />
traitement. La CAD se prononcera au cas par cas. Suite à son aval, le coureur<br />
pourra subir le traitement sans être sanctionné par l'UCI. Si après un<br />
traitement le coureur devait à nouveau se soumettre à un traitement similaire,<br />
il devra renouveler sa demande.<br />
L'UCI souligne toutefois que les coureurs seront tenus à respecter les lois nationales<br />
interdisant l'application systémique (par exemple en France).<br />
Le cas échéant, un coureur pourra en effet être sanctionné par l'Autorité du pays où le<br />
contrôle s'est déroulé.
CODE MONDIAL ANTIDOPAGE<br />
AGENCE MONDIALE ANTIDOPAGE (AMA-WADA)<br />
s'impose aux fédérations et aux gouvernements
CLASSES DE SUBSTANCES INTERDITES ET METHODES INTERDITES<br />
1er janvier 2003<br />
GLUCOCORTICOSTEROIDES<br />
L'utilisation systémique des glucocorticostéroïdes est interdite lorsque<br />
ces derniers sont administrés par voie orale ou rectale ou par injection<br />
intraveineuse ou intramusculaire.<br />
Si nécessaire du point de vue médical, les injections locales et intraarticulaires<br />
de glucocorticostéroïdes sont autorisées. Lorsque le<br />
règlement de l'organe dirigeant le prévoit, il pourra s'avérer nécessaire de<br />
notifier l'administration des glucocorticostéroïdes.
LISTE DES INTERDICTIONS 2004<br />
Standard International<br />
GLUCOCORTICOÏDES<br />
en vigueur le 1er janvier 2004<br />
Les glucocorticoïdes sont interdits lorsqu'ils sont administrés par voie<br />
orale, rectale, intraveineuse ou intramusculaire.<br />
Toute autre voie d'administration nécessite une notification médicale<br />
conformément à la section 8 du Standard pour l'Autorisation d'Usage à<br />
des fins Thérapeutiques.
Le Code autorise les sportifs et leurs médecins à demander<br />
une autorisation d'usage à des fins thérapeutiques (AUT),<br />
c'est à dire le droit d'utiliser, à des fins thérapeutiques, des<br />
substances ou méthodes contenues dans la liste des<br />
substances et méthodes interdites dont l'usage est<br />
normalement interdit.<br />
Possibilité d'appel : TAS (sportifs de niveau international)<br />
ou Instance nationale d'appel (sportifs de niveau national)
Autorisation d’usage thérapeutique<br />
● Toutes les substances peuvent être autorisées<br />
● Dossier médical adressé au Comité prévu<br />
● Au plus tard 21js avant la compétition<br />
● Préjudice de santé significatif si pas d’autorisation<br />
● Pathologie aigue ou chronique<br />
● Pas d’alternative thérapeutique<br />
● Pas d’amélioration de la performance autre que le retour<br />
à un état de santé normal. Pas de rééquilibrage<br />
hormonal!<br />
● Pas une conséquence de l’utilisation antérieure non<br />
thérapeutique de substances interdites<br />
● Possibilité d’autorisation rétroactive en cas d’urgence<br />
médicale, pathologie aiguë ou circonstances<br />
exceptionnelles
8.0 Processus abrégé de demande d'autorisation d'usage à des fins<br />
thérapeutiques :<br />
8.1 II est reconnu que certaines substances faisant partie de la Liste des<br />
substances interdites sont utilisées pour traiter des états pathologiques<br />
courants rencontrés fréquemment au sein de la population sportive. Dans de<br />
tels cas, une demande détaillée telle que décrite à la section 4 et à la section<br />
7 n'est pas requise. Par conséquent, un processus abrégé de demande d'AUT<br />
est établi.<br />
8.2 Les substances et méthodes interdites pouvant faire l'objet du<br />
processus abrégé sont strictement limitées aux béta-2 agonistes (formoterol,<br />
salbutamol, salmeterol et terbutaline) par inhalation, et aux glucocorticoïdes<br />
par des voies non systémiques.
SUBSTANCES SPÉCIFIQUES*<br />
Les « substances spécifiques » sont énumérées ci-dessous :<br />
Stimulants: éphédrine, L-méthylamphetamine, méthyléphedrine.<br />
Cannabinoïdes.<br />
Béta-2 Agonistes par inhalation (excepté le clenbutérol).<br />
Diurétiques (ne s'applique pas à la section P3).<br />
Agents masquants: probénécide.<br />
Glucocorticoïdes<br />
Beta-bloquants<br />
Alcool<br />
*; L'article 10.3 du Code de VAMA indique que «La Liste des interdictions peut<br />
identifier des substances spécifiques, qui, soit sont particulièrement susceptibles<br />
d'entraîner une violation non intentionnelle des règlements antidopage compte tenu de<br />
leur présence fréquente dans des médicaments, soit sont moins susceptibles d'être<br />
utilisées avec succès comme agents dopants. » Une violation des règles antidopage<br />
portant sur ces substances peut se traduire par une sanction réduite, tel que spécifié<br />
par le Code, si le « ...sportif peut établir qu'il n'a pas utilisé une telle substance<br />
dans l'intention d'améliorer sa performance sportive... »
ATHLETES CIBLES<br />
• Classements, résultats<br />
• Athlètes suspendus pour dopage<br />
• Athlètes avec résultats urinaires/<br />
sanguins anormaux<br />
• Athlètes avec certificats d’Ht<br />
naturellement élevé<br />
• Autre
QUELQUES RESULTATS
Bilan du Tour de France 2001<br />
CPLD<br />
Bilan du Tour de France 2000<br />
présence de corticostéroïdes dans 28 cas.<br />
présence conjointe de corticostéroïdes et de salbutamol dans 5 cas.<br />
166 prélèvements ont été effectués sur 128 sportifs ;<br />
présence de corticostéroïdes dans 50 cas ;
BILAN DU TOUR DE FRANCE 2002<br />
• 114 prélèvements effectués,<br />
présence de substances interdites ou soumises à restriction 33 (soit 29 %).<br />
• présence de glucocorticoïdes dans 18 cas (17 triamcinolone acétonide et 1<br />
bétaméthasone), de salbutamol dans 3 cas, de terbutaline dans 2 cas et enfin de<br />
glucocorticoïdes combinés à du salbutamol dans 10 cas ;<br />
BILAN DU TOUR DE FRANCE 2003<br />
• 140 prélèvements effectués,<br />
présence de substances interdites ou soumises à restriction 38 (soit 27 %).<br />
présence de glucocorticoïdes dans 32 cas (23triamcinolone acétonide, 4<br />
bétaméthasone, 3 déxaméthasone et 2 triamcinolone acétonide combinés à du<br />
bétaméthasone), de glucocorticoïdes combinés à du salbutamol dans 2 cas, de<br />
glucocorticoïdes combinés à de la terbutaline dans 1 cas, de salbutamol dans 1<br />
cas et enfin de lidocaïne dans 1 cas ;
LNDD (Chatenay-Malabry)<br />
recherche de glucocorticoïdes (échantillons urinaires)<br />
tous sports<br />
janvier-décembre 2002<br />
Présence de corticostéroïdes : 237 cas<br />
triamcinolone acétonide 126<br />
bétaméthasone 73<br />
prednisolone 25<br />
méthylprednisolone 6<br />
budesonide 3<br />
desonide 2<br />
dexaméthasone 2<br />
Impossibilité de déterminer le mode<br />
d'administration
Triamcinolone<br />
VIDAL-2003<br />
Betaméthasone<br />
Betnesol<br />
Betneval<br />
Célestène<br />
Celestoderm<br />
Diprolène<br />
Diprosone<br />
Célestamine<br />
Célestène ch<br />
Diprosalic<br />
Diprosept<br />
Diprostène<br />
Gentasone<br />
Prednisolone<br />
Hydrocortancyl<br />
Solupred<br />
Cortisol<br />
Deliproct<br />
Derinox<br />
Deturgylone<br />
Kenacort<br />
Nasacort<br />
Cidermex<br />
Corticotulle<br />
Kenalcol<br />
Localone<br />
Mycolog<br />
Pevisone<br />
Depomedrol<br />
Medrol<br />
Solumedrol<br />
Solu Medrol<br />
Dexaméthasone<br />
Corticétine<br />
Dexagrane<br />
Frakidex<br />
Framyxone<br />
Maxidrol<br />
Percutalgine<br />
Polydexa<br />
Sterdex<br />
Tobradex<br />
Méthylprednisolone<br />
Décadron<br />
Dectancyl<br />
Desocort<br />
Maxidex<br />
Auricularum<br />
Cébédexacol<br />
Chibro Cadron<br />
Desonide<br />
Locapred<br />
Locatop<br />
Tridésonit<br />
Cirkan predn<br />
Budésonide<br />
Entocort<br />
Pulmicort<br />
Pulmicort Turb<br />
Rhinocort<br />
Symbicort T
Pathologies traitées<br />
allergies (rhinites)<br />
appareil locomoteur ( tendinopathies, douleurs séquellaires<br />
capsulo-ligamentaires, pathologies intra-articulaires)<br />
À noter le faible taux de sportifs contrôlés positifs au Cortivazol (Altim),<br />
alors que cette spécialité est la plus utilisée en traumatologie du sport<br />
Explication : n’est pas recherché car uniquement utilisé par voie locale<br />
et temps d’analyse (séparation) 50 mn au lieu de 30 mn pour les autres
DECLARATION DE CORTICOÏDES FFC 2002<br />
538 coureurs élites, 94 déclarations (17,5%)<br />
Voies d'administration déclarées<br />
Dermato 14%<br />
Inhalations 42,3%<br />
Infiltrations 17,5%<br />
mésothérapie 1% !!<br />
per os 14,4%<br />
Intramusculaire 5,1%<br />
Associations 6,2%<br />
Produits utilisés<br />
bétaméthasone 25,8%<br />
béclométhasone 11,3%<br />
budésomide 4,1%<br />
cortivazol 1%<br />
triamcinolone 11,3%<br />
prednisolone 10,3%<br />
prednisone 1%<br />
méthylprednisolone 2,1%<br />
fluticasone 6,2%<br />
associations 8,2%<br />
non précisés 16%
2001 : 6% d'insuffisance surrénalienne<br />
2003 : 130 contrôles inopinés (DN1,DN2)<br />
cortisolémie à 8 h (140-690 nmol/l)<br />
4 < 140 (dont un à 19)
étaméthason<br />
e<br />
dexaméthason<br />
e<br />
méthylprednisolone<br />
prednisolone<br />
Triamcinolone<br />
Justifications thérapeutiques-FFC<br />
2002<br />
30<br />
1<br />
8<br />
38<br />
2003<br />
13<br />
2<br />
3<br />
20
CORTICOTHERAPIE SYSTEMIQUE
EFFETS RECHERCHES<br />
Recul du seuil d’apparition de la fatigue<br />
action anti-inflammatoire<br />
action euphorisante et excitante sur le système nerveux central<br />
modifient la perception de la douleur et de la fatigue<br />
permettent au sujet de dépasser ses possibilités psychologiques et physiques.<br />
Effet énergétique<br />
métabolisme des glucides : stimulation de la<br />
néoglucogenèse et maintient d’un taux de glucose élevé dans le sang<br />
métabolisme des lipides : stimulation de la libération<br />
des acides gras libres du tissu adipeux<br />
métabolisme des protéines mais stimule le<br />
catabolisme protéique, libère les AA du muscle et de l’os<br />
Action hypothétique<br />
stimulation des cellules souches et action conjointe avec l’EPO ?
EFFETS SUR LA PERFORMANCE<br />
absence de publication scientifique validant l’influence directe sur la performance<br />
au contraire,<br />
la freination de l’axe HHS,<br />
la négativation de la balance protidique qui accroît la nocivité pour la fibre musculaire,<br />
une plus grande sensibilité aux infections,<br />
ne sont pas des conditions qui plaident en faveur de l’amélioration de la performance.<br />
Et pourtant ils sont recherchés !
Une seule publication : Marquet et col.(1994)<br />
« la dexaméthasone, même administrée à dose élevée pendant 4 jours,<br />
n’entraîne aucune amélioration des performances ou des sensations lors d’une<br />
épreuve d’effort à charge progressive jusqu’à VO2 max, durant de 12 à 18<br />
minutes. »<br />
Cette constatation n’a pas été obtenue chez des athlètes de haut niveau, mais<br />
en soumettant 24 individus masculins de 20 à 38 ans, pour la plupart<br />
étudiants, sportifs ou non, à une épreuve d’effort maximale.<br />
Ils ont reçu à 3 semaines d’intervalle, selon un ordre aléatoire et en double<br />
aveugle : un placebo, une faible dose (0,5mg par prise) et une forte dose (1,5<br />
mg par prise)<br />
« si les effets dopants de la dexaméthasone restent à prouver, en dehors de son<br />
action sur la douleur et l’inflammation, il est difficile de nier ses nombreux<br />
effets hormonaux et métaboliques qui, pour beaucoup, interfèrent voire<br />
s’opposent à l’adaptation à court terme à l’effort physique intense.. »<br />
un seul paramètre étudié, nécessité d’études complémentaires tenant compte de la durée<br />
et de l’intensité de l’exercice
DEMI-VIE PLASMATIQUE ET DEMI-VIE BIOLOGIQUE<br />
Demi-vie plasmatique représente le temps nécessaire pour une<br />
réduction de 50% de la concentration plasmatique initiale.<br />
Demi-vie biologique correspond à la durée de l'inhibition de<br />
l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.<br />
délai d’élimination ???
EFFETS SECONDAIRES<br />
Système endocrinien et métabolique<br />
Hyperinsulinisme, insulinorésistance<br />
Intolérance au glucose et diabète sucré<br />
Hypokaliémie<br />
Hypertriglycéridémie<br />
Rétention hydrosodée<br />
Insuffisance surrénalienne Obésité<br />
facio-tronculaire Syndrome de<br />
Cushing<br />
HTA<br />
Retard de croissance<br />
Aménorrhée, troubles menstruels<br />
Impuissance
Système immunitaire<br />
Modifications hématologiques<br />
hyperleucocytose,thrombocytose, diminution des lymphocytes T, éosinopénie<br />
Augmentation du risque infectieux, bactérien, viral,mycosique<br />
Réaction d'hypersensibilité : urticaire, choc anaphylactique<br />
Appareil digestif: gastrite, ulcère estomac, pancréatite, stéatose hépatique<br />
Appareil locomoteur<br />
Ostéoporose Amyotrophie et myopathie<br />
cortisonique Ostéonécrose aseptique<br />
Dermatologie: acné, hirsutisme, vergetures, ecchymoses, retard de cicatrisation....<br />
Ophtalmologie: cataracte postérieure, glaucome<br />
Neuro-psychiques : nervosité, insomnie, euphorie, dépression, épilepsie,<br />
décompensation maniaco-dépressive
Conduite à tenir en cas de valeurs anormales du cortisol plasmatique.<br />
Faire test au<br />
Synacthène<br />
Cas de réalisation d’un test au Synacthène<br />
Prise de corticoïdes déclarée lors du<br />
prélèvement<br />
Si cortisolémie < 170 µg/l<br />
Prise non déclarée<br />
Si cortisolémie < -2 DS selon la trousse,<br />
par ex. 80 ng/ml ou<br />
ostéocalcine < -2 DS<br />
l'ostéocalcine selon l'âge pour les cyclistes, trousse immulite DPC :<br />
18-22 ans : 6-28 ng/ml<br />
> 22 ans : 3,4 - 25 ng/ml
Test au Synacthène déclarant la prise ou non de corticoïdes déclarée lors du prélèvement<br />
Test au<br />
Synacthène<br />
Cortisolémie après<br />
test au Synacthène<br />
normal<br />
Cortisolémie après<br />
test au Synacthène<br />
anormal<br />
Cortisolémie après<br />
test au Synacthène<br />
douteux<br />
Pour l’UCI,<br />
Résultats Conduite à tenir<br />
= cortisolémie > 280 µg/l RAS<br />
= cortisolémie < 170 µg/l<br />
= cortisolémie entre 170<br />
µg/l et 280 µg/l<br />
Arrêt compétition ± substitution,<br />
reprise compétition après<br />
normalisation<br />
Test méthopyrone ou<br />
hypoglycémie insulinique<br />
si cortisol plasmatique inférieur à 50 ng/ml (< 140 nmol/l),<br />
en l’absence de traitement de corticostéroïdes justifié, répéter<br />
l'examen à 8h00 le matin, dans les 3 jours qui suivent la réception du résultat, en<br />
dosant Na et K<br />
Si traitement à base de corticostéroïdes, examen sera répété<br />
dans les 7 jours la réception du résultat, doser Na et K<br />
Absence d’amélioration : consultation endocrino<br />
L'attitude à prendre sera décidée par le médecin d'équipe
Cortisolémie élevée<br />
Si la cortisolémie est supérieure à +2 DS (300 µg/l) avec ou sans ostéocalcine basse<br />
cela implique une hypercorticisme. Il convient de faire :<br />
un dosage d’ACTH<br />
un dosage de cortisol libre urinaire des 24 heures<br />
un test de freinage minute à la DXM<br />
S’il y a une prise de pilule pour les femmes une surveillance s’impose.<br />
Rechercher la prise de Synacthène
INTERET ET LIMITE DE LA<br />
CORTICOTHERAPIE LOCALE<br />
DANS LE SPORT<br />
G. GUILLAUME
OBJECTIF<br />
réaliser une forte concentration du corticoïde au niveau du siège de<br />
l’inflammation,<br />
obtenir un effet anti-inflammatoire local maximum,<br />
réduire au minimum les effets toxiques généraux du corticoïde
Pertinence d’une thérapeutique fonction de la physiopathologie<br />
qui préside à son choix<br />
S’agit-il de supprimer la douleur ?<br />
S’agit-il de lutter contre l’inflammation ?<br />
S’agit-il de favoriser la cicatrisation ?
Mode d’action des gluco-corticoïdes<br />
Mécanismes d’action complexes et incomplètement élucidés<br />
Fixation à un récepteur spécifique : le récepteur glucocorticoïde GR<br />
GR devient un facteur de transcription GR+ et s’active, à l’origine<br />
d’effets physiologiques dans les tissus normaux<br />
d’effets anti-inflammatoires dans les tissus inflammatoires<br />
diminution de la synthèse de protéines inflammatoires<br />
augmentation de la synthèse de protéines anti-inflammatoire augmentation de<br />
l’apoptose des cellules inflammatoires<br />
Effets qui n’existent pas dans un état stable non inflammatoire<br />
(Russo Marie 2003)
Fréquence des infiltrations intra-articulaires et péri-articulaires en médecine du sport :<br />
Intra-articulaires :<br />
arthropathies post-traumatique<br />
chondropathies<br />
Péri-articulaires :<br />
tendinites<br />
ténosynovites<br />
bursites<br />
hygromas<br />
syndromes canalaires<br />
Indications validées par aucune étude contrôlée
CORTICOTHERAPIE<br />
INTRA-ARTICULAIRE
Recommandations de l’EULAR pour traiter la gonarthrose<br />
infiltration indiquée en cas de poussée douloureuse de la<br />
gonarthrose,<br />
surtout si présence d’un épanchement.<br />
les études suggèrent un effet relativement court des<br />
corticoïdes.<br />
Mazières : Recommandations de l’EULAR pour traiter la<br />
gonarthrose. Rev Rhum (Ed Fr) 2001
LA NATURE DU CORTICOIDE<br />
Les produits disponibles<br />
DCI Spécialité galénique Dose (mg) Volume (ml) Equivalent<br />
prednisone/flacon<br />
Cortivazol Altim suspension 3,75 1 1,5<br />
Bétaméthasone Betnesol solution 4 1<br />
Bétaméthasone Célestène chrono suspension 6 1 50<br />
(acétate)<br />
µcristalline<br />
Dexaméthasone Dectancyl suspension 5<br />
1<br />
33<br />
(acétate)<br />
15<br />
3<br />
100<br />
Méthylprednisolone Dépo-Medrol suspension 40<br />
1<br />
50<br />
(acetate)<br />
80<br />
2<br />
100<br />
Paraméthasone Dilar suspension 40 2 100<br />
(acetate)<br />
Bétaméthasone<br />
(dipropionate et<br />
Phosphate)<br />
Diprostène suspension 9 1 58<br />
Triamcinolone Hexatrione suspension 40 2 50<br />
(hexacétonide)<br />
µcristalline<br />
Prednisolone Hydrocortancyl solution 25<br />
1<br />
25<br />
(acétate)<br />
125<br />
5<br />
125<br />
Cortisol Hydrocortisone solution 25<br />
1<br />
6,25<br />
125<br />
5<br />
31<br />
Triamcinolone Kenacort retard suspension 40<br />
1<br />
50<br />
(acétonide)<br />
µcristalline 80<br />
2<br />
100<br />
Déxaméthasone Soludécadron solution 4 1<br />
Tédarol suspension 50 2 62<br />
Triamcinolone<br />
(diacétate)
AFFSS AFSSAPS<br />
indications reconnues par la commission d’AMM (2002)<br />
concernant l’Hexatrione et l’Altim<br />
Hexatrione : en injection intra-articulaire<br />
(arthrites inflammatoires et arthroses en poussée)<br />
Altim :<br />
en injection péri-articulaire : tendinites et bursistes<br />
en injection des parties molles : talalgies, canal carpien, Dupuytren<br />
en injection épidurale : radiculalgies<br />
Administration intra-discale des 2 est contre-indiquée
REPOS APRES INFILTRATION<br />
un repos au lit de 24 heures, après une infiltration de<br />
corticoïde dans l’articulation du genou permet une<br />
amélioration plus nette des douleurs, de la raideur, de l’état<br />
fonctionnel.<br />
(Chakravarty, 1994)
CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES<br />
Infection :<br />
articulaire, osseuse juxta-articulaire<br />
générale ou viscérale<br />
cutanée locale ou à distance (herpès, zona…)<br />
Matériel étranger<br />
Allergie vraie (excipient)<br />
Fracture ostéochondrale, ostéonécrose<br />
Hypocoagulabilité sévère (Lemaire 2002)<br />
Immunodépression<br />
CONTRE-INDICATIONS RELATIVES<br />
Hypocoagulabilité modérée<br />
Diabète sucré<br />
Ulcère gastro-duodénal évolutif<br />
Psychose<br />
Arthropathie des hémodyalisés Fritz (1995)
Prévention<br />
Désinfection des mains par lavages répétés et brossage<br />
prolongé des ongles<br />
Puis désinfection à l’alcool des mains<br />
Désinfection de la peau avec compresses stériles et produit<br />
iodé coloré (Bétadine)<br />
Désinfection de l’opercule des flacons<br />
Silence de règle afin d’éviter la contamination par les bactéries<br />
saprophytes oro-pharyngées.<br />
Gants stériles et champ opératoires ne diminuent pas les<br />
risques de contamination directe
CORTICOTHERAPIE<br />
PERI-ARTICULAIRE
- fréquence des pathologies péri-articulaires dans le sport,<br />
- souvent traitées par des infiltrations locales et améliorées<br />
- même si manque d’ études contrôlées
Traitement des tendinopathies chroniques, revue de la<br />
littérature de 1966 à 1996.<br />
- 23 traitements par infiltrations de corticoïdes<br />
- 8 études prospectives, contrôlées, contre placebo<br />
- 3 ont montré une efficacité à long terme<br />
(Almekinders , Temple 1998)
Pathologie tendineuse : grande variété physiopathologique<br />
(Kannus, 1997)<br />
Tendinopathie d’hypertutilisation<br />
sportive, professionnelle traction,<br />
frottement, compression, choc direct, aiguë,<br />
chronique<br />
Tendinopathie d’insertion<br />
Tendinopathie corporéale<br />
Tendinite<br />
Ténosynovite<br />
Tendinose dégénérative<br />
Dépôts d’hydroxy-apatites<br />
Micro ruptures et fissures<br />
Bursites
Attitude thérapeutique non systématique, fonction<br />
du tendon impliqué<br />
du type et topographie des lésions<br />
des circonstances de survenue<br />
des investigations associées<br />
de l ’ancienneté<br />
de l ’évolutivité<br />
du patient etc
Epicondylites - Epicondylalgies<br />
Plus de 40 méthodes thérapeutiques recensées (Sevier 1999)
Revue systématique des essais randomisés<br />
(Smidt 2002)<br />
13 publications retenues<br />
Résultats par rapport au placebo<br />
-efficacité à court terme à 6 semaines sur douleur<br />
-Pas de différence à moyen et long terme
Rationnel du traitement discutable : absence d’élément inflammatoire<br />
Manque d’efficacité réelle ou<br />
Etudes de qualité médiocre :<br />
mauvaise méthodologie, échantillons<br />
faibles, suivi trop court,<br />
aveugle peu approprié, sites<br />
d’infiltrations peu reproductibles, critères d’inclusions<br />
hétérogènes
Bien que le traitement semble souhaitable,<br />
d’autres essais sont nécessaires<br />
Beaucoup de questions restent sans réponse :<br />
- le type de corticoïde *<br />
- le moment optimal<br />
- la technique d’injection<br />
- le volume injecté<br />
- l’intervalle entre deux injections.<br />
* l’Hexatrione utilisé dans nombres d’études US est contre-indiqué selon<br />
les bonnes pratiques médicales françaises en raison de son agressivité locale
Traitement à réserver aux douleurs chroniques<br />
Après évaluation du rapport bénéfice/risques<br />
3 injections maximum<br />
Respecter le repos pour ne pas léser davantage le tendon<br />
Pas d’argument pour une nouvelle injection si la précédente<br />
inefficace (Rodineau 2003)<br />
But : soulager le patient hyperalgique et permettre la<br />
rééducation (Newcomer 2001)<br />
Ne pas infiltrer et prescrire physiothérapie en première<br />
intention ou wait-and-see (Smidt, Lancet 2002)
Epitrochléites<br />
Injection unique methyl-prednisolone 40mg+lidocaïne versus<br />
serum salé + lidocaïne<br />
différence à court terme à 6 semaines, pour douleur<br />
absence de différence significative à 3 mois et 1 an<br />
(Stahl, 1997)
Tendinite achilléenne<br />
synthèse de la littérature : Shrier et al (1996)<br />
base de données Medline 1966-1996<br />
145 articles analysés<br />
un seul essai comparatif randomisé en double aveugle<br />
infiltrations péri-tendineuses de méthylprednisolone (Dépo-Médrol) contre placebo chez 36<br />
patients<br />
nombre de tendons indolores à 6 semaines de traitement similaires dans les deux groupes<br />
évaluation du risque de rupture tendineuse ne peut être apprécié<br />
efficacité de l ’infiltration est loin d ’être prouvée<br />
traitement non justifié en l ’absence d ’essais comparatifs rigoureux (LRP-1998)<br />
un repos suffisant reste de mise (Kvist-1994)
Souffrance de la coiffe des rotateurs<br />
Tendinopathie d’hyperutilisation du sportif : infiltrations n’ont<br />
pas leur place (Tamalet, 2002)<br />
Tendinopathie dégénérative : risque de rupture (Tamalet, 2002)<br />
Tendinopathie calcifiante par dépôts d’hydroxyapatite : intérêt<br />
que si trituration et aspiration de la calcification (Tamalet,<br />
2002)
Buchbinder : Cochrane data base 2003<br />
Infiltrations sous-acromiale contre placebo :<br />
2 études poolées, petite supériorité de l ’infiltration à 4 semaines<br />
5 études comparent infiltration et placebo<br />
2 en faveur des corticoïdes 1 en faveur du placebo<br />
2 pas de différence<br />
3 études comparent infiltration sous-acromiales et AINS per os absence<br />
de différence à 4 et 6 semaines<br />
1 étude : absence de différence infiltration sous-acromiale+ AINS versus AINS<br />
absence de différence infiltration intra-articulaire versus ultrasons, versus<br />
acupuncture, versus placebo<br />
1 étude : absence de différence infiltration du tendon sus-épineux versus placebo
Capsulite rétractile de l’épaule<br />
Association d’ une injection intra-articulaire radioguidée de<br />
corticoïdes (triamcinolone hexacétonide 40mg) et programme de<br />
physiothérapie supérieure à l’injection de serum physiologique<br />
et physiothérapie, à 6 semaines et 3 mois sur douleur et fonction.<br />
Pas de modification de l’évolution de la maladie<br />
Carette (2003)
Canal carpien<br />
Sur 4 essais randomisés identifiés, 2 sont retenus par la Cochrane data base<br />
qui mettent en évidence une amélioration nette des symptômes un mois<br />
après infiltration<br />
Marshall (2002)
Doigts à ressaut<br />
Murphy (1996)<br />
64% des doigts à ressaut guéris après une injection bétaméthasone + lignocaïne<br />
versus lignocaïne seule, sans effet secondaire<br />
Lambert (1992)<br />
60% de succès méthylprednisolone acétate + anesthésique versus anesthésique<br />
seul<br />
Ténosynovite de De Quervain<br />
L’amélioration des patients est corrélée à la précision du site<br />
d ’injection, dans le premier compartiment dorsal, soit la gaine du<br />
long abducteur soit celle du court extenseur, soit les 2 (Zingas 1998)
CORTICOTHERAPIE LOCALE<br />
ET<br />
EFFETS SYSTEMIQUES
La durée de l’inhibition et son importance son imprévisibles,<br />
elles dépendent<br />
du site d’injection,<br />
de la dose<br />
de la solubilité du corticostéroïde,<br />
de la nature du corticoïde employé,<br />
de la puissance du freinage, qui varie dans le même sens<br />
que l’activité anti-inflammatoire,<br />
du nombre d’articulations infiltrées.<br />
Une atrophie surrénalienne peut survenir lorsque ces<br />
injections sont répétées.
CORTICOTHERAPIE PERI-ARTICULAIRE-EFFETS SYSTEMIQUES<br />
aucune publication<br />
effets identiques à la voie intra-musculaire<br />
traitement « général par voie locale »
conclusions<br />
Fréquence des infiltrations de corticostéroides dans traitement des lésions<br />
tendineuses<br />
Repose sur des données empiriques<br />
Rationalité à reconsidérer<br />
Efficacité manque de preuve<br />
manque d ’efficacité du traitement ?<br />
imprécision des injections (contrôle visuel) ?<br />
repos insuffisant ?<br />
méthodologie insuffisante ?<br />
Efficacité certaine dans les ténosynovites : doigts à ressaut<br />
Effets secondaires potentiels (cas ponctuels)<br />
Effets systémiques biologiques sous-estimés, en particulier sur l ’axe HHS<br />
Pb de la loi anti-dopage
CORTICOTHERAPIE INHALEE<br />
Aujourd'hui, plus de 30% des cyclistes professionnels sont affectés<br />
par de l'asthme, hyperréactivité bronchique, bronchospasme d'effort<br />
Facteurs incriminés : hyperventilation pulmonaire, variations<br />
hygrométriques, variations thermiques, pollinisation, pollution<br />
L'étude internationale START (inhaled Steroid Treatment As<br />
a Regular Therapy) 2003, a confirmé l'intérêt de prescrire un<br />
corticoïde inhalé dans l'asthme récent.
EFFETS SECONDAIRES<br />
sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est habituellement<br />
sans conséquence clinique,<br />
autres complications décrites :<br />
amincissement cutané,<br />
purpura,<br />
raréfaction du tissu osseux,<br />
trouble de la croissance,<br />
cataracte,<br />
glaucome,<br />
hypertension oculaire,<br />
complications psychiques
ORL<br />
Absence d'effet sur l'axe HHS à dose recommandée
IINFILTRATIONS RACHIDIENNES / HERNIE DISCALE<br />
infiltrations de glucocorticoïdes largement utilisées<br />
efficacité consacrée par l’usage<br />
depuis quelques temps remise en question.<br />
- l’efficacité des injections épidurales n’est pas clairement<br />
démontrée à ce jour.<br />
- des complications graves ont été rapportées.<br />
- l’évolution naturelle se fait le plus souvent vers la guérison<br />
spontanée : 70% en 1mois, 80% en 2-3 mois, 90% en 1 an
INFILTRATIONS EPIDURALES<br />
Si les études ouvertes sont favorables : 65% selon Spaccarelli, les études<br />
contrôlées sont plus mitigées<br />
Auteurs<br />
Nombre<br />
d’articles<br />
Watts, 1995 11 5<br />
Koes, 1995 12 6<br />
Rozenberg 1998 13 5<br />
favorables<br />
Chazerain, 1998 14 7 (de 7j à 1 mois)<br />
Nelemans, 2000 21 (11/placebo) 4 tendance<br />
favorable<br />
effet à court terme , sans bénéfice<br />
fonctionnel significatif à moyen terme, sans réduire le recourt à la<br />
chirurgie.
Absence de différence à 20 j entre acétate de prednisolone et serum physio<br />
(Valat-2001)<br />
Arden-2002 compare 3 épidurales de 80 mg d'hexacétonide de triamcinolone au<br />
sérum physiologique chez 228 patients. patients<br />
évalués à 3 mois, 6 mois et jusqu'à 1 an. aucune différence<br />
observée entre les 2 groupes, seule une tendance en<br />
faveur des corticoïdes est enregistrée à 3 semaines.
absence de consensus concernant<br />
- le corticoïde : Hydrocortancyl recommandé<br />
- le volume injecté : efficacité vraisemblablement dose-dépendante : 2 à 5 ml<br />
- la voie d’abord : interépineuse, premier trou sacré, hiatus sacro-coccygien<br />
- le nombre d’infiltrations : 3 infiltrations espacées de 2 à 5 jours ?<br />
- le moment idéal<br />
- les facteurs prédictifs :<br />
seraient de mauvais pronostic :<br />
l’ancienneté<br />
la douleur impulsive<br />
l’absence d’aggravation à l’activité<br />
l’importance des traitements antérieurs<br />
- la place des infiltrations radio-guidées : 40% ne seraient pas dans l’espace épidural<br />
Nécessité d’une évaluation de l’efficacité réelle des infiltrations épidurales.
INFILTRATIONS INTRA-DURALES<br />
gravité des complications : thrombose veineuse cérébrale, technique<br />
bannie dans certains pays (Australie, USA), abandonnée par la<br />
plupart, d’autant que son efficacité n’est pas<br />
démontrée
INFILTRATIONS PERI-RADICULAIRES, FORAMINALES, TRANSFORAMINALES<br />
efficacité théorique concerne les compressions médianes et postéro-latérales.<br />
à réaliser en seconde intention. absence d’efficacité<br />
supérieure sur les épidurales (Maugars-1997).<br />
Études contrôlées<br />
infiltration de méthylprednisolone (80mg) + bupivacaïne versus sérum physiologique.<br />
efficacité supérieure à 2 semaines dans le premier groupe.<br />
à 4 semaines pas de différence sérum physiologique avait<br />
une efficacité supérieure à 3 mois et à 6 mois. à 12 mois recours à la<br />
chirurgie identique dans les deux groupes (Karpinen-2001)<br />
Dans l’étude de Riew (2000) portant sur<br />
55 patients programmés pour chirurgie, un premier<br />
groupe bétaméthasone 1 ml + bupivacaïne (0,25%) 1ml, second groupe<br />
bupivacaïne (0,25%)1 ml. 26 sur 55 patients ont été opérés,<br />
8/28 dans le premier groupe,<br />
18/27 dans le second
efficacité des infiltrations épidurales et foraminales à J30 dans les radiculalgies<br />
d’origine discale de moins de 3 mois , sur la douleur à court terme pas<br />
d’influence sur les indices de qualité de vie (Blotman-2001).<br />
Des auteurs newefficacité<br />
des injections foraminales de corticoïdes dans les lomboradiculalgies discales<br />
(Vad-2002)
Complications systémiques<br />
freination de l’axe HHS sans traduction clinique après une seule infiltration de 15<br />
mg de dexaméthasone, de façon transitoire, les tests se normalisent en 21 jours<br />
(Maillefert-1995).<br />
Autres symptômes d’hypercorticisme<br />
rétention hydrique,<br />
hypertension artérielle,<br />
œdème facial déséquilibre transitoire d’un<br />
diabète. une information précise des sujets diabétiques.
EN PRATIQUE en cas de hernie discale<br />
• 1 à 2 infiltrations épidurales par voie inter-épineuse, avec Hydrocortancyl, Dectancyl<br />
ou Hydrocortisone,<br />
• intervalle de 48 heures minimal entre 2 infiltrations successives.<br />
• troisième infiltration discutée en cas d’échec,<br />
• soit selon la même technique, soit radio-guidée.<br />
• Si la hernie est foraminale ou extra-foraminale, la deuxième infiltration ou la<br />
troisième pourrait être périradiculaire radio-guidée<br />
• En cas d’échec de la troisième infiltration est-il légitime d’envisager une infiltration<br />
intradurale ?<br />
• Dans tous les cas il est inutile de dépasser trois infiltrations, celles-ci doivent être<br />
abandonnées en cas d’échec.
CONCLUSIONS<br />
L ’utilisation systémique des glucocorticostéroïdes est interdite lorsque ces derniers sont<br />
administrés par voie orale ou rectale ou par injection intraveineuse ou<br />
intramusculaire.<br />
Evolution de la législation : le code mondial antidopage (AMA)<br />
Toute autre voie d'administration nécessite une notification médicale conformément à la<br />
section 8 du Standard pour l'Autorisation d'Usage à des fins Thérapeutiques.<br />
Impossibilité de distinguer le mode d'administration, de préciser son ancienneté<br />
Problèmes techniques posés par les dosages quantitatifs<br />
Problèmes posés par la cinétique d'élimination des différentes substances<br />
Remise en question récente des infiltrations quant à leur efficacité, dans la pathologie<br />
sportive<br />
les essais comparatifs trop rares à ce jour sont ambigus dans leurs conclusions et<br />
demandent à être développés.<br />
La corticothérapie locale n’est jamais dénuée d’effets systémiques, les délais d’apparition<br />
diffèrent.
D'où une contradiction<br />
interdiction de corticothérapie par voie systémique,<br />
tolérance par voie locale qui provoque un passage systémique<br />
Difficultés à comprendre une règle édictée par le pouvoir sportif.<br />
La réalité des effets secondaires des corticoïdes, devrait être seule suffisante pour<br />
condamner leur utilisation en dehors de toute justification thérapeutique.<br />
Si le caractère dopant des corticoïdes est indéniable, leur influence directe sur la<br />
performance reste à démontrer.<br />
Dans certaines circonstances les corticoïdes sont la seule réponse thérapeutique à<br />
apporter à un patient, fut-il sportif de haut niveau, et leur utilisation constitue<br />
alors un acte thérapeutique authentiquement médical.<br />
Remise en question récente de l’efficacité des infiltrations