Diplôme Balloy - EPHE

MINISTERE DE l’EDUCATION NATIONALE 

ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES 

Sciences de la Vie et de la Terre 

MEMOIRE 

Présenté 

Par 

Viviane BALLOY 

Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes 

TITRE : 

Aspergillose pulmonaire invasive et défense innée : comparaison de 

modèles expérimentaux murins. 

Soutenu le 21 Novembre 2002 devant le jury suivant 

Pr. Jean-Claude GLUCKMAN – Président 

Dr. Sylvie DEMIGNOT – Rapporteur 

Dr. Michel CHIGNARD – Examinateur 

Dr. Jean-Michel ALONSO – Examinateur 

Laboratoire de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire – Unité INSERM 505 – 15 rue des 

Cordeliers - 75006 PARIS. (Sylvie.Demignot-U505@bhdc.jussieu.fr) 

Laboratoire de Défense Innée et Inflammation – Institut Psateur – 25 rue du docteur Roux – 

75015 PARIS. (chignard@pasteur.fr) 

PRATIQUE DES HAUTES ETUDES 

EPHE Banque de Monographies SVT 1

SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE 

Aspergillose pulmonaire invasive et défense innée : comparaison de 

modèles expérimentaux murins. 

Viviane BALLOY 

Soutenu le 21 Novembre 2002 

RESUME 

L’immunité innée joue un rôle primordial dans la défense de l’hôte contre les micro-organismes. L’efficacité 

de ce système de défense est constitué pour l’essentiel par l’activité phagocytaire et antimicrobienne des différentes 

cellules qui le constituent, principalement les macrophages, les polynucléaires neutrophiles et les monocytes, et par 

leur capacité à produire des médiateurs pro-inflammatoires. L’altération de ce système de défense a pour conséquence 

le développement de l’infection. 

L’aspergillose pulmonaire invasive (API) est une maladie grave, mortelle dans 80 à 90% des cas, qui ne 

survient que chez des personnes dont les défenses immunitaires sont diminuées. Le responsable de cette pathologie est 

un champignon opportuniste et saprophyte, Aspergillus fumigatus. 

La mise au point d’un modèle murin d’API a permis d’étudier l’évolution de la pathologie en fonction de 

deux types d’immunosuppression : la corticothérapie et la neutropénie induite par chimiothérapie. La réponse de l’hôte 

à l’infection a été mesurée au niveau pulmonaire (lavages broncho-alvéolaires, histologie) chez les animaux 

immunodéprimés et comparée à celle d’animaux immunocompétents en termes de recrutement cellulaire, de 

production de médiateurs pro-inflammatoires (TNF-a, IFN-g, IL-12) et anti-inflammatoires (IL-10), de destruction du 

tissu pulmonaire, de développement du champignon et de la mortalité. Des déplétions cellulaires sélectives ont été 

entreprises afin d’identifier les cellules essentielles à la lutte contre ce pathogène. 

Cette étude a permis de mettre en évidence des altérations du système de défense innée, et qui diffèrent selon 

le type d’immunosuppression. Les mesures effectuées chez les animaux infectés et traités avec un glucocorticoïde 

montrent une inhibition de la production de médiateurs pro-inflammatoires et la présence d’IL-10, un recrutement 

massif de polynucléaires neutrophiles, une destruction importante du parenchyme pulmonaire et un développement 

modéré du champignon. L’infection d’animaux rendus neutropéniques a pour conséquence une production importante 

de TNF-a et d’IL-10, une destruction tissulaire moindre et un envahissement fongique important du parenchyme 

pulmonaire. Dans les deux cas d’immunosuppression, la mortalité des animaux est de 100% avec cependant une 

cinétique différente. La mort des animaux soumis au glucocorticoïde survient entre 3 et 5 jours, alors que la totalité des 

animaux neutropéniques meurent au troisième jour de l’infection. La comparaison de ces différents paramètres suggère 

que les lésions tissulaires observées dans les poumons des animaux traités avec le glucocorticoïde ne seraient pas dues 

à l’envahissement fongique mais à l’afflux massif de polynucléaires neutrophiles et pourraient être la cause de la mort 

des animaux. Des études complémentaires seront nécessaires pour comprendre les causes de la mort des animaux 

neutropéniques. Il est possible que, dans ce cas, le champignon dissémine dans l’organisme entier et induise des 

lésions dans d’autres organes, fatales pour les animaux. Les déplétions cellulaires ont permis de montrer que les 

polynucléaires neutrophiles sont essentiels dans la lutte contre l’API alors que les macrophages alvéolaires ont un rôle 

plus secondaire, rôle qui pourrait être associé en partie à l’expression d’un récepteur impliqué dans l’immunité innée, 

le “ Toll-like récepteur 4 ”. 

Mots clés : Aspergillus fumigatus, poumon, infection, inflammation. 

TABLE DES MATIERES 

Abréviations 5 

A – INTRODUCTION ________________________________________________ 6 


I - Présentation d’Aspergillus fumigatus 6 

I .1 – Généralités 6 

I .2 – Facteurs de virulence 8 

II - L'Aspergillose pulmonaire invasive (API) 10 

II . 1 – Facteurs favorisants 10 

II . 2 – Symptômes et diagnostics 10 

II . 3 – Pathogénie 11 

II . 4 – Traitement 11 

III - Défense pulmonaire de l'hôte immunocompétent 12 

III . 1 – Généralités 12 

III . 1 – a) L’épithélium 12 

III . 1 – b) Les macrophages alvéolaires (MA) 13 

III . 1 – c) Les neutrophiles (PN) et les monocytes 14 

III . 1 – d) Activité microbicide des phagocytes 16 

III . 1 – d1) La phagocytose 16 

III . 1 – d2) Production de radicaux oxygénés et de réactifs 

dérivés de l’azote 16 

III . 1 – d3) Dégranulation 17 

III . 1 – e) Les cytokines 17 

III . 2 – Défenses vis-à-vis d’Aspergillus fumigatus 18 

III . 2 – a) L’épithélium 19 

III . 2 – b) Les macrophages alvéolaires 19 

III . 2 – c) Les polynucléaires neutrophiles 20 

III . 2 – d) Les monocytes 21 

III . 2 – e) Les cytokines 21 

III . 2 – e1) Le TNF-a 22 

III . 2 – e2) L’IFN-g 22 

III . 2 – e3) L’IL-12 23 

III . 2 – e4) L’IL-10 24 

IV - Défense de l'hôte immunodéprimé par corticothérapie 25 

ABREVIATIONS 


API 

CAM 

ESL-1 

GSC 

IL-1b,-4, –5, –8, –10 

i.p. 

i.t. 

IFN-a, -b, -g 

LBA 

MA 

MCP-1 

MIP-1a, -b, -2 

MPO 

NADPH 

NK 

NO 

PBS 

PN 

PSGL-1 

RANTES 

RG 

TGF-b 

TNF-a 

Aspergillose pulmonaire invasive 

Cellular adhesion molecule 

E-Selectin ligand -1 

Granulomatose septique chronique 

Interleukine-1b -4 –5 –8 –10 

Intrapéritonéale 

Intratrachéale 

Interféron-a, -b, -g 

Lavage broncho-alvéolaire 

Macrophages alvéolaires 

Monocyte chemotactic protein-1 

Macrophage inflammatory protein 

Myéloperoxydase 

Nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate 

Natural killer 

Oxyde nitrique 

Phosphate-buffer solution 

Polynucléaires neutrophiles 

P-selectin glyco protein ligand-1 

Regulated on activation, normal T cell expressed and secreted 

Récepteur aux glucocorticoïdes 

Tumor growth factor-b 

Tumor necrosis factor-a 

A - INTRODUCTION 

I – PRESENTATION D’ASPERGILLUS FUMIGATUS 

I . 1 – Généralités 


Les champignons véhiculés par l’air peuvent être responsables de mycoses invasives qui constituent 

aujourd’hui des pathologies infectieuses parmi les plus graves en santé humaine. Parmi les germes en cause, 

Aspergillus fumigatus est de loin le plus dangereux. A. fumigatus est un champignon filamenteux, 

appartenant à la classe des ascomycètes, rencontré de façon ubiquiste dans l’atmosphère. Il se développe 

dans les lieux humides, sur la matière organique en décomposition, dans le sol ainsi que dans les 

climatiseurs et humidificateurs. Il est caractérisé par un mycélium formé de filaments (hyphes) de taille 

régulière de 4 µm de diamètre, septés avec des ramifications souvent dichotomiques à angle aigu et de 

filaments, dits conidiophores, se terminant par une vésicule sphérique de taille variable. Autour de celle-ci, 

sont disposées une ou plusieurs rangées de phialides à l’intérieur desquelles naissent des spores (ou 

conidies). L’ensemble forme la tête aspergillaire qui a l’aspect d’un aspersoir d’où son nom. Chaque tête 

aspergillaire peut relarguer jusqu’à une centaine de spores. Lors de sa croissance saprophytique, A. 

fumigatus produit ainsi des millions de spores asexuées qui sont véhiculées par l'air. Grâce à leur petite 

taille (1-3 µm), les spores sont facilement inhalées et transportées à travers l’appareil respiratoire jusqu’aux 

alvéoles. 

Ce champignon, totalement inoffensif pour la majorité de la population et dont la présence est 

commune dans les expectorations, est normalement éliminé par les défenses naturelles de l'homme. 

Cependant, capable de se développer sous forme d’hyphes (la forme invasive du champignon) à 37°C, il 

peut, dans certains cas, provoquer des mycoses. Ces mycoses, appelées aspergilloses, sont très variables et 

vont d'une maladie de type allergique, l’aspergillose bronchopulmonaire allergique, à une infection 

généralisée gravissime le plus souvent mortelle, l’aspergillose pulmonaire invasive (API) (Latgé 1999). 

I . 2 – Facteurs de virulence 

Comme tout pathogène opportuniste, A. fumigatus n'a pas développé de stratégie sophistiquée de 

survie. Les principaux facteurs pathogènes connus attribués à A. fumigatus sont son omniprésence, la petite 

taille de ses spores, sa thermophilie lui permettant de croître et de survivre dans une grande gamme de 

températures (12-50°C) et sa capacité à se transformer en hyphes pouvant envahir des tissus sous certaines 

conditions. Cependant, A. fumigatus peut avoir des propriétés qui le protègent des défenses pulmonaires et 

qui pourraient assurer sa survie dans le poumon dans un délai suffisant pour initier et développer une 

infection dans un hôte approprié. Des enzymes et des toxines sécrétées par A. fumigatus ont ainsi été 

analysées pour leur pouvoir pathogène potentiel (Bouchara et al., 1995 ; Jaton-Ogay et al., 1994 ; Tang et 

al., 1993 ; Monod et al., 1993 ; Paris et al., 1993) mais aucun de ces facteurs n’a pu être impliqué 

expérimentalement dans des infections. L’analyse de mutants a été tout aussi infructueuse (Smith et al., 

1994 ; Aufauve-Brown et al., 1997 ; Calera et al., 1997). Toutefois, un type d’avirulence a été obtenu pour le 

mutant Pyr-G, incapable de germer in vivo en absence d’uracile et d’uridine (d’Enfert et al., 1996). Plus 

récemment, sur 5000 mutants testés, le seul avirulent identifié est un champignon dépendant de l’acide Paminobenzoïque 

qui est incapable de germer in vivo quand ce métabolite n’est pas présent (Brown et al., 

2000). Cependant, le terme de facteur de virulence ne peut être appliqué à de tels facteurs qui, une fois 

mutés, affectent en fait la morphogénèse du champignon. Il est cependant possible que ces différents facteurs 

aient individuellement un effet mineur mais que ce soit leur combinaison qui permette la progression de 


l’infection. 

II - L’ASPERGILLOSE PULMONAIRE INVASIVE (API) 

II . 1 – Facteurs favorisants 

Depuis une dizaine d’années, A. fumigatus est devenu le plus prévalent des champignons aéroportés, 

responsable d’infections invasives sévères et souvent mortelles chez les sujets immunodéprimés. On a 

assisté à la multiplication par 4 des API en 12 ans. L’augmentation de la fréquence de cette pathologie 

résulte du nombre croissant de patients immunodéprimés et de la plus grande agressivité des traitements 

immunosuppresseurs (Stevens, 2000). 

Les sujets à risque sont toutes les personnes dont les défenses immunitaires sont diminuées, en 

particulier celles présentant des altérations quantitatives ou qualitatives de la fonction phagocytaire: 

neutropénie chimio-induite avant allogreffe de moelle osseuse, traitement par cyclosporine des patients 

transplantés (greffes pulmonaires surtout), chimiothérapie anticancéreuse intense, corticothérapie massive. Il 

existe aussi une maladie génétique rare, la granulomatose septique chronique (GSC), caractérisée par un 

dysfonctionnement de la production des métabolites oxygénés par les polynucléaires neutrophiles (PN) et 

les macrophages, qui rend ces individus plus susceptibles à l'infection aspergillaire. Ainsi, on estime que 

l’incidence de l’API se situe entre 5 et 25% chez les patients ayant une leucémie aiguë, entre 5 et 10% chez 

les patients ayant subi une allogreffe de moelle et entre 0,5 et 5% après traitement cytotoxique 

d’hémopathies ou après autogreffe de moelle ainsi qu’après transplantation d’organe. Chez le greffé du rein, 

la dose totale de glucocorticoïdes reçue rapportée à la durée du traitement est en étroite corrélation avec le 

développement de l’API. Il ressort que la granulopénie profonde et prolongée souvent induite par 

chimiothérapie semble être le facteur le plus important (Stevens, 2000). 

II . 2 – Symptômes et diagnostics 

L’API est une pneumopathie opportuniste particulièrement redoutable, qui évolue rapidement vers la 

mort en 1 à 2 semaines chez plus de la moitié des patients. Les chances de survie augmentent si le 

diagnostic est effectué précocement. Malheureusement, ce diagnostic, difficile à établir, est souvent trop 

tardif et les traitements antifongiques sont actuellement mis en place sur la base d'une simple suspicion de 

l'infection. 

Les malades atteints de cette infection présentent, la plupart du temps, de la fièvre et des symptômes 


pulmonaires (toux, douleurs thoraciques, malaises et difficultés à respirer) qui ne disparaissent pas sous 

traitement antibiotique. Des tests de diagnostic précoce sont utilisés pour la détection d’anticorps 

anti-Aspergillus ou d’antigènes circulants (Weiner et al., 1983) comme le galactomannane, un constituant 

de la paroi du champignon. Ils ne sont cependant pas suffisamment sensibles. 

D’autres tests plus fiables, mais de pronostics plus tardifs, sont utilisés tels que les examens aux 

rayons X et au "scanner" qui permettent de localiser le(s) foyer(s) infectieux. La bronchoscopie est souvent 

très utile pour confirmer le diagnostic (Sharma et Chwogule, 1998). 

II . 3 – Pathogénie 

Suite à la colonisation de l’arbre trachéobronchique et des alvéoles, les spores germent et les 

filaments d’A. fumigatus gagnent de proche en proche le parenchyme pulmonaire, les lésions étant 

maximales autour des bronches. A. fumigatus franchit au cours de sa croissance différentes barrières 

anatomiques et parvient à envahir les vaisseaux pulmonaires de petits et moyens calibres. Ce tropisme 

vasculaire des filaments va entraîner une thrombose responsable d’un infarctus localisé. En 

histopathologie, la lésion caractéristique est la lésion en cible : nécrose ischémique entourée d’un 

liseré hémorragique. Les filaments sont observés aussi bien dans la nécrose que dans la zone 

hémorragique. A partir des vaisseaux, tous les organes peuvent être atteints par dissémination 

aspergillaire : cœur, rein, foie, cerveau, os, tube digestif, peau, etc…(Huerre et al., 2000) 

II . 4 – Traitements 

Le traitement repose sur l'emploi de molécules antifongiques telles que l'amphotéricine B et/ou 

l'itraconazole. L'amphotéricine B est administrée à concentrations élevées par injection intraveineuse. Cet 

antifongique peut cependant occasionner, chez certains patients, des dommages au niveau du rein et d'autres 

organes. Pour remédier à ces inconvénients, de nouvelles formules d'amphotéricine B moins toxiques ont 

été développées. L'itraconazole est généralement administré oralement, lui aussi à doses très élevées. Le 

plus tôt sera démarré le traitement antifongique, plus grandes seront les chances de survie. Seul un tiers des 

patients traités survit à l'infection et aucun malade infecté ne survit en absence de traitement (Stevens, 

2000). 

Les efforts de recherche portent actuellement sur l'amélioration de la précocité du diagnostic et 

l'efficacité du traitement. Cependant, pour enrayer le développement croissant de cette pathologie, il est 

essentiel d’atteindre une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie. Des progrès doivent 


être faits, en particulier, au niveau de la réponse de l’hôte. 

III - DEFENSE PULMONAIRE DE L’HÔTE IMMUNOCOMPETENT 

III . 1 - Généralités 

La première ligne de défense contre les pathogènes est constituée par le système de l’immunité 

innée. Dans le tractus respiratoire, les cellules responsables de cette défense innée sont les cellules 

épithéliales, les macrophages alvéolaires (MA) et les phagocytes sanguins. 

Les pathogènes inhalés rencontrent un grand nombre d’obstacles avant de parvenir dans les alvéoles. 

Une grande partie de la défense pulmonaire est accomplie par les différentes barrières physiques des voies 

aériennes supérieures, le réflexe de la toux, l’élimination mucociliaire et les propriétés antimicrobiennes des 

muqueuses. 

Les micro-organismes, qui parviennent à franchir ces barrières, atteignent les alvéoles. Ils se 

trouvent alors confrontés à deux types cellulaires importants dans la défense innée : les MA dans un 

premier temps, et dans un deuxième temps, si cette première ligne de défense est insuffisante, les 

phagocytes recrutés du sang, incluant les PN et les monocytes. Les PN et les monocytes sont des cellules 

circulantes qui migrent dans les tissus, ici le poumon, lors d’une infection. Les premiers à s’accumuler sur 

le site infectieux sont les PN suivis des monocytes transportés par un flux sanguin accru dans la zone 

inflammatoire (Nelson et al., 1995). 

III . 1 – a) L’épithélium 

Les voies aériennes partant du nasopharynx jusqu’à la trachée et aux bronchioles terminales sont 

principalement tapissées de cellules épithéliales ciliées et de cellules sécrétrices. Cette muqueuse épithéliale 

est composée aussi d’autres cellules comme les cellules dendritiques. La partie alvéolaire du poumon est 

formée de deux types de cellules épithéliales : les pneumocytes de type I importants dans les échanges 

gazeux, et les pneumocytes de type II, précurseurs des types I et dotés des principales fonctions 

immunorégulatrices. 

Ces différents types cellulaires produisent de nombreux facteurs pouvant contribuer à la défense 

pulmonaire de l’hôte. Ainsi, les cellules sécrétrices produisent le mucus qui, avec les mouvements dûs aux 

cellules ciliées, forme une barrière mucociliaire permettant l’élimination des pathogènes. Les constituants 

majeurs du mucus sont des complexes glycoprotéiques appelés mucines qui contiennent des sites 

d’adhérence pour de nombreuses bactéries. Les microorganismes piégés dans le mucus sont incapables de 

se lier aux cellules épithéliales et sont éliminés par les mouvements ciliaires qui propulsent le mucus du 


tractus respiratoire vers l’oropharynx où ils sont déglutis ou expectorés. Les cellules sécrétrices et les 

pneumocytes de type II sécrètent du surfactant qui diminue la tension de surface à l’interface air/liquide et 

empêche le collapsus des alvéoles à l’expiration. Plusieurs protéines du surfactant ont été caractérisées, dont 

les protéines A et D qui joueraient un rôle important dans la défense innée contre les microbes en agissant 

comme des opsonines. Les cellules ciliées et les pneumocytes de type II contribuent aussi à cette défense en 

produisant, entre autres, des b-défensines ayant une activité antimicrobienne. L’épithélium pulmonaire peut 

également participer à la régulation de la réponse inflammatoire en produisant des cytokines (TNF-a, IL-6, 

IL-1b…), des chimiokines (IL-8, RANTES..) et d’autres médiateurs tels que des métabolites de l’acide 

arachidonique, activant ou permettant le recrutement de cellules immunocompétentes. Ainsi la production de 

TNF-a stimule l’expression de molécules d’adhérence à la surface de l’endothélium et de l’épithélium 

pulmonaires et celle de l’IL-8, par son pouvoir chimiotactique, attire les PN dans les espaces aériens 

(Cunningham et Mahon 2001). 

III . 1 – b) Les macrophages alvéolaires (MA) 

Les MA sont des cellules résidantes dérivées de monocytes recrutés hors de toute inflammation. Ils 

représentent la première ligne de défense contre les micro-organismes ayant atteint les alvéoles. Ils 

éliminent ces derniers intracellulairement après les avoir phagocytés. 

Outre leur fonction phagocytaire, les MA jouent un rôle prédominant dans l’orchestration de la 

réponse inflammatoire. En effet, face à une charge microbienne trop importante ou trop virulente pour être 

contenue par les MA, ces derniers sont capables d’induire le recrutement de PN et de monocytes sanguins. 

Pour cela, les MA sécrètent plusieurs cytokines et chimiokines intervenant dans la réponse inflammatoire 

telles que le TNF-a et l’IL-8 (Nelson et Summer, 1998). 

III . 1 – c) Les polynucléaires neutrophiles (PN) et les monocytes 

En absence d’inflammation, les leucocytes sont des cellules sanguines circulantes. L’apparition sur 

l’endothélium adjacent au site inflammatoire, de molécules d’adhérence induites par les médiateurs 

inflammatoires libérés par les tissus endommagés, est le premier événement responsable de l’extravasation 

locale de leucocytes. L’interaction leucocytes/endothélium implique directement différentes molécules 

appartenant à des familles variées (sélectines, intégrines, ligands de type mucine..) et plusieurs chimiokines 

et leurs récepteurs (Witko-Sarsat, 2000). La migration des leucocytes, à travers l’endothélium, peut se 

décomposer en quatre phases: 

1) Le ralentissement et roulement des leucocytes sur l’endothélium: 

Le ralentissement initial est dû essentiellement aux sélectines P et E exprimées à la surface des 

cellules endothéliales après stimulation par différents médiateurs inflammatoires tels que la thrombine, le 

TNF-a, l’IL-1. Les sélectines P et E interagissent alors avec des ligands de type mucine (PSGL-1 et ESL-1) 

situés à la surface des leucocytes. La sélectine L, exprimée de façon constitutive à la surface des PN, se lie 


au PSGL-1 des PN déjà adhérents, permettant le roulement de nouveaux PN. 

2) Le déclenchement de l’activation des leucocytes: 

Lors d’une inflammation, des gradients de concentrations de molécules chimiotactiques tels que le 

C5a, l’IL-8, le PAF, le LTB4 ou des composés bactériens sont formés à partir du site inflammatoire. 

L’interaction de ces molécules chimiotactiques avec les nombreux récepteurs présents à la surface des PN 

entraîne l’activation de ces derniers au travers d’une cascade de signalisation conduisant à leur adhésion à 

l’endothélium. 

3) L’adhésion des leucocytes: 

Elle implique des interactions entre les intégrines leucocytaires et les CAM des cellules 

endothéliales, dont l’expression à la surface est induite par les cytokines inflammatoires (TNF-a, IFN-g, IL- 

1b). 

4) La diapédèse : 

Les intégrines et les CAM sont reliées au cytosquelette de chacune des cellules, ce qui permet aux 

leucocytes de se tracter eux-mêmes à travers l’endothélium, lors d’un processus appelé la diapédèse. Les 

cellules adhérentes émettent des pseudopodes à travers les jonctions intercellulaires des cellules 

endothéliales avant de les traverser. Les enzymes libérées par les leucocytes en migration altèrent la 

membrane basale. La migration des PN à travers la matrice extracellulaire passe par des intégrines, des 

molécules d’adhérence, incluant les récepteurs à la laminine, à la fibronectine ou à la vitronectine et des 

chimiokines qui dirigent les leucocytes vers les tissus. 

III . 1 – d) Activité microbicide des phagocytes 

Les macrophages, les PN et les monocytes sont trois types cellulaires complémentaires dans 

l’élimination des pathogènes par leurs pouvoirs phagocytaires et microbicides et leur capacité à interagir 

entre eux en générant de nombreux médiateurs tels que des cytokines, des chimiokines et des radicaux 

oxygénés. Sur le site infectieux, ils vont remplir leur rôle qui est d’ingérer et de détruire les microorganismes. 

Pour cela, ils utilisent différents mécanismes (Witko-Sarast, 2000): 

III . 1 – d.1) La phagocytose : 

C’est le processus par lequel ces cellules internalisent les particules et les micro-organismes. Dans 

une première phase, les phagocytes adhèrent à la membrane des particules soit par des récepteurs non 

spécifiques tels que des récepteurs qui reconnaissent des motifs conservés sur les pathogènes comme les 

mannanes dans les parois de levures ou les lipopolysaccharides à la surface des bactéries à Gram négatif, 

soit par des récepteurs pour les opsonines spécifiques que sont les IgG ou la fraction C3b du complément. 

La cellule développe ensuite des pseudopodes autour des particules afin de les internaliser, formant ainsi des 


vésicules intracellulaires liées à la membrane, les phagosomes. 

III . 1 – d.2) Production de radicaux oxygénés et de réactifs dérivés de l’azote : 

Durant la phagocytose, les cellules entrent dans une phase d’hyperactivité au cours de laquelle elles 

augmentent leur consommation d’O2 . Une enzyme, la NADPH oxydase, est assemblée dans la membrane du 

phagosome où elle réduit l’O 2 en ions superoxydes (O 2 .- ) qui peuvent alors donner naissance aux radicaux 

hydroxyles (OH . ), à l’oxygène singulet (O . ) et au peroxyde d’hydrogène (H 2 O 2 ), des métabolites aux effets 

toxiques sur l’acide désoxyribonucléique, les protéines et les lipides membranaires. 

Certaines cellules activées expriment une NO-synthase qui catalyse la production d’oxyde nitrique 

(NO) à partir de la L-arginine. L’activité toxique du NO est modeste mais est augmentée en présence 

d’anions superoxydes et d’O 2 , conduisant respectivement à la formation de peroxynitrite (ONOO - ) et à celle 

d’un puissant oxydant, le dioxyde d’azote (NO 2 ). Toutefois, le NO s’avère être directement toxique pour 

certains parasites, bactéries et champignons. Chez l’homme, les macrophages ne semblent pas pouvoir 

produire des quantités significatives de NO, mais d’autres cellules tels que les PN en sont capables. 

III . 1 – d.3) Dégranulation : 

Les lysosomes, qui sont des organites présents dans toutes les cellules, fusionnent avec les 

phagosomes pour former des phagolysosomes. Les enzymes lysosomales libérées dans le phagolysosome, 

dégradent et digèrent les particules phagocytées. Il peut arriver que la phagocytose échoue en raison d’une 

taille trop grande de la particule à phagocyter, le contenu des granules étant alors déversé dans le milieu 

extracellulaire. Parmi les molécules microbicides, on peut trouver : 

le lysozyme (muraminidase) qui est une enzyme hydrolysant des peptidoglycannes de la paroi de 

certaines bactéries à Gram positif. Il est produit de façon constitutive par les PN et certains macrophages. Il 

est présent dans la plupart des sécrétions ; 

les défensines qui sont des petits peptides à activité antimicrobienne, que l’on trouve dans les 

granules des PN. Elles sont plus actives à pH alcalin. Les défensines ont un spectre très large d’activités 

antibactériennes et antifongiques. Certaines défensines forment des canaux ioniques dans les membranes 

cibles, d’autres interfèrent avec le métabolisme des pathogènes ; 

les protéases acides, actives à pH acide, qui comprennent les glycosidases, les lipases et la 

phosphatase acide ; 

les protéases neutres, actives autour de pH 7, qui incluent la collagénase, l’élastase, la cathepsine G 

et la protéinase 3, et dont certaines ont été montrées actives sur les bactéries à Gram positif ou négatif, les 

levures et les champignons ; 

la lactoferrine des granules du PN, dont le domaine aminoterminal microbicide est libéré par la 

pepsine. Elle se lie très fortement au fer, privant ainsi les bactéries de cet élément essentiel à leur survie ; 


la myéloperoxydase, présente dans les monocytes et surtout dans les PN, convertit, en présence 

d’H 2 O 2 , les halogénures en composés toxiques tel que l’acide hypochloreux (HOCl). A son tour, HOCl peut 

réagir avec les amines primaires ou secondaires pour former un groupe particulier d’oxydants, les 

chloramines. En raison de leur longue durée de vie, ces composés sont beaucoup plus toxiques que les 

dérivés oxygénés. 

III . 1 – e) Les cytokines 

Les cellules participant à la défense ont besoin de communiquer entre elles afin de mettre en 

place une réponse de l’hôte efficace. Les interactions cellulaires dans le système immunitaire se font à 

la fois par contact direct et par l’intermédiaire de médiateurs solubles appelés cytokines. Celles-ci 

interviennent à tous les stades et dans tous les types de réactions immunitaires, permettant 

l’amplification, l’orientation puis la régulation des réponses cellulaires et humorales. Elles ont le rôle 

de véritables médiateurs paracrines, mais parfois autocrines, de la réaction immunitaire. Ces 

molécules, aux effets pléiotropiques, s’articulent entre elles au sein d’un réseau complexe où elles 

interagissent par des relations de production en cascade, de synergie, d’amplification et d’inhibition. 

Elles sont produites par une grande variété de cellules et jouent un rôle important dans de 

nombreuses réponses physiologiques. Elles peuvent intervenir dans l’inflammation ou encore avoir 

une fonction de cytotoxines. Elles sont impliquées dans la physiopathologie de nombreuses maladies et 

peuvent avoir un pouvoir thérapeutique. Le terme cytokine est un terme général qui recouvre les 

interleukines (IL-1 à IL-23), le TNF-a, les IFN-a, b, g, le TGF-b et les chimiokines (IL-8, MIP-1 a et b, 

éotaxine, etc…). Les cytokines sont classées en deux catégories, selon les profils distincts de cytokines 

produites par des lymphocytes T auxiliaires (“ helper ” ou Th). Ainsi, les lymphocytes Th1 intervenant dans 

l’immunité de type antimicrobienne produisent des cytokines dites Th1 comme l’IL-12, l’IFN-g, le TNF-a 

ou -b. Les lymphocytes Th2, impliqués dans la réponse allergique, sont à l’origine des cytokines Th2 telles 

que l’IL-4, -5, -6, -10 et -13. Cette classification est étendue à toutes les cytokines quelques soient les 

cellules qui les ont produites ; on parle alors de cytokines de phénotype Th1 ou Th2 (Cavaillon, 1996). 

Les cellules épithéliales, les MA, les PN et les monocytes sont capables de synthétiser un grand 

nombre de cytokines pouvant à induire des effets différents parfois même opposés selon la cible cellulaire 

considérée. (Cavaillon, 1996 ; Mégarbane et al., 1998) 

III . 2 - Défenses vis-à-vis d’Aspergillus fumigatus 


Dans le cas de l’API, c’est la réponse de l’hôte qui détermine l’établissement de l’aspergillose. En 

effet, le contact conidies-hôte est quotidien pour toute la population (1 à 20 spores/m 3 d’air). Ceci est 

d’autant plus vrai pour les personnes travaillant dans certains environnements exposés, par exemple les 

déchetteries, qui inhalent tous les jours des millions de spores dont celles d’A. fumigatus et qui ne 

développent pourtant pas d’API. Ceci s’explique par une réponse efficace de l’hôte qui élimine les conidies 

présentes dans l’appareil respiratoire, par les mécanismes mettant en jeu la défense innée du poumon. Une 

grande partie des conidies est, en effet, éliminée des voies respiratoires par les mouvements ciliaires de 

l’épithélium muqueux. 

Les mécanismes employés par les MA, les PN et les monocytes pour tuer les conidies et les 

filaments sont encore mal compris. En effet, si différentes études ont été réalisées sur ce sujet, les 

interprétations diffèrent selon les protocoles mis en place (in vivo et in vitro) et la source des cellules 

étudiées, humaines ou murines, sanguines ou alvéolaires. 

III . 2 – a) L’épithélium 

La majorité des conidies d’A. fumigatus sont éliminées du poumon par l’action mucociliaire de 

l’épithélium bronchique. Cependant, A. fumigatus peut produire des toxines ayant un rôle inhibiteur sur 

l’activité ciliaire et des protéases capables d’endommager le tissu épithélial (Robinson et al., 1990 ; 

Amitami et al., 1995). De plus, il a été montré que les cellules épithéliales, tout comme les cellules 

endothéliales, étaient capables d’internaliser des spores d’A. fumigatus (Wasylnka et Moore, 2002). 

Toutefois, les conséquences de cette internalisation, soit comme voie d’élimination du champignon, soit 

comme site primaire d’infection, n’ont pas encore été mises en évidence. 

Le surfactant pulmonaire joue un rôle protecteur contre l’invasion fongique. En effet, il a été montré 

que les protéines A et D du surfactant étaient impliquées dans l’augmentation de la phagocytose et 

l’élimination des conidies d’A. fumigatus par les MA et les PN (Madan et al., 1997). 

III . 2 – b) Les macrophages alvéolaires 

Les MA ingèrent les conidies inhalées et les détruisent de manière intracellulaire, prévenant ainsi 

leur germination sous forme d’hyphes (Schaffner et al., 1982 ; Waldorf et al., 1984 ; Levitz et al., 1986). 

Il a été montré que les MA murins se lient aux conidies par des interactions de type lectine (Kan et 

Bennett, 1988). La phagocytose est efficace même en absence d’opsonine ou d'immunoglobuline. Après 

phagocytose, la germination des conidies est inhibée à l'intérieur du compartiment phagolysosomal et les 

macrophages, humains ou de différentes espèces animales, dérivés du sang ou alvéolaires, tuent et digèrent 

les spores (Schaffner et Schaffner, 1987). Après 24 heures, 90% des conidies phagocytées sont tuées et 6 à 

12 heures plus tard complètement digérées (Schaffner, 1994). Cependant, il est important de noter qu’il est 

nécessaire que les spores aient gonflé et soient ainsi devenues métaboliquement actives à l’intérieur du 

phagosome, c’est-à-dire 4 à 6 heures après la phagocytose, pour que les phagocytes soient capables de les 

tuer (Schaffner, 1994). Le processus de gonflement induit des altérations morphologiques et des 


changements dans la composition de la paroi fongique précédant la transformation en hyphe. Cette 

activation survient quand les conidies rencontrent un environnement propice comme dans les voies 

aériennes terminales du poumon ou à l’intérieur des phagosomes du MA. 

Les dérivés actifs oxygénés produits en faible quantité par les MA ne semblent pas impliqués dans 

le processus fongicide. En effet, les macrophages humains dérivés du sang, qui après 10 jours de culture ne 

produisent plus de quantité significative de réactifs oxygénés, sont encore capables de tuer les conidies 

(Schaffner et al., 1983). Il en est de même pour les macrophages d'enfants souffrant de GSC qui ne 

produisent pas de radicaux oxygénés (Morgenstern et al., 1997). 

La production de NO, puis la formation de peroxynitrite sont reconnues comme étant de puissants 

métabolites antifongiques (Moncada et Higgs, 1993). Toutefois, l’existence et l’efficacité des réactifs 

intermédiaires dérivés de l’azote ne sont pas encore éclaircies dans le cas d’une infection par A. fumigatus. 

Bien qu’il soit connu que le NO est synthétisé abondamment par les phagocytes murins et de rats et que 

cette synthèse est inhibée par les corticostéroides (DiRosa et al., 1989), sa sécrétion par les phagocytes 

mononucléés humains reste controversée (Albina, 1995). De plus, le NO ne semble pas impliqué dans 

l’élimination d’A. fumigatus par les MA murins (Michaliszyn et al., 1995). 

Les systèmes non oxydatifs tels que les défensines pourraient être des composants importants du 

mécanisme de défense antifongique (Levitz, 1986). Cependant, les défensines, bien qu'abondantes dans les 

MA de lapins, ne sont pas retrouvées dans les macrophages humains qu'ils soient alvéolaires, péritonéaux 

ou dérivés du sang (Schaffner, 1992). 

III . 2 – c) Les polynucléaires neutrophiles 

Le fait que la neutropénie soit un risque important d'API et que la reconstitution d’une population 

normale de PN soit essentielle pour stopper la croissance du champignon établit le rôle majeur de cette 

population cellulaire dans la lutte contre l’API. 

Durant sa germination et après sa transformation en hyphe, A. fumigatus est tué par les PN recrutés 

consécutivement à l’inflammation déclenchée par l’infection. Il a été montré que les hyphes étant trop 

larges pour être phagocytés par les PN, ces derniers adhèrent aux tubes germinatifs ayant échappé à la 

phagocytose macrophagique et tuent les filaments mycéliens de manière extracellulaire par exocytose de 

leur contenu granulaire et production de radicaux oxygénés (Diamond et al., 1978). Cette dernière est 

dépendante des dérivés oxygénés générés par les voies de la NADPH oxydase puis de la myéloperoxydase 

(MPO). L’importance de l’activité antifongique des métabolites de l’oxygène est confirmée par le fait que, 

chez les malades atteints de GSC, caractérisée par un déficit de l’un des composants de la NADPH-oxydase 

entraînant un défaut de production des radicaux oxygénés, les PN soient incapables d'endommager les 

hyphes (Rex et al., 1990). Cependant, les PN comme les macrophages sont impuissants contre les conidies 

non gonflées, métaboliquement inactives. Ceci semble dû à la capacité de ces conidies dormantes de résister 

aux dérivés oxygénés (Levitz et Diamond, 1985). 

Le rôle des dérivés de l'oxygène est important dans l'élimination des hyphes par les PN, mais il est 


complété par l'action de systèmes non oxydatifs comme les défensines (Levitz et al., 1986) et les sérine- 

protéases. Ainsi, il a été montré que les souris dont les PN sont déficients en cathepsine G et en élastase 

sont plus sensibles à l’API (Tkalcevic et al., 2000). Toutefois, il faut noter que les conidies peuvent 

produire des protéases capables d'hydrolyser les peptides antimicrobiens endogènes (Delucca et al., 1997). 

III . 2 - d) Les monocytes 

Les monocytes humains s’attachent aux spores par un récepteur dont l'interaction est bloquée par des 

b-1,4-oligoglucosides (Kan et Bennett, 1991). Comme pour les MA, les mécanismes antifongiques des 

monocytes sanguins ne sont pas encore éclaircis. Ils possèdent un système oxydatif plus efficace que les 

MA, puisqu’il est complété par la production de MPO. En effet, durant leur différenciation en MA, les 

monocytes sanguins perdent leur capacité à produire cette enzyme. Malgré tout, leur activité dépendante de 

l’oxygène semble être moins puissante que celle des PN (Diamond et al., 1983). Les monocytes peuvent 

éliminer les conidies par d’autres mécanismes tels que la synthèse de protéases (Schaffner, 1985). Ils sont 

aussi capables d’endommager les hyphes par des systèmes oxydatifs et non oxydatifs (protéines cationiques) 

qui peuvent agir en synergie (Diamond et al., 1983). Il est ainsi possible que, dans quelques cas, les 

monocytes se substituent aux PN défectueux pour exercer certaines de leurs fonctions. 

III . 2 - e) Les cytokines 

Le TNF-a, l’IL-10, l’IL-12 et l’IFN-g ont été largement impliqués dans l’immunité innée 

pulmonaire. Les cytokines de type Th2, dont l’IL-10 et l’IL-4, et les cytokines de type Th1 telles que le 

TNF-a, l’IL-12 et l’IFN-g ont été particulièrement étudiées dans les infections pulmonaires fongiques, 

notamment dans le cadre de l’API. Plusieurs études suggèrent que ces deux classes de cytokines auraient 

des effets opposés sur l’évolution de la pathologie (Cenci et al., 1998 a). En effet, les cytokines de type Th1 

auraient un rôle protecteur vis-à-vis de l’infection alors que les cytokines de type Th2 seraient associées 

à la progression de la pathologie. 

Comme pour les études d’interaction du champignon avec les cellules phagocytaires, les 

résultats obtenus pour chacune de ces cytokines diffèrent selon les protocoles utilisés (in vivo, in vitro, 

espèces ou lignées animales, concentrations et voies d’administration des conidies, modèle 

d’immunosuppression, etc..). 


III . 2 - e.1) Le TNF-a 

Le TNF-a est la cytokine la mieux étudiée dans la réponse inflammatoire pulmonaire, et a été 

impliqué dans de nombreux modèles animaux de pneumonie. Cette cytokine, sécrétée sous forme d’une 

protéine de 17 kDa principalement par les cellules de la lignée myéloïde et dans une moindre quantité par 

les cellules épithéliales pulmonaires, est l’un des activateurs essentiels des PN et des macrophages. 

La production de TNF-a liée à la présence d’A. fumigatus a été étudiée dans des modèles de 

stimulation in vitro. Les MA issus d’animaux immunocompétents et stimulés par des conidies ou des 

hyphes synthétisent du TNF-a, alors que ceux provenant de souris prétraitées par l’acétate de cortisone sont 

incapables de produire cette cytokine (Taramelli et al., 1996). 

Dans des modèles animaux d’API, le TNF-a est exprimé dans le poumon durant l’infection et est 

mesuré dans les liquides de lavages broncho-alvéolaires. La neutralisation du TNF-a induit une diminution 

de l’élimination du pathogène et parfois une augmentation de la mortalité selon l’importance de la charge de 

conidies administrées ou l’état immunitaire de la souris (Duong et al., 1998 ; Mehrad et al., 1999). 

Les mécanismes par lesquels le TNF-a produit des effets bénéfiques dans la réponse pulmonaire 

innée ne sont pas bien définis. Ils pourraient être liés à sa participation à l’afflux de PN au site 

inflammatoire et/ou à son pouvoir activateur de la fonction antifongique des PN, ainsi qu’à son implication 

dans la production de chimiokines et d’autres cytokines. Ainsi, le TNF-a accroît la microbicidie des 

leucocytes en augmentant la phagocytose, la réponse oxydative et la libération des protéases (Beutler, 1995), 

notamment vis-à-vis d’A. fumigatus (Roilides et al., 1998). Le TNF-a contribue aussi à l’accumulation des 

PN dans les sites inflammatoires en stimulant l’expression de molécules d’adhérence à la surface des 

cellules endothéliales et des cellules phagocytaires et en induisant la production de chimiokines (Le et 

Vilcek, 1987). Cependant, malgré son rôle bénéfique, les effets toxiques importants du TNF-a le rendent 

difficilement utilisable en clinique. 

III . 2 - e.2) L’IFN-g 

L'IFN-g est une cytokine pléiotropique de 45 kDa sécrétée essentiellement par les lymphocytes T 

activés et les cellules NK (natural killer) et, dans une moindre quantité, par les MA (Robinson et al., 1985). 


La sécrétion de l'IFN-g est induite par le TNF-a et l'IL-12 et provoque la différenciation et l'activation de 

différents sous-types de lymphocytes. De plus, l'IFN-g active les PN et les phagocytes mononucléés en 

augmentant leur pouvoir phagocytaire et leur capacité à présenter les antigènes et en stimulant l’explosion 

respiratoire et la production de NO par induction de la NO-synthase. En clinique, l'administration 

systémique d'IFN-g à des patients souffrant de GSC produit une réduction importante des infections (Gallin 

et al., 1995). Les effets de l'IFN-g sur les mécanismes de défense cellulaire de l'hôte sont étroitement liés à 

ceux du TNF-a. Ainsi, l'activation de macrophages murins par l'IFN-g conduit à la production d'IL-12 

(Boehm et al., 1997) et de TNF-a qui sert ensuite d'intermédiaire pour l'élimination intracellulaire de micro- 

organismes (Langermans et al., 1992). 

Vis-à-vis d'A. fumigatus, des études in vitro ont montré que le traitement de PN avec de l'IFN-g 

recombinant augmente leur capacité à endommager et à tuer les hyphes (Gaviria et al., 1999). De plus, 

l'IFN-g a la capacité d'augmenter l'activité fongicide des macrophages (Roilides et al., 1994). Ces effets 

bénéfiques sur l’activité antifongique des phagocytes sont potentialisés par la présence de Granulocyte 

Colony-Stimulating Factor (G-CSF) (Roilides et al., 1993a). Cette combinaison d’IFN-g et de G-CSF 

permet aussi d’augmenter l’activité antifongique de PN traités avec des corticostéroides (Roilides et al., 

1993b). L'IFN-g recombinant a été utilisé avec succès, seul ou en association avec le G-CSF recombinant, 

dans des protocoles thérapeutiques chez des malades atteints d'infections fongiques à Candida ou 

Aspergillus (Poynton et al., 1998). 

Dans des modèles d'API murine, la résistance des souris aux infections aspergillaires est corrélée 

avec la concentration d’IFN-g dans les lavages broncho-alvéolaires et dans le poumon total (Brieland et al., 

2001). Ceci est confirmé par l'administration combinée d’IFN-g et de TNF-a recombinants qui permet la 

diminution de l'invasion fongique dans les organes et de la mortalité (Nagai et al., 1995). 

III . 2 - e. 3) L’IL-12 

L'IL-12 est une cytokine hétérodimérique de 70 kDa (p70), composée de deux glycoprotéines p40 et 

p35. Elle est produite par de nombreux types cellulaires, incluant les lymphocytes B, les cellules NK, les 

PN, les monocytes, les macrophages et les cellules épithéliales pulmonaires. L'IL-12 stimule la prolifération 

et la cytotoxicité des cellules T ainsi que la sécrétion par ces cellules d'autres cytokines de type Th1, en 

particulier l'IFN-g (Trinchieri et Gerosa, 1996). Comme l'IFN-g, l'IL-12 a été impliquée dans l'immunité de 


type antimicrobien dans de nombreux modèle animaux d'infection chronique (Heinzel et al., 1993). En 

plus de son rôle dans l'immunité acquise, l'IL-12 a un rôle important dans l'immunité innée contre les 

pathogènes communs des voies respiratoires (Greenberger et al., 1996). Dans des modèles murins 

d'infection par Candida albicans, il a été montré qu'elle protégeait les souris neutropéniques de 

l'infection (Romani et al., 1997). Son rôle dans l’API a été moins étudié. In vitro, l’IL-12 augmente la 

production d'anions superoxydes par des monocytes incubés en présence d'hyphes (Roilides et al., 

1999). Dans des modèles in vivo, la présence de cette cytokine dans les poumons est associée à la 

résistance des animaux à l'infection (Cenci et al., 1998b ; Brieland et al., 2001). 

III . 2 - e.4) L’IL-10 

L'IL-10 est une cytokine pléiotropique de 18 kDa qui peut affecter la balance Th1/Th2 dans 

les infections fongiques. Elle est produite par les lymphocytes Th2, les macrophages, les mastocytes et 

les lymphocytes B. L'IL-10 est connue pour être une importante cytokine immunorégulatrice 

influençant le développement des cellules Th ainsi que la production de nombreuses cytokines pro- 

inflammatoires (Moore et al., 1993). De plus, l'IL-10 empêche la production de NO induite par 

l'IFN-g, aboutissant à une diminution de la résistance aux pathogènes (Romani et al., 1994). 

Cependant, in vivo, l’influence de l’IL-10 sur l'évolution des infections diffère selon les micro- 

organismes considérés. Selon les cas, une production endogène ou l'administration d'IL-10 peut, par 

ses propriétés anti-inflammatoires, se montrer bénéfique dans le cas de réponses inflammatoires 

aiguës liées à l’infection (Sawa et al., 1997 ; Chmiel et al., 1999). Au contraire, dans d'autres modèles, 

la suppression de l'IL-10 augmente la résistance des animaux à l'infection (Greenberger et al., 1995). 

En ce qui concerne l’API, il a été montré une meilleure résistance des souris génétiquement 

déficientes en IL-10 aux infections chroniques ou systémiques à A. fumigatus (Del Sero et al., 1999 ; 

Clemons et al., 2000). 

In vitro, les effets de l'IL-10 sont également contradictoires. Les monocytes humains élutriés, 

prétraités par l'IL-10 et incubés en présence d'A. fumigatus réagissent différemment selon qu’ils sont 

en présence de conidies ou d’hyphes. D'un côté, leur capacité à phagocyter et à inhiber la germination 

des conidies est augmentée et leur activité anticonidicidale reste intacte, alors que, d'un autre côté, 


leur pouvoir fongicide sur les hyphes est diminué (Roilides et al., 1997). Le prétraitement de PN 

humains avec l'IL-10 aboutit à la suppression de leur activité phagocytique vis-à-vis de 

Staphylococcus aureus et des conidies de Candida albicans, ainsi qu’à une perte de leur activité 

fongicide sur les hyphes (Roilides et al., 2000). 

IV – DEFENSE DE L’HOTE IMMUNODEPRIME PAR CORTICOTHERAPIE 

Les glucocorticoïdes ont de multiples effets immunosuppresseurs et anti-inflammatoires, en 

particulier sur les macrophages. L'effet suppresseur des glucocorticoïdes sur les cellules est induit par 

l'interaction avec un récepteur intracellulaire spécifique qui est exprimé en nombre variable chez les 

monocytes, les macrophages, les granulocytes et toutes les sous-populations de lymphocytes. 

En absence de glucocorticoïdes, le récepteur aux glucocorticoïdes (RG) est présent dans le 

cytoplasme sous forme d’hétéro-oligomère constitué du RG lui-même, de deux molécules heat shock protein 

(hsp) 90, d’une molécule hsp 70 et d’une molécule hsp 56. Les glucocorticoïdes atteignent le cytoplasme 

des cellules par diffusion passive à travers la membrane. Une fois dans le cytoplasme, ils se lient au 

complexe RG/hsp qui change de conformation, par dissociation de hsp 90 et de hsp 56. Après cette 

activation, le complexe glucocorticoïde/RG passe la membrane nucléaire, entre dans le noyau et la molécule 

hsp 70 est dissociée. Dans le noyau, le RG forme un homodimère qui peut réguler la transcription de gènes 

de diverses manières : 1) par liaison du complexe glucocorticoïde/RG à des séquences d’ADN spécifiques, 

activant ou réprimant ainsi directement des gènes , 2) par interaction avec d’autres facteurs de transcriptions 

et 3) en modulant la stabilité de molécules d’ARNm spécifiques (Van der Velden, 1998). 

Les glucocorticoïdes affectent de différentes façons les activités antifongiques des monocytes, des 

MA et des PN tel que cela a été montré dans des modèles murins et dans des études in vitro utilisant des 

phagocytes humains. 

L'importance des systèmes non oxydatifs des MA est mis en évidence dans l'étude de l'action des 

corticostéroïdes sur leur activité antimicrobienne. En effet, les MA exposés à des concentrations 

pharmacologiques de corticostéroïdes phagocytent in vitro et in vivo de façon normale et ont une réponse 

oxydative adéquate, mais sont incapables d'inhiber la germination et de tuer les conidies intracellulaires qui 

finissent par germer et par transpercer le macrophage dépourvu de défense (Epstein et al., 1967). Ces 

observations constituent une preuve supplémentaire du rôle mineur de la réponse oxydative des MA dans les 

mécanismes de défense antifongique et permettent d’affirmer que les glucocorticoïdes inhibent des systèmes 

de défense non oxydatifs. Ces systèmes, opérationnels dans les phagolysosomes de MA compétents, n’ont 

pas été identifiés à ce jour. Une étude a suggéré que les glucocorticoïdes affectent l’activité anticonidicidale 

par leur propriété de stabiliser certaines membranes cellulaires telles que les membranes lysosomales, 

prévenant ainsi la fusion phagolysosomale (Merkow et al., 1971). Cette étude basée sur les aspects 

ultrastructuraux des phagolysosomes a été récemment infirmée par une autre étude utilisant des marquages 


lysosomaux (Schaffner et Schaffnerr, 1987). 

A l’inverse, l’action des glucocorticoïdes sur les PN induit une inhibition de la réponse oxydative et 

une diminution de la destruction hyphale (Roilides et al., 1993b). Bien que le rôle majeur des PN ait été 

établi dans la lutte contre l’API, l’étude de l’inhibition par les glucocorticoïdes de l’activité antifongique 

des PN n’a pas été plus approfondie à ce jour. 

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