diplôme Eric Hatterer - EPHE

MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA
TECHNOLOGIE
Ecole Pratique Des Hautes Etudes
(Sciences de la vie et de la terre)
MEMOIRE
présenté par
Eric HATTERER
Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique Des Hautes Etudes
CELLULES DENDRITIQUES
ET
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TSP/HAM
Rôles dans la neuroinvasion et la réponse immune locorégionale
Président : Dr Xavier RONOT
Rapporteur : Dr Mireille ROSSEL
Examinateur : Dr Serge NATAF
Examinateur : Pr Bruno LINA
Laboratoire EPHE : Laboratoire de Biologie Cellulaire Quantitative
Directeur : Dr Norbert Koenig
Laboratoire Inserm U433 : Neurobiologie expérimentale et physiopathologie
Directrice : Dr Marie-Françoise Belin
CELLULES DENDRITIQUES
ET
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TSP/HAM
EPHE Banque de Monographies SVT 1

Rôles dans la neuroinvasion et la réponse immune locorégionale
Résumé
Le rétrovirus HTLV-1 (Human T-cell/Leukemia Virus) est responsable de la paraparésie spastique
tropicale (TSP/HAM), une myélopathie progressive démyélinisante. L'hypothèse physiopathologique la
plus couramment admise implique l'infiltration du SNC par des lymphocytes T activés/infectés par
HTLV-1, exerçant des effets directement neuro et/ou myélino-toxiques.
Les cellules dendritiques sont actuellement considérées comme les cellules clés du système
immunitaire car seules capables de dicter l'activation et la prolifération de lymphocytes T naïfs. Par
ailleurs, les macrophages cérébraux dont font partie les cellules dendritiques, sont renouvelés de façon
constante par des précurseurs circulants sanguins. Il paraît donc fondamental d'étudier leur
susceptibilité à l'infection, leur capacité à pénétrer dans le SNC (neuro-invasion) et leur rôle dans le
déclenchement d'un processus inflammatoire délétère pour les cellules du SNC. L'ensemble du travail
présenté dans ce rapport part de l'observation que les DC infiltrent le LCR au cours de pathologies
neuro-infectieuses.
Dans le but de comprendre le rôle des cellules dendritiques dans la physiopathologie de la
TSP/HAM, nous avons tout d’abord produit des cellules dendritiques à partir de moelle osseuse de rat,
puis étudié leur pattern de migration après injection stéréotaxique par voie intracérébroventriculaire.
L'ensemble de nos résultats suggère que les cellules dendritiques pourraient jouer plusieurs rôles
fondamentaux dans la physiopathologie de la TSP/HAM i) apport du virus du LCR vers le parenchyme
nerveux ; ii) transmission de l’infection aux cellules résidentes du SNC (neurales et gliales) ; iii)
induction d'une réponse immune locorégionale par migration des DC depuis le SNC vers les organes
lymphoïdes ; iv) apport du virus depuis le SNC vers la périphérie via la circulation sanguine. Le SNC
constituerait ainsi une zone sanctuaire faiblement accessible aux anti-rétroviraux et permettant le
maintien d’une population cellulaire infectée capable de se comporter en réservoir viral vis-à-vis de la
périphérie.
Enfin, des expériences d’infection/activation des cellules dendritiques par HTLV-1 ont été
pratiquées en utilisant deux stratégies complémentaires : i) un système de co-culture lymphocyte
T/cellule dendritique et ii) une transduction des cellules dendritiques par un rétrovirus modifié
exprimant la protéine virale Tax. Nous avons pu mettre en évidence, par microscopie électronique et
marquage immunoenzymatique, l’effet pro-apoptotique de HTLV-1 sur les DC myéloïdes.
Mots clés : cellule dendritique, HTLV-1, TSP/HAM, neuroinvasion, neuroinflammation, zone sousventriculaire,
apoptose.
SOMMAIRE
INTRODUCTION .............................................................................................................. 1
PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE..............................................................................
..................................................................................................................................................... 4
I – Le rétrovirus HTLV-1............................................................................................
..................................................................................................................................................... 5
1 – Structure général
a – la région gag
b – la région pro
c – la région pol
e – la région env
f – la région pX
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2 – Le cycle viral......................................................................................................................
.................................................................................................................................................... 8
3 – Tropisme cellulaire........................................................................................................ 10
4 – Mode de transmission de l’infection par HTLV-1...................................................... 12
II – HTLV-1 et pathologies associées..................................................................... 13
1 – L’ATL.................................................................................................................................. 14
a – aspect clinique
b – caractéristique des cellules ATL
c – la transformation cellulaire
d – cytokines et ATL
2 – La TSP/HAM...................................................................................................................... 15
a – aspects cliniques et neuropathologiques
b – réponse immunitaire au cours de la TSP/HAM
c – hypothèses physiopathologie de la TSP/HAM
III – Système nerveux central..................................................................................... 20
1 – Cytologie élémentaire du SNC....................................................................................... 20
2 – La barrière hémato-encéphalique................................................................................... 21
IV – Immunité et SNC........................................................................................................ 24
1 – Généralités........................................................................................................................... 24
2 – Immunocompétence des astrocytes............................................................................... 26
3 – Immunocompétence des cellules endothéliales............................................................ 26
4 – Les phagocytes mononuclées du SNC......................................................................... 27
V – Les cellules dendritiques....................................................................................... 29
1 – Origine, migration et fonction......................................................................................... 29
2 – Cellules dendritiques et infections virales...................................................................... 32
a – VIH et autres virus.......................................................................................................... 34
b – les cellules dendritiques et le rétrovirus HTLV-1............................................................ 35
3 – La cellule dendritique : un outil en immunothérapie................................................. 37
VI – Hypothèses de travail et objectifs.................................................................. 39
1 - Hypothèses de travail......................................................................................................... 39
2 – Objectifs................................................................................................................................ 40
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Abréviations
Ac anticorps
BHE barrière hémato-encéphalique
BSA bovine serum albumin
CLP progéniteur commun lymphoïde
CMH complexe majeur d’histocompatibilité
CMP progéniteur commun myéloïde
CPA cellule présentatrice d’antigènes
CSH cellule souche hématopoïétique
CTL lymphocyte T cytotoxique
DAPI 4,6-diamidino-2-phénylindole
DC cellule dendritique
DMEM Dulbecco’s modified Eagles medium
EAE encéphalomyélite autoimmune expérimentale
FACS fluorescence activating cell sorter
FITC fluorescéine isothiocyanate
Flt3-L fms like tyrosine kinase 3 ligand
GAM goat anti mouse
GFP green fluorescent protein
gg ax ganglion axillaire
gg cerv ganglion cervical
GM-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor
HEV high endothelial venule
HTLV1 virus T-lymphotrope humain de type 1
IMDM Iscove’s modified Dulbecco’s medium
I moy intensité moyenne de fluorescence par cellule
IPC interferon producing cell
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INTRODUCTION
J1/3/8 jour 1/3/8 après injection
LCR liquide céphalorachidien
LPS lipopolysaccharide
LT lymphocyte T
MLR mixed lymphocyte reaction
MO moelle osseuse
NGS normal goat serum
PBS phosphate buffer saline
PC plexus choroïde
PFA paraformaldéhyde
SNC système nerveux central
SVF sérum de veau foetal
SVZ zone germinative sous ventriculaire
VIH virus d'immunodéficience humain
Il est actuellement bien établi qu'un grand nombre de molécules biologiquement actives sont
communes au système nerveux central (SNC) et au système immunitaire (SI). Ces molécules
comprennent notamment des facteurs de croissance, des cytokines, des chimiokines, des neuropeptides
et impliquent des interactions complexes indispensables au développement ainsi qu'au fonctionnement
du SNC. Par ailleurs, les liens entre SNC et SI s'établissent également à l'échelon cellulaire et
ontogénique. La dérégulation de l'ensemble de ces interactions peut aboutir à l’émergence de
pathologies extrêmement variées.
Dans ce contexte, les virus, parasites cellulaires exclusifs, apparaissent au premier rang des
agents pouvant altérer l’équilibre neuro-immunologique et engendrer des désordres impliquant les deux
systèmes. Selon le tropisme initial du virus, les pathologies seront la conséquence de ces modifications
sans que le virus puisse toujours être détectable donc identifiable. Ainsi, les virus lymphotropes et
neurotropes adoptent des stratégies multiples pour perturber l’homéostasie du SNC. La réplication de
virus neurotropes (neuroinfection) peut s’accompagner d’une mort des cellules nerveuses infectées, due
au virus lui-même ou à une réponse immune spécifiquement dirigée contre le virus. Mais pour
échapper à cette surveillance immunitaire, les virus peuvent adopter une stratégie de réplication non
lytique et induire des modifications fonctionnelles plus ou moins délétères pour les systèmes infectés.
Les virus lymphotropes sont également capables de modifier les communications cellulaires en
favorisant la pénétration et la survie de cellules immunes infectées dans le SNC (neuroinvasion).
L’effet délétère est alors supporté par les molécules virales et immunes sécrétées (effet bystander).
Ainsi, l’induction d’anomalies du SNC ne requiert pas la présence permanente du virus dans le SNC :
une amplification de l’inflammation viro-induite via les cellules résidentes (cellules gliales, neurones)
ou les cellules immunes (lymphocytes, cellules dendritiques), peut supporter en partie les anomalies
(1).
L'une des thématiques développées au sein de l'unité Inserm U433 vise à comprendre comment
des infections virales peuvent générer des atteintes neurologiques, neuroinflammatoires. Dans ce
contexte, le rétrovirus HTLV-1 (Human T-cell/Leukemia Virus) responsable de la paraparésie
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spastique tropicale, est choisi comme modèle d’étude. HTLV-1 est un virus lymphotrope transmis par
voie sanguine ou sexuelle et qui, dans les zones d’endémie, peut provoquer principalement deux types
de pathologies : une leucémie à lymphocytes T de l’adulte (ATL) ou une atteinte neurologique tardive
et chronique, la TSP/HAM (HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis). Il n'existe
aucune preuve formelle du caractère neurotrope du virus HTLV-I qui infecte principalement les
lymphocytes T et les active via la protéine virale Tax-1, puissant transactivateur de gènes cellulaires.
Ainsi dans le cadre de la TSP/HAM, l'hypothèse physiopathologique la plus couramment admise
implique l'infiltration du SNC par des lymphocytes T activés/infectés par HTLV-1, exerçant des effets
directement neuro et/ou myélino-toxiques.
Toutefois, un certain nombre d’hypothèses alternatives sont avancées, parmi celles-ci citons : i)
la possibilité d’une infection virale persistante (infection à bas bruit) des cellules du SNC et ii) les
effets délétères de la réponse immune visant à éliminer les cellules infectées au sein du SNC.
Par ailleurs, le rôle de cellules immunes non lymphocytaires dans le phénomène de neuroinvasion/neuro-infection
est également envisagé. C’est dans ce contexte plus particulier que s’inscrit
mon travail de recherche dont le but est d’étudier le rôle des cellules dendritiques dans la
physiopathologie de la TSP/HAM.
RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I - le rétrovirus HTLV-1
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Le virus HTLV-1, contrairement à la plupart des rétrovirus, ne comporte pas d'oncogène viral et son
intégration dans le génome cellulaire ne s'effectue pas spécifiquement à proximité d'un proto-oncogène
cellulaire.
Nous présenterons successivement la structure des différentes régions constituant HTLV-1, les
mécanismes du cycle viral, le tropisme cellulaire et les modes de transmission du virus.
1- Structure générale
Le virus HTLV-1 est un virus enveloppé d'un diamètre de 80 à 110 nm. Il contient deux molécules
d'ARN monocaténaire identiques d'environ 9 kb associées à des nucléoprotéines (p15) et des enzymes
virales (transcriptase inverse, RNase H, protéase, intégrase). Ces molécules sont recouvertes par la
capside (p24) elle-même entourée par la matrice (p19). L'enveloppe est constituée d'une bicouche
lipidique d'origine cellulaire à laquelle deux glycoprotéines virales externes, gp46 de surface (SU) et
gp21 transmembranaire (TM), sont associées. Le génome possède les gènes gag, pro, pol et env et le
provirus est encadré par deux unités promotrices identiques, les LTR (Long Terminal Repeat). La
région pX est située à l'extrémité 3' du gène et comporte 4 cadres ouverts de lecture (ORF, Open
Reading Frame) codant pour plusieurs protéines dont les principales sont les protéines régulatrices Tax
et Rex.
a - la région gag (groupe antigen gene) :
Cette région code pour les protéines de structure de la particule virale. gag est traduit en une protéine
précurseur de 53 kDa qui sera clivée en trois protéines de structure : protéine de matrice (MA, P19, 130
aa), protéine de capside (CA, p24, 214 aa) et protéine de nucléocapside (NC, p15, 85 aa). La
polyprotéine précurseur subit une modification post-traductionnelle consistant en une myristillation. Ce
groupement myristique, localisé à l'extrémité N-terminale de la protéine de matrice, permet son
association à la face interne des membranes cellulaires. Cet évènement est important pour l'assemblage
et le bourgeonnement des particules virales.
b - la région pro (protéase)
La région de la protéase (234 aa) est codée par un cadre ouvert de lecture chevauchant la fin de la
région gag et la début de la région pol. Sa synthèse nécessite un changement de phase de lecture par
glissement ribosomal à la jonction entre les gènes gag et pro. La protéase est générée par auto-clivage
du précurseur gag-pro. Elle intervient dans la maturation des particules virales en clivant les
précurseurs des protéines virales excepté celui des protéines d'enveloppe.
c - la région pol (polymérase)
Cette région est le cadre ouvert de lecture le plus long de HTLV-1 (environ 896 aa) et code pour un
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complexe enzymatique de 95 kDa : la RT (réverse transcriptase) dépendante du magnésium, l'ARNase
H et l'intégrase. Cette dernière permet l'intégration du génome proviral dans le génome cellulaire.
d- la région env (enveloppe)
La glycoprotéine précurseur gp62 (488 aa) codée par env sera clivée en deux protéines de l'enveloppe
virale ; la gp46 de surface (SU 312aa) et la gp21 transmembranaire (TM, 176 aa), toutes deux liées de
façon non-covalente. Fiché dans l'enveloppe virale ou dans la membrane des cellules infectées, le
complexe SU-TM participe à l'initiation de l'infection. gp46 est essentielle à la liaison de la particule
virale sur la cellule cible, alors que par son activité de fusion, gp21 est essentielle à la pénétration du
matériel viral dans la cellule ciblée. Ces protéines très immunogènes ont fait l'objet de nombreuses
études dans le but d'établir une stratégie vaccinale.
e - la région pX :
Cette région est une séquence d'environ 2,1 kb, unique parmi les rétrovirus, et fut nommée pX parce
que longtemps restée de nature inconnue. Sept protéines codées par pX ont été identifiées. Les plus
connues sont Tax-1 et Rex.
La protéine Tax-1 (p40) est une phosphoprotéine nucléaire exprimée à partir d'un messager biépissé
en utilisant le même codon d'initiation que la protéine d'enveloppe. Tax-1 est le transactivateur
viral qui agit indirectement en trans sur les TRE (élément de réponse à Tax) du LTR 5' via les facteurs
cellulaire CREB/ATF qu'il stabilise sur l'ADN. De même Tax stimule l'expression d'un grand nombre
de gènes cellulaires, non par une liaison directe mais en modulant la fonction de facteurs de
transcription. L'induction de certains gènes cellulaires impliqués dans l'activation et la prolifération des
lymphocytes T (IL-2, IL-15 et GM-CSF), met en jeu la famille de facteurs de transcription NF-kB/Rel :
Tax-1 déstabilise le complexe NF-kB des inihibiteurs IkB-a et IkB-g en favorisant la protéolyse de ces
derniers. Il permet ainsi la translocation du complexe NF-kB du cytoplasme vers le noyau où il se lie à
des éléments enhancers spécifiques et active l'expression génique. Ainsi, Tax-1 contribue à l'activation
constitutive de NF-kB dans les cellules infectées par HTLV-1, participant ainsi à l’activation ou à la
transformation tumorale de ces cellules. Un nombre croissant de gènes cellulaires s’avère régulé par
Tax-1 selon ce mécanisme.
La protéine Rex est une phosphoprotéine nucléolaire de 189 aa qui résulte d’un splicing
alternatif du gène codant pour Tax. Au contraire de Tax, Rex ne régule pas la transcription virale mais
les mécanismes post-transcriptionnels. Rex augmente l'expression des protéines virales structurales et
enzymatiques en facilitant le transport dans le cytoplasme des messagers génomiques et mono-épissés.
En l'absence de Rex, ces messagers demeurent dans le noyau pour subir d'autres épissages ou être
dégradés. Les fonctions de Rex dépendent d'une séquence spécifique localisée dans la région LTR 3'.
Tax-1 et Rex sont exprimées à partir du même messager bi-épissé. Tax-1 est quantitativement
exprimée de manière préférentielle à Rex. La stimulation de l'expression virale par Tax-1 augmente
progressivement celle de Rex qui facilite alors le transport des messagers génomiques et mono-épissés
dans le cytoplasme pour la traduction des protéines virales de structure, d'assemblage et de
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ourgeonnement. Rex inhibe indirectement l'expression du messager bi-épissé codant Tax-1 et Rex,
jouant ainsi un rôle important dans l'établissement et le maintien de la latence virale.
2. Le cycle viral
Le cycle viral est globalement comparable à celui des autres rétrovirus et comporte plusieurs étapes.
L'attachement résulte de l'interaction entre la gp46 et un récepteur cellulaire qui n'a pas encore été
identifié mais qui semble exprimé à la surface de nombreux types cellulaires. La capside d'HTLV-1
contient deux copies de l'ARNm génomique ainsi que des enzymes virales (reverse transcriptase,
protéase, ARNase H et intégrase) qui établiront l'infection virale. L'efficacité de l'entrée du virus dans
la cellule cible est médiée par la glycoprotéine virale SU-TM (gp46-gp21) exposée à la surface du
virion. SU lie un récepteur cellulaire membranaire et permet alors à TM d'initier la fusion entre les
membranes virale et cellulaire et favorise la pénétration du matériel viral génomique dans la cellule. Ce
mécanisme est aussi mis en jeu lors de la fusion entre une cellule infectée qui exprime SU-TM à sa
surface et une cellule cible. La fusion des cellules conduit alors à la formation de cellules multinucléées
(syncitium), effet caractéristique du virus observé in vitro. Après l'étape de fusion des membranes
virales et cellulaires, l'ARN viral est libéré dans le cytoplasme et rétro-transcrit en ADN sous l'action
de la transcriptase inverse virale. L'ADN proviral une fois transporté dans le noyau s'intègre dans le
génome cellulaire sous la forme d'un provirus grâce à l'intégrase et aux séquences LTR. L'intégration
du virus HTLV-1 ne s'effectue pas au niveau d'un site spécifique. Cependant, une intégration
préférentielle dans les régions riches en GC ou riches en AT a été décrite. A partir de l'ADN proviral
intégré, HTLV-1 utilisera l'ARN polymérase cellulaire pour transcrire son information génétique en
prémessagers qui seront épissés, puis matures, traduits en protéines virales. Ces phases initiales sont
essentiellement régulées par les protéines Tax et Rex, puis les protéines issues des gènes gag, pol et env
ainsi que l'ARN génomique s'assemblent afin de former des particules virales qui quittent la cellule par
bourgeonnement. Les particules du virus HTLV-1 sont très peu infectieuses et la transmission de
HTLV-1 requière un contact cellulaire direct avec des cellules infectées productives (lymphocytes T).
10
3. Tropisme cellulaire
La notion de tropisme cellulaire comporte deux éléments : l'entrée du virus et sa réplication. Le
ou les récepteurs du virus HTLV-1 sont encore inconnus. Cependant un récepteur potentiel ou un
cofacteur facilitant l'entrée du virus HTLV-1, serait codé par un gène localisé sur le chromosome 17.
Trejo et Ratner (2) ont émis l'hypothèse que les particules virales HTLV-1 pourraient pénétrer par deux
voies distinctes. L'une utilisant un récepteur de haute affinité pour le virus et une endocytose sensible
au pH, l'autre voie mettant en jeu un récepteur de faible affinité et une entrée par fusion ou endocytose
insensible au pH.
Le virus peut infecter in vitro un grand nombre de types cellulaires d'origine humaine ou non,
suggérant une large expression du récepteur viral. Toutefois, la connaissance du type de cellules
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infectées in vivo constitue un apport essentiel à la compréhension des mécanismes gouvernant la
pathogenèse du virus HTLV-1
In vivo, bien que la principale cible du virus soit la population de lymphocytes CD4+, les lymphocytes
T CD8+, les lymphocytes B, les monocytes/macrophages et les cellules dendritiques peuvent aussi être
infectées. Ces dernières pourraient avoir un rôle particulièrement important dans les pathologies
engendrées par le virus HTLV-1.
La transcription de HTLV-1 est plus élevée dans les lymphocytes T CD4+ que dans les CD8+ ce qui
pourrait expliquer que la leucémie et le lymphome soient de phénotype CD4. Cependant, les
mécanismes qui restreignent le tropisme viral aux lymphocytes T CD4+ restent inconnus. De façon
intéressante, Levin et al. (3) ont mis en évidence, l'ADN proviral de HTLV-1 dans de nombreuses
cellules progénitrices hématopoïétiques humaines de sujets atteints de TSP/HAM. Seul un petit nombre
de cellules exprimaient des ARNm viraux, suggérant que la moelle osseuse pourrait constituer le site
d'une infection latente.
D'autres cellules, n'appartenant pas au SI, sont susceptibles à l'infection tout au moins in vitro. C'est le
cas notamment de cellules résidentes du SNC telles que les cellules microgliales, les oligodendrocytes
et les astrocytes. Plusieurs arguments suggèrent la présence du virus dans le SNC chez des sujets
atteints de TSP/HAM. Une synthèse intrathécale d’anticorps anti-HTLV-1, ainsi que des lymphocytes
CD8+ cytotoxiques dirigés contre des protéines virales et plus particulièrement Tax, ont été détectés
dans le liquide céphalorachidien (LCR). Par ailleurs, L’ADN proviral du virus a été mis en évidence
par PCR dans le SNC de sujets ayant une TSP/HAM. Toutefois, alors que la présence du virus dans les
lymphocytes CD4+ infiltrant le SNC a été établie avec certitude, l’infection de cellules neurales
(neurones, astrocytes, oligodendrocytes ou cellules microgliales) est l’objet de controverses. Les
résultats contradictoires concernant le type cellulaire qui exprime les constituants viraux dans le SNC
peuvent être dus au faible niveau d’expression de virus HTLV-1 ainsi qu’au stade d’évolution de la
maladie au moment de la détection. En effet, de même que l’intégration du virus dans les lymphocytes
T CD4+ peut entraîner une infection latente non productrice de virions, l’infection des cellules neurales
pourrait également être latente.
Dans l'atteinte neurologique associée à HTLV-1, la TSP/HAM, la charge provirale sanguine est élevée.
Il a été montré que le taux de cellules infectées chez les patients TSP/HAM atteint le chiffre de 10% de
lymphocytes T circulants. La majorité de ces cellules sont infectées de façon latente et très peu d'entre
elles (0,02%) expriment l'ensemble des produits viraux chez les patients. Cependant la présence
maintenue, chez les sujets infectés par HTLV-1, de lymphocytes T cytotoxiques dirigés contre la
protéine Tax-1 a récemment fait suggérer que l'infection des lymphocytes T par HTLV-1 est
persistante et permet au moins l'expression de la protéine Tax-1. De plus, la présence de la protéine
Tax-1 a été détectée dans les lymphocytes présents dans le liquide céphalorachidien de patients atteints
de TSP/HAM (15). Une activation permanente des lymphocytes T résulte de l'infection virale et
implique très certainement plusieurs mécanismes dont celui induit par le transactivateur viral Tax-1.
4. Les modes de transmissions de l'infection par HTLV-1
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La transmission du virus HTLV-1 de mères séropositives à leurs enfants a été établie par de
nombreuses études japonaises. Ce mode de contamination se fait principalement par l'allaitement
prolongé, au delà de 6 mois, par ingestion de lymphocytes infectés présents dans le lait maternel. La
limitation de la durée d'allaitement à 3 mois prévient efficacement l'infection du nouveau-né. La
transmission intra-utérine ou périnatale existe également mais est moins fréquente.
12
L’ADN proviral du virus HTLV-1 a été retrouvé dans les cellules mononuclées du sperme ce
qui suggère une transmission virale de l'homme vers la femme lors des relations sexuelles. Pour ce
mode de contamination, les cellules dendritiques pourraient être les premières cellules infectées. En
effet, ces cellules, qui interagissent étroitement avec les lymphocytes, sont présentes au niveau de la
peau et de muqueuses orales, anales ou vaginales, en contact direct avec l’environnement extérieur.
Ainsi, le rôle des cellules dendritiques dans la transmission sexuelle du virus HTLV-1 mais aussi du
VIH, est considéré comme majeur.
La transmission par voie sanguine intervient lors de la transfusion de produits sanguins
contenant des lymphocytes infectés. Le plasma n'est pas contaminant de même que les autres produits
issus de son fractionnement. Le risque de contamination est inversement proportionnel à la durée de
stockage des produits sanguins, une durée supérieure à 6 jours réduisant nettement le risque. La
transmission par voie sanguine intervient également lors de manipulation de produits contaminés en
milieu médical (piqûres, coupures), et lors de l'usage de drogues injectées par voie intraveineuse chez
les toxicomanes. Des lymphocytes infectés sont transmis lors du partage de seringues.
II. HTLV-1 et pathologies associées : ATL et TSP/HAM
En 1980, Gallo et son équipe (4) ont isolé le premier rétrovirus impliqué dans une pathologie
humaine chez un patient ayant un lymphome cutané à cellules T. Il s'agissait du virus HTLV-1 (human
T-cell lymphotropic virus type 1). En 1982, une équipe japonaise a détecté la présence de particules
rétrovirales dans une lignée T établie chez un sujet présentant une leucémie à cellules T ou ATL (Adult
T-cell Leukemia). Cette entité clinique avait été préalablement décrite au Japon. Yoshida émit
l'hypothèse que ce virus pouvait être la cause de cette leucémie et le nomma ATLV (Adult T-cell
Leukemia Virus). Ce n’est qu’en 1984 que la terminologie HTLV-1 fut adoptée après comparaison des
séquences provirales qui permit d'affirmer qu'il s'agissait du même virus (5). En 1985, une étude séroépidémiologique
montra que HTLV-1 était également associé à une neuromyélopathie d'évolution
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chronique, la paraparésie spastique tropicale (PST). Cette pathologie sera également décrite au japon en
1986 et appelée HAM (HTLV-1 Associated Myelopathie). En 1988, il fut reconnu qu'il s'agissait de la
même maladie. Par ailleurs, l’existence d'autres manifestations cliniques associées au rétrovirus
HTLV-1 (arthropathie, uvéite....), a été démontrée.
Parmi les 15 à 20 millions de personnes infectées par HTLV-1 dans le monde, la majorité ne
développera pas de pathologie et restera porteur sain ou asymptomatique.
1) L'ATL
a) aspects cliniques
Le lien étiologique entre HTLV-1 et cette leucémie a été démontré par plusieurs équipes. L’ATL
affecte principalement les lymphocytes T matures de phénotype CD4 et se développe après une période
de latence pouvant aller de 20 à 30 ans chez 2 à 5 % des sujets adultes infectés par HTLV-1.
Quatre formes cliniques ont été décrites. La forme aiguë est la plus fréquente et est caractérisée par des
adénopathies périphériques, des atteintes cutanées et/ou osseuses et une hypercalcémie. Cette forme a
un caractère très agressif, la médiane de survie étant de l’ordre de 6 mois. Les formes subaiguës et
chroniques sont caractérisées par des lésions cutanées ou la présence de rares cellules leucémiques dans
le sang. Ces formes sont les moins agressives, mais peuvent néanmois évoluer en quelques mois vers
une forme aiguë. Enfin, la forme lymphomateuse est plus rare. Elle est caractérisée par l’atteinte des
organes lymphoïdes en l’absence de cellules leucémiques dans le sang.
Les malades atteints d’ATL sont immunodéprimés, ce qui se traduit par une susceptibilité aux
infections opportunistes.
b) Caractéristiques des cellules ATL.
L’utilisation d’anticorps monoclonaux a permis de montrer que les cellules ATL ont un phénotype
CD4+ activé, exprimant le récepteur à l’IL2 (CD25) et des antigènes CMH II. Les cellules lymphoïdes
leucémiques de taille variable présentent un noyau le plus souvent multilobé en forme de trèfle. Cette
caractéristique n’est cependant pas spécifique de l’ATL. L’analyse des sites d’intégration génomique
de HTLV-1, montre que les cellules ATL dérivent d’un seul clône tumoral infecté. La séquence codant
Tax est apparemment toujours conservée suggérant un rôle actif de cette région dans la transformation
cellulaire. De façon intéressante, il y a une faible expression des ARNm viraux dans les cellules
leucémiques par rapport aux sujets asymptomatiques ou ayant une TSP/HAM.
c) La transformation cellulaire
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Les mécanismes de transformation cellulaire aboutissant à l‘apparition d’une ATL ne sont pas encore
complètement connus, cependant le rôle de Tax est clairement établi. L’infection des lymphocytes par
HTLV-1 se traduit lors de la mise en culture in vitro par une stimulation et une prolifération spontanée
des cellules. Cette prolifération nécessite dans un premier temps la présence d’IL2 puis elle devient
indépendante d’IL2 exogène et fait intervenir une boucle autocrine IL2/RIL2. La protéine Tax active
en effet, les promoteurs de l’IL-2 et de son récepteur par l’intermédiaire de la voie NF-kB. La famille
des janus kinases est impliquée dans la voie de signalisation de IL-2R et permet le recrutement et la
phosphorylation de plusieurs protéines de signalisation intracellulaire dont les STAT qui seront
transloquées dans le noyau sous forme de dimères. Une corrélation entre la prolifération des cellules
issues de sujets ayant une ATL et l’activation de jak (janus kinase) et STAT (Signal Transducer
Activator of Transcription), a été mise en évidence. Cependant, l’analyse de lignées ou de clones T
infectés par HTLV-1 n’a pas toujours permis de confirmer l’implication de ces processus dans la
prolifération clonale spontanée induite par HTLV-1.
d) Cytokines et ATL
Plusieurs auteurs ont étudié l’expression de cytokines par les cellules sanguines de sujets ayant une
ATL. Ainsi, la production de cytokines comme l’IL1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, l’IFN g et le TNF a, a été mise
en évidence au niveau des PBMCs (peripheral blood mononuclear cells) ou du sérum de sujets infectés
ainsi que dans le surnageant de culture de lignées transformées. Le rôle de ces cytokines dans l’ATL
n’a pas été totalement élucidé. Il a été proposé que l’IL-10 pourrait inhiber l’apoptose des cellules
leucémiques et favoriser la progression de la leucémie in vivo, via ses propriétés immunosuppressives.
2) La TSP/HAM
L'association entre la TSP et HTLV-1 a été démontrée indépendamment dans deux régions du
globe. En 1985, une étude séroépidémiologique menée par Antoine Gessain en Guadeloupe montre la
présence d'anticorps anti-HTLV-1 chez 59% des patients atteints de TSP. Au japon, et plus
précisément dans le sud du pays mais en région non tropicale, Osame et son équipe (6) établissent une
relation entre HTLV-1 et une HAM. Une étude comparative menée par Roman et Osame (7) portant
sur des sujets ayant une TSP et d'autres une HAM a révélé que ces deux pathologies étaient identiques.
La terminologie retenue pour nommer cette maladie est TSP/HAM. La survenue de plusieurs cas de
TSP/HAM suite à des transfusions de produits sanguins contaminés a définitivement prouvé le lien
étiologique entre cette pathologie et HTLV-1 (8).
Bien que les rétrovirus humains VIH et HTLV-1 aient pour cible primaire des cellules du
système immunitaire (lymphocytes T, monocytes/macrophages, cellules dendritiques), ils peuvent
engendrer le développement d'atteintes neurologiques à composante inflammatoire. Ainsi, les personnes
infectées par le VIH peuvent développer des troubles cognitifs, moteurs ou comportementaux.
L'infection par HTLV-1, quant à elle, peut-être responsable d'une atteinte neurologique tardive et
chronique, la TSP/HAM (paraparésie spastique tropicale ou myélopathie associée à HTLV-1) chez 1 %
des sujets infectés. Les complications neurologiques de ces infections rétrovirales ont en commun le
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fait que le virus soit faiblement détecté au sein du SNC.
a) Aspects cliniques et neuropathologiques
La TSP/HAM est une myélopathie progressive démyélinisante se traduisant par une paraparésie
spastique des membres inférieurs et des troubles sphinctériens. La TSP/HAM survient après l'âge de 40
ans et atteint deux fois plus de femmes que d'hommes. Certains cas ont été toutefois observés chez des
enfants. Des cofacteurs semblent être impliqués dans l'apparition de cette pathologie. Ainsi, l'haplotype
du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) DRB1*0101 (CMH II) semble prédisposer au
développement d'une TSP/HAM alors que l'haplotype A2 (CMH I) semble réduire le risque de la
maladie en diminuant la charge virale (9).
L'évolution est chronique et conduit soit à un état grabataire, soit à un déficit modéré soit à une
stabilisation des signes cliniques. Les premières atteintes se manifestent par l'apparition d’une faiblesse
motrice au niveau des membres inférieurs, de douleurs lombaires et de troubles génito-sphinctériens.
Au plan neuropathologique, l'atteinte du SNC est objectivée essentiellement par une atrophie de la
moelle épinière, une démyélinisation et une infiltration lymphocytaire (10). La présence de
lymphocytes T a été observée principalement au niveau d'infiltrats périvasculaires en manchon, dans la
substance blanche et la substance grise, au sein des lésions et des zones de démyélinisation, mais
parfois à distance de ces lésions. Dans les lésions inflammatoires récentes, des lymphocytes CD4+ et
CD8+ sont mis en évidence, tandis que dans les lésions anciennes les cellules ayant un phénotype
CD8+ prédominent (11). Cette observation supporte l'hypothèse d'une pathogénie
inflammatoire/immune de la TSP/HAM. (12). Par ailleurs, l'ADN proviral du virus HTLV-1 est détecté
par PCR dans les cerveaux de patients et les études quantitatives ont montré une corrélation entre le
niveau d'ADN proviral et le pourcentage de lymphocytes T CD4+ infiltrés, ce qui suggère que ces
lymphocytes constitueraient le réservoir principal de virus dans le SNC. (13). Matsuoka et coll (14) ont
récemment confirmé cette hypothèse, en montrant que les lymphocytes T CD4+ sont les cellules
majoritairement infectées au sein du parenchyme nerveux. Toutes ces observations suggèrent donc que
les lymphocytes T infectés par HTLV-1 et infiltrés dans le SNC des patients peuvent être les effecteurs
de processus neuropathologiques. Par contre, l'infection des cellules résidentes du SNC (neurones,
astrocytes, microglie...) n’est encore que faiblement argumentée. Ainsi la phosphoprotéine virale Tax
est détectable dans certaines populations astrocytaires (15). De plus, la détection du provirus dans le
SNC n'est pas toujours superposée à une infiltration lymphocytaire, suggérant ainsi que les cellules
nerveuses peuvent être une cible du virus HTLV-1.
Les causes principales de mortalité sont des complications telles que, les infections et il peut
s’écouler en moyenne 10 ans entre le début de la pathologie neurologique et le décès.
La paraparésie peut s’accompagner de processus inflammatoire touchant différents organes. Il peut
s’agir de polymyosites (prenant parfois un aspect dystrophique), mais aussi d’alvéolites lymphocytaires,
de thyroïdite, bronchite chronique, uvéite etc …
b) la réponse immunitaire au cours de la TSP/HAM
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De nombreux paramètres immunologiques anormaux touchant l'immunité humorale et cellulaire, sont
observés chez les malades atteints de TSP/HAM. Ces paramètres suggèrent une participation
immunologique dans les lésions observées au cours de cette pathologie.
- Réponse humorale :
Le titre d'anticorps dirigés contre les protéines virales est significativement plus élevé chez les sujets
ayant une TSP/HAM que chez les patients asymptomatiques ou atteints d'ATL (16). Les principaux
épitopes reconnus par les IgG et les IgM sont portés par les protéines codées par les gènes gag, env et
tax (17) De plus, on note la synthèse intrathécale d'Ig anti-HTLV-1 chez ces sujets contrairement aux
patients asymptomatiques. La présence des anticorps dans le LCR n'est détectée que pendant les
premiers temps de la maladie (18)
- Réponse cellulaire :
La réponse cellulaire T cytotoxique est importante chez les sujets atteints de TSP/HAM. Les
lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sont présents au sein des lésions inflammatoires de la TSP/HAM.
Le nombre de CTL semble même augmenter avec la progression de la maladie (19). La principale cible
des CTL est la protéine virale Tax, mais d'autres épitopes peuvent être reconnus notamment au niveau
de l'enveloppe virale (20).
c) hypothèses physiopathologiques
La plupart des auteurs s’accordent pour considérer que les lésions dans la TSP/HAM résultent d’une
déviance du système immunitaire (autoimmunité, dysimmunité, inflammation) plus que d’un effet
directement cytoplasmique lié à l’infection virale des cellules du SNC.
Dans ce cadre général, trois modèles sont proposés : un modèle auto-immun dans lequel HTLV-1
activerait des cellules T auto-réactives capables de migrer dans le SNC, un modèle dans lequel des
cellules CD8+ seraient responsables d'une cytolyse dirigée contre des cellules neurales infectées; enfin
un troisième modèle impliquant une atteinte immunitaire non spécifique des cellules du SNC, par
l'intermédiaire de médiateurs tels que les cytokines (effets bystander).
- Hypothèse auto-immune :
Deux mécanismes auto-immuns peuvent être en cause dans la TSP/HAM : i) l’infection en périphérie
de clones T CD4 auto-réactifs dirigés contre des antigènes neuraux, induirait leur activation, leur
prolifération et leur migration au sein du SNC ; ii) l’infection par HTLV-1 induirait une réponse
immune croisée dirigée à la fois contre une protéine virale et contre un auto-antigène du SNC
(mimétisme moléculaire).
- Hypothèse cytotoxique :
Dans cette hypothèse, des CTL infiltrent le SNC et détruisent les cellules neurales infectées, par attaque
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cytolytique. Un tel effet pourrait en partie expliquer la persistance très limitée de cellules nerveuses
infectées en présence de lymphocytes T CD8. Cependant, alors que la présence des lymphocytes CD8+
dans les lésions de la TSP/HAM est détectée (21), l’infection des cellules nerveuses (astrocytes) est
controversée, la détection du provirus dans le SNC étant souvent superposée à celle des lymphocytes
CD4+ (19).
- Hypothèse de l’effet bystander :
Des lymphocytes T CD4+ infectés par HTLV-1, sécrétant de l'IFN g et infiltrés dans le SNC, activent
les cellules microgliales, les astrocytes et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, dont le TNFa.
De même, la reconnaissance de peptides viraux par les CTL peut entraîner la sécrétion de
lymphotoxines. Ces attaques myélotoxiques seraient responsables des lésions observées chez les
patients TSP/HAM. Cette hypothèse n'implique donc pas de réponse immune spécifique dirigée contre
des constituants des cellules nerveuses, mais une réaction inflammatoire limitée au SNC.
III) Le système nerveux central
1) Cytologie élémentaire du SNC
Il existe deux grandes catégories cellulaires : les neurones et les cellules gliales.
Les neurones responsables du stockage et de la transmission de l’information, sont
principalement différenciés selon leur morphologie (neurones pyramidaux, cellule étoilée, cellule de
Purkinje, ...) et leur fonction (neurone excitateur ou inhibiteur). Ils ont la capacité de générer un signal
électrique transmissible d’un neurone à l’autre au niveau d’une synapse grâce à un neurotransmetteur
(exemple : glutamate, principal neurotransmetteur excitateur ou le GABA, principal neurotransmetteur
inhibiteur) qui, libéré par le neurone pré-synaptique, va se lier sur des récepteurs spécifiques présents
sur la membrane du neurone post-synaptique.
Les cellules gliales sont bien plus nombreuses que les neurones et sont réparties en différentes
catégories cellulaires définies initialement selon des critères morphologiques : les astrocytes, les
oligodendrocytes et les cellules microgliales.
- Les astrocytes représentent environ 50% du nombre total des cellules du SNC. Ils sont à la fois
présents dans la substance grise et la substance blanche. Un des marqueurs classiques des astrocytes est
la protéine glio-fibrillaire acide ou GFAP qui constitue les filaments intermédiaires des astrocytes
matures. Les astrocytes présentent de multiples extensions cytoplasmiques pouvant former des pieds
vasculaires, qui participent à la formation de la barrière hémato-encéphalique. D’autre part, les
astrocytes participent à la barrière SNC/LCR en formant la glia limitans sous la membrane piale, qui
sépare le LCR sous- arachnoïdien du neuropile, et en étant largement présents en bordure des parois
ventriculaires sous la monocouche de cellules épendymaires. Ils peuvent communiquer entre eux par
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des jonctions de type gap, formant ainsi des réseaux astrocytaires. Leurs fonctions essentielles sont i) le
contrôle de la composition ionique du milieu extracellulaire ; ii) la régulation de la transmission
synaptique via la re-capture de neurotransmetteurs ; ii) la synthèse de facteurs trophiques pour les
neurones et les oligodendrocytes ; iv) la modulation de la réponse immune locale. Par ailleurs, lors de
l’embryogenèse, les cellules astrocytaires interviennent dans la mise en place du système nerveux grâce
à une catégorie éphémère : la glie radiaire.
- Les cellules microgliales sont des cellules de petites tailles avec de nombreux prolongements
fortement ramifiés et localisés en abondance dans la substance grise. Elles sont considérées comme les
macrophages du SNC. Contrairement aux autres cellules du SNC, elles sont issues de cellules d’origine
mésoblastique.
- Les oligodendrocytes sont de petites cellules rondes localisées dans la substance blanche entre les
fibres nerveuses (oligodendrocytes interfasciculaires) ou dans la substance grise en association étroite
avec les corps cellulaires des neurones (oligodendrocytes satellites). Les oligodendrocytes
interfasciculaires sont responsables de la formation de la gaine de myéline autour des axones du SNC.
- Enfin, les épendymocytes forment un épithélium bordant les ventricules cérébraux et séparant le
parenchyme cérébral du LCR. Ces cellules sont unies par des jonctions adhérentes non serrées, ce qui
rend l’épendyme hautement perméable. Au niveau des plexus choroïdes (épithélium différencié de
l’épendyme), les cellules épendymaires, hautement spécialisées, sont à l’interface entre le sang et le
LCR. Elles sont unies par des jonctions serrées de type zonula accludens ce qui limite le passage de
nombreuses molécules. La principale fonction des plexus choroïdes est la synthèse du LCR.
2) La barrière hémato-encéphalique
Les échanges moléculaires et cellulaires entre sang et système nerveux central sont restreints par
la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE), représentant une barrière à la fois histologique
et enzymatique. Cette compartimentation du SNC est à l’origine des principales difficultés
diagnostiques et thérapeutiques rencontrées dans la prise en charge des maladies neurologiques. En
effet, la plupart des examens sanguins usuels sont d'un intérêt diagnostic restreint et de nombreuses
molécules thérapeutiques ne franchissent pas cette barrière et n’accèdent pas aux cellules nerveuses.
La barrière hémato-encéphalique se subdivise en trois barrière ou interfaces :
- la barrière entre le LCR et le tissu cérébral est constituée par les épendymocytes formant
l’épendyme et par la glia limitans composée de prolongements astrocytaires sous-piaux. Les cellules
épendymaires sont des cellules de type épithéliale qui tapissent les cavités du cerveau (ventricules) et le
canal central de la moelle épinière (canal de l'épendyme), et forment une couche de cellules cubiques
au contact du liquide céphalo-rachidien. Au microscope électronique, ces cellules sont unies entres
elles par des jonctions gap et portent des cils et des microvillosités apicales qui facilitent le flux du
LCR. Contrairement au véritables cellules épithéliales, les cellules épendymaires ne reposent pas sur
une lame basale, mais envoient des prolongements effilés qui se mêlent aux prolongements des
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astrocytes sous-jacents.
- à l’interface entre le sang et le parenchyme cérébral, la barrière hémato-tissulaire est
constituée de jonctions serrées (tight junctions) qui relient entre elles les cellules endothéliales de la
paroi des vaisseaux sanguins cérébraux. Cette paroi empêche le passage de macromolécules (protéines
notamment), limite celui des petites molécules et favorise celui des molécules essentielles aux
fonctionnements du SNC telles que, le glucose ou les acides aminés (transport actif). De plus, la
barrière est renforcée par la présence de pseudopodes astrocytaires et d’extensions cytoplasmiques de
péricytes inclus dans un dédoublement de la lame basale.
- les plexus choroïdes (PC), constitués de cellules épithéliales polarisées possédant des
jonctions serrées, contrôle le passage sélectif des molécules et des cellules entre le sang et le LCR. Ce
passage est dépendant de la lipophilie et de la taille du composé moléculaire mais aussi de la présence
ou non, de protéines de transport spécifiques. Les plexus choroïdes sont situés dans les ventricules du
cerveau et synthétisent le liquide céphalo-rachidien. Chaque plexus choroïdes est constitué d’un tissu
de soutien richement vascularisé (stroma) recouvert de cellules épithéliales cylindriques. Ces cellules
sont unies par des complexes de jonction, reposant sur une lame basale, possèdant des microvillosités
apicales.
IV) Immunité et SNC
1) Généralités
Le SNC est considéré comme un site « immunoprivilégié » où le développement des réponses
immunes est constamment contrôlé par les cellules résidentes du SNC (neurones, astrocytes et
microglie). Le statut immunitaire spécifique du SNC est lié notamment à un faible niveau d’expression
des molécules d’histocompatibilité, à l’absence de vaisseaux lymphatiques et à la présence de la BHE
restreignant considérablement les échanges moléculaires et cellulaires entre sang et SNC. Cependant,
dans les organes périphériques, une partie importante des substances libérées dans l’espace intercellulaire
est drainée par la lymphe vers les ganglions lymphatiques. Anatomiquement, il n’y a pas de
canaux lymphatiques définis dans le cerveau du rat ou de l’homme. Pourtant les connections afférentes
avec le système immunitaire peuvent se réaliser grâce à un flux sortant de signaux antigéniques depuis
le liquide interstitiel, cheminant le long des espaces périvasculaires, appelés espaces de Virchow-Robin,
vers le LCR, ou qui s’échappent par les prolongations de l’espace subarachnoïdien le long de nerfs
craniens (olfactifs, optique, trijumaux et accoustique) et peuvent ainsi aisément atteindre les ganglions
cervicaux ou la rate.
Un grand nombre de maladies cérébrales s’accompagnent de phénomènes dysimmunitaires et/ou
inflammatoires qui restent confinés au sein du SNC. Selon les pathologies, l’analyse du LCR permet
ainsi de détecter des cytokines pro- ou anti-inflammatoires, la présence d’un profil oligoclonal des
immunoglobulines (sclérose en plaques), ou encore une séquestration intrathécale de cellules immunes
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(sclérose en plaques, neuroSIDA, myélopathie liée à HTLV-1, méningites et encéphalites bactériennes
ou virales).
Il est actuellement bien établi qu'un grand nombre de molécules biologiquement actives sont
communes au système nerveux central (SNC) et au système immunitaire (SI). Ces molécules
comprennent notamment des facteurs de croissance, des cytokines, des chimiokines, des neuropeptides
et sous-tendent des interactions complexes indispensables au développement ainsi qu'au
fonctionnement et à l’homéostasie du SNC. Ces molécules communes au SNC et au SI sont impliquées
dans la régulation de la survie, de la prolifération, de la migration, de l’activation et/ou la
différentiation des cellules immunes et des cellules du SNC. Parmi ces molécules, les cytokines
regroupent un ensemble de molécules solubles échangées par les cellules immunes et peuvent être
classé en deux grandes catégories : i) les cytokines pro-inflammatoires au premier rang desquelles
l’IL1, l’IL6 et le TNFa ; ii) les cytokines anti-inflammatoires comprenant entre autres l’IL10 et le
TGFb.
La présence de cytokines dans le SNC a longtemps été tenue responsable de la manifestation d’une
inflammation au sein du SNC. Il est maintenant établi que les cytosines participent au développement
de pathologies non inflammatoires telles que l’épilepsie ainsi qu’au fonctionnement physiologique du
SNC. Dans ce cadre, citons l’IL1 et l’IL6 qui interviennent dans la régulation du système
neuroendocrine mais également dans le système veille/sommeil. Citons également le TGFb dont la
synthèse constitutive au sein du SNC réprime le développement régional des réponses immunes.
A l’état physiologique, un faible nombre de LT peut pénétrer dans le parenchyme cérébral et
effectuer une fonction immunosuppressive (22). La plupart des études effectuées sur le passage de LT
dans le SNC, montre que les LT naïfs ne peuvent pas entrer dans le SNC (23) et que seuls les
lymphocytes T mémoires et/ou activés peuvent franchir la barrière hémato-encéphalique. Le niveau de
surveillance immunologique du SNC par les LT est donc différent des autres organes (24). Le petit
nombre de LT pouvant entrer physiologiquement dans le SNC est très probablement dû à la pauvreté
en molécules d’adhésion présentes sur les cellules endothéliales du SNC (25). De plus, les LT pénètrent
avec une efficacité différente en fonction de la région du SNC. Celle-ci semble plus importante dans la
moelle épinière et plus faible dans le cerveau (25). Outre le problème de limitation du franchissement
de la BHE, le microenvironnement du SNC est hostile aux LT. Ainsi, il a été montré que les LT entrant
dans le parenchyme cérébral meurent rapidement in situ par un mécanisme d’apoptose (26). Cette mort
ne semble pas liée à la reconnaissance de l’Ag dans le SNC et il a été suggéré que la voie Fas/FasL a
un rôle important dans ce contrôle (27). Malgré ce mécanisme de contrôle, de nombreuses infections
virales, bactériennes, ou lésions tissulaires du SNC permettent l’entrée et surtout la persistance des LT
dans le SNC (25), ce qui pourrait initier l’établissement d’un phénomène inflammatoire chronique. Il
est également intéressant de noter que les LT activés peuvent synthétiser des facteurs neurotrophiques
et ainsi participer aux réparations du SNC (28).
2) Immuno-compétence des astrocytes
Lors des processus inflammatoires du SNC, on observe fréquemment une glose astrocytaire
caractérisée par le recrutement périlésionnel d’astrocytes hypertrophiés exprimant abondamment la
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GFAP. Les astrocytes activés participent à l’amplification locale de la réponse immune via la synthèse
de cytosines pro-inflammatoires. Ils sont également capables de présenter l’antigène aux lymphocytes
T activés, non naïfs et induiraient préférentiellement un profil cytokinique lymphocytaire de type Th2
(IL4, IL5, IL6, IL10) - 29. Par ailleurs, une activité phagocytaire des astrocytes activés a été décrite,
mais reste controversée.
3) Immuno-compétence des cellules endothéliales
Les cellules endothéliales au sein du SNC, semblent jouer un rôle particulièrement important à
différentes étapes des phénomènes neuro-inflammatoires et notamment dans le contrôle de la migration
leucocytaire et la présentation antigénique.
Les jonctions serrées reliant les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, permettent de
restreindre le trafic de molécule et de cellules au sein du SNC. Cependant les capillaires cérébraux de
l’éminence médiane hypothalamique, de la tige pituitaire, des plexus choroïdes, de la glande pinéale
présentent des fenestrations qui mettent en contact direct les cellules constitutives du SNC avec le sang
et pourraient faciliter le passage de cellules immunes dans le parenchyme cérébral ou le LCR.
Une première étape à l’entrée de cellules immunes au sein du SNC, est l’adhésion de ces
dernières aux cellules endothéliales cérébrales constituant la barrière hémato-encéphalique. Le
processus aboutissant au franchissement par les leucocytes de la BHE est classiquement décrit en trois
étapes : une adhérence de faible affinité entre le leucocyte et l’endothélium (marginalisation) faisant
intervenir les sélectines et qui permet un roulement (rolling) le long de la paroi endothéliale, puis une
adhésion plus ferme et enfin une phase de transmigration permettant la diapédèse des leucocytes c’està-dire,
le franchissement de la BHE.
L’interaction entre leucocytes et cellules endothéliales de la BHE fait intervenir un ensemble de
molécules d’adhésion qui interviennent i) lors de la phase de roulement : L-sélectine, E-sélectine et Psélectine,
puis ii) lors de la phase d’adhésion : PECAM-1 (platelet endothélial cell adhesion molecule),
VCAM-1 (vasculaire cella dhes ion molecule-1), VLA-4 (very late antigen-4), LFA-1 (lymphocyte
function associated antigen-1), Mac-1 et ICAM-9 (intercellular adhesion molécules) – 30). La
diapédèse et la migration des leucocytes au sein du parenchyme nerveux dépendent essentiellement de
molécules chimioattractantes et de métalloprotéases qui vont permettre la dégradation de la membrane
basale.
A l’état basal, les cellules endothéliales de capillaires cérébraux expriment très peu de molécules
d’adhésion telles que P-sélectine et E-sélectine, utilisées par les lymphocytes T dans l’étape de rolling.
Cependant les sélectines peuvent être rapidement induite au niveau des capillaires cérébraux après
exposition aux cytosines (31).
Outre leur rôle dans le maintien de la BHE, les cellules endothéliales des capillaires cérébraux peuvent
exprimer les molécules CMH II et B7 et ainsi avoir une fonction de CPA – cellule présentatrice
d’antigènes (32). Ceci suggère qu’elles pourraient en présence d’un environnement pro-inflammatoire,
présenter un Ag aux LT et contribuer au développement d’une réponse immune au sein du SNC.
4) Les phagocytes mononuclées du SNC
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Les macrophages cérébraux (phagocytes mononuclées) représentent une population hétérogène
comprenant les cellules microgliales, les cellules périvasculaires enclavées dans la barrière hématotissulaire
enfin, les macrophages (macrophages flottants au niveau du LCR, cellules de Kolmer) et
cellules dendritiques (DC) associés aux méninges et aux plexus choroïdes.
Les expériences de transfert de moelle-osseuse ont montré que les phagocytes mononuclées du
SNC sont renouvelés en permanence par une sous population de cellules immunes dérivant de la
moelle osseuse (33). Le renouvellement des macrophages cérébraux diffère considérablement d'une
population à l'autre. Ainsi on considère que chez la souris et le rat, les cellules périvasculaires et les
macrophages associés aux
méninges se renouvellent en 2 à 3 mois (34). Par contre la microglie juxtavasculaire localisée au
pourtour des microvaisseaux est de renouvellement plus lent et il est admis qu'il faudrait une année
pour renouveler l’ensemble des cellules microgliales intraparenchymateuses (35, 36). Par ailleurs, la
vitesse de renouvellement des phagocytes mononuclées du SNC paraît accélérée en situation neuroinflammatoire
ou neuro-infectieuse (37).
Les cellules microgliales sont disséminées dans l'ensemble du parenchyme nerveux où elles
constituent 10% des cellules du SNC. La microglie possède un grand nombre de marqueurs et de
propriétés communes avec les cellules du système immunitaire et, de part sa production de facteurs
membranaires ou sécrétés, elle joue un rôle important au cours du développement, dans la constitution
de lésions tissulaires aussi bien que dans les processus de réparation. Les pathologies neuroinflammatoires
s'accompagnent de façon quasi-constante d'une dé-différentiation de la microglie
mature dite quiescente (38). Les cellules microgliales entrent alors dans un cycle de
prolifération/apoptose, présentent une rétraction des ramifications microgliales et une augmentation de
leur capacité de phagocytose. On sait aujourd'hui que la microglie participe à l'homéostasie des
interactions neurones/glie en synthétisant notamment des neurotrophines et leurs récepteurs (39) ou
encore du glutamate (40).
Les cellules périvasculaires ou cellules de Mato représentent une minorité cellulaire au sein du
SNC et sont localisées dans un dédoublement de la lame basale des capillaires cérébraux.
Ces cellules ont la particularité d’exprimer constitutivement les molécules CMH II et de façon
inductible, des molécules de co-stimulation (B7) et d’activation (CD40) qui leur donnent la capacité de
présenter efficacement l’antigène en situation inflammatoire. Par ailleurs, les cellules périvasculaires
sont douées à l’état basal d’une grande capacité de phagocytose vis-à-vis de particules et d’antigènes
contenus dans le liquide interstitiel du parenchyme nerveux.
Les cellules dendritiques (DC) sont les cellules présentatrices de l'antigène (CPA) par
excellence. Le parenchyme nerveux est l'un des seuls sites anatomiques où l'on ne détecte pas de DC.
Toutefois, dans le SNC normal, des DC sont détectables en immunohistochimie et sont localisées
"stratégiquement" à l'extérieur du parenchyme nerveux, aux points d’entrée potentiels des pathogènes,
c'est-à-dire les méninges et les PC (41, 42). Cependant, certaines maladies neuroinflammatoires
s’accompagnent d’une infiltration de DC au niveau du parenchyme nerveux (43) ou du LCR (44).
Ainsi au cours de l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE)–modèle murin de la sclérose
en plaque - on observe la présence de cellules CD11c+ au niveau des espaces périvasculaires et au sein
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du parenchyme (45). Une partie de ces cellules présente des caractéristiques morphologiques,
phénotypiques et fonctionnelles de DC matures suggérant que la présentation d'antigène a lieu au sein
même du SNC. Toutefois, l'absence de drainage lymphatique dans le SNC et la limitation des échanges
cellulaires entre sang et SNC soulèvent d'importantes questions quant à l'origine et au devenir des DC
infiltrant le SNC en situation inflammatoire.
V - Les cellules dendritiques
1) origine, migration et fonction
Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules issues de la moelle osseuse, empruntant les
deux lignages de différentiation myéloïde et lymphoïde. Les DC myéloïdes (DC1) sont les mieux
connues par opposition aux DC lymphoïdes (ou plasmacytoïdes, DC2) qui sont de découverte récente,
raison pour laquelle leur fonction est à l’heure actuelle encore mal évaluée. Les DC sont présentes dans
tous les tissus de l’organisme, essentiellement au niveau de la peau (cellules de Langherhans) et dans
des muqueuses, en contact immédiat avec l’environnement extérieur. Leurs précurseurs circulants
viennent s’y établir massivement et de façon constante tout au long de la vie. Les DC myéloïdes
(CD11c+, CD11b+) sont trouvées dans la plupart des tissus et dans les organes lymphoïdes secondaires
(46). Les DC plasmacytoïdes (CD11c+, CD11b-) sont présentes dans le sang et dans les zones riches
en LT des organes lymphoïdes secondaires.
Dans les tissus de l’organisme où elles résident, les DC exercent des fonctions de sentinelles
permanentes à l’égard de leur environnement par leur aptitude d’endocytose, phagocytose ou
macropinocytose. Elles constituent donc un réseau serré de filtration des antigènes extérieurs. Les DC
possèdent de nombreux récepteurs leur permettant de capturer des éléments de leur environnement
(dont certains sont également retrouvés sur les macrophages). Le CD 206 (macrophage mannose
receptor) permet de capturer de nombreux germes riches en mannane. Des molécules exogènes,
correspondant à des arrangements spatiaux spécifiques aux microorganismes, rares ou absentes chez les
cellules de l’hôte, sont reconnues par les DC de l’organisme. Elles ont été dénommées PAMPs
(pathogen associated molecular patterns) de façon générique par C. Janeway et sont reconnus par des
récepteurs cellulaires ou solubles, les PRRs (Pattern Recognition Receptors). D’autres récepteurs
présents sur les macrophages et les DC, en faible nombre, sont les TLRs (Toll like receptors), capable
de détecter avec une remarquable spécificité toute une palette de structures propres au monde des
micro-organismes. Les DC sont considérées comme des cellules présentatrices d'antigènes (CPA)
« professionnelles », capables de capter les antigènes, de les dégrader en peptides, de les associer au
complexe majeur d'histocompatibilité (CMH I ou II) et de les présenter à la surface de leur membrane.
Généralement, l'activation des lymphocytes T auxiliaires CD4+ ou Th, est le fait de cellules APC
exprimant les molécules du CMH II (HLA-DR, DP et DQ). Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ ou
CTL, sont activés par les CPA exprimant les molécules du CMH I (HLA-A, B, C). Les cellules
dendritiques expriment à la fois CMH I et CMH II et ont l'étonnante capacité de présenter les antigènes
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exogènes ou endogènes soit par le CMH I soit le CMH II.
De fait, la caractéristique majeure des DC, est leur aptitude à engager un programme de maturation
complexe leur conférant des capacités uniques à activer les lymphocytes T (LT), de phénotype CD4+
ou CD8+, naïfs c'est à dire n'ayant jamais rencontré l'antigène reconnu par leur TCR, mais également
les LT mémoire (47). Le programme de maturation comprend la migration des DC, de leur lieu de
résidence tissulaire vers les organes lymphoïdes secondaires, lieu de rencontre privilégié entre les
acteurs de l’immunité adaptative. Pour ce faire, les cellules acquièrent en particulier le récepteur
CCR7, leur permettant de répondre à la chimiokine CCL21 (SCL) émis par les cellules endothéliales
lymphatiques. Leur maturation est aussi caractérisée, par la perte de leur fonction d’endocytose, par
leur transformation morphologique (justifiant leur nom), par une expression stable et accrue des
molécules du CMH II. Une autre caractéristique est l’aptitude à sécréter un ensemble de cytokines,
destinées aux lymphocytes T et dont la nature va dépendre de l’antigène capté et du micro
environnement tissulaire de la DC.
Pour activer un lymphocyte T, une DC va devoir établir un contact stable (plusieurs heures)
avec cette cellule. Cette stabilité ne peut être assurée par la seule interaction entre TCR et CMH dont
l’affinité est assez faible. En fait, la stabilité va être initialement assurée par des molécules d’adhérence,
dont l’expression achève le processus de maturation des DC. Il s’agit de molécules telles CD80, CD86,
CD40 ou DC-SIGN (CD 209) qui est une lectine spécifique des DC capable de se lier à ICAM-3
(CD50) exprimé par les LT. Ce premier contact permet une stabilisation transitoire du contact
intercellulaire et si le TCR reconnaît son liguand, la cascade d’activation qui s’en suit permet la
constitution d’une « synapse immunologique » stable (figure 6) où les grandes molécules comme LFA-
1 se situent à la périphérie d’un complexe, contenant en son centre une accumulation de petites
molécules, TCR et CD2, liées à leur liguant de façon durable. Cette synapse immune permettra par la
suite la fonction clef des DC : la stimulation de l’activation de la prolifération lymphocytaire. Le type
de réponse lymphocytaire et en particulier le profil cytosquelette lymphocytaire Th1 (IFNg, TNFb) ou
Th2 (IL4, IL5, IL10), dépendra de nombreux facteurs (type des DC, nature de l’antigène,
environnement cytokinique). In vitro, les DC1 myéloïdes matures (DC1) issues de monocytes peuvent
induire une réponse T-helper 1 (Th1) ou Th2 en fonction des conditions de maturation (48). Toutefois,
on considère que les DC myéloïdes induisent préférentiellement une réponse de type Th1, alors que les
DC lymphoïdes mâtures (DC2) induisent une réponse de type Th2 (49). Par ailleurs, les DC2 sont les
principales cellules productrices d’IFNa en réponse à une infection virale (50).
Les DC interagissent également de façon essentiellement indirecte avec les lymphocytes B (LB)
au niveau des centres germinatifs des ganglions lymphatiques, en leur procurant un microenvironnement
favorable à leur sélection, à leur prolifération clonale et à leur différentiation en
plasmocytes ou en LB mémoires. Cet effet est relayé par l’action « helper » des lymphocytes T CD4+
(Th1 ou Th2), activés par les DC (DC1 ou DC2).
2) Cellules dendritiques et infections virales
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Lors d’une infection virale, les cellules dendritiques jouent un rôle important dans l’induction
d’une immunité protectrice antivirale. Cependant ces cellules peuvent servir de réservoir viral et
peuvent également être utilisé par le virus afin d’induire une immunotolérance voir une
immunosuppression.
a – VIH et autres virus
De nombreux travaux de recherche ont démontré la susceptibilité des DC aux infections par
divers virus incluant le virus HTLV-1, le VIH (51, 52), le virus de la rougeole (MV 53, 54), le virus
influenza (55) et le virus de la Dengue (56). Les récepteurs cellulaires nécessaires à l’entrée des virus
dans les DC, sont identifiés dans la majeur partie des cas. Ainsi, il a été démontré pour le virus de la
rougeole, que la DC exprime deux récepteurs du virus, le CD46 (57) et la molécule SLAM (signalling
lymphocytic activation molecule, 58). Plusieurs molécules ubiquitaires peuvent également servir de
récepteurs pour divers virus tels les glycosaminoglycanes pour le virus de la Dengue (59) ou l’acide
sialique pour le virus influenza. L’infection des DC par ces virus est le plus souvent suivie d’une
réplication virale qui peut-être augmentée par des signaux d’origine lymphocytaire T tels (CD40L – 60,
molécules d’adhésion – 61, cytokines).
Essentiellement trois catégories d’effets sont induits par l’infection virale des DC : i) l’induction d’une
apoptose des DC infectées : c’est le cas du virus de la rougeole et du VIH-1 (62). ii) la formation de
syncytium DC/lymphocytes T (VIH - 63). iii) l’altération des fonctions de CPA des cellules
dendritiques (HTLV-1). Certains virus peuvent également orienter la réponse immune. Ainsi le virus
influenza induit préférentiellement une prolifération des lymphocytes T CD8+ (64).
Actuellement, les interactions VIH/DC sont de loin les plus étudiées. In vivo, l’infection des DC
par le VIH, a d’abord été étudiée après isolement des cellules dendritiques du sang périphérique. Ces
travaux ont fait l’objet de controverses, certains auteurs soutenant que jusqu’à 30% des DC avaient
intégré l’ADN proviral (65), alors que d’autres affirmaient qu’elles n’étaient pas infectées (66). Il s’est
avéré après étude des DC issues d’organes lymphoïdes secondaires, que ces cellules étaient infectées,
mais à une fréquence faible. De plus il a été démontré, in vitro, que l’entrée du virus dans les
précurseurs CD34+ n’empêchait pas leur différenciation en DC (67). Quoi qu’il en soit, les travaux
récents ont permis de découvrir des processus surprenants, faisant des cellules dendritiques et des
syncytia qu’elles forment avec les LT, des foyers de réplication et de transmission virale. In vitro, bien
que la réplication du VIH dans les cellules dendritiques soit en général faible celle-ci est fortement
augmentée après contact avec des lymphocytes T (68). Ainsi, Pope et son équipe ont isolé à partir d’un
explant de peau, des syncytia (fusion DC/LT) qui sont le siège d’une réplication virale importante.
Cette dernière semble liée à l'association dans le cytoplasme de facteurs de réplication synergiques
(69), et à une co-expression de facteurs de transcriptions tels NFkB et Sp1 (70). Par ailleurs, une
hypothèse de type “cheval de Troyes” a été émise dans laquelle les DC transporteraient le virus vers les
zones T des ganglions lymphatiques, où elles activeraient les LT et créeraient les conditions optimales
pour les infecter. Ainsi les interactions DC infectées/LT, qui prennent place soit au niveau de la peau et
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des muqueuses (génitales et anales notamment) soit au niveau des organes lymphoïdes secondaires,
apparaissent particulièrement importantes pour la réplication virale in vivo. Dans cette optique la
molécule DC-SIGN (DC-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin) qui est une lectine de surface (44
kDa) joue un rôle majeur car, i) elle permet la liaison des DC aux LT en se liant à ICAM-3 (71) et ii)
elle présente la capacité de fixer l'enveloppe riche en glycane de VIH-1 en l'absence de CD4, récepteur
"classique" du virus (72).
Cette molécule pourrait donc bien faire des DC un réservoir du virus et permettre la transmission de ce
dernier aux LT CD4+ ou autres cellules permissives en contact avec les DC. Récemment, Kwon et son
équipe ont montré que l’internalisation du virus est médiée par DC-SIGN via des domaines
intracellulaires correspondant à des motifs d’internalisation (73). De plus, Pohlmann et son équipe ont
rapporté que DC-SIGN fixe le VIH-1 mais aussi le VIH-2 et le SIV (74) suggérant que cette molécule
permet l’internalisation par la cellule dendritique, de virus multiples.
b – Les cellules dendritiques et le rétrovirus HTLV-1
Deux catégories d’arguments suggèrent que les cellules dendritiques pourraient être impliquées
dans la physiopathologie de la TSP/HAM : i) les DC sont permissives à l’infection par HTLV-1 (in
vitro et ex vivo) ; ii) au cours de la TSP/HAM, on observe des anomalies qualitative et quantitative des
DC. Ainsi, les DC et les monocytes (pré-DC1), dérivées de sujets sains, peuvent être infecté in vitro
par HTLV-1. De plus, une fraction des DC isolées de patients TSP/HAM, est porteuse du virus (75).
La TSP/HAM est également associée à une augmentation du nombre et du degré de maturation
des cellules dendritiques présentes dans le sang et le LCR. Par ailleurs, les cellules dendritiques issues
de patients atteints de TSP/HAM induisent in vitro une activation et une prolifération de lymphocytes
CD4+ et CD8+ syngéniques, suggérant qu’ils présentent des antigènes viraux à leur surface (76).
Le mécanisme d’infection des DC par HTLV-1 n’est pas encore élucidé : infection par
phagocytose de particules virales, par phagocytose de cellules infectées apoptotiques ou encore par
l’établissement d’un contact membranaire avec une cellule infectée. Toutefois en 1995, Dorothée
Zucker-Franklin et al. (77) ont montré par microscopie électronique, l’existence d’une grande affinité
du virus HTLV-1 avec la membrane plasmique de cellules dendritiques générées à partir de précurseurs
CD34+. Ces auteurs n’observent ni intériorisation ni bourgeonnement viral et suggèrent, que les
cellules dendritiques pourraient capter le virus, le maintenir à leur surface et ainsi le transporter
jusqu’aux organes lymphoïdes secondaires, avant de le transmettre aux LT. Ainsi les DC, en plus de
leur effet immunostimulateur, seraient impliquées dans la transmission du virus HTLV-1 aux LT et
autres cellules de la circulation (62).
Une hypothèse alternative à l’infection des DC mâtures, est que les progéniteurs
hématopoïétiques des DC pourraient être infectés par HTLV-I et transmettre l’infection à leur progénie
et donc aux DC mâtures. Ainsi, les cellules souche CD34+ de la moelle osseuse peuvent être infectées
in vitro (78) par HTLV-1 et sont porteuses du virus in vivo au cours de la TSP/HAM (79). Le génome
viral est alors maintenu après différentiation dans les lignages hématopoïétiques (80) et notamment
dans la lignée des monocytes/macrophages à laquelle sont rattachées les cellules dendritiques
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myéloïdes. De plus, l’infection des cellules progénitrices pourrait être transmise aux LT4 et LT8 en
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contact direct au niveau de la moelle osseuse (79), un tel mécanisme permettrait la dissémination de
l'infection virale au sein du système immunitaire.
Chez les patients TSP, la quantité de LT CD4+ sanguins infectés par HTLV-1 est supérieure à
celle observée chez les patients ATL ou asymptomatiques. L’évolution de l’ATL est associée à une
diminution du nombre et une altération fonctionnelle des LT CD8+ ainsi qu’une déficience de
maturation des cellules dendritiques. Durant la phase asymptomatique de l’ATL, le nombre de LT
infecté paraît contrôlé par l’organisme et l’expansion leucémique bloquée. Pendant cette période, les
LT CD8+ cytotoxique (CTL) spécifiques des Ag du virus HTLV-1, semblent jouer un rôle important
dans l’inhibition de la prolifération des cellules leucémiques (81). Cependant lors du développement de
l’ATL, les LT montrent une incapacité de réponse proliférative envers les Ag viraux. L’expansion des
cellules leucémiques semble être associée alors avec des perturbations fonctionnelles des lymphocytes
et en particulier des CTL spécifiques du virus.
Il a été montré par opposition à la TSP/HAM, que les DC issues de monocytes infectés, de
patients ATL, ont une diminution à la fois de leur capacité de prolifération lymphocytaire (diminution
des molécules de co-stimulations CD80 et CD86), et de capture in vitro des Ag exogènes (82). Les
auteurs émettent l’hypothèse que l’infection des précurseurs des DC (tels les monocytes), pourrait être
un mécanisme expliquant l’apparition de cellules dendritiques non fonctionnelles. Cependant, les
mécanismes immunologiques exacts de ces perturbations ne sont pas entièrement expliqués.
Dans une étude récente (83), il a été montré que les LT de patients TSP expriment CD40L par
opposition aux LT dérivés de patients ATL. La molécule CD40L (CD154) est présente transitoirement
à la surface cellulaire des LT activés et permet l’établissement d’un contact avec les cellules
dendritiques, qui déclanchera leur processus de maturation. Chez les patients atteints d’ATL, l’absence
de CD40L sur les LT pourrait donc être à l’origine de l’inhibition de maturation des DC, de
l’immunodéficience (perturbation de la prolifération et activation des CTL), et de l’expansion des
cellules leucémiques.
3) La cellule dendritique : un outil en immunothérapie
Dans le cadre de l’immunothérapie, les cellules dendritiques sont actuellement la cible de très
nombreuses recherches, aussi bien en cancérologie qu’en virologie. Comme les DC sont indispensables
à la stimulation primaire des LT CD4 et CD8, et qu’elles stimulent aussi de façon optimale les réponses
secondaires, elles constituent des cellules de choix pour les stratégies de vaccination préventive ou
curative.
Ainsi, afin de bloquer le développement des cellules tumorales, des études ont montré
l’efficacité des transfections de DC avec des gènes spécifiques d’Ag tumoraux. (84, 85, 86). D'autres
méthodes consistant à fusionner des cellules tumorales avec des cellules dendritiques, ont aussi conduit
à des résultats prometteurs chez l’homme (87, 88, 89). Ces techniques ont montré leur efficacité in vivo
et in vitro dans l’induction d’une immunité anti-tumorale médiée par les LT CD8+ cytotoxiques.
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Les progrès de ces applications sont aussi visibles en virologie. Les connaissances actuelles sur
le rôle des cellules dendritiques dans l’infection par le VIH incitent à envisager des approches
thérapeutiques nouvelles pour compléter l’efficacité des thérapies anti-rétrovirales ou pour prévenir la
maladie. Des essais thérapeutiques en cours, consistent à injecter, à des patients infectés, des cellules
dendritiques « pulsées» par des antigènes du VIH. Une autre approche est de développer des
immunogènes ciblés vers les DC en les couplant à des ligands reconnaissant des récepteurs spécifiques
des DC.
Dans le cadre de l’ATL également, l’utilisation des cellules dendritiques matures pourrait être
un outil d’immunothérapie très important pour l’induction d’une réponse lymphocytaire (CTL) anti-
HTLV-1 car de nombreuses cellules leucémiques expriment peu d’Ag viraux et sont donc faiblement
immunogènes. Toutefois, chez les patients ATL, les DC paraissent incapables de capter in vitro des Ag
exogènes. Très récemment, une équipe a étudié les effets in vitro, de la fusion entre des cellules
dendritiques de patients sains et de lymphocytes infectés par HTLV-1 et ils ont montré que les syncytia
DC/LT obtenus pourraient induire, in vivo, l’expansion de CTL dirigés contre les cellules leucémiques
(90).
D’autres recherches ciblant d’une part, les évènements cellulaires qui ont lieu immédiatement
après l’exposition des muqueuses aux virus, et d’autre part les interactions DC-virus, sont des bases
pour le développement de stratégies prophylactiques et thérapeutiques.
VI - Hypothèses de travail et objectifs
1) Hypothèses de travail
De nombreux virus et agents infectieux neurotropes infectent initialement les cellules du lignage
myéloïde et en particulier les cellules dendritiques. C’est le cas notamment du virus de la rougeole (91),
des rétrovirus HTLV-1 et HIV (92) et du prion (93).
Des DC sont détectables en faible nombre dans le LCR de sujets sains ou de patients atteints de
pathologies non inflammatoires du SNC. Cependant, le nombre de DC infiltrant le LCR augmente
massivement, notamment lors de phénomènes infectieux du SNC (neuroSIDA, méningites bactériennes
et virales) - 94.
Au cours du neuroSIDA, les cellules myéloïdes associées aux méninges et aux plexus
choroïdes, sont infectées de façon massive et précoce (95). De la même façon dans certains modèles
expérimentaux d’encéphalopathie spongiforme liés au prion, les cellules myéloïdes en périphérie et les
cellules microgliales juxtavasculaires dans le SNC sont les premières infectées par la protéine prion
pathogène (96).
Dans ce contexte, le renouvellement des cellules dendritiques par des précurseurs circulants
infectés en périphérie pourrait permettre i) la dissémination intracérébrale de l’agent pathogène, ii) le
développement d’une réponse inflammatoire au sein du SNC iii) le développement d’une prolifération
T intrathécale potentiellement délétère, via la présentation d’antigènes viraux. Cette théorie dite du
« cheval de Troyes » n’a pas encore trouvé de support expérimental de façon formelle.
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la 1 : neuroinvasion les cellules dendritiques virale par infectées HTLV-1 constituent : depuis le LCR un vecteur vers le cellulaire parenchyme permettant nerveux.
2 : les cellules dendritiques infectées et/ou activées par HTLV-1 participent au
déclenchement et à l’amplification de la réponse immune au sein du SNC.
L’ensemble de ces données, nous conduisent à émettre les hypothèses suivantes :
2) Objectifs :
Notre approche a donc pour but de définir le devenir et le rôle des cellules dendritiques du
LCR, lorsqu’elles sont infectées et/ou activées par le virus HTLV-1.
a) Etude du profil migratoire et des effets de cellules dendritiques non infectées, injectées dans le
LCR.
Deux sous-objectifs sont nécessaires au développement de cette étude :
· Obtenir des cellules dendritiques à partir de moelle osseuse de rat.
Nous avons choisi de travailler sur des cellules de rats car ces cellules sont plus facilement infectables
par le rétrovirus HTLV-1 que les cellules de souris (97). Les cellules seront caractérisées par leur
morphologie, par immunocytochimie, cytométrie en flux, test de phagocytose et test de prolifération
lymphocytaire (MLR)
· Etudier le profil migratoire des cellules dendritiques après injection par voie
intracérébroventriculaire chez le rat.
Cette étape permettra, en condition non infectieuse, de définir le pattern de migration des DC au sein
du SNC, mais aussi vers la périphérie (organes lymphoïdes secondaires).
b) Etude du profil migratoire et des effets, de DC infectées et/ou activées par le virus HTLV-1 et
injectées dans le LCR.
Deux sous-objectifs sont également nécessaires à cette étude :
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Rechercher in vitro la susceptibilité des cellules dendritiques de rats à l'infection par le virus
HTLV-1.
* Cette étape se fera par co-culture entre des lymphocytes infectés et les cellules dendritiques obtenues
en culture à partir de moelle osseuse. Ces conditions in vitro se rapprochent des évènements
physiopathologiques probables de la TSP/HAM. De nombreuses publications proposent en effet la
possibilité d'infection des cellules myéloïdes par des lymphocytes infectés et circulant dans la moelle
osseuse.
* Une autre approche consistera à infecter les DC par un vecteur rétroviral défectif exprimant Tax : le
vecteur TRIP-Tax (collab Drs S. Ozden et A. Guessain – Institut Pasteur – Paris).
L’effet de l’infection virale sur le phénotype, la morphologie, la survie et le potentiel d’activation des
cellules dendritiques, sera étudié.
Etudier in vivo, l'effet de l'injection intracérébroventriculaire de cellules dendritiques infectées
et/ou activées par le virus HTLV-1.
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