Synthèse et Analyse Structurale de Nouveaux Coronands ...

Faculté des Sciences Faculté de Chimie et Génie Chimique
ROUEN CLUJ-NAPOCA
Mirela BALOG
Synthèse et Analyse Structurale de Nouveaux
Coronands, Cyclophanes et Composés
1,3-Dioxaniques
JURY
Résumé de la thèse
Pr. Pierre Krausz rapporteur Université de Limoges
Pr. Ionel Mangalagiu rapporteur Université "I. A. Cuza" Iasi
Pr. Ion Grosu Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca
Pr. Gérard Plé Université de Rouen
Dr. Yvan Ramondenc Université de Rouen
Pr. Sorin Mager Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca
Soutenance le 25 Mars 2004

Je tiens à exprimer ma profonde gratitude à Monsieur Pierre Krausz, Professeur
à l’Université de Limoges, à Monsieur Ionel Mangalagiu, Professeur à l’Université « Ioan
Alexandru Cuza » de Iasi, Monsieur Sorin Mager, Professeur à l’Université « Babes-
Bolyai » de Cluj-Napoca et Madame Luminita Silaghi-Dumitrescu, Professeur à
l’Université « Babes-Bolyai » de Cluj-Napoca, pour l’intérêt qu’ils ont porté à ce travail en
acceptant de le juger.
Cette thèse en co-tutelle a été réalisée a l’Université « Babes-Bolyai » de Cluj-
Napoca, Faculté de Chimie et Génie Chimique, dans le Département de Chimie
Organique et à l’Université de Rouen, Faculté des Sciences, à l’IRCOF (Institut de
Recherche en Chimie Organique Fine), UMR 6014 du CNRS, au laboratoire « Fonctions
Azotées et Oxygénées Complexes ». Je remercie monsieur le Professeur Guy
Quéguiner, Directeur de l’UMR, pour m’avoir accueilli au sein de l’IRCOF.
Je remercie la Région Haute Normandie, l’Ambassade de France en Roumanie
qui m’ont attribué des bourses, le Service des Relations Internationales en la personne de
Monsieur le Professeur Bernard Maitrot et Madame Mireille Corbet ainsi que l’Agence
Universitaire de la Francophonie, pour l’aide financière qu’ils m’ont accordé pour mes
différents stages de recherche.
Je remercie également Monsieur Ion Grosu, Professeur à l’Université « Babes-
Bolyai », pour avoir encadré ce travail avec conviction, pour les encouragements, les
conseils, pour la confiance qu’il m'a accordé ainsi que pour sa disponibilité.
Je tiens également à remercier Monsieur Gérard Plé, Professeur à l’Université de
Rouen, pour m’avoir accueilli au sein de son équipe et permis de réaliser une partie
importante de ce travail dans les meilleures conditions, pour ses conseils et pour les
encouragements. Je remercie également Monsieur Yvan Ramondenc, Maître de
Conférences à l’Université de Rouen, pour son aide, son soutien, sa disponibilité et sa
bonne humeur.
Je tiens à remercier Monsieur Eric Condamine, Ingénieur de Recherche à
l’IRCOF pour les analyses RMN plus délicates, Madame Corinne Loutelier-Bourhis,
Maître de Conférences à l’Université de Rouen, Monsieur Albert Marcual, Maître de
Conférences à l’Université de Rouen, Madame Catherine Lange, Professeur à
l’Université de Rouen, pour les analyses de masse, Madame Valérie Peulon-Agasse,
Maître de Conférences à l’Université de Rouen, pour les analyses HPLC, ainsi que
Monsieur Loïc Toupet de l’Université de Rennes et Monsieur Richard Attilla Varga,
Docteur à l’Université « Babes-Bolyai », pour les analyses RX.
Tous mes remerciements à Madame Marie-Claude Brindeau pour sa gentillesse
et ses encouragements et à Monsieur Jean-Pierre Machéré, Ingénieur de Recherche a
l’Université de Rouen, pour sa disponibilité lors des problèmes techniques.
Enfin, un grand merci à tous mes amis des deux laboratoires (Rouen et Cluj-
Napoca) pour leur soutien et leur amitié.

Introduction générale
SOMMAIRE
PREMIERE PARTIE :
ETUDE DE LA STEREOCHIMIE DES COMPOSES 1,3-DIOXANIQUES-2,5-
DISUBSTITUES – ATROPOISOMERES ET DETERMINATION DES
ENTHALPIES LIBRES CONFORMATIONNELLES
1. Bibliographie : Aspects généraux concernant la stéréochimie
des dérivés 1,3-dioxaniques substitués en positions 2 et 5
1.1. Généralités
1.2. Aspects thermodynamiques et cinétiques
1.2.1. Enthalpies libres conformationnelles
1.2.2. Energies d’activation pour l’inversion du cycle 1,3-dioxanique
1.2.3. Composés 1,3-dioxaniques flexibles et anancomériques
1.3. Analyse conformationnelle des dérivés 2-aryl-1,3-dioxaniques
2. Nos Résultats : Synthèse et stéréochimie de dérivés 1,3-dioxaniques :
2.1. A partir de la 2,6-diacétylpyridine
2.1.1. Introduction
2.1.2. Synthèse
2.1.3. Aspects structuraux à l’état solide et en solution
2.1.4. Essais d’alkylation de l’atome d’azote du cycle pyridinique
2.2. A partir de 5-aryl-2-furaldéhydes
2.2.1. Synthèse
2.2.2. Aspects stéréochimiques
2.3. A partir du meso 2,4-pentanediol. Détermination des valeurs
des enthalpies libres conformationnelles
2.3.1. Introduction
2.3.2. Synthèse
2.3.3. Aspects stéréochimiques
2.3.4. Etude par spectrométrie de masse
3. Conclusion de la première partie
4. Partie expérimentale
4.1. Indications générales
4.2. Synthèse des composés 4-21
4.3. Description des composés 4-21
Annexe I : Détails des analyses par rayons X du composé 5
Annexe II : Balayages combinés B/E = cste
Annexe III : Liste des produits
Références
1

DEUXIEME PARTIE :
CONTRIBUTIONS DANS LE DOMAINE DE LA CHIMIE
SUPRAMOLECULAIRE
1. Bibliographie : Méthodes générales de synthèse des
composés macrocycliques
1.1. Introduction
1.2. Généralités
1.3. Réactions template
1.4. Synthèses à partir de composés aminés
1.4.1. Réactions avec des dérivés halogénés
1.4.1.1. Réactions des monoamines
1.4.1.2. Réactions des diamines
1.4.2. Réactions avec les dichlorures d’acide
1.4.3. Réactions avec des esters
1.4.4. Réactions avec des aldéhydes
1.4.4.1. Cas des aldéhydes aromatiques
1.4.4.2. Cas des aldéhydes aliphatiques
1.4.5. Réactions avec des diols activés
1.4.5.1. Réactions des diamines primaires
1.4.5.2. Réactions des diamines secondaires
1.5. Synthèses à partir des diphénols
1.5.1. Réactions avec des polyéthylèneglycols ditosylés
1.5.2. Réactions avec des dérivés halogénés
1.6. Synthèses à partir des diols
1.6.1. Réactions avec des polyéthylèneglycols ditosylés
1.6.2. Réactions avec des dérivés halogénés
1.6.3. Réactions avec des dichlorures d’acide
1.7. Synthèse de macrocycles comportant des atomes de soufre
1.8. Macrocyclisation par métathèse
2. Nos Résultats : Synthèse et analyse structurale de
nouveaux composés macrocycliques à motif spiranique
2.1. Introduction
2.2. Considérations sur la stéréochimie des composés spiraniques à
cycle à six chaînons
2.2.1. Composés monospiraniques à structure semi-flexible
2.2.2. Monospiranes à structure anancomérique
2.3. Synthèse de composés 1,3-dioxaniques à squelette 2,4,8,10-tétraoxaspiro[5.5]undécane,
précurseurs des macrocycles
2.4. Synthèse des composés macrocycliques
2

2.5. Aspects structuraux à l’état solide
2.6. Aspects structuraux en solution
2.7. Applications de la technique de l’électrospray: Etude de la sélectivité de
complexation des macrocycles, de la stabilité des complexes et recherche
d’espèces sandwich
2.8 Essais de synthèse des aza-oxa coronands à partir du spirane
aminé 17
2.9. Conclusions
3. Synthèse et analyse structurale de nouveaux cyclophanes comportant
des cycles 1,3-dioxaniques. Premier “rocking chair” moléculaire.
3.1. Introduction
3.2. Synthèse et analyse structurale des précurseurs
[dérivés bis(1,3-dioxane-2-yl) benzénique]
3.3. Synthèse des cyclophanes
3.4. Analyse structurale
3.4.1. Structure du composé 30a. Rocking Chair moléculaire
3.4.2. Méta et ortho cyclophanes
3.5. Conclusions
4. Conclusion de la deuxième partie
5. Conclusion générale
6. Partie expérimentale
6.1. Protection des hydroxyacétophénones
6.2. Synthèse des spiranes 10-11 et 14-15
6.3. Hydrolyse des esters 10-11
6.4. Synthèse des spiranes aminés 16 et 17
6.5. Essais de synthèse d’isocyanates à partir du spirane aminé 17
6.6. Synthèse des dérivés ditosylés 26a-c, e
6.7. Synthèse des macrocycles 18-25
6.8. Synthèse du diol 28
6.9. Synthèse des esters benzoylés 29
6.10. Hydrolyse des esters benzoylés 29
6.11. Synthèse des [7.7]cyclophanes (30a, 31a, 32a),
[7.7.7]cyclophanes (31b, 32b) et [7.7.7.7]cyclophanes (31c, 32c)
6.12. Description des composés 10-25 et 27-32
Annexe I : Détails des analyses par rayons X des composés 21a, 22a et 18b
Annexe II : Détails des analyses par rayons X des composés 30a, 31a et 32a
Annexe III : Liste des produits
Références
3

INTRODUCTION GENERALE
Ce travail est constitué de deux parties bien distinctes, l’une concerne
l’étude de quelques aspects particuliers de la stéréochimie des composés 1,3dioxaniques
2-substitués et l’autre est focalisée sur l’élaboration, la synthèse et
l’analyse structurale de nouveaux composés macrocycliques (coronands à motifs
spiraniques et cyclophanes possédant des groupes 1,3-dioxaniques).
Dans la première partie, nous nous sommes intéressés à l’étude
stéréochimique de quelques dérivés 1,3-dioxaniques obtenus à partir du méso-
2,4-pentanediol (I), de la 2,6-diacétylpyridine (II) et des 5-aryl-2-furaldéhydes (III).
Y
R 1
2
1
R 2
O
O
X
3
D 1
6
O
4
III
5
O
R
O
O
N
II
O
O
H +
R 2
I R D2 1
R
R
O
R
L’intérêt des composés (I) est qu’ils permettent de réaliser une étude sur les
préférences conformationnelles (∆G°) des divers substituants en position 2 de
l’hétérocycle. Cette étude est facilitée par la possibilité d’avoir pour les composés
(I) deux diastéréoisomères figés (D1 et D2) avec les groupements méthyles en
positions 4 et 6 équatoriales et les groupements de la position 2 alternativement
en orientation axiale et équatoriale. Les préférences conformationnelles (∆G°) sont
déterminées par les rapports à l’équilibre entre les deux diastéréoisomères des
composés cibles.
4
O
O
5
4
O
6
C
3
Y
N
2
1
C
O
X
5
4
HO
HO
O
1
3
2
CHO

Les principaux aspects stéréochimiques étudiés dans le cas des composés
(II) et (III) sont liés à l’étude de la préférence conformationnelle (axiale ou
équatoriale) du groupement aromatique et de la détermination de la barrière de
rotation de ce cycle autour de ces liaisons avec les hétérocycles saturés.
Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons réalisé la synthèse et
l’analyse structurale d’une série de coronands (IV) à motif spiranique et d’une
série de cyclophanes (V) incluant une partie acétalique provenant des dérivés 1,3dioxaniques
du 1,4-diacétylbenzène.
Ces substrats présentent une pré-organisation qui favorise la
macrocyclisation ; celle-ci nécessite l’utilisation comme template des cations
métalliques ou des molécules organiques. Les coronands cibles (IV) sont
intéressants car ils présentent des cavités de taille et de géométrie différentes (par
la modification des valeurs n = 1-6 et m = 1-4). Ce sont des récepteurs chiraux
(due à la chiralité hélicoïdale du squelette spiranique) et ils ont une capacité et
sélectivité de complexation remarquables.
Les cyclophanes (V) présentent un intérêt particulier important du fait des
interactions entre les cycles aromatiques (π stacking) et au mouvement concerté
(inversion en tandem) des cycles 1,3-dioxaniques.
H3C
O
O O
O CH3
O (H2C H2C O) n
m
H 3C
H 3C
IV
O
O
O
O
CH 3
CH 3
V
CH 2 O
CH 2
O
O
C
C O
5
H 3C
O
O O
O CH 3
OH OH
H 3C
H 3C
C
C
O
O

PREMIERE PARTIE
2. Nos Résultats : Synthèse et stéréochimie de dérivés 1,3-dioxaniques :
2.1. A partir de la 2,6-diacétylpyridine
A la suite de nos études sur la stéréochimie de composés 1,3-dioxaniques
substitués en position 2 avec de groupes non-saturés 8 nous avons considéré
intéressant d’étudier d’autres composés 2-aryl-1,3-dioxaniques qui peuvent
présenter de la chiralité axiale et des atropoisomères. 33,37 Nous avons choisi de
condenser la 2,6-diacétylpyridine avec divers 1,3-propanediols. Dans ce cas,
l’intérêt est double : dissymétrie du noyau aromatique déterminée par la présence
de l’atome d’azote dans l’hétérocycle aromatique et l’empêchement de la rotation
du cycle aromatique avec les cycles 1,3-dioxaniques. Cela conduit à la formation
de plusieurs stéréoisomères (énantiomères et diastéréomères atropoisomères).
2.1.2. Synthèse
Nous avons obtenu de nouveaux diacétals 1,3-dioxaniques par
condensation de la 2,6-diacétylpyridine avec divers 1,3-propanediol-2,2disubstitués
(Schéma 6). 33
COCH3
N
COCH3
+
HO R
HO
R
toluène,
APTS
reflux
44 - 60%
Schéma 6
6
O
O
R = CH3 4
R = CH2Br 5
R = COOCH2CH3 6
Les réactions sont menées au reflux du toluène, dans les conditions de la
distillation azéotropique de l’eau formée dans la réaction et en utilisant l’APTS
comme catalyseur. Les nouveaux diacétals sont facilement isolés par
cristallisation fractionnée dans un mélange de solvants (CH2Cl2 / MeOH). Les
rendements se situent entre 44 - 60 %.
Le composé 4 a été brièvement décrit dans la littérature 34 , étant isolé
comme produit secondaire dans la mono protection des groupes carbonyles de la
2,6-diacétylpyridine.
H3C
N
H3C
O
O
R
R
R
R

2.1.3. Aspects structuraux à l’état solide et en solution
Tous les composés synthétisés présentent des structures anancomériques.
Les équilibres conformationnels sont déplacés vers le conformère possédant le
groupement aromatique en position axiale par rapport aux hétérocycles saturés
(Schéma 7).
H 3C
O
O
N
H 3C
O
O
R
R
axiale, axiale
R
R
H 3C
H3C
O
O
N
O
N
H 3C
CH 3
O
O
O
O
équatoriale, axiale
Schéma 7
Cette préférence conformationnelle est suggérée par les différences
d’enthalpie libre conformationnelle des substituants méthyles et aromatiques dans
la partie acétalique des 1,3-dioxanes. Elle a été confirmée par les analyses
effectuées à l’état solide et en solution.
Le diagramme ORTEP du composé 5 (Figure 5) montre l’orientation axiale
du cycle aromatique par rapport aux deux hétérocycles saturés. On observe que
le cycle pyridinique est orthogonal par rapport aux deux cycles 1,3-dioxaniques.
Les groupements méthyles équatoriaux des positions 2’ et 2’’ ont une orientation
antiparallèle.
Les distances interatomiques, les angles de liaisons ont des valeurs
normales et les valeurs des angles de torsion confirment la conformation chaise
des deux cycles 1,3-dioxaniques. 1
7
R
O
R
R
R
R
R
R
R
axiale, équatoriale
H 3C
O
N
O
CH3
R
O
O
R
R
R
équatoriale, équatoriale

Figure 5. Diagramme ORTEP du composé 5.
La structure anancomérique en solution est justifiée par les spectres RMN
qui présentent des signaux distincts pour les protons axiaux et équatoriaux des
cycles 1,3-dioxaniques et pour les protons et les atomes de carbone des
groupements axiaux et équatoriaux dans les positions 5’ et 5 ’’ des cycles
dioxaniques.
Dans le cas de l’empêchement à la rotation des cycles 1,3-dioxaniques
autour des liaisons avec le cycle pyridinique, ces liaisons deviennent des axes de
chiralité (C 2 -C 2’ ; C 6 -C 2” Figure 7). Les diverses configurations des deux axes de
chiralité déterminent la présence de deux diastéréoisomères. Un pour lequel les
deux axes ont la même configuration aRaR, aSaS (isomère like) et l’autre pour
lequel les axes ont des configurations différentes aRaS (isomère unlike).
R
R
6" 1" 5 3 1' 6'
BrH2C O
O CH
6 2
2Br
5" 2" 2' 5'
N
BrH2C O CH 1 O CH
3 H 2Br
4"
3C
3"
3' 4'
O
O
2"
CH3
6
N
2
2'
CH3
O
O
R
4
R
aRaR
aRaS
Figure 7. Les structures des diastéréoisomères like (aRaR) et unlike (aRaS).
8
R
R
O
O
R
5
2"
CH3
6
R
N
2
O
CH3
2'
O

Les spectres RMN enregistrés à température ambiante présentent une
seule série de signaux ce qui prouve qu’à cette température la rotation des cycles
1,3-dioxaniques autour de ces liaisons avec le noyau aromatique est pratiquement
libre. Du fait de cette libre rotation, les positions 4 et 6 sont rendues isochrones du
point de vue de la RMN (ambiances magnétiques moyennes équivalentes). Pour
observer l’empêchement de la rotation des cycles 1,3-dioxaniques, nous avons
effectué des spectres à température variable.
A basse température, les spectres RMN 1 H seront vraisemblablement très
compliqués. L’allure complexe des spectres pourrait être déterminée par la
diastéréotopicité des positions 4 et 6 et par l’apparition des isomères like et unlike.
Une analyse détaillée des spectres enregistrés à température variable,
nous a permis d’observer la coalescence des signaux appartenant aux cycles 1,3dioxaniques
dans l’intervalle 253 – 233 K. Dans la structure figée (à une
température inférieure à 233 K) les différents diastéréoisomères et les protons
diastéréotopiques présentent des signaux superposés et ainsi leur discrimination
n’est pas possible.
Cette situation particulière est due probablement aux faibles modifications
d’ambiance magnétique dans les possibles isomères et au niveau des protons
diastéréotopiques.
2.3. A partir du méso 2,4-pentanediol. Détermination des valeurs des
enthalpies libres conformationnelles.
2.3.2. Synthèse
Une nouvelle série de composés 1,3-dioxaniques substitués en positions 2,
4 et 6 a été obtenue par la réaction d’acétalisation du méso-2,4-pentanediol
(2R4S) avec divers aldéhydes et cétones (Schéma 13). 42
La réaction conduit à des mélanges de diastéréoisomères (D1 et D2). Pour
toutes les synthèses, nous avons séparé le mélange de diastéréoisomères de la
masse réactionnelle soit par distillation à pression réduite soit par cristallisation
fractionnée. Nous avons caractérisé les composés comme mélange d’isomères
par RMN et spectrométrie de masse (GC-MS).
9

R 2
R 1
O
HO
+
HO
benzène,
APTS
reflux
63-80 %
R 1
R 2
2
10
1
O
O
3
4
D1
6
5
+
R 1
R2
O
O
Composé R 1
R 2
12 H -CH=CH-CH3
13 H -CH=CH-C6H5
14 CH3 CH2CH3
15 CH3 CH2C6H5
16 CH3 CH2OCH3
17 CH3 CH2Cl
18 CH3 CHCl2
19 CH3 CH2COOC2H5
20 C2H5 C6H5
21 C6H5 CH2Br
2.3.3. Aspects stéréochimiques
Schéma 13
Dans le diastéréoisomère D1, les groupes méthyles en positions 4 et 6
présentent une orientation cis par rapport au substituant prioritaire de la position 2
(R 2 ). Par contre, dans l’autre diastéréoisomère l’orientation des groupes
considérés est en trans.
Les composés 12-21 ont des structures anancomériques. Les groupes
méthyles en positions 4 et 6 sont des holding groups efficaces (AMe = 2.90
kcal/mol). 10 Pour les composés étudiés, il y a deux situations distinctes. Les
composés 14-17 et 19 présentent les deux diastéréoisomères dans des
proportions importantes alors que pour les autres composés (12, 13, 18, 20, 21)
un des isomères est nettement majoritaire.
Dans le premier cas, les spectres RMN présentent deux séries de signaux
qui peuvent être attribués aux deux diastéréoisomères. Habituellement, pour les
mêmes substituants en position axiale ou en position équatoriale en position 2 du
cycle 1,3-dioxanique, les protons du groupe axial sont plus déblindés que les
protons similaires du groupe équatorial. Cette différence permet d’identifier les
diastéréoisomères D1 et D2. Dans le cas des composés 15 et 17, nous avons
enregistré des spectres ROESY et NOEDiff. Ces spectres montrent de fortes
interactions entre les protons des groupes axiaux des positions 2, 4 et 6.
D2

La détermination exacte du rapport des isomères a été réalisée par GC et
GC-MS. En utilisant les relations 1 et 2, du rapport des diastéréoisomères, nous
avons calculé les valeurs des enthalpies libres conformationnels pour les
équilibres conformationnels impliquant les composés 12-17 et 19-21 (Tableau 8).
x II
K = (1)
x
1
AR = ∆G o = -RTlnK (2)
Tableau 8. Données thermodynamiques pour les composés 12-17 et 19-21
Composé R 1
R 2 D2 (%) D1 (%) K = D2/D1 ∆G o
(kcal/mol)
12 H -CH=CH-CH3 7.0 93.0 0.075 1.80
13 H -CH=CH-C6H5 3.8 96.2 0.039 2.25
14 CH3 C2H5 39.2 60.8 0.640 0.31
15 CH3 CH2C6H5 46.0 54.0 0.850 0.11
16 CH3 CH2OCH3 53.1 46.9 1.130 -0.085
17 CH3 CH2Cl 54.8 45.2 1.210 -0.13
19 CH3 CH2COOC2H5 62.0 38.0 1.630 -0.34
20 C2H5 C6H5 96.3 3.7 26.02 -2.30
21 C6H5 CH2Br 4.2 95.8 0.044 2.18
Pour le composé 15, nous avons réussi à séparer l’isomère D1 et nous
l’avons soumis à une équilibration diastéréomérique en catalyse acide (APTS). A
l’équilibre, nous avons déterminé (par GC–MS) un rapport de diastéréoisomères
(D2 / D1 = 0.90) proche de celui trouvé dans la synthèse du mélange d’isomères.
Pour le composé 14, une étude sur l’équilibre des diastéréoisomères D1 et D2 a
été réalisée par des techniques calorimétriques et les résultats (détermination des
enthalpie libres conformationnelles) ont été publiés dans la littérature. 43 La valeur
trouvée (∆G = 0.35 kcal/mol) est proche du résultat que nous avons obtenu (∆G =
0.31 kcal/mol).
2.3.4. Etude par spectrométrie de masse
L’analyse des diastéréoisomères des composés 14-17 et 19 par
spectrométrie de masse a conduit à une observation inattendue. Il est connu que
la spectrométrie de masse est une méthode d’analyse qui généralement ne peut
pas être utilisée pour différencier les stéréoisomères. L’étude des données de la
littérature montre qu’en utilisant des techniques spéciales en CI-MS (l’isobutane
est considéré comme le meilleur gaz pour réaliser l’ionisation) et dans le cas de
11

quelques substrats particuliers, les stéréoisomères présentent des spectres
différents.
Des études CI-MS ont donc été réalisées pour différencier les
diastéréoisomères des diols cycliques (cyclopentanediol, 44,45 cyclohexanediol, 46,47
dihydroxyprotoadamantane 48 ), de quelques esters méthoxyalkylcarboxyliques, 49
ou des isomères cis et trans des dérivés de 1,3-oxathiane. 50,51 Des exemples de
discrimination des énantiomères (via la formation des diastéréoisomères like et
unlike) ont été aussi rencontrés dans la littérature. 52,53 Les spectres CI-MS de
deux (ou plusieurs) diastéréoisomères présentent les mêmes pics ; les seules
différences observées sont au niveau des intensités relatives des pics.
Dans un nombre encore plus réduit de cas, 48,54 des différences entre les
spectres EI-MS des diastéréoisomères, ont été observées. Dans ces exemples,
comme précédemment, l’allure des spectres est la même et les différences entre
les spectres apparaissent seulement au niveau des intensités des signaux.
Les spectres EI-MS des diastéréoisomères D1 et D2 des composés 14-17 et
19 montrent des différences importantes 55 . Ces différences se situent au niveau
des intensités des pics, mais aussi au niveau de la nature des pics qui se
retrouvent dans les spectres des deux isomères.
Les spectres CI-MS (le méthane a été utilisé pour faire l’ionisation) ont été
obtenus seulement pour les composés 14, 15 et 19. D’une façon surprenante, les
différences observées entre les spectres des diastéréoisomères sont beaucoup
plus faibles dans ce cas et se situent seulement au niveau des intensités des pics.
A titre d’exemple, nous présenterons les spectres EI-MS des isomères du
composé 17 D2 (r-2-chlorométhyl-2,t-4,t-6-triméthyl-1,3-dioxane, Figure 11) et D1
(r-2-chlorométhyl-2,c-4,c-6-triméthyl-1,3-dioxane, Figure 12). Les composés 14,
15, 17 et 19 ont été analysés par GC/EI-MS basse résolution sur un spectromètre
magnétique (EBE, avec E = secteur électrique et B=secteur magnétique).
H3C
Figure 11. Spectre EI-MS du diastéréoisomère D2 du composé 17
12
O
O
CH2Cl

ClH2C
Figure 12. Spectre EI-MS du diastéréoisomère D1 du composé 17
Les spectres de masse EI de ces dioxanes montrent des ions fragments
source caractéristiques dont les intensités relatives varient en fonction de la nature
des isomères D1 et D2 (Tableau 10). Notons qu’aucun ion radical moléculaire n’a
été détecté sur les spectres EI. L’interprétation de ces spectres de masse conduit
à un schéma général de fragmentations source pour ces isomères (Schéma 15).
Tableau 10. Les abondances relatives des différents ions en EI-MS pour les
composés 14, 15, 17 et 19
Abondances relatives des ions détectés par GC-MS
14 17 19 15
R1 Et CH2Cl CH2CO2Et CH2-C6H5
05:05 05:13 07:03 07:21 10:01 10:21 12:18 12:46
Ion m/z Ar%
69 100 100 100 100 68 100 98 84
M-101 Nd Nd 1 19 3 48 5 0,6
M-85 97 65 11 12 17 23 9 6
87 12 34 30 16 24 17 30 30
M-57 10 0,4 0,8 9 Nd Nd Nd Nd
129 24 88 97 31 100 37 100 100
M-15 71 3 0,2 45 0,8 51 8 0,4
13
CH 3
O
O

CO
R
M + - 85
R
R O CH CH3
O
O
M + -15
O
O
M + - 57
a
O
CH3
CH3
R C O
M + -101
H3C
R
Schéma 15
* L’ion à m/z 59 n’a pas été observé car la gamme de masse utilisée est de .
14
O
O
M
R
CO
b
H3C
H3C
O
O
CH3 O CH CH3
O
O
87
129
O
59 43
CH3
CH3 C O

On observe la préférence, pour la fragmentation, du départ des substituants
en position 2 et la formation des ions M + -15 et 129. Ces ions subissent des
fragmentations rétro Diels-Alder qui génèrent les ions M + -57 et 87. Ces ions se
stabilisent par la perte d’une molécule de monoxyde de carbone ou d’une
molécule d’acétaldéhyde et donnent les ions M + -85 et M + -101.
Il est dès lors nécessaire d’apporter des preuves validant ces voies de
fragmentation. Ceci a été réalisé par:
- la détermination des formules brutes des ions par mesure des masses
exactes en HR-MS,
- l’analyse structurale des ions fragments au moyen des spectres d’ions
produits obtenus par balayages combinés B/E = cste après sélection d’un
ion précurseur.
L’ensemble des résultats obtenus pour les 4 molécules, soit 8 isomères
séparés par GC et analysés par spectrométrie de masse haute résolution (HR-
MS), est porté dans le tableau 11. Les masses exactes calculées des ions ainsi
que les masses exactes mesurées sont reportées. Les mesures de masse exacte
sont validées lorsque les écarts entre la masse calculée et la masse mesurée ne
dépassent pas 10 ppm ou 3 mDa.
En plus des résultats présentés dans le tableau 11, nous avons analysé par HR-
MS les ions suivants:
- C7H12O2 37 Cl = 165.0494 pour l’isomère 1 et 165.0495 pour l’isomère 2, la
masse théorique étant de 165.0496 (composé 17)
- C7H7 = 91.0556 pour l’isomère 1 et 91.0551 pour l’isomère 2, la masse
théorique étant de 91.00548 (composé 15)
L’ensemble de ces mesures valident les formules brutes de tous les ions
fragments proposés.
Les spectres d’ions produits ont été enregistrés sur les ions fragments
uniquement, puisque, comme nous l’avons déjà indiqué, aucun ion moléculaire n’a
été présent sur les spectres EI (même en diminuant l’énergie des électrons vers
20 eV).
Ainsi, ces expériences réalisées sur les ions M-15 (m/z 143, 163, 201 et 205), m/z
129, M-57 (m/z 121 et 101) et m/z 87 ont démontré les filiations suivantes :
- M-15 -> M-57 -> M-85 et M-101
- 129 -> 87 -> 43
L’ensemble des expériences , HRMS et balayages combinés B/E = cste,
ont permis de valider le schéma de fragmentation proposé pour ces dioxanes.
L’analyse comparative des spectres des diastéréoisomères des composés
14, 15, 17 et 19 nous permet de conclure que, pour les groupements en position 2
15

du cycle 1,3-dioxanique, il y a, sous EI-MS, un départ préférentiel du groupement
en position axiale. Cette fragmentation préférentielle détermine des différences
notables pour les spectres des diastéréoisomères étudiés.
Tableau 11. Détermination* de masses exactes et formules brutes par mesure
HR-MS.
Composé
14
17
19
15
Ion étudié Masse
exacte
théorique
M-15
129
M-57
87
M-85
M-101
M-15
129
M-57
87
M-85
M-101
M-15
129
M-57
87
M-85
M-101
M-15
129
M-57
87
M-85
M-101
143
129
101
87
73
57
163
129
121
87
93
77
201
129
159
87
131
115
205
129
163
87
135
119
143.1072
129.0915
101.0603
87.0446
73.0653
163.0526
129.0915
121.0056
87.0446
93.0107
76.9794
201.1127
129.0915
159.0657
87.0446
131.0708
115.0395
205.1229
129.0915
163.0759
87.0446
135.0810
119.0497
Masse exacte
expérimentale
Isomère 1/ Isomère
2
143.1069 / 143.1075
129.0918 / 129.0913
101.0606 / 101.0604
87.0447 / 87.0448
73.0650 / 73.0648
Nd / Nd
163.0525 / 163.0524
129.0914 / 129.0920
Nd / 121.0051
87.0445 / 87.0452
- / 93.0114
76.9789 / 76.9790
201.1125 / 201.1126
129.0914 / 129.0918
Nd / Nd
87.0447 / 87.0449
131.0712/ 131.0720
115.0395 / 115.0401
205.1234 / 205.1220
129.0916 / 129.0912
Nd / Nd
87.0445 / 87.0440
135.0809 / 135.0814
119.0509 / Nd
16
ppm Formule
brute
2.2 / 2.1
2.3 / 2.1
3.9 / 1.2
1.4 / 1.8
4.1 / 7.6
-
0.3 / 1.0
1.4 / 3.6
- / 4.0
0.8 / 7.0
-/ 7.5
7.2 / 5.4
1.1 / 0.2
1.2 / 2.3
Nd
2.0 / 6.9
3.4 / 9.4
0.1 / 5.5
3.1 / 4.3
0.7 / 2.5
Nd
1.4 / 6.9
0.5 / 3.4
10.1 / -
C8H15O2
C7H13O2
C5H9O2
C4H7O2
C4H9O
C7H12O2 35 C
l
C7H13O2
C4H6O2 35 Cl
C4H7O2
C3H6O 35 Cl
C2H2 O 35 Cl
C10H17O4
C7H13O2
-
C4H7O2
C6H11O3
C5H7O3
C13H17O2
C7H13O2
-
C4H7O2
C9H11O
C8H7O
*les mesures ont été effectuées au minimum 5 fois pour chaque signal.
Nd : signal non détecté sur le spectre d’ions source (haute, voire basse
résolution);

3. Conclusions de la première partie
Nous avons analysé, par RMN, rayons X, GC-MS et GC, 16 nouveaux
composés en série 1,3-dioxanique. Notre étude a mis en évidence la structure
anancomérique des composés et la préférence conformationnelle de divers
substituants aromatiques ou aliphatiques.
Les barrières d’énergie d’isomérisation très faible et la similitude des
propriétés des diastéréoisomères ont rendu impossible la différenciation des
atropoisomères par analyse RMN à basse température.
Les expériences EI-MS ont montré des différences importantes entre les
spectres des divers diastéréoisomères 1,3-dioxaniques. Nous avons observé que
la fragmentation en α des dérivés 2,2-disubstitués de 1,3-dioxanes étudiés se
réalise préférentiellement avec le clivage du groupement axial.
17

DEUXIEME PARTIE
2.4. Synthèse des composés macrocycliques
La stéréochimie particulière des composés spiraniques 151,152,156,157 justifie la
présence du motif spiranique dans la synthèse des macrocycles. Les dérivés
spiraniques 1,3-dioxaniques à squelette 2,4,8,10-tétraoxa-spiro[5.5]undécane
substitués par des groupements phénoliques, par leur structure et fonctionnalité,
ont été considérés comme des substrats versatiles pour la synthèse des nouveaux
dérivés macrocycliques de la classe des coronands. 66,164
Nous avons obtenu de nouveaux macrocycles à motif spiranique par
réaction de macrocyclisation des spiranes 12 et 13 avec divers
polyéthylèneglycols ditosylés (Schéma 10). 164 Les réactions se sont déroulées
avec de bons rendements (27-61 %, Tableau 3) en utilisant Cs2CO3 comme base
et template dans l’acétonitrile comme solvant.
H3C O O CH3 O
OH OH
méta (12), para (13)
Schéma 10
Tableau 3. Résultats des synthèses des macrocycles 18-25
Composé n Isomère Rdt. %
global*
O
TsO(CH2CH2O)nTs
Cs2CO3, CH3CN
n = 2-6
18
H3C O O CH3
(O CH2 CH2)n O
m
para: n=2, m=2,3,4 18b, 18c, 18d
n=3, m=2 19b
n=4, m=1,2,3,4 20a, 20b, 20c, 20d
n=5, m=1,2,3,4 21a, 21b, 21c, 21d
n=6, m=1,2,3,4 22a, 22b, 22c, 22d
méta: n=2, m=2 23b
n=3, m=1,2 24a, 24b
n=4, m=1,2 25a, 25b
Macrocycles observés (rdt. %
termes séparés)
18 2 para 53 dimère (24), trimère, tétramère (2)
19 3 para 34 dimère (34)
20 4 para 41 monomère (6), dimère (18), trimère, tétramère
21 5 para 56 monomère (20), dimère (22), trimère, tétramère
22 6 para 61 monomère (17), dimère (15), trimère, tétramère
23 2 méta 27 dimère (27)
24 3 méta 38 monomère (15), dimère (17)
25 4 méta 32 monomère (16), dimère
* Les rendements globaux ont été calculés en utilisant les quantités de macrocycles séparées
comme termes uniques et mélanges de termes.
O
O

Les réactions conduisent à l’obtention de macrocycles monomères,
dimères, trimères et tétramères observés par spectrométrie de masse. Ces termes
sont présentés dans la figure 7.
O O
n
monomère
O O
O
n
n
dimère
O
+
+
O
OH HO
O
Figure 7. Formules générales de macrocycles (monomère, dimère, trimère et
tétramère)
n
19
O
O
O O
n
trimère
O
n
O
O
O
n
O
n O n
tetramère
O
H3C O O CH3 O
O
OH OH
+
O
n

Les mélanges des différents termes sont très complexes et la séparation
quantitative des différents macrocycles (de monomère à tétramère) n’est pas
possible d’une manière quantitative. En dépit de la difficulté de séparation des
termes, les monomères et les dimères pour la série para ont été isolés (par
chromatographie éclair sur silice). La structure des termes isolés a été déterminée
par RMN haut champs (500 et 600 MHz), par spectrométrie de masse (EI-MS, CI-
MS, FAB, MALDI et ESI-MS) et par diffractométrie de rayons X.
Le tétramère 18d a été isolé comme produit unique avec un rendement
faible (2 %). Dans le cas des autres termes supérieurs (trimères 20c, 21c, 22c et
tétramères 20d, 21d, 22d), les séparations par chromatographie éclair sur silice
ne conduisent qu’à des fractions enrichies de trimère et tétramère. Les analyses
par HPLC (en utilisant des monomères et des dimères purs et des bruts) sur les
composés 21 et 22 nous permettent d’établir le rapport entre mono, di et trimère
dans le brut.
Pour le composé 21, le rapport monomère/dimère/trimère est 48/44/8 alors
que ce rapport pour le composé 22 est 50/45/5. La préférence dans la réaction de
macrocyclisation pour les divers termes peut être corrélée avec la longueur de la
chaîne des polyéthylèneglycols ditosylés et avec la position para ou méta des
groupes phénols substituant les noyaux aromatiques. Dans la série para, si la
chaîne est assez longue (n = 4-6) tous les termes se forment (monomèretétramère).
Les monomères et les dimères sont obtenus en quantités
comparables. Ce sont les produits majoritaires des réactions.
Dans la série méta, pour n = 2, le dimère est le produit unique de la
réaction alors que pour des chaînes plus longues (n = 3,4), le brut contient des
quantités comparables de monomères et dimères. Dans cette série, pour n = 4, le
seul produit isolé est le monomère, le dimère n’étant pas isolé avec une pureté
convenable.
2.5. Aspects structuraux à l’état solide
La structure moléculaire à l’état solide a été déterminée, pour les
monomères 21a et 22a et pour le dimère 18b (Figures 8, 9 et 10), en utilisant la
diffractométrie de rayons X. Dans toutes les structures analysées, le cycle 1,3dioxanique
présente une conformation chaise. Les longueurs et les angles des
liaisons présentent des valeurs normales. 166 Dans toutes les structures, nous
avons observé l’orientation axiale de tous les noyaux aromatiques par rapport aux
hétérocycles saturés.
20

Figure 8. Diagramme ORTEP du composé 21a
Figure 9. Diagramme ORTEP du composé 22a
21

Figure 10. Diagramme ORTEP du composé 18b
Pour le composé 21a (Figure 8), les angles dièdres entre les plans de
référence de chaque hétérocycle et le plan du noyau aromatique indiquent des
valeurs proches de 90° (C 21 C 22 C 40 / C 21 C 20 C 19 C 18 C 32 C 33 = 82.4(4)° et C 29 C 28 C 41 /
C 1 C 31 C 30 C 29 C 38 C 39 = 80.4(4)°) ce qui démontre l’orientation orthogonale des
groupements aryles. Cette disposition des noyaux aromatiques est en accord avec
la préférence des substituants aromatiques axiaux (dans la partie acétalique du
cycle 1,3-dioxanique) pour le rotamère orthogonal.
La structure moléculaire du monomère 22a (Figure 9) montre la
cristallisation du composé avec l’inclusion d’une molécule d’eau. Le cristal contient
deux types de molécules. Chacune de ces molécules inclue une molécule d’eau
par liaison hydrogène. Les molécules présentent un désordre au niveau d’une
partie de la chaîne et la position des atomes d’hydrogène de la molécule d’eau n’a
pas pu être déterminée. L’existence de liaisons hydrogène est déduite des valeurs
des distances entre l’atome d’oxygène de l’eau et l’atome d’oxygène de la chaîne
impliqué dans cette liaison (d = 2.781 ; 2.598 Å). De même que pour le composé
21a, la structure du composé 22a indique l’orientation axiale des substituants
aromatiques et leurs préférences pour le rotamère orthogonal. Les angles dièdres,
entre les plans de référence de chaque hétérocycle et le plan du noyau
aromatique correspondant, indiquent des valeurs proches de 90° (C 24 C 25 C 43 /
C 24 C 23 C 22 C 21 C 35 C 36 = 87.6(8)° et C 31 C 32 C 44 / C 32 C 41 C 42 C 1 C 34 C 33 = 88.5(7)°).
Le cristal analysé (provenant d’un mélange d’isomères d’une manière
aléatoire) du composé 18b (Figure 10) est un isomère like. Le cristal est
centrosymétrique (groupe P 21/a) et représente un racémate (la molécule
présentée dans le diagramme ORTEP, Figure.10, est l’énantiomère de
configuration PP). La disposition orthogonale des substituants aromatiques a été
déterminée par les valeurs des angles dièdres de référence (C 12 C 13 C 61 /
22

C 9 C 10 C 11 C 12 C 46 C 45 = C 34 C 35 C 63 / C 31 C 32 C 33 C 34 C 54 C 53 = 81.5(1)° et C 20 C 19 C 62 /
C 20 C 21 C 22 C 23 C 52 C 51 = C 42 C 41 C 64 / C 1 C 44 C 43 C 42 C 59 C 60 = 81.3(1)°).
Les noyaux aromatiques sont proches et ont une disposition orthogonale ce
qui correspond à un arrangement en T (edge-to-face) 167 . Les angles dièdres entre
les deux noyaux aromatiques impliqués dans la structure en T ont des valeurs
proches de 90º [C 1 C 44 C 43 C 42 C 59 C 60 / C 9 C 10 C 11 C 12 C 46 C 45 = 78.3(1)° et
C 20 C 21 C 22 C 23 C 52 C 51 / C 31 C 32 C 33 C 34 C 54 C 53 = 81.3(1)°].
La disposition des cycles aromatiques suggère des interactions π-π
stacking importantes. La distance entre les centres des noyaux aromatiques en
interaction est de d = 5.489 Å et 5.763 Å. La distance entre l’atome d’hydrogène
H52 (H60) et le centre du noyau aromatique opposé est de d= 3.340 Å (3.760 Å).
La structure du macrocycle suggère la possibilité de générer deux cavités.
De ce fait, ce macrocycle pourrait agir comme un ligand ditopique. En général, les
molécules qui fonctionnent comme des ligands polytopiques présentent deux ou
plusieurs cavités différentes. 1,61,109,168,169,170,171,172 Des macrocycles dans lesquels
deux cations sont piégés par le même cycle sont décrits dans la littérature.
173,174,175
2.6. Aspects structuraux en solution
La structure des composés en solution a été étudiée par RMN haut
champ (500 et 600 MHz). Les macrocycles monomères sont obtenus comme
racémique (configuration P ou M de l’hélice appartenant aux unités spiraniques).
Les dimères, trimères et tétramères sont obtenus comme des mélanges de
diastéréoisomères. Les dimères présentent des diastéréoisomères like (PP, MM)
et unlike (PM). Les structures like et unlike n’ont pas pu être attribuées aux deux
isomères issus de la réaction.
En conséquence, pour pouvoir discuter les résultats des synthèses et des
analyses RMN, nous avons noté avec D1 l’isomère majoritaire et avec D2 l’isomère
minoritaire. Deux diastéréoisomères sont possibles pour le trimère (chacun d’entre
eux est chiral et présente des énantiomères; D3: MMM, PPP et D4: MPP, PMM).
Le tétramère présente quatre diastéréoisomères (D5: MMMM, PPPP; D6: MPPP,
PMMM; D7: PPMM, et D8: PMPM), deux d’entre eux étant achiraux (D7 et D8). Les
différents termes sont isolés comme mélanges de stéréoisomères. Les analyses
structurales montrent des différences importantes entre les divers termes
(monomère, dimère).
Les deux isomères du dimère, like et unlike, présentent des signaux
différents pour certaines parties de la molécule et ils peuvent être différenciés.
L’intégration des signaux séparés ont permis de calculer les rapports entre les
deux isomères (D1/D2) : 18b (60/40) ; 19b (55/45) ; 20b (55/45) ; 21b (50/50) ; 22b
(55/45).
23

L’analyse des spectres correspondant à la partie dioxanique montre la
nature anancomérique de la partie spiranique, les protons équatoriaux et axiaux
étant différenciés dans les spectres RMN. La chiralité de la molécule induit la
diastéréotopicité des groupements CH2 du même hétérocycle à cycle à six. Un
des groupements CH2 est orienté vers les atomes d’oxygène du cycle 1,3dioxanique
voisin (vers l’intérieur de ce cycle; groupement CH2 “inside”; positions
1 et 11, Figure 11) et les signaux de ces protons (surtout les équatoriaux) sont
fortement déblindés.
L’autre groupement CH2 se trouve de l’autre côté du cycle 1,3-dioxanique
voisin (groupement CH2 “outside” positions 5 et 7, Figure 11) ; les protons de ces
groupements présentent des valeurs δ habituelles. 176,177,178
outside
Ar
O
O
CH3
O CH3 O
Figure 11. Disposition spatiale du squelette spiranique
La partie des spectres RMN correspondant aux protons de la chaîne est
relativement simple pour les premiers termes (n=2, 3). Mais les spectres des
termes supérieurs (composés 20-22) présentent des signaux bien séparés
uniquement pour les protons des groupements éthyléneoxydes les plus déblindés,
ceux qui sont plus proches des noyaux aromatiques. Les autres protons des
chaînes donnent des signaux superposés.
Parce qu’il y a une similitude entre les spectres des divers termes de la
série para, par la suite, nous ferons une présentation détaillée seulement pour un
des monomères de cette série. L’attribution des signaux pour les protons a été
effectuée à partir des spectres 1 H 1D et 2D COSY et celle des signaux des
atomes de carbone à l’aide des spectres RMN 13 C 1D et 13 C 2D 1 H / 13 C (HSQC,
HMBC).
Le spectre RMN 1 H du monomère 22a (Figures 12 et 13) présente pour la
partie aromatique un système AB (deux doublets à δ = 7.36 ppm et δ = 7.01 ppm)
et un seul singulet (δ = 1.66 ppm) pour les protons des groupes méthyles de la
partie acétalique des cycles 1,3-dioxaniques.
L’analyse totale de ce composé 22a est indiquée au niveau de la Figure 18,
après avoir obtenu les différentes informations des diverses analyses RMN.
24
Ar
inside

34
33
26
23
22
O
O
1
32
O
30 31
29
28
27
24
21
2 3
25
O
20
CH 3
O
O
42
41
40
39
38
37
CH 3
36
35
18
19
4 5
Figure 12. Spectre RMN 1 H (600 MHz, [D]6-benzène) du composé 22a
Figure 13. Spectre RMN 1 H (600 MHz, [D]6-benzène, fragments) du composé 22a
O
O
17
25
6
16
9
7
13
O
O
15
8
O
14
10
11
12

Les protons des hétérocycles et de la chaîne polyéthoxylée se trouvent
dans l’intervalle 3.01-4.31 ppm. L’attribution des protons pour la partie spiranique
a été réalisée en considérant les données observées et publiées pour d’autres
composés (synthétisés dans notre groupe) comportant la même partie spiranique.
Dans ce cas là, l’attribution a été réalisée à partir des résultats des expériences
NOESY ou ROESY.
La conclusion de ces analyses est que les protons du groupement
méthylène “inside” sont plus déblindés que ceux du groupement méthylène
“outside”. Pour les groupements méthylènes “inside”, les protons équatoriaux sont
beaucoup plus déblindés (∆δ = 0.46 ppm) que les axiaux. D’autre part, pour les
groupements méthylènes “outside”, les protons axiaux sont plus déblindés et les
différences de déplacement axiaux-équatoriaux sont plus faibles (∆δ = 0.06 ppm).
La position axiale orthogonale des groupes aromatiques et l’anisotropie
magnétique de ces noyaux expliquent (par un déblindage à travers l’espace) les
valeurs élevées des diastéréotopicités mesurées pour ces protons. A partir des
spectres RMN 1 H 1D et 2D COSY 1 H / 1 H (Figure 14), il est aisé d’identifier les
protons aromatiques, spiraniques et les protons de la chaîne qui appartiennent
aux groupements éthylèneoxydes liés directement au squelette spiranique. Par
contre, les autres protons de la chaîne possédant des déplacements chimiques
très proches ne peuvent être identifiés.
Figure 14. Spectre COSY (600 MHz, [D]6-benzène, fragment) du composé 22a
Le groupe CH2 “inside” présente un doublet à δ = 4.31 ppm pour les
protons équatoriaux et un autre doublet à δ = 3.85 ppm pour les protons axiaux.
26

Le groupe “outside” présente un système AB correspondant aux protons
axiaux (δ = 3.07 ppm) et équatoriaux (δ = 3.01 ppm). Dans la carte 2D COSY 1 H /
1 H, on observe aussi la tache de corrélation entre les protons équatoriaux des
groupes “inside” avec les protons équatoriaux des groupes “outside” due à un
couplage à longue distance.
Du fait de la chiralité de la molécule, les protons géminaux de la chaîne
sont différents. Mais, du fait de la faible différence d’environnement magnétique,
une bonne partie de ces signaux se superpose. La diastéréotopicité des protons
des groupes méthylénes les plus proches de la partie spiranique s’observe très
bien. Les deux types de protons (proR et proS) de ces centres prochiraux donnent
des doublets de doublets de doublets bien résolus (δ = 3.95 et 3.81 ppm).
Après avoir identifié les protons (Figures 12-14) et réalisé le spectre RMN
13 C 1D (Figure 15), l’attribution de chaque atome de carbone est possible à partir
des expériences 2D hétéronucléaire 1 H / 13 C [HSQC, HMBC (Figure 18)].
Figure 15. Spectre RMN 13 C (600 MHz, [D]6-benzène) du composé 22a
A des champs plus faibles apparaît l’atome de carbone de la partie
acétalique substitué par le noyau aromatique (δ = 101.74 ppm). Les atomes de
carbone aromatique donnent des signaux au-delà de 116 ppm. Les signaux des
atomes de carbone aromatique des positions 23, 33, 36, 41 ne sont pas visibles
du fait de la superposition avec le signal du solvant deutéré (C6D6). Entre 64 et 71
ppm apparaissent les atomes de carbone dioxaniques (δ = 64.89 ppm en position
38 et 39 et δ = 66.10 ppm en position 27, 29) et les atomes de carbone de la
chaîne (δ = 68.62; 71.28; 71.33; 71.36; 71.43; 71.54 ppm en position 3, 19, 4, 18,
6, 16, 7, 15, 9, 13, 10, 12). Le spectre montre un seul signal pour les groupements
27

méthyles (δ = 31.64 ppm) et aussi un seul signal pour l’atome de carbone
spiranique (δ = 33.89 ppm).
d
b
a
f
e
c
34
33
26
23
22
O
O
1
32
2 3
O
30 31
29
28
27
24
21
25
O
20
CH 3
O
O
CH 3
ceq
19
42
41
40
39
38
37
36
35
4 5
18
O
O
17
aH
6
16
9
7
13
cax
O
O
15
8
O
14
aH’
Figure 18. Spectre HMBC (600 MHz, [D]6-benzène, fragment) du composé 22a
28
10
11
12
a:3,19-CH2
b: 27, 29-CH2
c: 38, 39-CH2
d: 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18-CH2
e: 28-C
f: 25, 31-CH3
d
bax
beq

L’allure des spectres RMN (à l’exception de la partie aromatique qui est
plus complexe) des composés de la série méta est comparable à ceux des termes
de la série para. On retrouve des valeurs similaires des diastéréotopicités des
protons des cycles 1,3-dioxaniques et des groupements éthylènoxydes qui font la
jonction avec les unités phénoliques.
La structure des nouveaux macrocycles a été aussi déterminée par
spectrométrie de masse en utilisant les méthodes EI-MS, CI-MS, FAB (Fast Atom
Bombardment) et MALDI (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization). Les deux
dernières étant des techniques adéquates pour les macromolécules à masse
moléculaire élevée 64 (par exemple de 486.50 pour 24a à 2474.84 pour le terme le
plus élevé identifié).
Les spectres MALDI nous ont permis aussi d’identifier les trimères et les
tétramères formés dans la réaction. Les espèces cationiques [M+Na] + et [M+K] +
sont favorisées par rapport à l’ion moléculaire protoné [M+H] + (Figure 25).
La suite de ce travail est consacrée à l’étude de la sélectivité et de la
stabilité des complexes coronand/cation alcalin par spectrométrie de masse avec
ionisation électrospray.
H3C O O CH3
O
(O CH2 CH2)6 O
m
Figure 25. Spectre MALDI d’une fraction enrichie en dimère (D), trimère (T) et
tétramère (∆) du 22
29
O
m = 1- 4

2.7. Applications de la technique de l’électrospray: Etude de la sélectivité de
complexation des macrocycles, de la stabilité des complexes et recherche
d’espèces sandwich
Aujourd’hui la spectrométrie de masse avec ionisation électrospray (ESI-
MS) joue un rôle capital dans l’analyse des protéines utilisées en thérapie
humaine, puisqu’elle permet une détermination sûre (0.01 % de précision sur la
mesure de masse ESI) et rapide de leur structure, de leur pureté pour des masses
moléculaires allant jusqu’à 200 kDa, avec des sensibilités de l’ordre de la
picomole.
La spectrométrie de masse avec ionisation électrospray (ESI-MS) permet
d’effectuer, tout comme dans le cas des protéines, un progrès considérable dans
l’étude des édifices supramoléculaires, c’est à dire des systèmes de plus en plus
grands, complexes et labiles. En effet, dans ce type de chimie, la détermination
non ambiguë de la structure et de la pureté des molécules, indispensable à l’étude
de leurs propriétés physico-chimiques, est parfois difficile par les seules méthodes
d’analyses classiques (spectroscopie RMN, cristallographie RX, analyse
élémentaire, spectrométrie de masse FAB…).
Le but de notre travail consiste à rechercher par ESI-MS en ions positifs:
• une sélectivité de complexation avec des cations alcalins
• la stabilité des complexes coronand/cation
• une éventuelle formation d’espèces sandwich,
ceci pour 8 composés macrocycliques (18b, 18d¸ 19b, 20b, 21a, 21b, 22a, 22b).
Les éthers couronnes forment des complexes stables avec les cations métalliques
alcalins, alcalino-terreux et les cations ammoniums primaires.
La complexation est faible lorsque la couronne du polyéther est trop large:
le cation ne peut être simultanément assez proche de tous les oxygènes, ou bien
lorsqu’elle est trop petite pour le cation: il n’y a pas assez de charges négatives
pour maintenir le cation.
La taille des éther-couronnes n’est pas la seule responsable de la stabilité
des complexes: celle des cations intervient également. Les petits cations
développent un fort champ électrique qui attire les ligands et les molécules de
solvants dipolaires. Ces molécules de solvant gênent la formation des complexes.
Quant aux plus gros cations, ils ont des constantes de stabilité faibles car
ils n’attirent pas beaucoup les polyéthers.
Les valeurs relatives des diamètres de la couronne et des cations ne sont
pas les seuls critères à prendre en compte pour expliquer les différences entre les
constantes de stabilité. La flexibilité de la structure, ou la tendance des éthercouronnes
à adopter plusieurs conformations sous différentes conditions et la
spécificité du cation sont également importantes.
30

Les énergies mises en jeu dans la complexation des cations par les éthercouronnes,
proviennent d’un compromis entre les énergies de solvatation des ions
et les énergies d’interaction entre les atomes d’oxygène et les cations.
La stoechiométrie des complexes éther-couronne/cation dépend bien
entendu des tailles respectives de la cavité de l’éther-couronne et du cation. Ainsi,
lorsque le cation est trop volumineux pour la cavité, il se forme des complexes 2/1
(éther-couronne/cation) de type sandwich.
Chaque composé a été analysé après dilution dans une solution
CH3CN/MeOH (50/50) en premier lieu, puis dans un second temps après dilution
et addition d’une solution équimolaire des sels LiI, NaI, KI, RbI et CsI dans des
rapports de concentrations macrocycle/sels 1/1 (solution A), 1/2 (solution B), 2/1
(solution C) (les solutions finales sont de l’ordre de 10 -6 M). Dans le cas du
composé 18b, des rapports de concentrations macrocycle/sels 3/1, 10/1 ont
également été examinés.
Nous avons également fait varier les paramètres de la source du
spectromètre de masse telles que la tension de cône et la température de
désolvatation, afin d’évaluer la ”solidité” des complexes non covalents. Il faut
préciser que l’augmentation de la tension de cône, notée Vc, induit deux effets: le
premier est de favoriser la transmission des espèces ioniques de valeurs de m/z
élevées et par conséquent d’augmenter l’abondance de ces ions sur les spectres ;
le second est de provoquer la fragmentation d’ions dans la source du
spectromètre par collision dissociative avec l’azote, gaz de désolvatation.
Ainsi, lorsque Vc augmente, les adduits non covalents ont tendance à
disparaître tandis que les assemblages covalents persistent.
Les pics observés dans les spectres de masse ESI correspondent aux
différents complexes 1/1 macrocycle/cation alcalin formés en solution, aux
complexes 2/1 macrocycle/cation de type sandwich et aux complexes
multicationiques. L’ionisation des complexes est identique et se fait par la perte du
contre-ion I − . L’étude des affinités des macrocycles pour Li + , Na + , K + , Rb + et Cs +
consiste en fait à déterminer les proportions de divers complexes formés dans les
solutions A, B et C.
Les composés étudiés après addition de la solution équimolaire de sels ont
présenté des ions moléculaires cationiques [M+Li] + , [M+Na] + , [M+K] + , [M+Rb] + , et
[M+Cs] + , avec une forte prédominance pour les adduits [M+K] + et surtout [M+Na] + ,
ceci quelque soit le rapport macrocycle/sels. L’ion moléculaire protoné [M+H] + est
présent mais minoritaire.
Les espèces cationiques [M+Na] + et [M+K] + étaient déjà observées lors de
l’analyse ESI-MS des macrocycles en solution méthanolique sans ajout de sels.
La formation d’ions [M+Na] + et [M+K] + plutôt que [M+H] + s’explique par la faible
basicité en phase gazeuse des macrocycles. En revanche, ils sont capables de
crypter des sels alcalins même à l’état de traces.
31

En effet, l’affinité de K + et Na + pour ces macrocycles est si grande, que les
concentrations des autres complexes formés dans la solution (complexes
sandwich) sont trop faibles pour être détectés correctement par spectrométrie de
masse ESI.
Les variations de la stoechiométrie macrocycle/cation et de la température
de la source ESI modifient d’une manière faible l’allure des spectres obtenus.
La variation des rapports macrocycle/sels doit, d’une part, nous permettre
d’évaluer la possibilité de formation d’espèces sandwich (Figure 27). Les
proportions des complexes sandwich déduites du spectre de masse ESI sont
corrélées avec la dimension du macrocycle, le rapport macrocycle/sels et la
tension de cône utilisée.
Figure 27. Spectre ESI (Vc = 25 V) de la solution C pour le composé 18b
Sur les 8 composés analysés dans des rapports macrocycle/sels 1/1, 2/1 et
1/2, seul le macrocycle 18b, de taille peu élevée (PM = 884.4 Da) forme des
complexes sandwich dans des quantités plus importantes. Le caractère non
covalent de ces complexes est vérifié par leurs disparitions lors de l’augmentation
de la tension de cône. L’abondance de ces complexes non covalent n’augmente
pas de façon importante lorsque l’on augmente la quantité de macrocycle par
apport aux sels. Par exemple, pour le composé 18b l’abondance relative de l’ion
[M2+Na] + reste entre 20 et 30% pour les rapports macrocycle/sels 3/1 et 10/1 et sa
formation ne semble pas être affectée par une augmentation de température :
l’abondance de cet ion est identique à 40 ° C et 80 ° C. Cependant, notons que ces
divers rapports ne favorisent pas l’apparition de trimère non covalent, ce qui laisse
supposer une spécificité pour la stoechiométrie 2/1 macrocycle/sels.
Par diminution du rapport macrocycle/sels (1/2), il est aussi possible de
rechercher une éventuelle formation d’espèces multicationiques. L’espèce
cationique au sodium [M+2Na] 2+ existe déjà pour le rapport macrocycle/sels 1/1
pour les macrocycles de PM > 900 Da, soit les composés 18d, 19b 20b, 21b, 22b.
Les composés de plus petite taille ne présentent pas d’ions dichargés en raison de
trop fortes répulsions coulombiennes. Les ions dichargés observés (Figure 28)
pour le rapport 1/2 (macrocycle/sels) sont majoritairement [M+Na+Li] 2+ ,
32

[M+2Na] 2+ , [M+2K] 2+ . L’importance de ces espèces augmente avec la taille du
macrocycle.
Figure 28. Spectre ESI (Vc = 17 V) de la solution B pour le composé 22b
Nous allons, durant cette étude, observer l’influence de la tension de cône
sur la réponse des complexes coronand/cation alcalin. Nous allons donc pouvoir
comparer la stabilité des complexes entre eux et voir si cet apport d’énergie
entraîne des modifications au niveau de la géométrie spatiale de la cavité de
l’éther couronne. Ce dernier point pourrait se traduire par un comportement
particulier du produit vis-à-vis de tel ou tel cation et donc, sur la réponse du
complexe correspondant en fonction de la tension de cône.
Nous avons pu constater que la stabilité de ces complexes est dépendante
de la taille du cation. Plus le cation est petit, plus la stabilité du complexe formé
est importante. Ceci peut-être dû soit à une meilleure insertion du cation dans le
coronand, soit par la formation de liaisons ioniques plus fortes à cause de la plus
grande densité ionique du cation (voire les deux). Les travaux réalisés sur les
éthers couronnes nous feraient opter pour la seconde solution. Cependant, l’étude
des complexes [M+Cs] + des composés 18b, 21a et 22a en ESI montre un
comportement un peu particulier. Leur stabilité serait plus importante que les
complexes formés à partir du potassium et du rubidium. Par exemple, pour le
composé 21a (Figure 29) les intensités relatives du complexe [M+Cs] + à
différentes tension de cône (Vc = 25, 38, 72 V) sont : 12 %, 8 %, 98 %. Il est
33

possible que ces complexes, dans un premier temps, avec l’augmentation de la
tension de cône, subissent une légère déformation de la cavité du coronand
renforçant ainsi leur stabilité par une insertion facilitée du césium.
On ne peut, par contre, tirer aucune conclusion de ces différentes
expériences en ce qui concerne leur spécificité par rapport à ces cations alcalins
dû aux conditions de leur synthèse.
Les résultats obtenus montrent une réponse importante de la capacité de
complexation des macrocycles et de la stabilité des complexes en fonction des
paramètres (tension de cône, rapport macrocycle/sels, taille de macrocycle).
Pour obtenir des résultats quantitatifs, cette étude préliminaire sera
poursuivie par une étude plus élaborée.
Figure 29. Spectres ESI de la solution A pour 21a (a : Vc = 25 V, b : Vc = 38
V ; c : Vc = 72 V)
34

3. Synthèse et analyse structurale de nouveaux cyclophanes comportant
des cycles 1,3-dioxaniques. Premier “rocking chair” moléculaire.
3.1. Introduction
Les cyclophanes sont des composés cycliques dont la structure est formée
de deux cycles aromatiques reliés par des chaînes aliphatiques. Ce sont des
cibles attractives du fait des propriétés chimiques, physicochimiques et
biologiques particulières présentées par ces structures. 179
Les cyclophanes sont des composés typiques comportant de la chiralité
planaire. 180,181
Le plus connu et à la fois le premier terme synthétisé de la série est le
[2.2]cyclophane. La première synthèse a été réalisée par Cram et Steinberg
(1951). 182 Au début, les dérivés du [2.2]paracyclophane ont été synthétisés pour
étudier les interactions entre les cycles aromatiques. Puis, ces dernières années,
on a observé un fort intérêt pour la synthèse des ligands chiraux et l’utilisation de
ces composés dans des synthèses asymétriques. 183,184,185,186,187,188,189,190,191
Quelques exemples de ces composés sont présentés dans la figure 30.
P(Ph)2
P(Ph) 2
R
N
Me
Ph
R = Me, Ph
Figure 30. [2.2]cyclophanes chiraux utilisés en synthèse asymétrique
La conception et la synthèse des cyclophanes macrocycliques comme
molécules hôtes 28,84,120,192,193,194,195,196,197,198,199,200 sont une branche fascinante de
la chimie supramoléculaire. Il est bien connu que les cyclophanes forment une
famille de composé importante dans la technologie avancée (récepteurs
synthétiques dans le processus de reconnaissance moléculaire, sensors et des
éléments des machines moléculaires…).
A partir du modèle naturel de la F0F1-ATP synthase 201,202 qui a démontré
qu’on peut construire des dispositifs à l’échelle moléculaire pour transformer
l’énergie en travail mécanique, beaucoup de travaux ont présenté la synthèse de
machines moléculaires 203,204,205,206 ou de dispositifs et d’outils moléculaires
(compas, 182,207 gyroscopes, 182,207 freins (brakes), 208 cliquets (ratchets), 209
tourniquets (turnstiles), 210 navettes, (shuttles), 211 selles (saddles), 109 piège à souris
(mouse traps). 212
35
O
O
O

La plupart des machines moléculaires apparentées à la famille des
rotaxanes, caténands, cryptants et cyclophanes à structures particulières sont
utilisées pour projeter des “dispositifs à l’échelle moléculaire”.
Un grand nombre des propriétés des cyclophanes macrocycliques à l’état
solide ou en solution est déterminé par des interactions entre les cycles
aromatiques.
L’importance des interactions π-π stacking est bien connue et elle peut être
illustrée par la contribution de ces forces à la structure tertiaire et quaternaire des
protéines, 213,214,215 et à la construction des systèmes “host-guest” et aux processus
de reconnaissance moléculaire dans la chimie supramoléculaire. 49,216,217,218,219,220
Beaucoup de travaux récents 167,221,222,223,224,225,226,227,228,229 portent sur la
nature des forces impliquées dans les interactions entre les cycles aromatiques et
les facteurs qui influencent l’importance de ces interactions.
Les calculs effectués sur le dimère du benzène 167 ont mis en évidence, en
plus des arrangements classiques face-to-face (XI) et edge-to-face (nommé aussi
structure T, XII), trois autres arrangements favorables (Figure 31) :
a) un arrangement qui conserve l’orientation parallèle des noyaux
aromatiques (XIII: offset-stacked)
b) un autre dans lequel les deux noyaux aromatiques sont
perpendiculaires (XIV: structure edge-tilted-T) 221
c) une dernière structure dans laquelle un des noyaux aromatique est
penché vers l’autre (XV: face-tilted-T-structure).
L’importance des interactions entre les cycles aromatiques, qu’elles soient
intermoléculaire ou intramoléculaire, dépende en plus de la densité électronique
de chaque cycle, de quelques caractéristiques stériques comme : l'angle entre les
plans des noyaux aromatiques (XI-XIV), de la distance entre les deux centres des
noyaux aromatiques (XI-XIV), de la distance entre le centre d’un noyau
aromatique et le plus proche atome d’hydrogène du noyau opposé (XII, XIV, XV)
et du décalage entre les deux noyaux (XIII).
36

H
H
H
XI
H H
XIV
H
H
H
H
H
H
XII
Figure 31. Structures possibles du dimère du benzène favorisées par des
interactions aromatiques
Nous avons choisi comme substrat des dérivés bis(1,3-dioxane-2yl)benzéniques,
étudiés par notre laboratoire, 230,231,232 qui présentent un élément
de pré-organisation qui pourrait faciliter leur inclusion dans des architectures
moléculaires macrocycliques.
3.2. Synthèse et analyse structurale des précurseurs [dérivés bis(1,3dioxane-2-yl)benzénique]
La stéréochimie des dérivés 1,3-dioxaniques du 1,4-diacétylbenzène 232 est
similaire à celle des dérivés de la 2,6-diacétylpyridine. Les composés ont une
structure anancomérique et le noyau aromatique présente une orientation axiale
au niveau des deux cycles 1,3-dioxaniques. Des composés de ce type,
comportant une fonctionnalité adéquate dans les positions 5’, 5” des cycles 1,3dioxaniques,
sont des substrats intéressants pour la synthèse de macrocycles
cyclophaniques.
Ces composés s’obtiennent facilement par acétalisation du 1,4diacétylbenzene
avec divers 1,3-propanediols. Pour accéder à des macrocycles
cyclophaniques, nous avons utilisé le 2-hydroxyméthyl-2-méthyl-1,3-propanediol
(Schéma 16).
37
H
H
H
H
XIII
H
XV
H
H
H
H

H 3C
H3C
C
C
O
O
+
HO CH3
benzène
HO CH2OH APTS
Schéma 16
38
H 3C
H 3C
O
O
O
O
28
CH 3
CH2OH
CH 2OH
CH3
rdt: 60 %
Le composé 28 présente trois isomères dus à l’orientation en cis ou en
trans du groupe CH2OH, par rapport au phényle occupant toujours une position
axiale dans les deux cycles: cis-cis; cis-trans; trans-trans (Figure 32).
Les isomères trans-trans et cis-trans sont obtenus dans un rapport proche
de 1:1. L’isomère cis-cis est obtenu dans des quantités très faibles (environ 2%).
La solubilité très faible et la polarité très proche des isomères du composé 28
rendent très difficile leur séparation. Afin d’augmenter la solubilité, nous avons
transformer les alcools en dérivés benzoylés (Schéma 17).
Les isomères benzoylés (trans-trans/cis-trans/cis-cis = 50/50/5) ont été
séparés par cristallisation fractionnée (dans l’éther). Les alcools ont été
déprotégés par hydrolyse des esters benzoïques (LiOH dans MEOH / THF / H2O =
1 / 1 / 0.5, Schéma 17) à température ambiante.
H3C
H3C
O
O
O
O
cis
cis
CH 3
CH3
CH2OH
CH2OH
H3C
H3C
O
O
O
O
cis
CH3
CH2OH
trans trans
CH3
CH2OH
H3C
H3C
Figure 32. Les isomères du composé 28
O
O
O
O
CH2OH
trans
cis-cis cis-trans trans-trans
CH3
CH3
CH2OH

O
H3C
H 3C
O
O
O
28
CH3
CH2OH
CH 2OH
CH 3
C6H5COCl
Py, t.a.
O
H3C
rdt: 84 %
O
O
CH3
O
H3C
H3C
O
39
O
O
29
CH3
CH2OOCC6H5
CH2OOCC6H5
CH3
mélange
d'isomères
CH2OOCC6H5
H3C
O
CH2OOCC6H5
CH3
29
isomères separés
rdt: 96 - 98 %
Schéma 17
LiOH
cristallisation
fractionée
MeOH/H 2O/THF
t.a.
O
H3C
H3C
O
O
O
28
CH3
CH2OH
CH2OH
CH3
isomères separés
Nous avons envisagé d’utiliser les isomères du substrat 28 pour la
synthèse de cyclophanes macrocycliques. De tous ces isomères, seul l’isomère
cis-cis présente l’arrangement favorable à la macrocyclisation.
3.3. Synthèse des cyclophanes
La synthèse de nouveaux cyclophanes macrocycliques 30-32 233 a été
réalisée (en utilisant une procédure typique pour la synthèse des esters
macrocycliques) 104,105,108,110,211 par la réaction de l’isomère cis-cis du composé 28
avec les chlorures des acides phtaliques (ortho, méta et para) (Schéma 18). Le
solvant est l’acétonitrile, la réaction se déroule à température ambiante en
présence de DMAP.

H 3C
H 3C
Nous avons séparé et isolé les produits de la réaction par flashchromatographie.
On obtient des monomères, des dimères et des trimères avec
des rendements globaux variant de 35 á 67 % (Figure 33, Tableau 12).
O
O
O
O
CH 3
CH 3
28 (cis-cis)
CH 2
+
CH 2
OH
OH
Cl
Schéma 18
Tableau 12. Données concernant la synthèse des composés 30-32
Composé Position des n Macrocycle Rdt. *
40
Rdt. global
groupes esters (%) (%)
30a para 1 monomère 63
30b para 2 dimère < 2 67
30c para 3 trimère < 2
31a méta 1 monomère 32
31b méta 2 dimère 11 53
31c méta 3 trimère 10
32a ortho 1 monomère 16
32b ortho 2 dimère 12 35
32c ortho 3 trimère 7
* Rendements en produit isolé pur
C O
O
C
Cl
ortho, méta
ou para
DMAP
CH3CN
t.a.
30-32
Les tentatives de synthèse des esters macrocycliques à partir des deux
autres isomères du composé 28 (cis-trans et trans-trans) en réaction avec le
dichlorure de l’acide téréphthalique ont échoué.
Ce résultat peut s’expliquer par le fait que les deux groupements
hydroxyméthyles des deux isomères sont trop éloignés dans l’espace pour pouvoir
réagir avec le dichlorure de l’acide téréphtalique d’une façon favorable à la
fermeture du macrocycle.
H3C
H 3C
O
A
O
n
C D
O
O
B
CH3
CH 3
CH2
CH 2
O
O
C
O
n = 1, 2, 3
C O
ortho, méta
ou para

Un autre inconvénient dans cette réaction est l’encombrement stérique
causé par le groupe méthyle en position équatoriale de la partie alkyle des cycles
1,3-dioxaniques (positions 5’ et 5”).
H3C
O
H3C CH2
H 3C
O
C
O
monomère: [7.7]cyclophane
para 30a, méta 31a, ortho 32a
H3C
CH3
O O
O O
CH2
O
O
O
O
C O
CH 2
CH3
CH 3
CH 2 O
H3C CH3
O O
O O
H3C O
H2C
O
C
O
H2C
O
C
O
CH 3
C O
C O
CH3
dimère: [7.7.7.7]cyclophane
para 30b, méta 31b, ortho 32b
H3C
H3C
O
O
O
O
Figure 33. Formules structurales des cyclophanes 30-32 (monomères, dimères et
trimères)
Le rendement pour le monomère 30a est très bon (63 %), le dimère et le
trimère correspondant étant obtenus dans des quantités très faibles (< 2 %). Dans
la synthèse des composés 31 et 32, on obtient des quantités importantes de
dimère (31: 11 %; 32: 12 %) et de trimère (31: 10 %; 32: 7 %). Il est important de
41
H3C CH3 O O
O O
H3C CH3
CH2
H2C
O
O
C
CH3
O
CH2
CH 3
CH2
C
O
O
C
O
C
O
O
O
C O
C O
CH3 O
CH2
CH 2
trimère: [7.7.7.7.7.7]cyclophane
para 30c, méta 31c, ortho 32c
O
O
CH3
O
O
CH 3
CH3

emarquer que les taux de conversion en macrocycles diminue dans la série para
(63 %), méta (53 %), ortho (35 %).
Ces résultats indiquent que les groupes hydroxyméthyles de l’isomère ciscis
du composé 28 présentent la géométrie idéale pour conduire à la
macrocyclisation. D’autre part, les pourcentages en monomères isolés (30a : 63
% ; 31a : 32 % ; 32a : 16 %) indiquent que c’est pour l’isomère para que les deux
fonctions du dichlorure d’acide sont en position idéale pour l’accés au monomère.
Dans ce cas, la distance entre les groupes du dichlorure d’acide et les groupes
hydroxyméthyles du composé 28 semble optimum.
Les différents composés isolés ont été analysés par RMN et spectrométrie
de masse EI-MS (pour les monomères) et MALDI + (pour les dimères et les
trimères) (Tableau 13).
Le composé 30a a été isolé comme un seul produit par chromatographie
éclair sur silice alors que le dimère 30b et le trimère 30c ont été isolé comme un
mélange de trois structures: le macrocycle et des complexes avec une et deux
molécules de DMAP. Ces complexes ont été observés lors de l’étude par
spectrométrie de masse (MALDI, Figures 34 et 35).
Tableau 13. Données concernant l’analyse par spectrométrie de masse (EI-MS # et
MALDI) des composés 30-32
Composé Macrocycle Technique Ions
30a monomère EI-MS 481
30b dimère MALDI 1015.3, 1031.3, 1115.3, 1237.3
30c trimère MALDI 1512.7. 1527.7, 1612.7
31a monomère EI-MS 481
31b dimère MALDI 993.3, 1015.3, 1031.3
31c trimère MALDI 1512.2, 1528.2
32a monomère EI-MS 496
32b dimère MALDI 992.7, 1015.0, 1030.9
32c trimère MALDI 1511.5, 1527.4
# On considère les pics M + et (M-15) + ; le pic moléculaire est instable et par fragmentation (perte
d’un méthyle de la partie acétalique) on observe le pic le plus stable (M-15). +
42

H3C
H3C
O
O
O
O
CH3
CH 3
CH2
CH 2
O
C
O
O
C
O
Figure 34. Spectre MALDI du dimère 30b
43
[M+Na] +
O
C
O
C
O
O
CH 2
CH2
CH3
O
O
CH 3
O
O
[M+K] +
CH3
CH3
[M+H+DMAP] +
[M+H+2DMAP] +

H 3C
H 3C
O
O
O
O
CH3
CH3
[M+Na] +
H3C CH3 O O
O O
H3C CH3
H2C
CH 2
CH2
O
C
CH 2
O
[M+K] +
Figure 35. Spectre MALDI (fragment) du trimère 30c
44
O
C O
C
O
O
C
O O
O
C
O
O
C
O
CH 2
CH 2
CH3
O
O
CH 3
O
O
[M+H+DMAP] +
CH3
CH3

3.4. Analyse structurale
Les analyses structurales des composés 30-32 montrent des différences
importantes entre les divers macrocycle (monomère, dimère, trimère) obtenus des
isomères ortho, méta et para.
3.4.1. Structure du composé 30a. Rocking Chair moléculaire
La formation du macrocycle dans le cas du composé 30a se réalise grâce à
une modification conformationnelle importante du motif de départ. Un des cycles
dioxaniques (que nous notons Ar-ax) conserve l’orientation axiale du noyau
aromatique (le noyau C) alors que le deuxième cycle dioxanique subit une
inversion, imposant une position équatoriale au noyau aromatique (C) (Ar-eq,
Schéma 19). Ce nouvel arrangement des hétérocycles est nécessaire à la
fermeture du macrocycle.
Deux structures (XVI et XVII) équivalentes (homomériques) de 30a sont
possibles. L’encombrement stérique du méthyle axial, situé dans la partie
acétalique (cycle A, position 13, structure XVI ou cycle B, position 8, structure
XVII), détermine l’inversion du cycle A (dans la structure XVI) ou B (XVII).
L’inversion des cycles dioxaniques ne peut pas se faire d’une manière
indépendante. Le cycle 1,3-dioxanique qui subit l’inversion pousse le noyau
aromatique D qui à son tour pousse le cycle dioxanique opposé et détermine son
inversion. Ainsi, l’équilibre conformationnel pour le composé 30a implique la
conjugaison des inversions des deux cycles 1,3-dioxaniques.
L’énergie conformationnelle (interactions syn-axiale) due à la compression
stérique du méthyle axial (positions 8 et 13) est libérée par l’inversion du cycle 1,3dioxanique
(Ar-eq). Durant l’inversion de ce cycle 1,3-dioxanique le noyau
aromatique D est poussé vers l’autre hétérocycle en provoquant son inversion.
Par l’intermédiaire du mouvement du cycle D, l’inversion des cycles 1,3dioxaniques
se déroule en tandem.
Les interactions syn-axiale rendent l’énergie de l’état fondamental des
conformations XVI et XVII (Figure 36) suffisamment élevée par rapport à l’état de
transition pour faciliter leurs interconversions à température ambiante.
L’inversion “en tandem” des hétérocycles saturés déterminent un
mouvement de va-et-vient du cycle D par rapport au cycle C (qui a été choisi
arbitrairement comme référence). Le mouvement régulier du cycle D peut servir
comme modèle pour la construction d’un “Rocking Chair” moléculaire. Le “Rocking
Chair” moléculaire fonctionne par la rotation de quatre unités considérées rigides
autour des axes C 6 C 23 , O 7 O 24 (cycle B) et O 14 O 27 , C 15 C 28 (cycle A).
45

H3C eq
O
C
O
17
CH2 16
15
18
H
H
ax ax
28
19
1
O
C
O
H 2C
eq H
CH3
H eq
O 27
26 25 7 O
A B
O
O
13
C
12
9 8
H3C 11 10 CH3
ax
eq
XVI
14
20
21
D
29
22
30
2
6
3
4
5
23
ax
24
30a
Schéma 19
Figure 36. Le schéma du « rocking chair » moléculaire : les différentes parties ont des codes de
couleur : bleu pour le cycle aromatique C; rouge pour les parties 1,3-dioxaniques ; vert pour la
partie ester incluant le cycle D; magenta pour les protons protrans des positions 6, 15, 23 et 28 (les
protons procis de ces positions ne sont pas indiquées); cyane pour les groupes méthyles des
positions 8 et 13; noir pour les axes: O 7 O 24 , O 14 O 27 , C 6 C 23 et C 15 C 28
Le spectre RMN du macrocycle 30a à température ambiante montre la
structure flexible du composé. L’équilibre conformationnel (Schéma 19) rend les
deux cycles 1,3-dioxaniques équivalents et on observe un seul set de signaux à
des valeurs moyennes des déplacements chimiques (Figure 37, Tableau 14).
Malgré l’inversion rapide des cycles 1,3-dioxaniques, les protons des
noyaux 1,3-dioxaniques donnent deux signaux (doublets) car ils sont
diastéréotopiques, étant procis ou protrans (la référence est le groupement -
CH2O-). Les expériences RMN à température variable ([D]8-THF) montrent des
modifications majeures. En diminuant la température, on observe beaucoup de
points de coalescence. Dans le spectre enregistré à 165 K, un signal
correspondant aux protons du cycle aromatique D (Figure 2b: δ = 7.3 ppm) est à la
coalescence (Figure 37, Spectre NOESY).
46
ax
H3C
eqH
27
28
16
O A
O
O
Heq
13
14
O
CH2
C
15
C
D
24
O
B
O
H3C CH3 eq
ax
XVII
8
C
23
7
O
O
H2C
5
6
H H
ax
ax
eq
CH 3

eq
H3C
H
eq
H
ax
a
O
C
O
CH2 ax
A
O
O
H3C
ax
D
a
ax H
C
C
O
b
O
eq H2C
eq H
b
B
O
O
ax
CH3
eq
CH3
Figure 37. Spectre RMN 1H (500 MHz) du composé 30a dans le [D8]-THF: [a: 1H à 283 K; b: 1H à
165 K; c,d: région de la carte ROESY à 165 K; les signaux représentant l'échange chimique entre les
deux conformations (a) sont corrélés par des pics croisés positifs (noir - par rapport à la diagonale
positive) alors que les pics croisés négatifs (en rouge) représentent l'effet NOE (b) dans le référentiel
tournant (ROE), avec des “suppression TOCSY” expériences 234,235
47
eq
H3C ax
ax
O
C
O
CH2 ax
ax
eq
a b
procis protrans
A
O
O
H3C
ax
eq
D
C
ax eq
C
O
O
eq H2C B
O
eq
ax
O
ax
CH3 eq
CH3
eq

A basse température les équilibres conformationnels sont figés et le spectre
montre des signaux différents pour les protons équatoriaux et axiaux des deux
types de cycles 1,3- dioxaniques (Ar-ax et Ar-eq), un possédant le cycle
aromatique en position axiale (Ar-ax) et l’autre en position équatoriale (Ar-eq)
(Tableau 14).
Les spectres NOESY et ROESY à basse température permettent
l’attribution des signaux et confirment le flipping de la molécule. Les tâches de
corrélations positives (interactions scalaires) avec les signaux des groupes
méthyles ou méthylènes similaires (pour les positions axiales et équatoriales)
mettent en évidence l’échange chimique de ces groupements (Figure 37, spectre
ROESY, en noir).
Tableau 14. Données RMN 1 H (500 MHz, [D8]-THF) pour le composé 30a.
T (K) Noyaux aromatiques CH3 CH2 Cycles 1,3dioxaniques
(10,25;11,26) (21,29;22,30) (8,13) (5,16) (4,17) Ar eq Ar-ax
C D ax eq ax eq ax eq ax eq ax eq
283 7.36 7.66 1.46 1.10 4.15 procis: 4.07;
48
protrans: 3.76
165 7.36, 7.50 7.91 # 1.62 1.37 1.28 0.91 4.31 4.05 4.24 4.12 4.08 3.51
# Le signal correspondant (du système AB) est en coalescence (J ≈ 7.30 ppm)
On observe aussi l’échange chimique pour les protons aromatiques et pour
quelques protons des deux types de cycle 1,3-dioxaniques (des taches de
corrélations à valeur positives, Figure 37). L’effet ROE (des taches de corrélations
négatives, dues aux interactions dipolaires, représentées en rouge), observé pour
les signaux des protons aromatiques, montre la proximité dans l’espace des
noyaux aromatiques du fait des interactions π-stacking intramoléculaires.
Quelques interactions NOE inattendues (par exemple pour les protons des
différents cycles 1,3-dioxaniques et pour les groupes méthyles des différents
cycles 1,3-dioxaniques) suggèrent la formation d’aggrégats à basse température
par les interactions π-stacking intermoléculaires.
La structure moléculaire à l’état solide de 30a (Figure 38) montre les
conformations différentes (Ar-ax et Ar-eq) des deux cycles 1,3-dioxaniques avec
les noyaux aromatiques. Le cycle aromatique de la partie acétalique du
macrocycle préfère le rotamère orthogonal (angle dièdre de référence proche de
90°). Les valeurs des distances interatomiques, des angles de liaison et de torsion
montrent la conformation chaise des cycles 1,3-dioxaniques.

Des interactions π-stacking intra et intermoléculaires importantes ont été
observées. Les deux noyaux aromatiques du cyclophane adoptent un
arrangement proche de la structure edge-tilted-T avec une distance entre les
centres des cycles benzéniques de 4.899(2) Å. Les distances entre les atomes
d’hydrogène des positions 30 et 29 et le centre du cycle aromatique opposé sont
de 3.330(3) et 3.535(1) Å. L’angle dièdre entre les noyaux aromatiques est
d’environ 60° (59.8°).
H
H
H H
H
H
H
H
b
Figure 38. Diagramme ORTEP (a) et vue de la maille (b) pour 30a.
Dans la maille, on observe que tous les cycles aromatiques similaires sont
parallèles. On observe des interactions intéressantes entre les cycles aromatiques
qui comportent la partie ester. On rencontre deux situations, dans lesquelles les
deux cycles (des molécules différentes) sont dans une disposition offset- face-toface.
Dans la maille, ces cycles peuvent être proches ou éloignés l’un par rapport
à l’autre. La distance, pour le premier cas, entre les centres des cycles
aromatiques est de 4.477(4) Å alors que pour le deuxième cas la distance est de
l’ordre de 7 Å. Des interactions favorables des groupements carbonyles avec le
49
a
a

noyau aromatique opposé peuvent être observées (la distance entre l’atome de
carbone du groupe carbonyle et le centre du cycle C est de 3.538 (3) Å.
3.4.2. Méta et ortho cyclophanes
Les méta et ortho cyclophanes, qu’ils soient des monomères, des dimères
ou des trimères présentent des cycles 1,3-dioxaniques anancomériques. Dans
tous les cas, la structure initiale de la partie dioxanique des macrocycles est
conservée et le noyau benzénique (C) montre une orientation axiale pour les deux
hétérocycles saturés. Ceci est confirmé par les spectres RMN à température
ambiante, les ROESY (effectuées sur les composés 31a et 32a) et les
expériences RMN à température variable effectuées sur le composé 31a.
Le spectre ROESY (à t.a.) du composé 31a montre des interactions
intenses entre le singulet (δ = 7.30 ppm) correspondant aux protons aromatiques
du cycle de la partie acétalique et le doublet le plus déblindé (δ = 3.80 ppm) des
protons axiaux des cycles 1,3-dioxaniques. Le doublet (δ = 3.30 ppm)
correspondant aux protons équatoriaux des cycles 1,3-dioxaniques montrent des
interactions fortes avec le singulet observé pour les protons du groupe méthyle
axial de la partie aliphatique des cycles 1,3-dioxaniques.
Malgré le nombre réduit de signaux et l’allure simple des spectres, si on
compare les spectres RMN 1 H des monomères avec les spectres des dimères ou
trimères correspondants, des modifications importantes des positions des signaux
pour les protons des noyaux aromatiques ainsi que pour ceux des protons des
hétérocycles peuvent être observées. Ces différences sont dues aux interactions
π-stacking des monomères.
Dans les monomères, les noyaux aromatiques C et D sont proches dans
l’espace. Par contre, dans les dimères et trimères, ces noyaux aromatiques
(Figure 33) se trouvent à une distance plus grande l’un par rapport à l’autre.
Dans le dimère 31b et le trimère 31c, les protons ortho, ortho (du cycle D
méta-substitué) sont plus déblindés (δ30b = 8.44 et δ30c = 8.45 ppm). Dans le
monomère 31a, ces protons sont plus blindés (δ30a = 7.61 ppm).
Le fort blindage (∆δ = 0.8 ppm) de ces protons est dû à la préférence des
deux noyaux aromatiques pour la structure edge-to-face (T-). Les protons ortho,
ortho se trouvent à proximité de la zone de blindage de l’autre noyau
aromatique. 236,237 Cette proximité des noyaux aromatiques est démontrée par les
interactions observées dans le spectre ROESY.
L’arrangement particulier des noyaux aromatiques détermine le déblindage
des protons axiaux et le blindage des protons équatoriaux des cycles 1,3dioxaniques
(ax: δ30a = 3.99, δ30b = 3.74 ppm et δ30c = 3.73 ppm; eq : δ30a = 3.47,
δ30b = 3.66 et δ30c = 3.63 ppm). Les interactions π-stacking (intramoléculaire et
intermoléculaire) peuvent être aussi observées à l’état solide.
50

Le diagramme ORTEP du composé 31a (Figure 39) montre la disposition
edge-to-face des noyaux aromatiques. La valeur d’angle dièdre (99.6°) formé par
les noyaux aromatiques montre une disposition perpendiculaire de ceux-ci. Les
valeurs des distances interatomiques, des angles de liaison et de torsion montrent
la conformation chaise des cycles 1,3-dioxaniques. La distance entre les centres
des noyaux aromatiques est de d = 7.140(17) Å et la distance du proton H(30) au
centre du noyau aromatique opposé est de 4.853(12) Å.
H
H
H
H
H H
H
H
H
H
H
H
Figure 39. Diagramme ORTEP (a) et vue de la maille (b) pour 31a.
51
b
a

Le cycle C présente une disposition orthogonale par rapport aux deux
hétérocycles. Le cristal contient dans ses interstices des molécules de solvant
(CHCl3). Un des atomes de chlore (Cl 2 dans la Figure 39) est proche du cycle C [d
= 3.711(11) Å].
Dans la maille (Figure 39), les molécules du cyclophane 31a présentent un
assemblage tête-queue (head-to-tail packing), qui génère trois arrangements
différents des noyaux aromatiques. Les cycles C similaires sont coplanaires et les
cycles D similaires présentent un arrangement offset face-to-face. La distance
entre les centres des noyaux aromatiques [6.991(17) Å] suggère des interactions
π-stacking faibles dans ce cas.
Les cycles C et D présentent une structure stacked edge-tilted-T dans
laquelle la distance du centre d’un noyau aromatique au centre d’un autre noyau
aromatique est de 4.915(21) Å et la distance de l’hydrogène au centre du cycle est
de 4.069(13) Å.
Les spectres RMN des composés 32a, 32b et 32c se ressemblent. Le
déblindage du signal appartenant aux groupes équatoriaux –CH2O dans le
composé 32a est (δ31a = 4.18 et δ31b = δ31c = 3.90 ppm) dû à l’influence du noyau
aromatique D.
La structure moléculaire du composé 32a (Figure 40) montre l’orientation
axiale orthogonale du cycle C aromatique. Les valeurs des distances
interatomiques, des angles de liaison et de torsion montrent la conformation
chaise des cycles 1,3-dioxaniques.
On peut aussi observer un désordre au niveau d’un des atomes d’oxygène
des groupes carbonyles, du à un degré de liberté supplémentaire pour la vibration
de celui-ci. Ceci détermine l’existence de deux types de molécules qui diffèrent
par la position de cet atome d’oxygène.
a b
Figure 40. Diagramme ORTEP (a) et vue de la maille (b) pour 32a.
52

4. Conclusion de la deuxième partie
Nous avons synthétisé deux séries de composés macrocycliques : des
coronands comportant des unités spiraniques et des cyclophanes comportant des
unités 1,4-bis(1,3-dioxanyl)benzène. La méthode de macrocyclisation a été basée
sur l’effet template. Les réactions ont conduit à la formation de nouveaux
monomères, dimères, trimères et tétramères.
Pour tous les coronands, les monomères (5 composés) et les dimères (7
composés) ont été isolés et été analysés Pour le composé possédant deux unités
éthylèneoxyde, le tétramère a été également isolé.
Dans le cas des cyclophanes, tous les monomères (3 composés), les
dimères (2 composés) et les trimères (2 composés) des para-méta et para-ortho
cyclophanes ont été séparés et analysés.
L’analyse structurale qui a été réalisée par RMN haut champ (incluant des
expériences ROESY et NOESY et des études à température variable), diffraction
de rayons X (six structures moléculaires) et spectrométrie de masse (MALDI et
ESI-MS) a montré :
• des interactions intra et intermoléculaires entre les cycles
aromatiques (π-stacking),
• un équilibre conformationnel particulier (inversion en tandem d’après
la dynamique d’un rocking chair) pour les cycles 1,3-dioxaniques du
para-para cyclophane 30a,
• la préférence des coronands pour la compléxation des cations de
Na + et K + .
• la modification de la dimension des cavités des coronands à haute
énergie (par la rupture des interactions intramoléculaires) ayant
comme conséquence une augmentation de la préférence pour la
complexation de cations de grande taille (Cs + ),
• la formation d’aggrégats supramoléculaires comportant des
macrocycles et des molécules de solvant pour le macrocycle
spiranique 22a (inclusion d’eau) et pour le para-méta cyclophane
31a (inclusion de chloroforme)
L’analyse structurale des substrats utilisés pour la synthèse des coronands
et cyclophanes, a montré un important degré de préorganisation (arrangement
structural) favorable à la macrocyclisation.
53

5. Conclusion générale
Lors de ce travail, nous avons réalisé la synthèse et l’analyse structurale de
16 nouveaux composés 1,3-dioxaniques substitués en position 2 par divers
substituants aromatiques ou aliphatiques et de 20 nouveaux composés
macrocycliques (13 coronands à motif spiranique et 7 cyclophanes) sous forme de
8 monomères, 9 dimères, 2 trimères et 1 tétramère. Nous avons synthétisé et
analysé 12 nouveaux composés spiraniques et dérivés 1,3-dioxaniques à partir du
1,4-diacétyl benzène. Ceux-ci ont été utilisés comme intermédiaires pour la
synthèse de composés macrocycliques.
La conception des composés macrocycliques a été basée sur la
connaissance de la stéréochimie de ces précurseurs et sur la préorganisation de
ces molécules, favorable à la fermeture des macrocycles.
L’analyse structurale a été élaborée à partir des résultats des expériences à
l’état solide par diffraction de rayons X (7 structures moléculaires) et en solution
par RMN haut champ (ROESY, NOESY et spectres à température variable). Ces
études ont été complétées par des expériences de spectrométrie de masse (CI-
MS et EI-MS, MALDI et ESI-MS pour les macrocycles et HRMS et balayages
combinés B/E = cste sur les ions fragments des composés disubstitués en position
2,2 sur les systèmes 1,3-dioxaniques).
Ces résultats nous ont permis de :
• déterminer la préférence conformationnelle de divers substituants du
cycle 1,3-dioxanique,
• démontrer la différence de fragmentation en EI-MS entre des
diastéréoisomères cis et trans des dérivés 1,3-dioxaniques et la
préférence pour la fragmentation impliquant le clivage des
groupements axiaux en position 2 du cycle 1,3-dioxanique,
• synthétiser des composés possédant des cavités différentes,
d’obtenir divers termes (des monomères aux tétramères), grâce à la
géométrie particulière des composés de départ et à l’utilisation d’une
large gamme de réactifs (di à hexa éthylène glycol),
• déterminer les interactions π-stacking intra et intermoléculaires pour
les macrocycles à motif spiranique et pour les cyclophanes,
• mettre en évidence une inversion en tandem des cycles 1,3dioxaniques
du para-para cyclophane et le mouvement régulier des
cycles aromatiques d’après une mécanique identique à celle d’un
« rocking chair ». Ce type d’équilibre conformationnel n’a jamais été
observé ; il a fait l’objet d’une de nos récentes publications ;
• mettre en évidence la formation des agrégats supramoléculaires
entre les composés macrocycliques et les molécules de solvants et
des autoassemblages particuliers dans les réseaux par des
interactions supramoléculaires.
54

PREMIERE PARTIE
REFERENCES
1 Anteunis, M.J.O. ; Tavernier, D. ; Borremans, F. Heterocycles 1976, 4, 293.
8 Muntean, L. ; Balog, M. ; Florian, C. ; Terec, A. ; Grosu, I. ; Mager, S. ; Margineanu, D. Stud.
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84 Park, K. K.; Lim, H.; Kim, S.-H.; Bae, D.-H. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 2002, 310.
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55

164 Balog, M.; Grosu, I.; Plé, G.; Ramondenc, Y.; Toupet, L.; Condamine, E.; Lange, C.; Loutelier,
C.; Peulon-Agasse, V.; Bogdan, E. Tetrahedron 2004 accepté.
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190 Sergeeva, E.V.; Rozenberg, V.I.; Antonov, D.Y.; Vorontsov E.V.; Starikova, Z.A.; Hopt, H.;
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191 Minuti, L.; Taticchi, A.; Rosini, C.; Lanari, D.; Marrocchi, A.; Superchi, S. Tetrahedron
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194 Nielsen, K.A.; Jeppesen, J.O.; Levillain, E.; Thorup, N.; Becher, J. Organic Letters 2002, 4,
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