Dr De La Blanchardière - OMéDIT Basse-Normandie

ANTIBIOTIQUES et
INSUFFISANCE RENALE
Dr Arnaud de La Blanchardière
Maladies Infectieuses et Tropicales
CHU de Caen

1) Toxicité rénale des antibiotiques
2) Conséquences pharmacologiques d’une IR
3) Moyens de détermination de la fonction rénale
4) Posologie initiales
5) Adaptation de l’antibiothérapie en cas d’IR
6) Adaptation de l’antibiothérapie en cas d’EER

1) Toxicité rénale des antibiotiques
• Les antibiotiques sont volontiers néphrotoxiques
– 20% des IRA sont médicamenteuses
• 1/3 dues aux antibiotiques
• 1/3 dues aux AINS
• 1/3 à d’autres produits (produits de contraste iodés +)
Kleinknecht B, Néprologie 1994
• Ils peuvent entraîner 3 types d’atteintes organiques
– Nécroses tubulaires aiguës +++ (NTA)
– Néphropathies tubulo-interstitielles aiguës (NTIA)
– Cristalluries (rares)

Nécroses tubulaires aiguës
• Mécanisme, diagnostic
– Toxicité tubulaire proximale directe (aminosides) ou VC (ampho B)
– Dose-dépendante (comme l’efficacité), réversible en quelques jours
– FDR généraux: âge, dénutrition, déplétion volémique (diurétiques, cirrhose),
vasoconstriction (vanco, ampho B, AINS, ciclosporine et tacrolimus, sepsis,
produits de contraste iodés), atrophie tubulaire (néphr. diabétique), IRC
– Signes rénaux: protéïnurie < 1g/j
• Classes AB/AF responsables
– Aminosides +++ (20% des prescriptions, toxique en 5-10jours)
• FDR propres:
– Type d’aminoside: néomycine > genta, tobra, amika > strepto
– Dose utilisée (vallée), > 1 inj/j, durée de traitement (> 10j)
• Prévention
– Limitation de la durée de TTT < 5 jours, sinon monitorage en préventif
– Amphotéricine B + (80% des prescriptions)
• Prévention
– Hydratation par 1l/j de NaCl 0.9% ou recours aux formulations lipidiques
– Vancomycine ?
• Limitée (5%) sauf aminoside (20% d’IR), TTT > 10j (11%) ou TR > 20 mg/l (35%)

Néphropathies tubulo-
interstitielles aiguës
• Mécanisme, diagnostic et prise en charge
– Immunoallergique (réaction d’hypersensibilité)
– Indépendant de la dose, réversible en quelques semaines- quelques mois
– Apparaît 10 jours après un 1er TTT ou 3 jours après une reprise de TTT
– Signes évocateurs: rash, fièvre, arthralgies, lombalgies (œdème rénal) +
hyperéosinophilie, cytolyse hépatique
– Signes rénaux: protéïnurie = 1-2g/j, leucocyturie, éosinophilurie, hématurie
– Traitement: prednisone 0.5 mg/kg/j dès que possible (risque de fibrose). L’AB
responsable devient définitivement CI.
Gonzalez, Kidney Int 2008
• Classes AB responsables
– Méthicilline +++ (17%)
– Sulfamides et cotrimoxazole
– Rifampicine (si TTT intermittent ou mal suivi)

Cristalluries
• Mécanisme, diagnostic
– Précipitation intra-tubulaire distale du médicament
– Dose dépendante, réversible en quelques semaines
– FDR: déplétion volémique, rhabdomyolyse, myélome, IRC
– Signes rénaux: hématurie, leucocyturie, lithiase
• Classes AB/AV responsables
– Sulfadiazine, Quinolones, Amoxicilline
• Prévention: diurèse abondante (1.5 l/j) et alcalinisation (Vichy)
– Aciclovir (1-2j), Indinavir, Atazanavir
• Prévention: diurèse abondante

2) Conséquences pharmaco d’une
IR sur l’antibiothérapie
• Sur la biodisponibilité: globalement défavorable
– Diminution de l’absorption gastrique des AB
• Gastroparésie (surtout chez le diabétique)
• Augmentation du pH gastrique (par augmentation urée salivaire)
• Œdème de la muqueuse gastrique
– Facteurs de biodisponibilité modifiés
• Diminution de la PgP
• Diminution de l’activité du CYP 450
• Augmentation de l’effet de 1 er passage hépatique
D’où un effet de l’IR globalement défavorable à la biodisponibilité de l’ABT orale
Bourquin V, Rev med Suisse; www.medhyg.ch/formation/article.php32sid=32586

• Sur la distribution et le métabolisme: imprévisible
– Inflation de la distribution (VD)
• Diminution de la fraction liée à l’albumine
• Rôle des oedèmes éventuels
– Diminution du métabolisme
• Baisse de le biotransformation en métabolites actifs ou des
métabolites actifs (en cas d’IRC seulement)
D’où un effet de l’IR sur l’ABT imprévisible
• Sur l’élimination: corrélée à l’IR
– Pour les AB à élimination rénale pure
• Car pour les AB à élimination mixte, tendance à l’équilibration
– Sachant que la sécrétion tubulaire est aussi altérée
• Ce qui l’empêche de compenser
Cette seule phase pharmacocinétique est quantifiable (DFG)
Bourquin V, Rev med Suisse; www.medhyg.ch/formation/article.php32sid=32586

3) Moyens de détermination
de la fonction rénale
• La fonction rénale est définie par le DFG
• Dont le marqueur de référence est l’inuline
– Substance parfaite pour le calcul de la clearance (vol de
plasma épuré d’une subst par les reins par unité de temps):
• pas de liaison aux protéïnes plasmatiques
• ni réabsorption ni sécrétion tubulaires
• ni synthèse ni métabolisme tubulaires
• sans effet sur la FG, sans toxicité rénale
– Après inj d’inuline
– DFG = clearance inuline = U inuline x V (litres/j) / P inuline
– Non utilisable en pratique clinique
• complexe
• coûteux

Elle peut être mesurée imparfaitement par l’urémie
– Déchet métabolique de l’azote
• N = 1.7-8.3 mmol/l
– Mais elle est majorée par:
• Alimentation riche en protides
• Catabolisme tissulaire
• Hémorragie digestive
• Hypovolémie efficace
• Corticothérapie
– Et elle est minorée par:
• Alimentation pauvre en protides
• Hépatopathies

Ou aussi imparfaitement par la créatininémie
- Déchet métabolique de la créatine musculaire
N = 80-110 mcmol (homme) ou 60-90 micmol (femme)
- Mais elle est majorée par :
- Masse musculaire ++
- Consommation de viande
- Exercice musculaire
- Sécrétion tubulaire (stt si IRC)
Voire par la clearance calculée de la créatinine
- Cl créat = U créat V / P créat )
N = 90-125 ml/mn
- Mais
- Nécessite les urines de 24 heures
- Majorée par les mêmes facteurs

• Le DFG peut être mieux estimé par la formule de
Cockroft et Gault éventuellement:
– Qui permet la calcul de la clearance sur le seul plasma, en
estimant U créat V à partir de âge + sexe + poids
• DFG = (140 - âge) x poids x K / P créat
• Avec K = 1.23 (homme) ou 1.04 (femme)
– Mais :
• Nécessite une pesée, n’est pas indexée à la surface corporelle
• Majore ou minore le DFG chez
– Enfant (majore)
– Femme enceinte
– Cirrhose avec ascite
– Obèse (majore) / Maigreur (minore)
– IRC (majore du fait de la sécrétion tubulaire)
– Personne âgée > 75 ans (minore)

• Le DFG est BIEN estimé par la formule MDRD
abrégée
– Qui permet la calcul de la clearance sur le seul
plasma, à partir de l’âge, le sexe et la créatinine, sans
recours au poids, indexée à la SC
• DFG (ml/mn/1.73 m 2 de SC) = 175 x (P créat /88.4) –1.154 x
(âge) –0.203 x (0.742 si femme) x K
• avec K = 1.212 (sujet noir), 0.763 (japonais) ou 1.233 (chinois)
Levey AS. JASN 2005; 16: 69A
Le sepsis (fonte musc) qui minore les calculs du DFG reposant sur la créatininémie
(Cockcroft et MDRD) peut indiquer un calcul de la clearance de la créatinine

Levey AS. Ann Intern Med 1999; 130: 461-70

Le MDRD est devenue LA méthode d’estimation du DFG
de référence et de ce fait la formule de choix pour
l’adaptation des drogues à élimination rénale…
…malgré l’absence d’étude randomisée comparant:
- dosages plasmatiques médicaments à poso basée sur MDRD vs Cockroft
- rapport bénéfice/risque pour le patient de poso basées sur MDRD vs Cockroft
Mais l’erreur éventuelle semble
Stevens, AJKD 2009
- sans conséquences pour des infections peu sévères et une ABT courte
- inacceptable en cas d’infections sévères et/ou de défaillance multiviscérale (qui
impose des dosages antibiotiques pour assurer une efficacité précoce entraînée) et/ou
d’ABT prolongée

Classification de la maladie rénale chronique en 5 stades
– Stade DFG (ml/mn/1.73m2) Définition
– 1 > 90 DFG N mais protéïnurie
– 2 60-89 DFG un peu diminué
– 3 30-59 IRC modérée
– 4 15-29 IRC sévère
– 5 < 15 IRC terminale
Mais en cas d’IRA (créatinine instable)
- évaluation du DFG très difficile
- impose toujours des dosages médicamenteux
Groupe de travail de la Société de Néphrologie. Nephrol Thérap 2009; 5: 302-5

4) Posologies initiales
chez le normorénal
• Dose de charge parfois
– Pour obtenir une concentration plasmatique vite efficace, en
cas de recours à des posologie élevées en perf continue
• Même en cas d’IR sévère
• Majorée si hypervolémie (OMI, ascite)
• Minorée si deshydratation
– En cas d’infection sévère et pour des AB temps-dépendants
• Vancomycine (bactéricidie lente)
– 15 mg/kg en bolus puis 60 mg/kg/j IVSE
• Ceftazidime (P aeruginosa et des EB à sensibilité réduite)
– 2 g en bolus puis 6g/j IVSE
Bourquin V, Rev med Suisse; www.medhyg.ch/formation/article.php32sid=32586

• Dose d’entretien ?
– Pour obtenir une concentration plasmatique
efficace, et pour certains non toxique *
– Avec selon les cas
• Diminution de la dose pour les AB temps-dépendants :
– Glycopeptides * (vallée)
• Espacement des doses pour les AB concentrationdépendants
:
– Aminosides * (pic et vallée)
Bourquin V, Rev med Suisse; www.medhyg.ch/formation/article.php32sid=32586

Concentration
10
5
0
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
corrélations Pk Pd
Pic
Aire sous courbe
Temps > CMI
Pic / CMI
CMI
Vallée
0 4 8 12 16 20 24
Heures

Rappels sur la vitesse de bactéricidie des
antibiotiques
Vitesse de bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides
Cfu/ml
0
Témoin
1 x CMI
4 x CMI
64 x CMI
Temps (h)
• Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique
• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie
• Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++
•Lente
•Intensité liée au
•Temps de contact
•Concentration seuil
•EPA faible

Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques
Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones
Cfu/ml
64 x CMI
0 5
1 x CMI
4 x CMI
Temps (h)
• Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès
• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie
• Dosage de la concentration au PIC +++
•Rapide et intense
•V augmente avec C
•Prévention repousse
•EPA variable A >>> FQ

5) Adaptation en cas d’IR

Essai de classification des AB
• AB contre-indiqués par l’IR
– Polypeptides
– Ampho B
– Acide nalidixique, acide pipémidique, nitrorurantoïne
• AB nécessitant une adaptation rigoureuse (si Cl < 50 ml/mn)
– Aminosides
– Glycopeptides
• AB nécessitant une adaptation modérée (si Cl < 30 ml/mn)
– Péni G, Méthicilline, Péni A, Uréïdopénicillines, Céphalosporines
– Fosfomycine, Cotrimoxazole, Ethambutol
• AB ne nécessitant aucune adaptation
– Oxacilline
– Macrolides et apparentés, Quinolones
– Rifampicine (mais dosage à J3), Isoniazide
– Acide fusidique, Cyclines
– Imidazolés

Méropénem 1-2g/8h Espacer et diminuer Pas de changement 1-2g/12h 50%/12h 50%/24h
Métronidazole 500 mg/8h Diminuer Pas de changement Idem Idem 50%
Pipéra/tazobactam 4.5g/8h Espacer Pas de changement Idem 4.5g/12h Idem
Cotrimoxazole 160/800 mg/12h Diminuer Pas de changement Idem 50% Eviter
Vancomycine 1g/12h Espacer et diminuer Pas de changement 1g/24-96h Idem 1g/4-7j
Ampho B 0.5-1 mg/kg/j Espacer Pas de changement Idem Idem /48h
Ampho B liposomale 3-6 mg/kg/j Espacer Pas de changement Idem Idem /48h
Caspofungine 70 puis 50 mg/j Pas de changement Idem Idem Idem Idem
Fluconazole 200-400 mg/j Diminuer Pas de changement 50% Idem Idem
Voriconazole 6 puis 4 mg/kg/12h Pas de changement Idem Idem Idem Idem

6) Adaptation en cas d’EER

•Particularités liées à l’hémodialyse
– Hémodynamique instable
– Hypercatabolisme
– Surcharge extracellulaire
– Épuration non sélective incluant des substances actives
•Nécessité de
– Consulter le GPR Antibiotiques et Antifungiques
• ou le GPR Antiviraux
– Monitorer les taux plasmatiques
• Aminosides, glycopeptides
–Discuter un changement de molécules pour
• Ertapénème (tant que Cl > 30 ml/mn)
• Linézolide (tant que Cl > 30 ml/mn)
• Daptomycine (4-6 mg/kg/48 heures si Cl < 30)

Aminosides et glycopeptides
en cas d’IRC ou de dialyse
• Aminosides
– Posologie (AB concentration-dépendant)
Dose initiale Intervalle d’administration
- Gentamicine 1.5 mg/kg fonction des taux sériques
- Amikacine 7.5 mg/kg fonction des taux sériques
- Mode d’administration en cas de dialyse
- Après la séance les jours de dialyse car épurés par la dialyse
- Monitorage pharmacologique
- Mesure du pic à + 30 mn de la perf (efficacité) et de la vallée (TR) à – 30 mn (toxicité)
- Dès H24 et après 24 heures après chaque changement
- Puis, après stabilisation, contrôler le TR seul tous les 7 j ou avant HD
- Objectifs:
- Genta: pic à 30-40 mg/l (8-10 x CMI) et TR < 0.5 mg/l
- Amika: pic à 60-80 mg/l (8-10 x CMI) et TR < 2.5 mg/l

• Glycopeptides
– Posologie (AB temps-dépendant)
Dose initiale Adaptation ultérieure
- Vancomycine 1 g 0.5-1 g/j
fonction des taux résiduels
- Teicoplanine 6 mg/kg/12h de J1 à J3 3–2 mg/kg/j
selon que Cl > ou < 30 ml/mn
et fonction des taux résiduels
- Mode d’administration en cas de dialyse
- Vanco: après la séance les jours de dialyse car épuré par la dialyse
- Teico: indifféremment après ou avant la séance car non dialysable
- Monitorage pharmacologique
- Mesure du TR à – 5 mn
- A
- H24 puis 48 heures après chaque changement pour la vanco
- J4 puis 8 jours après chaque changement pour la teico
- Puis, après stabilisation, tous les 7 jours ou 4-6 heures après (ou avant si T) HD
- Objectifs:
- TR = 20-30 mg/l (vanco IVSE ou teico) ou 15-20 (vanco discontinue)