Version imprimable

Génétique des maladies
cardiaques à risque de mort subite
Dr Philippe Charron
Centre de Référence pour les Maladies cardiaques héréditaires éréditaires
Département de Cardiologie; Inserm U956; Université Paris VI; VI
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
DU Cardiologie du Sport

Maladies cardiovasculaires monogéniques
Cardiomyopathies Maladies paroi Troubles du rythme
Cardiomyopathie Hypertrophique artérielle et conduction
Cardiomyopathie Hypertrophique
(prévalence 1/500)
Cardiomyopathie Dilatée
(prévalence 1/3.000 à 1/1.000)
Cardiomyopathie Restrictive
Amylose, Hémochromatose,
Desminopathie, Idiopathique
Dysplasie ventriculaire droite
arythmogène
arythmogène (prévalence 1/2.000)
Associées à Myopathies
(Steinert, Becker, Duchenne…)
Non classifiées
Non classifiées
(Non compaction VG…)
Maladie de Marfan
(prévalence 1/5.000)
Ehlers Danlos (type
vasculaire)
Valvulopathies
Prolapsus valv. mitral
Bicuspidie aortique
Charron P. Concours Medical 2006 & Heart 2006
Syndrome du QT long
(prévalence 1/5.000)
Syndrome de Brugada
(prévalence 1/1.000-2.500)
TV catécholergique
(prévalence 1/10.000?)
Bloc A-V familial
Fibrillation auriculaire
Syndrome du QT court

Epidémiologie de la mort subite
chez le jeune athlète
Athlète < 35 ans
Incidence mort subite:
1 à 2 / 100.000 / an
Soit RR: 2,5 vs non athletes
Sex ratio:
9 H / 1 F
Cause non cardiaque:
2 à 15%
Sport en cause (étude 1101 MS):
Football (30%), Basket (25%), course (15%)
Causes cardiaques:
1ere cause aux USA: CMH
ESC Consensus Statement, EHJ 2005
Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006; Corrado, JAMA 2006
Maron BJ et al. Circulation 2007

Recommandations des institutions
et sociétés savantes
Evaluation cardiovasculaire des jeunes sportifs: sportifs:
proposition de
protocole commun, Société Européenne de Cardiologie
Société Européenne de Cardiologie (EHJ 2005;26:516)
Recommandations sur la participation au sport de compétition chez
les athlètes avec maladie cardiovasculaire,
cardiovasculaire,
Société Européenne de
Cardiologie (EHJ 2005;26:1422)
Recommandations sur la pratique de sport récréationnel chez les
jeunes patients avec maladie génétique cardiovasculaire,
cardiovasculaire,
Société
Américaine de Cardiologie (Circulation 2004;109:2807)
Recommandations sur l’évaluation des sportifs de plus de 35 ans, ans,
Société Américaine de Cardiologie (Circulation 2001;103:327)

Recommandations après évaluation
Maladie Recommandations
CMH Pas de sport de compétition
(ou type IA si faible risque rythmique)
CMD Pas de sport de compétition
(ou type IA, IB si faible risque rythmique)
DVDA Pas de sport de compétition
Recommandations sur la participation au sport de compétition , ESC (EHJ
2005;26:1422)

Plan
Aspects génétiques des Cardiomyopathies
Les gènes
Les enseignements de la génétique
Dépistage chez le sportif: le bilan cardiologique
Dépistage chez le sportif: le bilan génétique

Cardiomyopathie
Hypertrophique
Définition des Cardiomyopathies
“Maladies du muscle cardiaque de cause inconnue” WHO 1980
“Maladies du myocarde associés à une dysfonction cardiaque” WHO 1996
“Groupe hétérogène de maladies du myocarde ...... qui sont fréquemment d’origine génétique”
AHA 2006
Cardiomyopathie
Dilatée
Cardiomyopathie
Restrictive
Cardiomyopathie
Ventriculaire
Droite
Arythmogène
Et “Non
classifiées”
Fibroélastose,
Non compaction
VG, ….

Cardiomyopathie Hypertrophique
Prévalence : 1/500
Mortalité : 1-2% par an (mort subite, insuf. cardiaque)
Origine génétique : > 90% des cas (fam/spo)
Contexte familial : 55%
Transmission:
Transmission:
autosomique dominante
Les gènes : >13 gènes du sarcomère, sarcomère,
dont 2
principaux: protéine C cardiaque (MYBPC3) et
chaîne lourde myosine (MYH7)
Mutations : > 500, aucune ne prédomine (mutations
privées), faux sens, tronquantes
Rendement des analyses génétiques chez un cas
index : 50-70 50-70
% environ
Maron BJ. JAMA 2002;287:1308
Marian & Roberts JMCC 2001;33:655
Charron & Komajda. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:65

Cardiomyopathie Dilatée
Prévalence : 36/100.000
Mortalité : 40% à 5 ans (insuf. cardiaque)
Formes familiales : 20-35%
Transmission: Transmission:
variable mais le + svt AD
Origine génétique : >25 % des cas
Les gènes : > 15 gènes de divers systèmes:
cytosquelette (ex: dystrophine), sarcomère (ex: chaîne lourde
myosine); mb nucléaire (ex:lamines A/C); bande Z (MLP);
canal ionique (SCN5A)…
Mutations : nombreuses, aucune ne prédomine (mutations
privées)
Rendement des analyses génétiques dans une
famille de CMD :
~ 20 %, si CMD commune
~ 50%, si CMD + BAV (+/- myopathie)
Seidman Cell 2001
Fatkin Physiol Rev 2002

Cardiomyopathie Ventriculaire Droite Arythmogène
Prévalence : ~1/5.000 1/5.000
Origine génétique : 50-90%
Formes familiales : 30-50% des cas
Transmision: Transmision:
autosomique dominante (AR pour formes
syndromique type maladie de Naxos)
Gènes : desmosomes surtout (plakophiline-2;
desmoplakine; plakoglobine; desmogléine 2,
desmocolline-2); récept. Ryanodine (RyR2); TGF3 TGF
Travail du réseau français (N = 135 cas index),
rendement génétique: 46%
Plakophiline-2 (PKP2), mutations: 31%
Desmogléine-2 (DSCG2), mutations: 10%
Desmoplakine (DSP), mutations: 4,5%
Desmocolline-2, mutations: 1,5%
Plakoglobine (JUP), 0%
Fressart et al., 2010, in press
Basso et al, Lancet 2009 ; Sen-Shwodry et al, Annu Rev Med 2010

Quels enseignements de la génétique ?
Mode autosomique dominant le plus souvent

?
La transmission de la maladie
revisitée par la génétique moléculaire
: mutation
Autosomique dominant
(50% risque pour fratrie/descendance)
No mutation No mutation
: mutation
Héritabilité ? Transmission ?
→ mutation de novo
(50% risque /enfants mais 0% / fratrie)
?

?
La transmission AD de la maladie
revisitée par la génétique moléculaire
: mutation
Autosomique dominant
(50% risque pour fratrie/descendance)
No mutation
: mutation
?
Héritabilité ? Transmission ?
→ Pénétrance incomplète

Distribution des gènes et des mutations dans la population française
N= 197 cas index indépendants atteints de CMH
N = 172 formes familiales N = 25 formes sporadiques
Mutation identifiée
chez 109 cas index (63%)
(MYBPC3 et MYH7: 82%)
Richard et al. Circulation 2003;107:2227
Mutation identifiée
chez 15 cas index (60%)
(MYBPC3 et MYH7: 80%)

L’histoire naturelle revisitée par la génétique moléculaire
Penetrance (%)
100
80
60
40
20
0
Age de début : pénétrance liée à l’âge
Effet de l’âge sur l’hypertrophie
N = 90 porteurs de mutation (10 familles)
10-29 y. 30-49 y. ≥ 50 y.
Charron et al. Circulation 1997
Healthy
HCM
Niimura et al. NEJM 1998

Expressivité variable et génétique
Variabilité d’expression
inter et intra familiale
Une famille de CMH (mutation
Arg719Trp du gène MYH7) :
deux morts subites (14 et 18 a.)
deux transplantations card. (55
et 57 a.)
un porteur sain (65 ans)
Explications possibles ?
le gène
la mutation
l’âge et le sexe
seconde mutation
gènes modificateurs
facteurs
environnementaux :
environnementaux :
sport
agents infectieux

Pronostic de la CMH en fonction du gène
Troponin T
Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058
Cardiac C protein
Bêta myosin heavy chain
Il existe des corrélations phénotype-génotype dans la CMH

Relations phénotype-génotype dans la CMD
CMD liées au gène LMNA (Lamines A/C)
Histoire naturelle de patients avec CMD
(12 mutation LMNA vs 93)
Taylor JACC JACC 2003
Chromosome 1q21-q23, transmission: AD
Phénotype:
CMD + Bloc AV / BSA +/- Myopathie (Emery-Dreifuss,
dystrophie des ceintures)
Fatkin et al., N Engl J Med , 1999
Bonne et al., Nature Genetics, 1999
Expérience du laboratoire Inserm U621 (66 cas index):
Mutation retrouvée (n=3) si phénotype particuliers seulement
Sébillon J Med Genet 2003
Surmortalité vs CMD « commune »
Survie cumulée à 45 ans: 45% vs 89% Taylor JACC 2003
Surmortalité vs CMD « commune »
Surmortalité par T du R Ventr. Ventr (car MS malgré PM)
Van Berlo J Mol Med 2005 ; Meune NEJM 2006
→ Discussion précoce d’un défibrillateur ++

Evaluation du sportif et
dépistage des cardiomyopathies
Jeune sportif avec compétition envisagée
Examen clinique, histoire personnelle et familiale, ECG 12 dérivations
Normal
Eligible pour la compétition
Anormal
Bilan complémentaire
Consensus Statement, European Society of Cardiology, EHJ 2005;26:516
CAT selon bilan

Symptômes :
Evaluation du sportif
(1) Examen clinique
Dyspnée (effort, post prandial), palpitations, dlr thoraciques,
Syncope (évocateur lors effort ou décours) ++ ( DVDA, CMH, CMD)
Examen clinique :
Souffle systolique ++ (bord G sternum, mésosyst, fluctuant, et ↑ lors effort, Valsalva,
et post ES CMH)
NB Insuffisance cardiaque: absent en règle chez un sujet asyptomatique
Histoire familiale :
Cardiomyopathie avérée chez un apparenté
Notion de mort subite prématurée (< 50 ans), de greffe, de défibrillateur

Evaluation du sportif / Tracé ECG
HVG électrique (Sokolow, Cornell)
Ondes T négatives (latéral, inférieur, antérieur)
Onde Q de pseudonécrose (signe précoce chez le jeune, > 3 mm ou > 1/3R, > 40 ms)
Suspecter une Cardiomyopathie Hypertrophique

Evaluation du sportif / Tracé ECG
Durée QRS > 110 ms en précordiales droites (V1 V2 V3)
Onde epsilon (positive en fin de QRS)
Anomalie repolarisation (T < 0) en précordiales droites (V2 V3; sauf BBDt)
Dispersion durée QRS (V1 versus V6): > 25 ms
Suspecter une Dysplasie Ventriculaire droite arythmogène

→ Cardiomyopathie
Hypertrophique
Evaluation du sportif
(3) Echocardiographie

Coeur
normal
CMH
septum
vg
Echocardiographie
vd
og
ao
Critère diagnostique de CMH :
- épaisseur de paroi > 15 mm (spo)
ou > 13 mm (fam) chez l’adulte
(enfant: selon âge et SC, Henry et al.)
- asymétrie: SIV/PP > 1,3
septum
vd
od
og
vg

Coeur
normal
Evaluation du sportif / Echographie
Cardiomyopathie
Dilatée
- FE VG < 45 %
- Diam VG > 55 mm
(adulte)
(selon âge et SC, Henry et al.)

Evaluation du sportif / Echographie
Anomalie segmentaire (dilatation, akinésie, dyskinésie) du VD
Dilatation globale VD et/ou FE VD basse (Tapse, Fract. rac. surface)
Trabéculations importantes pointe VD, bande modératrice
Possible atteinte VG associée
Dysplasie Ventriculaire Droite Arythmogène

(3) Autres examens cardiologiques
à titre diagnostique
Recherche de potentiels tardifs
Holter ECG
Epreuve d’effort
Echographie avec Imagerie Doppler
Tissulaire (DTI) (vélocités abaissées)
Angioscintigraphie VD
Imagerie par résonance magnétique (IRM)

DTI pulsé et distinction CMH/coeur d’athlète
Vinereanu et al. AJC 2001;88:53
CMH si pic Sa (moyennée 4 sites) < 9 cm/s; Se 87% et Sp 97%
ou CMH si pic Ea (moyennée 4 sites) < 9 cm/s; Se 73% et Sp 97%

Diagnostic différentiel chez le sportif
CMH débutante ou Cœur d’athlète ?
HVG physiologique
• Septum < 15-16 mm
• HVG homogène
• Diamètre VG > 55 mm
• Fonction diastolique normale (et DTI)
• OG normale
• Régression HVG si arrêt sport
• Absence de symptômes
• Pas d’atcd familial CMH ou mort subite
• ECG, VO2 max, holter ECG normaux
Zone grise
CMH
• Septum > 15 mm
• HVG asymétrique
• Diamètre VG < 45 mm
• Fonction diastolique anormale (et DTI)
• OG dilatée
• Persistance HVG si arrêt sport
• Symptômes présents
• Atcd familial de CMH ou mort subite
• ECG, VO2 max, holter ECG anormaux

Le problème des formes débutantes de
cardiomyopathies, et du diagnostic différentiel avec
Coeur
d’athlète
un Coeur d’athlète
Cardiomyopathie
- CMD ? (problème si Diam TD VG 56-63 mm)
- CMH ? (problème si Ep TD VG 13-16 mm)
- DVDA ? (problème si ESV retard G)

(4) Le test génétique

Gènes nombreux
Mutations
Maladies monogéniques cardiaques :
quelques points communs
nombreux (hétérogénéité
hétérogénéité génétique)
Mutations variables “faux sens”, épissage, tronquantes… Parfois: de novo
Transmission: Transmission:
le plus svt autosomique dominante (risque transmission:
50% pour chaque enfant)
Pénétrance (% porteurs de mutation qui exprime le phénotype cardiaque):
Pénétrance
liée à l’âge, l’âge parfois incomplète
Expression cardiaque: variable
variable (âge de début, importance symptômes et pronostic sont
variables d’une famille à l’autre, et d’un individu à l’autre)
Mutation
Symptômes ou complications
Expression cardiaque (ECG, Echo) mais a
10 ans 20 30 40 50 ans

Stratégie et Impact du diagnostic génétique
(1) mutation identifiée dans la famille
Si Mutation identifiée dans la famille (chez le cas index)
Test génétique chez
l’apparenté « sain »
Pas de
mutation
Présence
d’une
mutation
- Poursuite activité sportive ++
- Pas de suivi médical spécifique
- Pas de risque de transmission à la desendance
Stop Sport ++
Suivi médical
(Echo, ECG…)
Surveillance descendance
Dépistage précoce
de l’expression
cardiaque
Mise en place
traitement
(IEC si CMD a)
(discussion Def si CMH)
Prévention
Décès cardiaque

Diagnostic d’une forme débutante
A., 17 ans, lycéen et footballeur (compétition)
Pas de symptômes, Echo SIV 13 mm, OG dilatée
Famille avec CMH:
Morts subite chez un oncle (46 ans) et un grand oncle (39 ans)
Mère: arythmie, AVC, pace maker, défibrillateur
Mutation dans la famille: gène MYL2 (D166V) (sa mère…)
Test génétique: mutation présente chez l’adolescent
Confirmation de la CMH débutante,
Prise en charge cardiologique; cardiologique;
et restrictions sportives (football
interdit)

Limites du test génétique
dans la situation n°1 ?
Suppose la mutation identifiée chez le propositus
dans la famille
Par contre,
rapidité du résultat chez l’apparenté (qlq jours ou
semaines)
parfaite fiabilité du résultat chez l’apparenté
Par contre,

Stratégie et Impact du diagnostic génétique
(2) mutation /pathologie inconnue dans la famille
Prélèvement sanguin
chez le sportif avec anomalies cardiaques suspectes
NB toute la famille = inutile dans un premier temps
Analyse successive des gènes répertoriés (exons et jonctions intron-exons) les
plus prévalents (ex MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, MYL2 dans la CMH) par une
technique de détection de mutation (SSCP, DHPLC, séquençage direct)
Puis, si variant génétique trouvé, analyse par séquençage, et test d’une
population contrôle…pour confirmer la nature pathologique du variant
génétique (= mutation causale)

Le cas de M. B., 19 ans, antillais
Footballer (L2)
Asymptomatique, PA 135 / 85 mmHg
ECG systématique : HVG électrique
Echo : SIV 14 mm, PP 12 mm, DTDVG 46 mm
Pas de contexte familial de CMH ni de décès précoce
Déconditionnement: SIV 13 mm
Test génétique : → mutation du gène MYBPC3
Affirmation de la CMH
Arrêt de son activité de compétition

Limites des tests génétiques dans la
situation n°2 ?
Le DÉLAI DE RÉPONSE (3 à 6 mois)
N’a de valeur que positif (si mutation trouvée) :
SI ABSENCE DE MUTATION TROUVÉE :
NE PERMET PAS DE CONCLURE +++
Explications :
Gène impliqué non recherché car trop rare
Gène impliqué non connu (reste à identifier)
Sensibilité de la technique moléculaire (80 à 95%)
Autre maladie rare non reconnue

Le test génétique en cardiologie
la procédure en pratique
Prise en compte des dimensions à la fois médicale,
psychologique, socio-professionnelle et médico-
légale du test génétique
Equipe pluridiscplinaire composée du cardiologue,
du généticien clinicien (+/- psychologue, pédopsychiatre,
assistante sociale…)
Charron et al. J Med Genet, 2002;39:741-746

Aspects médico-légaux du test génétique prédictif
Décret n° 2000-570 du 23 juin 2000
Conditions de prescription et communication des résultats
« Le consentement…doit consentement…doit
être libre et éclairé par une information préalable...
et donné par écrit »
« Chez une personne asymptomatique…la prescription …ne peut avoir lieu
que dans le cadre d ’une consultation médicale individuelle…effectuée individuelle…effectuée
par
un médecin oeuvrant au sein d ’une équipe pluridisciplinaire rassemblant
des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe doit…être déclarée
au ministre chargé de la santé »
« Le médecin consulté délivre une attestation… attestation…
(qui) est remise au praticien
agrée réalisant l ’examen »
« le compte rendu d ’analyse…signé par un praticien responsable agréé…doit agréé…doit
être adressé exclusivement au praticien prescripteur des examens
génétiques »
« Le médecin prescripteur ne doit communiquer les résultats de l ’examen…
qu’à la personne concernée…(et) concernée…(et)
dans le cadre d ’une consultation
médicale individuelle »

Les principes généraux du test génétique
Information éclairée préalable (avant même d’avoir réalisé tout prélèvement
sanguin, et par une équipe habilité pour le test prédictif)
Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui-même)
Recueil par écrit du consentement (et attestation de recueil par le
médecin)
Liberté (respect du droit de savoir, et du droit de ne pas savoir)
Analyse moléculaire dans un laboratoire habilité
Résultat donné à la personne concernée, en consultation individuelle
Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des tiers: notamment sa famille,
l’employeur, les compagnies d’assurance)
D’après les recommandations de la Société Française de Génétique Humaine (www.sfgh.net)

Conclusions (1)
Le dépistage des Cardiomyopathies représente un objectif majeur du
médecin du sport, du fait de la fréquence de ces maladies, leur gravité
potentielle, et du diagnostic différentiel avec le cœur d’athlète.
L’examen clinique et l’ECG, associé au contexte familial (cardiomyopathie,
mort subite prématurée), permettent de suspecter une pathologie cardiaque
dans la très grande majorité des cas
Il est alors nécessaire de compléter le bilan cardiaque, et l’échographie
(conventionnelle et avec DTI) occupe ici une place de choix
En cas de doute persistant:
organiser une enquête cardiologique chez les apparentés du premier
degré (parents et fratrie)
Discuter la réalisation d’une étude génétique

Conclusions (2)
Des avancées majeures ont en effet été accomplies dans la génétique
moléculaire des Cardiomyopathies, et le diagnostic moléculaire peut
maintenant se discuter en pratique clinique dans certaines situations
Le test génétique peut améliorer la prise en charge du sportif avec anomalies
cardiologiques suspectes (test diagnostique/prédictif)
Les limites sont encore techniques liées à l’hétérogénéité génétique (délai
d’identification de la mutation chez le cas index au sein de la famille)
De plus, les enjeux médicaux, légaux et psychologiques sont parfois
complexes. En pratique: organiser une consultation avec un
cardiologue/généticien référent
référent (retracer l’histoire familiale, expliquer au sportif les enjeux du test
génétique, cerner les gènes à analyser, recueillir le consentement, respect des contraintes médico-légales, adresser
le prélèvement sanguin au laboratoire référent)

Plan « Maladies rares » du Ministère de la Santé
Désignation de Centres de référence (2005-2010)
et de Centres de Compétence (désignation en 2008)
www.cardiogen.aphp.fr
Coordonnateur du Centre: Ph. Charron
Réseau inter CHU, AP-HP AP-HP
CHU CHU Pitié-Salpêtrière (R. Frank, M. M. Komajda)
CHU Lariboisière ( I. Denjoy, Denjoy, A. Leenhardt)
CHU A. Paré (O. Dubourg)
CHU HEGP (JY. Le Heuzey, M. Desnos)
CHU R. Debré (JM. (JM. Lupoglazoff)
Lupoglazoff)
CHU Necker (D. Bonnet, D. Sidi)

Classification des sports
Composante Dynamique faible (A) Dynamique moyenne
(B)
Isométrique faible (I)
Isométrique moyenne
(II)
billard, bowling, cricket,
curling, golf, tir
tir a l’arc, course automobile,
plongeon, motocyclisme,
équitation
Isométrique forte (III) luge, bob, gymnastique, judo,
karaté, voile, escalade, ski
nautique, haltérophilie,
planche à voile
base-ball, tennis de table,
tennis en double, volley-ball
escrime, saut, patinage
artistique, football américain,
rugby, course de vitesse,
natation synchronisée
body-building, ski de
descente, lutte
26th Bethesda conference,
JACC 1994;24:845-899.
Dynamique forte (C)
badminton, ski de fond
classique, hockey sur gazon,
course d’orientation, marche,
squash, course de fond,
football, tennis (simple)
baskett-ball, hockey sur
glace, ski de fond (pas du
patineur), course demi fond,
natation, hand-ball
boxe, canoë-kayak, cyclisme,
décathlon, aviron, patinage
de vitesse
→ Sport de compétition en présence de CMH (ou de mutation) : aucun
(ou type IA si faible risque rythmique), ESC consensus document (EHJ 2005;26:1422)
→ Sport de loisir en présence de CMH : voir AHA recommendations,
recommendations,
Circulation 2004;109:2807

Les tests génétiques chez le sportif
Quels patients ?
Sélectionner les indications +++
Exemple chez le sportif avec suspicion de CMH :
Si HVG échographique avec paroi 13 à 16 mm (12 à 15 chez la femme)
Et un autre critère mineur parmi :
Asymétrie paroi SIV/PP > 1,3
Diamètre VG < 50 mm (ou < valeur maxi selon age et SC)
Fonction diastolique anormale (E