Synthèse et Analyse Structurale de Nouveaux Coronands ...
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Faculté <strong>de</strong>s Sciences Faculté <strong>de</strong> Chimie <strong>et</strong> Génie Chimique<br />
ROUEN CLUJ-NAPOCA<br />
Mirela BALOG<br />
<strong>Synthèse</strong> <strong>et</strong> <strong>Analyse</strong> <strong>Structurale</strong> <strong>de</strong> <strong>Nouveaux</strong><br />
<strong>Coronands</strong>, Cyclophanes <strong>et</strong> Composés<br />
1,3-Dioxaniques<br />
JURY<br />
Résumé <strong>de</strong> la thèse<br />
Pr. Pierre Krausz rapporteur Université <strong>de</strong> Limoges<br />
Pr. Ionel Mangalagiu rapporteur Université "I. A. Cuza" Iasi<br />
Pr. Ion Grosu Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca<br />
Pr. Gérard Plé Université <strong>de</strong> Rouen<br />
Dr. Yvan Ramon<strong>de</strong>nc Université <strong>de</strong> Rouen<br />
Pr. Sorin Mager Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca<br />
Soutenance le 25 Mars 2004
Je tiens à exprimer ma profon<strong>de</strong> gratitu<strong>de</strong> à Monsieur Pierre Krausz, Professeur<br />
à l’Université <strong>de</strong> Limoges, à Monsieur Ionel Mangalagiu, Professeur à l’Université « Ioan<br />
Alexandru Cuza » <strong>de</strong> Iasi, Monsieur Sorin Mager, Professeur à l’Université « Babes-<br />
Bolyai » <strong>de</strong> Cluj-Napoca <strong>et</strong> Madame Luminita Silaghi-Dumitrescu, Professeur à<br />
l’Université « Babes-Bolyai » <strong>de</strong> Cluj-Napoca, pour l’intérêt qu’ils ont porté à ce travail en<br />
acceptant <strong>de</strong> le juger.<br />
C<strong>et</strong>te thèse en co-tutelle a été réalisée a l’Université « Babes-Bolyai » <strong>de</strong> Cluj-<br />
Napoca, Faculté <strong>de</strong> Chimie <strong>et</strong> Génie Chimique, dans le Département <strong>de</strong> Chimie<br />
Organique <strong>et</strong> à l’Université <strong>de</strong> Rouen, Faculté <strong>de</strong>s Sciences, à l’IRCOF (Institut <strong>de</strong><br />
Recherche en Chimie Organique Fine), UMR 6014 du CNRS, au laboratoire « Fonctions<br />
Azotées <strong>et</strong> Oxygénées Complexes ». Je remercie monsieur le Professeur Guy<br />
Quéguiner, Directeur <strong>de</strong> l’UMR, pour m’avoir accueilli au sein <strong>de</strong> l’IRCOF.<br />
Je remercie la Région Haute Normandie, l’Ambassa<strong>de</strong> <strong>de</strong> France en Roumanie<br />
qui m’ont attribué <strong>de</strong>s bourses, le Service <strong>de</strong>s Relations Internationales en la personne <strong>de</strong><br />
Monsieur le Professeur Bernard Maitrot <strong>et</strong> Madame Mireille Corb<strong>et</strong> ainsi que l’Agence<br />
Universitaire <strong>de</strong> la Francophonie, pour l’ai<strong>de</strong> financière qu’ils m’ont accordé pour mes<br />
différents stages <strong>de</strong> recherche.<br />
Je remercie également Monsieur Ion Grosu, Professeur à l’Université « Babes-<br />
Bolyai », pour avoir encadré ce travail avec conviction, pour les encouragements, les<br />
conseils, pour la confiance qu’il m'a accordé ainsi que pour sa disponibilité.<br />
Je tiens également à remercier Monsieur Gérard Plé, Professeur à l’Université <strong>de</strong><br />
Rouen, pour m’avoir accueilli au sein <strong>de</strong> son équipe <strong>et</strong> permis <strong>de</strong> réaliser une partie<br />
importante <strong>de</strong> ce travail dans les meilleures conditions, pour ses conseils <strong>et</strong> pour les<br />
encouragements. Je remercie également Monsieur Yvan Ramon<strong>de</strong>nc, Maître <strong>de</strong><br />
Conférences à l’Université <strong>de</strong> Rouen, pour son ai<strong>de</strong>, son soutien, sa disponibilité <strong>et</strong> sa<br />
bonne humeur.<br />
Je tiens à remercier Monsieur Eric Condamine, Ingénieur <strong>de</strong> Recherche à<br />
l’IRCOF pour les analyses RMN plus délicates, Madame Corinne Loutelier-Bourhis,<br />
Maître <strong>de</strong> Conférences à l’Université <strong>de</strong> Rouen, Monsieur Albert Marcual, Maître <strong>de</strong><br />
Conférences à l’Université <strong>de</strong> Rouen, Madame Catherine Lange, Professeur à<br />
l’Université <strong>de</strong> Rouen, pour les analyses <strong>de</strong> masse, Madame Valérie Peulon-Agasse,<br />
Maître <strong>de</strong> Conférences à l’Université <strong>de</strong> Rouen, pour les analyses HPLC, ainsi que<br />
Monsieur Loïc Toup<strong>et</strong> <strong>de</strong> l’Université <strong>de</strong> Rennes <strong>et</strong> Monsieur Richard Attilla Varga,<br />
Docteur à l’Université « Babes-Bolyai », pour les analyses RX.<br />
Tous mes remerciements à Madame Marie-Clau<strong>de</strong> Brin<strong>de</strong>au pour sa gentillesse<br />
<strong>et</strong> ses encouragements <strong>et</strong> à Monsieur Jean-Pierre Machéré, Ingénieur <strong>de</strong> Recherche a<br />
l’Université <strong>de</strong> Rouen, pour sa disponibilité lors <strong>de</strong>s problèmes techniques.<br />
Enfin, un grand merci à tous mes amis <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux laboratoires (Rouen <strong>et</strong> Cluj-<br />
Napoca) pour leur soutien <strong>et</strong> leur amitié.
Introduction générale<br />
SOMMAIRE<br />
PREMIERE PARTIE :<br />
ETUDE DE LA STEREOCHIMIE DES COMPOSES 1,3-DIOXANIQUES-2,5-<br />
DISUBSTITUES – ATROPOISOMERES ET DETERMINATION DES<br />
ENTHALPIES LIBRES CONFORMATIONNELLES<br />
1. Bibliographie : Aspects généraux concernant la stéréochimie<br />
<strong>de</strong>s dérivés 1,3-dioxaniques substitués en positions 2 <strong>et</strong> 5<br />
1.1. Généralités<br />
1.2. Aspects thermodynamiques <strong>et</strong> cinétiques<br />
1.2.1. Enthalpies libres conformationnelles<br />
1.2.2. Energies d’activation pour l’inversion du cycle 1,3-dioxanique<br />
1.2.3. Composés 1,3-dioxaniques flexibles <strong>et</strong> anancomériques<br />
1.3. <strong>Analyse</strong> conformationnelle <strong>de</strong>s dérivés 2-aryl-1,3-dioxaniques<br />
2. Nos Résultats : <strong>Synthèse</strong> <strong>et</strong> stéréochimie <strong>de</strong> dérivés 1,3-dioxaniques :<br />
2.1. A partir <strong>de</strong> la 2,6-diacétylpyridine<br />
2.1.1. Introduction<br />
2.1.2. <strong>Synthèse</strong><br />
2.1.3. Aspects structuraux à l’état soli<strong>de</strong> <strong>et</strong> en solution<br />
2.1.4. Essais d’alkylation <strong>de</strong> l’atome d’azote du cycle pyridinique<br />
2.2. A partir <strong>de</strong> 5-aryl-2-furaldéhy<strong>de</strong>s<br />
2.2.1. <strong>Synthèse</strong><br />
2.2.2. Aspects stéréochimiques<br />
2.3. A partir du meso 2,4-pentanediol. Détermination <strong>de</strong>s valeurs<br />
<strong>de</strong>s enthalpies libres conformationnelles<br />
2.3.1. Introduction<br />
2.3.2. <strong>Synthèse</strong><br />
2.3.3. Aspects stéréochimiques<br />
2.3.4. Etu<strong>de</strong> par spectrométrie <strong>de</strong> masse<br />
3. Conclusion <strong>de</strong> la première partie<br />
4. Partie expérimentale<br />
4.1. Indications générales<br />
4.2. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s composés 4-21<br />
4.3. Description <strong>de</strong>s composés 4-21<br />
Annexe I : Détails <strong>de</strong>s analyses par rayons X du composé 5<br />
Annexe II : Balayages combinés B/E = cste<br />
Annexe III : Liste <strong>de</strong>s produits<br />
Références<br />
1
DEUXIEME PARTIE :<br />
CONTRIBUTIONS DANS LE DOMAINE DE LA CHIMIE<br />
SUPRAMOLECULAIRE<br />
1. Bibliographie : Métho<strong>de</strong>s générales <strong>de</strong> synthèse <strong>de</strong>s<br />
composés macrocycliques<br />
1.1. Introduction<br />
1.2. Généralités<br />
1.3. Réactions template<br />
1.4. <strong>Synthèse</strong>s à partir <strong>de</strong> composés aminés<br />
1.4.1. Réactions avec <strong>de</strong>s dérivés halogénés<br />
1.4.1.1. Réactions <strong>de</strong>s monoamines<br />
1.4.1.2. Réactions <strong>de</strong>s diamines<br />
1.4.2. Réactions avec les dichlorures d’aci<strong>de</strong><br />
1.4.3. Réactions avec <strong>de</strong>s esters<br />
1.4.4. Réactions avec <strong>de</strong>s aldéhy<strong>de</strong>s<br />
1.4.4.1. Cas <strong>de</strong>s aldéhy<strong>de</strong>s aromatiques<br />
1.4.4.2. Cas <strong>de</strong>s aldéhy<strong>de</strong>s aliphatiques<br />
1.4.5. Réactions avec <strong>de</strong>s diols activés<br />
1.4.5.1. Réactions <strong>de</strong>s diamines primaires<br />
1.4.5.2. Réactions <strong>de</strong>s diamines secondaires<br />
1.5. <strong>Synthèse</strong>s à partir <strong>de</strong>s diphénols<br />
1.5.1. Réactions avec <strong>de</strong>s polyéthylèneglycols ditosylés<br />
1.5.2. Réactions avec <strong>de</strong>s dérivés halogénés<br />
1.6. <strong>Synthèse</strong>s à partir <strong>de</strong>s diols<br />
1.6.1. Réactions avec <strong>de</strong>s polyéthylèneglycols ditosylés<br />
1.6.2. Réactions avec <strong>de</strong>s dérivés halogénés<br />
1.6.3. Réactions avec <strong>de</strong>s dichlorures d’aci<strong>de</strong><br />
1.7. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong> macrocycles comportant <strong>de</strong>s atomes <strong>de</strong> soufre<br />
1.8. Macrocyclisation par métathèse<br />
2. Nos Résultats : <strong>Synthèse</strong> <strong>et</strong> analyse structurale <strong>de</strong><br />
nouveaux composés macrocycliques à motif spiranique<br />
2.1. Introduction<br />
2.2. Considérations sur la stéréochimie <strong>de</strong>s composés spiraniques à<br />
cycle à six chaînons<br />
2.2.1. Composés monospiraniques à structure semi-flexible<br />
2.2.2. Monospiranes à structure anancomérique<br />
2.3. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong> composés 1,3-dioxaniques à squel<strong>et</strong>te 2,4,8,10-tétraoxaspiro[5.5]undécane,<br />
précurseurs <strong>de</strong>s macrocycles<br />
2.4. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s composés macrocycliques<br />
2
2.5. Aspects structuraux à l’état soli<strong>de</strong><br />
2.6. Aspects structuraux en solution<br />
2.7. Applications <strong>de</strong> la technique <strong>de</strong> l’électrospray: Etu<strong>de</strong> <strong>de</strong> la sélectivité <strong>de</strong><br />
complexation <strong>de</strong>s macrocycles, <strong>de</strong> la stabilité <strong>de</strong>s complexes <strong>et</strong> recherche<br />
d’espèces sandwich<br />
2.8 Essais <strong>de</strong> synthèse <strong>de</strong>s aza-oxa coronands à partir du spirane<br />
aminé 17<br />
2.9. Conclusions<br />
3. <strong>Synthèse</strong> <strong>et</strong> analyse structurale <strong>de</strong> nouveaux cyclophanes comportant<br />
<strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques. Premier “rocking chair” moléculaire.<br />
3.1. Introduction<br />
3.2. <strong>Synthèse</strong> <strong>et</strong> analyse structurale <strong>de</strong>s précurseurs<br />
[dérivés bis(1,3-dioxane-2-yl) benzénique]<br />
3.3. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s cyclophanes<br />
3.4. <strong>Analyse</strong> structurale<br />
3.4.1. Structure du composé 30a. Rocking Chair moléculaire<br />
3.4.2. Méta <strong>et</strong> ortho cyclophanes<br />
3.5. Conclusions<br />
4. Conclusion <strong>de</strong> la <strong>de</strong>uxième partie<br />
5. Conclusion générale<br />
6. Partie expérimentale<br />
6.1. Protection <strong>de</strong>s hydroxyacétophénones<br />
6.2. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s spiranes 10-11 <strong>et</strong> 14-15<br />
6.3. Hydrolyse <strong>de</strong>s esters 10-11<br />
6.4. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s spiranes aminés 16 <strong>et</strong> 17<br />
6.5. Essais <strong>de</strong> synthèse d’isocyanates à partir du spirane aminé 17<br />
6.6. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s dérivés ditosylés 26a-c, e<br />
6.7. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s macrocycles 18-25<br />
6.8. <strong>Synthèse</strong> du diol 28<br />
6.9. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s esters benzoylés 29<br />
6.10. Hydrolyse <strong>de</strong>s esters benzoylés 29<br />
6.11. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s [7.7]cyclophanes (30a, 31a, 32a),<br />
[7.7.7]cyclophanes (31b, 32b) <strong>et</strong> [7.7.7.7]cyclophanes (31c, 32c)<br />
6.12. Description <strong>de</strong>s composés 10-25 <strong>et</strong> 27-32<br />
Annexe I : Détails <strong>de</strong>s analyses par rayons X <strong>de</strong>s composés 21a, 22a <strong>et</strong> 18b<br />
Annexe II : Détails <strong>de</strong>s analyses par rayons X <strong>de</strong>s composés 30a, 31a <strong>et</strong> 32a<br />
Annexe III : Liste <strong>de</strong>s produits<br />
Références<br />
3
INTRODUCTION GENERALE<br />
Ce travail est constitué <strong>de</strong> <strong>de</strong>ux parties bien distinctes, l’une concerne<br />
l’étu<strong>de</strong> <strong>de</strong> quelques aspects particuliers <strong>de</strong> la stéréochimie <strong>de</strong>s composés 1,3dioxaniques<br />
2-substitués <strong>et</strong> l’autre est focalisée sur l’élaboration, la synthèse <strong>et</strong><br />
l’analyse structurale <strong>de</strong> nouveaux composés macrocycliques (coronands à motifs<br />
spiraniques <strong>et</strong> cyclophanes possédant <strong>de</strong>s groupes 1,3-dioxaniques).<br />
Dans la première partie, nous nous sommes intéressés à l’étu<strong>de</strong><br />
stéréochimique <strong>de</strong> quelques dérivés 1,3-dioxaniques obtenus à partir du méso-<br />
2,4-pentanediol (I), <strong>de</strong> la 2,6-diacétylpyridine (II) <strong>et</strong> <strong>de</strong>s 5-aryl-2-furaldéhy<strong>de</strong>s (III).<br />
Y<br />
R 1<br />
2<br />
1<br />
R 2<br />
O<br />
O<br />
X<br />
3<br />
D 1<br />
6<br />
O<br />
4<br />
III<br />
5<br />
O<br />
R<br />
O<br />
O<br />
N<br />
II<br />
O<br />
O<br />
H +<br />
R 2<br />
I R D2 1<br />
R<br />
R<br />
O<br />
R<br />
L’intérêt <strong>de</strong>s composés (I) est qu’ils perm<strong>et</strong>tent <strong>de</strong> réaliser une étu<strong>de</strong> sur les<br />
préférences conformationnelles (∆G°) <strong>de</strong>s divers substituants en position 2 <strong>de</strong><br />
l’hétérocycle. C<strong>et</strong>te étu<strong>de</strong> est facilitée par la possibilité d’avoir pour les composés<br />
(I) <strong>de</strong>ux diastéréoisomères figés (D1 <strong>et</strong> D2) avec les groupements méthyles en<br />
positions 4 <strong>et</strong> 6 équatoriales <strong>et</strong> les groupements <strong>de</strong> la position 2 alternativement<br />
en orientation axiale <strong>et</strong> équatoriale. Les préférences conformationnelles (∆G°) sont<br />
déterminées par les rapports à l’équilibre entre les <strong>de</strong>ux diastéréoisomères <strong>de</strong>s<br />
composés cibles.<br />
4<br />
O<br />
O<br />
5<br />
4<br />
O<br />
6<br />
C<br />
3<br />
Y<br />
N<br />
2<br />
1<br />
C<br />
O<br />
X<br />
5<br />
4<br />
HO<br />
HO<br />
O<br />
1<br />
3<br />
2<br />
CHO
Les principaux aspects stéréochimiques étudiés dans le cas <strong>de</strong>s composés<br />
(II) <strong>et</strong> (III) sont liés à l’étu<strong>de</strong> <strong>de</strong> la préférence conformationnelle (axiale ou<br />
équatoriale) du groupement aromatique <strong>et</strong> <strong>de</strong> la détermination <strong>de</strong> la barrière <strong>de</strong><br />
rotation <strong>de</strong> ce cycle autour <strong>de</strong> ces liaisons avec les hétérocycles saturés.<br />
Dans la <strong>de</strong>uxième partie <strong>de</strong> ce travail, nous avons réalisé la synthèse <strong>et</strong><br />
l’analyse structurale d’une série <strong>de</strong> coronands (IV) à motif spiranique <strong>et</strong> d’une<br />
série <strong>de</strong> cyclophanes (V) incluant une partie acétalique provenant <strong>de</strong>s dérivés 1,3dioxaniques<br />
du 1,4-diacétylbenzène.<br />
Ces substrats présentent une pré-organisation qui favorise la<br />
macrocyclisation ; celle-ci nécessite l’utilisation comme template <strong>de</strong>s cations<br />
métalliques ou <strong>de</strong>s molécules organiques. Les coronands cibles (IV) sont<br />
intéressants car ils présentent <strong>de</strong>s cavités <strong>de</strong> taille <strong>et</strong> <strong>de</strong> géométrie différentes (par<br />
la modification <strong>de</strong>s valeurs n = 1-6 <strong>et</strong> m = 1-4). Ce sont <strong>de</strong>s récepteurs chiraux<br />
(due à la chiralité hélicoïdale du squel<strong>et</strong>te spiranique) <strong>et</strong> ils ont une capacité <strong>et</strong><br />
sélectivité <strong>de</strong> complexation remarquables.<br />
Les cyclophanes (V) présentent un intérêt particulier important du fait <strong>de</strong>s<br />
interactions entre les cycles aromatiques (π stacking) <strong>et</strong> au mouvement concerté<br />
(inversion en tan<strong>de</strong>m) <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques.<br />
H3C<br />
O<br />
O O<br />
O CH3<br />
O (H2C H2C O) n<br />
m<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
IV<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
V<br />
CH 2 O<br />
CH 2<br />
O<br />
O<br />
C<br />
C O<br />
5<br />
H 3C<br />
O<br />
O O<br />
O CH 3<br />
OH OH<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
C<br />
C<br />
O<br />
O
PREMIERE PARTIE<br />
2. Nos Résultats : <strong>Synthèse</strong> <strong>et</strong> stéréochimie <strong>de</strong> dérivés 1,3-dioxaniques :<br />
2.1. A partir <strong>de</strong> la 2,6-diacétylpyridine<br />
A la suite <strong>de</strong> nos étu<strong>de</strong>s sur la stéréochimie <strong>de</strong> composés 1,3-dioxaniques<br />
substitués en position 2 avec <strong>de</strong> groupes non-saturés 8 nous avons considéré<br />
intéressant d’étudier d’autres composés 2-aryl-1,3-dioxaniques qui peuvent<br />
présenter <strong>de</strong> la chiralité axiale <strong>et</strong> <strong>de</strong>s atropoisomères. 33,37 Nous avons choisi <strong>de</strong><br />
con<strong>de</strong>nser la 2,6-diacétylpyridine avec divers 1,3-propanediols. Dans ce cas,<br />
l’intérêt est double : dissymétrie du noyau aromatique déterminée par la présence<br />
<strong>de</strong> l’atome d’azote dans l’hétérocycle aromatique <strong>et</strong> l’empêchement <strong>de</strong> la rotation<br />
du cycle aromatique avec les cycles 1,3-dioxaniques. Cela conduit à la formation<br />
<strong>de</strong> plusieurs stéréoisomères (énantiomères <strong>et</strong> diastéréomères atropoisomères).<br />
2.1.2. <strong>Synthèse</strong><br />
Nous avons obtenu <strong>de</strong> nouveaux diacétals 1,3-dioxaniques par<br />
con<strong>de</strong>nsation <strong>de</strong> la 2,6-diacétylpyridine avec divers 1,3-propanediol-2,2disubstitués<br />
(Schéma 6). 33<br />
COCH3<br />
N<br />
COCH3<br />
+<br />
HO R<br />
HO<br />
R<br />
toluène,<br />
APTS<br />
reflux<br />
44 - 60%<br />
Schéma 6<br />
6<br />
O<br />
O<br />
R = CH3 4<br />
R = CH2Br 5<br />
R = COOCH2CH3 6<br />
Les réactions sont menées au reflux du toluène, dans les conditions <strong>de</strong> la<br />
distillation azéotropique <strong>de</strong> l’eau formée dans la réaction <strong>et</strong> en utilisant l’APTS<br />
comme catalyseur. Les nouveaux diacétals sont facilement isolés par<br />
cristallisation fractionnée dans un mélange <strong>de</strong> solvants (CH2Cl2 / MeOH). Les<br />
ren<strong>de</strong>ments se situent entre 44 - 60 %.<br />
Le composé 4 a été brièvement décrit dans la littérature 34 , étant isolé<br />
comme produit secondaire dans la mono protection <strong>de</strong>s groupes carbonyles <strong>de</strong> la<br />
2,6-diacétylpyridine.<br />
H3C<br />
N<br />
H3C<br />
O<br />
O<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R
2.1.3. Aspects structuraux à l’état soli<strong>de</strong> <strong>et</strong> en solution<br />
Tous les composés synthétisés présentent <strong>de</strong>s structures anancomériques.<br />
Les équilibres conformationnels sont déplacés vers le conformère possédant le<br />
groupement aromatique en position axiale par rapport aux hétérocycles saturés<br />
(Schéma 7).<br />
H 3C<br />
O<br />
O<br />
N<br />
H 3C<br />
O<br />
O<br />
R<br />
R<br />
axiale, axiale<br />
R<br />
R<br />
H 3C<br />
H3C<br />
O<br />
O<br />
N<br />
O<br />
N<br />
H 3C<br />
CH 3<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
équatoriale, axiale<br />
Schéma 7<br />
C<strong>et</strong>te préférence conformationnelle est suggérée par les différences<br />
d’enthalpie libre conformationnelle <strong>de</strong>s substituants méthyles <strong>et</strong> aromatiques dans<br />
la partie acétalique <strong>de</strong>s 1,3-dioxanes. Elle a été confirmée par les analyses<br />
effectuées à l’état soli<strong>de</strong> <strong>et</strong> en solution.<br />
Le diagramme ORTEP du composé 5 (Figure 5) montre l’orientation axiale<br />
du cycle aromatique par rapport aux <strong>de</strong>ux hétérocycles saturés. On observe que<br />
le cycle pyridinique est orthogonal par rapport aux <strong>de</strong>ux cycles 1,3-dioxaniques.<br />
Les groupements méthyles équatoriaux <strong>de</strong>s positions 2’ <strong>et</strong> 2’’ ont une orientation<br />
antiparallèle.<br />
Les distances interatomiques, les angles <strong>de</strong> liaisons ont <strong>de</strong>s valeurs<br />
normales <strong>et</strong> les valeurs <strong>de</strong>s angles <strong>de</strong> torsion confirment la conformation chaise<br />
<strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux cycles 1,3-dioxaniques. 1<br />
7<br />
R<br />
O<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
axiale, équatoriale<br />
H 3C<br />
O<br />
N<br />
O<br />
CH3<br />
R<br />
O<br />
O<br />
R<br />
R<br />
R<br />
équatoriale, équatoriale
Figure 5. Diagramme ORTEP du composé 5.<br />
La structure anancomérique en solution est justifiée par les spectres RMN<br />
qui présentent <strong>de</strong>s signaux distincts pour les protons axiaux <strong>et</strong> équatoriaux <strong>de</strong>s<br />
cycles 1,3-dioxaniques <strong>et</strong> pour les protons <strong>et</strong> les atomes <strong>de</strong> carbone <strong>de</strong>s<br />
groupements axiaux <strong>et</strong> équatoriaux dans les positions 5’ <strong>et</strong> 5 ’’ <strong>de</strong>s cycles<br />
dioxaniques.<br />
Dans le cas <strong>de</strong> l’empêchement à la rotation <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques<br />
autour <strong>de</strong>s liaisons avec le cycle pyridinique, ces liaisons <strong>de</strong>viennent <strong>de</strong>s axes <strong>de</strong><br />
chiralité (C 2 -C 2’ ; C 6 -C 2” Figure 7). Les diverses configurations <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux axes <strong>de</strong><br />
chiralité déterminent la présence <strong>de</strong> <strong>de</strong>ux diastéréoisomères. Un pour lequel les<br />
<strong>de</strong>ux axes ont la même configuration aRaR, aSaS (isomère like) <strong>et</strong> l’autre pour<br />
lequel les axes ont <strong>de</strong>s configurations différentes aRaS (isomère unlike).<br />
R<br />
R<br />
6" 1" 5 3 1' 6'<br />
BrH2C O<br />
O CH<br />
6 2<br />
2Br<br />
5" 2" 2' 5'<br />
N<br />
BrH2C O CH 1 O CH<br />
3 H 2Br<br />
4"<br />
3C<br />
3"<br />
3' 4'<br />
O<br />
O<br />
2"<br />
CH3<br />
6<br />
N<br />
2<br />
2'<br />
CH3<br />
O<br />
O<br />
R<br />
4<br />
R<br />
aRaR<br />
aRaS<br />
Figure 7. Les structures <strong>de</strong>s diastéréoisomères like (aRaR) <strong>et</strong> unlike (aRaS).<br />
8<br />
R<br />
R<br />
O<br />
O<br />
R<br />
5<br />
2"<br />
CH3<br />
6<br />
R<br />
N<br />
2<br />
O<br />
CH3<br />
2'<br />
O
Les spectres RMN enregistrés à température ambiante présentent une<br />
seule série <strong>de</strong> signaux ce qui prouve qu’à c<strong>et</strong>te température la rotation <strong>de</strong>s cycles<br />
1,3-dioxaniques autour <strong>de</strong> ces liaisons avec le noyau aromatique est pratiquement<br />
libre. Du fait <strong>de</strong> c<strong>et</strong>te libre rotation, les positions 4 <strong>et</strong> 6 sont rendues isochrones du<br />
point <strong>de</strong> vue <strong>de</strong> la RMN (ambiances magnétiques moyennes équivalentes). Pour<br />
observer l’empêchement <strong>de</strong> la rotation <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques, nous avons<br />
effectué <strong>de</strong>s spectres à température variable.<br />
A basse température, les spectres RMN 1 H seront vraisemblablement très<br />
compliqués. L’allure complexe <strong>de</strong>s spectres pourrait être déterminée par la<br />
diastéréotopicité <strong>de</strong>s positions 4 <strong>et</strong> 6 <strong>et</strong> par l’apparition <strong>de</strong>s isomères like <strong>et</strong> unlike.<br />
Une analyse détaillée <strong>de</strong>s spectres enregistrés à température variable,<br />
nous a permis d’observer la coalescence <strong>de</strong>s signaux appartenant aux cycles 1,3dioxaniques<br />
dans l’intervalle 253 – 233 K. Dans la structure figée (à une<br />
température inférieure à 233 K) les différents diastéréoisomères <strong>et</strong> les protons<br />
diastéréotopiques présentent <strong>de</strong>s signaux superposés <strong>et</strong> ainsi leur discrimination<br />
n’est pas possible.<br />
C<strong>et</strong>te situation particulière est due probablement aux faibles modifications<br />
d’ambiance magnétique dans les possibles isomères <strong>et</strong> au niveau <strong>de</strong>s protons<br />
diastéréotopiques.<br />
2.3. A partir du méso 2,4-pentanediol. Détermination <strong>de</strong>s valeurs <strong>de</strong>s<br />
enthalpies libres conformationnelles.<br />
2.3.2. <strong>Synthèse</strong><br />
Une nouvelle série <strong>de</strong> composés 1,3-dioxaniques substitués en positions 2,<br />
4 <strong>et</strong> 6 a été obtenue par la réaction d’acétalisation du méso-2,4-pentanediol<br />
(2R4S) avec divers aldéhy<strong>de</strong>s <strong>et</strong> cétones (Schéma 13). 42<br />
La réaction conduit à <strong>de</strong>s mélanges <strong>de</strong> diastéréoisomères (D1 <strong>et</strong> D2). Pour<br />
toutes les synthèses, nous avons séparé le mélange <strong>de</strong> diastéréoisomères <strong>de</strong> la<br />
masse réactionnelle soit par distillation à pression réduite soit par cristallisation<br />
fractionnée. Nous avons caractérisé les composés comme mélange d’isomères<br />
par RMN <strong>et</strong> spectrométrie <strong>de</strong> masse (GC-MS).<br />
9
R 2<br />
R 1<br />
O<br />
HO<br />
+<br />
HO<br />
benzène,<br />
APTS<br />
reflux<br />
63-80 %<br />
R 1<br />
R 2<br />
2<br />
10<br />
1<br />
O<br />
O<br />
3<br />
4<br />
D1<br />
6<br />
5<br />
+<br />
R 1<br />
R2<br />
O<br />
O<br />
Composé R 1<br />
R 2<br />
12 H -CH=CH-CH3<br />
13 H -CH=CH-C6H5<br />
14 CH3 CH2CH3<br />
15 CH3 CH2C6H5<br />
16 CH3 CH2OCH3<br />
17 CH3 CH2Cl<br />
18 CH3 CHCl2<br />
19 CH3 CH2COOC2H5<br />
20 C2H5 C6H5<br />
21 C6H5 CH2Br<br />
2.3.3. Aspects stéréochimiques<br />
Schéma 13<br />
Dans le diastéréoisomère D1, les groupes méthyles en positions 4 <strong>et</strong> 6<br />
présentent une orientation cis par rapport au substituant prioritaire <strong>de</strong> la position 2<br />
(R 2 ). Par contre, dans l’autre diastéréoisomère l’orientation <strong>de</strong>s groupes<br />
considérés est en trans.<br />
Les composés 12-21 ont <strong>de</strong>s structures anancomériques. Les groupes<br />
méthyles en positions 4 <strong>et</strong> 6 sont <strong>de</strong>s holding groups efficaces (AMe = 2.90<br />
kcal/mol). 10 Pour les composés étudiés, il y a <strong>de</strong>ux situations distinctes. Les<br />
composés 14-17 <strong>et</strong> 19 présentent les <strong>de</strong>ux diastéréoisomères dans <strong>de</strong>s<br />
proportions importantes alors que pour les autres composés (12, 13, 18, 20, 21)<br />
un <strong>de</strong>s isomères est n<strong>et</strong>tement majoritaire.<br />
Dans le premier cas, les spectres RMN présentent <strong>de</strong>ux séries <strong>de</strong> signaux<br />
qui peuvent être attribués aux <strong>de</strong>ux diastéréoisomères. Habituellement, pour les<br />
mêmes substituants en position axiale ou en position équatoriale en position 2 du<br />
cycle 1,3-dioxanique, les protons du groupe axial sont plus déblindés que les<br />
protons similaires du groupe équatorial. C<strong>et</strong>te différence perm<strong>et</strong> d’i<strong>de</strong>ntifier les<br />
diastéréoisomères D1 <strong>et</strong> D2. Dans le cas <strong>de</strong>s composés 15 <strong>et</strong> 17, nous avons<br />
enregistré <strong>de</strong>s spectres ROESY <strong>et</strong> NOEDiff. Ces spectres montrent <strong>de</strong> fortes<br />
interactions entre les protons <strong>de</strong>s groupes axiaux <strong>de</strong>s positions 2, 4 <strong>et</strong> 6.<br />
D2
La détermination exacte du rapport <strong>de</strong>s isomères a été réalisée par GC <strong>et</strong><br />
GC-MS. En utilisant les relations 1 <strong>et</strong> 2, du rapport <strong>de</strong>s diastéréoisomères, nous<br />
avons calculé les valeurs <strong>de</strong>s enthalpies libres conformationnels pour les<br />
équilibres conformationnels impliquant les composés 12-17 <strong>et</strong> 19-21 (Tableau 8).<br />
x II<br />
K = (1)<br />
x<br />
1<br />
AR = ∆G o = -RTlnK (2)<br />
Tableau 8. Données thermodynamiques pour les composés 12-17 <strong>et</strong> 19-21<br />
Composé R 1<br />
R 2 D2 (%) D1 (%) K = D2/D1 ∆G o<br />
(kcal/mol)<br />
12 H -CH=CH-CH3 7.0 93.0 0.075 1.80<br />
13 H -CH=CH-C6H5 3.8 96.2 0.039 2.25<br />
14 CH3 C2H5 39.2 60.8 0.640 0.31<br />
15 CH3 CH2C6H5 46.0 54.0 0.850 0.11<br />
16 CH3 CH2OCH3 53.1 46.9 1.130 -0.085<br />
17 CH3 CH2Cl 54.8 45.2 1.210 -0.13<br />
19 CH3 CH2COOC2H5 62.0 38.0 1.630 -0.34<br />
20 C2H5 C6H5 96.3 3.7 26.02 -2.30<br />
21 C6H5 CH2Br 4.2 95.8 0.044 2.18<br />
Pour le composé 15, nous avons réussi à séparer l’isomère D1 <strong>et</strong> nous<br />
l’avons soumis à une équilibration diastéréomérique en catalyse aci<strong>de</strong> (APTS). A<br />
l’équilibre, nous avons déterminé (par GC–MS) un rapport <strong>de</strong> diastéréoisomères<br />
(D2 / D1 = 0.90) proche <strong>de</strong> celui trouvé dans la synthèse du mélange d’isomères.<br />
Pour le composé 14, une étu<strong>de</strong> sur l’équilibre <strong>de</strong>s diastéréoisomères D1 <strong>et</strong> D2 a<br />
été réalisée par <strong>de</strong>s techniques calorimétriques <strong>et</strong> les résultats (détermination <strong>de</strong>s<br />
enthalpie libres conformationnelles) ont été publiés dans la littérature. 43 La valeur<br />
trouvée (∆G = 0.35 kcal/mol) est proche du résultat que nous avons obtenu (∆G =<br />
0.31 kcal/mol).<br />
2.3.4. Etu<strong>de</strong> par spectrométrie <strong>de</strong> masse<br />
L’analyse <strong>de</strong>s diastéréoisomères <strong>de</strong>s composés 14-17 <strong>et</strong> 19 par<br />
spectrométrie <strong>de</strong> masse a conduit à une observation inattendue. Il est connu que<br />
la spectrométrie <strong>de</strong> masse est une métho<strong>de</strong> d’analyse qui généralement ne peut<br />
pas être utilisée pour différencier les stéréoisomères. L’étu<strong>de</strong> <strong>de</strong>s données <strong>de</strong> la<br />
littérature montre qu’en utilisant <strong>de</strong>s techniques spéciales en CI-MS (l’isobutane<br />
est considéré comme le meilleur gaz pour réaliser l’ionisation) <strong>et</strong> dans le cas <strong>de</strong><br />
11
quelques substrats particuliers, les stéréoisomères présentent <strong>de</strong>s spectres<br />
différents.<br />
Des étu<strong>de</strong>s CI-MS ont donc été réalisées pour différencier les<br />
diastéréoisomères <strong>de</strong>s diols cycliques (cyclopentanediol, 44,45 cyclohexanediol, 46,47<br />
dihydroxyprotoadamantane 48 ), <strong>de</strong> quelques esters méthoxyalkylcarboxyliques, 49<br />
ou <strong>de</strong>s isomères cis <strong>et</strong> trans <strong>de</strong>s dérivés <strong>de</strong> 1,3-oxathiane. 50,51 Des exemples <strong>de</strong><br />
discrimination <strong>de</strong>s énantiomères (via la formation <strong>de</strong>s diastéréoisomères like <strong>et</strong><br />
unlike) ont été aussi rencontrés dans la littérature. 52,53 Les spectres CI-MS <strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>ux (ou plusieurs) diastéréoisomères présentent les mêmes pics ; les seules<br />
différences observées sont au niveau <strong>de</strong>s intensités relatives <strong>de</strong>s pics.<br />
Dans un nombre encore plus réduit <strong>de</strong> cas, 48,54 <strong>de</strong>s différences entre les<br />
spectres EI-MS <strong>de</strong>s diastéréoisomères, ont été observées. Dans ces exemples,<br />
comme précé<strong>de</strong>mment, l’allure <strong>de</strong>s spectres est la même <strong>et</strong> les différences entre<br />
les spectres apparaissent seulement au niveau <strong>de</strong>s intensités <strong>de</strong>s signaux.<br />
Les spectres EI-MS <strong>de</strong>s diastéréoisomères D1 <strong>et</strong> D2 <strong>de</strong>s composés 14-17 <strong>et</strong><br />
19 montrent <strong>de</strong>s différences importantes 55 . Ces différences se situent au niveau<br />
<strong>de</strong>s intensités <strong>de</strong>s pics, mais aussi au niveau <strong>de</strong> la nature <strong>de</strong>s pics qui se<br />
r<strong>et</strong>rouvent dans les spectres <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux isomères.<br />
Les spectres CI-MS (le méthane a été utilisé pour faire l’ionisation) ont été<br />
obtenus seulement pour les composés 14, 15 <strong>et</strong> 19. D’une façon surprenante, les<br />
différences observées entre les spectres <strong>de</strong>s diastéréoisomères sont beaucoup<br />
plus faibles dans ce cas <strong>et</strong> se situent seulement au niveau <strong>de</strong>s intensités <strong>de</strong>s pics.<br />
A titre d’exemple, nous présenterons les spectres EI-MS <strong>de</strong>s isomères du<br />
composé 17 D2 (r-2-chlorométhyl-2,t-4,t-6-triméthyl-1,3-dioxane, Figure 11) <strong>et</strong> D1<br />
(r-2-chlorométhyl-2,c-4,c-6-triméthyl-1,3-dioxane, Figure 12). Les composés 14,<br />
15, 17 <strong>et</strong> 19 ont été analysés par GC/EI-MS basse résolution sur un spectromètre<br />
magnétique (EBE, avec E = secteur électrique <strong>et</strong> B=secteur magnétique).<br />
H3C<br />
Figure 11. Spectre EI-MS du diastéréoisomère D2 du composé 17<br />
12<br />
O<br />
O<br />
CH2Cl
ClH2C<br />
Figure 12. Spectre EI-MS du diastéréoisomère D1 du composé 17<br />
Les spectres <strong>de</strong> masse EI <strong>de</strong> ces dioxanes montrent <strong>de</strong>s ions fragments<br />
source caractéristiques dont les intensités relatives varient en fonction <strong>de</strong> la nature<br />
<strong>de</strong>s isomères D1 <strong>et</strong> D2 (Tableau 10). Notons qu’aucun ion radical moléculaire n’a<br />
été détecté sur les spectres EI. L’interprétation <strong>de</strong> ces spectres <strong>de</strong> masse conduit<br />
à un schéma général <strong>de</strong> fragmentations source pour ces isomères (Schéma 15).<br />
Tableau 10. Les abondances relatives <strong>de</strong>s différents ions en EI-MS pour les<br />
composés 14, 15, 17 <strong>et</strong> 19<br />
Abondances relatives <strong>de</strong>s ions détectés par GC-MS<br />
14 17 19 15<br />
R1 Et CH2Cl CH2CO2Et CH2-C6H5<br />
05:05 05:13 07:03 07:21 10:01 10:21 12:18 12:46<br />
Ion m/z Ar%<br />
69 100 100 100 100 68 100 98 84<br />
M-101 Nd Nd 1 19 3 48 5 0,6<br />
M-85 97 65 11 12 17 23 9 6<br />
87 12 34 30 16 24 17 30 30<br />
M-57 10 0,4 0,8 9 Nd Nd Nd Nd<br />
129 24 88 97 31 100 37 100 100<br />
M-15 71 3 0,2 45 0,8 51 8 0,4<br />
13<br />
CH 3<br />
O<br />
O
CO<br />
R<br />
M + - 85<br />
R<br />
R O CH CH3<br />
O<br />
O<br />
M + -15<br />
O<br />
O<br />
M + - 57<br />
a<br />
O<br />
CH3<br />
CH3<br />
R C O<br />
M + -101<br />
H3C<br />
R<br />
Schéma 15<br />
* L’ion à m/z 59 n’a pas été observé car la gamme <strong>de</strong> masse utilisée est <strong>de</strong> .<br />
14<br />
O<br />
O<br />
M<br />
R<br />
CO<br />
b<br />
H3C<br />
H3C<br />
O<br />
O<br />
CH3 O CH CH3<br />
O<br />
O<br />
87<br />
129<br />
O<br />
59 43<br />
CH3<br />
CH3 C O
On observe la préférence, pour la fragmentation, du départ <strong>de</strong>s substituants<br />
en position 2 <strong>et</strong> la formation <strong>de</strong>s ions M + -15 <strong>et</strong> 129. Ces ions subissent <strong>de</strong>s<br />
fragmentations rétro Diels-Al<strong>de</strong>r qui génèrent les ions M + -57 <strong>et</strong> 87. Ces ions se<br />
stabilisent par la perte d’une molécule <strong>de</strong> monoxy<strong>de</strong> <strong>de</strong> carbone ou d’une<br />
molécule d’acétaldéhy<strong>de</strong> <strong>et</strong> donnent les ions M + -85 <strong>et</strong> M + -101.<br />
Il est dès lors nécessaire d’apporter <strong>de</strong>s preuves validant ces voies <strong>de</strong><br />
fragmentation. Ceci a été réalisé par:<br />
- la détermination <strong>de</strong>s formules brutes <strong>de</strong>s ions par mesure <strong>de</strong>s masses<br />
exactes en HR-MS,<br />
- l’analyse structurale <strong>de</strong>s ions fragments au moyen <strong>de</strong>s spectres d’ions<br />
produits obtenus par balayages combinés B/E = cste après sélection d’un<br />
ion précurseur.<br />
L’ensemble <strong>de</strong>s résultats obtenus pour les 4 molécules, soit 8 isomères<br />
séparés par GC <strong>et</strong> analysés par spectrométrie <strong>de</strong> masse haute résolution (HR-<br />
MS), est porté dans le tableau 11. Les masses exactes calculées <strong>de</strong>s ions ainsi<br />
que les masses exactes mesurées sont reportées. Les mesures <strong>de</strong> masse exacte<br />
sont validées lorsque les écarts entre la masse calculée <strong>et</strong> la masse mesurée ne<br />
dépassent pas 10 ppm ou 3 mDa.<br />
En plus <strong>de</strong>s résultats présentés dans le tableau 11, nous avons analysé par HR-<br />
MS les ions suivants:<br />
- C7H12O2 37 Cl = 165.0494 pour l’isomère 1 <strong>et</strong> 165.0495 pour l’isomère 2, la<br />
masse théorique étant <strong>de</strong> 165.0496 (composé 17)<br />
- C7H7 = 91.0556 pour l’isomère 1 <strong>et</strong> 91.0551 pour l’isomère 2, la masse<br />
théorique étant <strong>de</strong> 91.00548 (composé 15)<br />
L’ensemble <strong>de</strong> ces mesures vali<strong>de</strong>nt les formules brutes <strong>de</strong> tous les ions<br />
fragments proposés.<br />
Les spectres d’ions produits ont été enregistrés sur les ions fragments<br />
uniquement, puisque, comme nous l’avons déjà indiqué, aucun ion moléculaire n’a<br />
été présent sur les spectres EI (même en diminuant l’énergie <strong>de</strong>s électrons vers<br />
20 eV).<br />
Ainsi, ces expériences réalisées sur les ions M-15 (m/z 143, 163, 201 <strong>et</strong> 205), m/z<br />
129, M-57 (m/z 121 <strong>et</strong> 101) <strong>et</strong> m/z 87 ont démontré les filiations suivantes :<br />
- M-15 -> M-57 -> M-85 <strong>et</strong> M-101<br />
- 129 -> 87 -> 43<br />
L’ensemble <strong>de</strong>s expériences , HRMS <strong>et</strong> balayages combinés B/E = cste,<br />
ont permis <strong>de</strong> vali<strong>de</strong>r le schéma <strong>de</strong> fragmentation proposé pour ces dioxanes.<br />
L’analyse comparative <strong>de</strong>s spectres <strong>de</strong>s diastéréoisomères <strong>de</strong>s composés<br />
14, 15, 17 <strong>et</strong> 19 nous perm<strong>et</strong> <strong>de</strong> conclure que, pour les groupements en position 2<br />
15
du cycle 1,3-dioxanique, il y a, sous EI-MS, un départ préférentiel du groupement<br />
en position axiale. C<strong>et</strong>te fragmentation préférentielle détermine <strong>de</strong>s différences<br />
notables pour les spectres <strong>de</strong>s diastéréoisomères étudiés.<br />
Tableau 11. Détermination* <strong>de</strong> masses exactes <strong>et</strong> formules brutes par mesure<br />
HR-MS.<br />
Composé<br />
14<br />
17<br />
19<br />
15<br />
Ion étudié Masse<br />
exacte<br />
théorique<br />
M-15<br />
129<br />
M-57<br />
87<br />
M-85<br />
M-101<br />
M-15<br />
129<br />
M-57<br />
87<br />
M-85<br />
M-101<br />
M-15<br />
129<br />
M-57<br />
87<br />
M-85<br />
M-101<br />
M-15<br />
129<br />
M-57<br />
87<br />
M-85<br />
M-101<br />
143<br />
129<br />
101<br />
87<br />
73<br />
57<br />
163<br />
129<br />
121<br />
87<br />
93<br />
77<br />
201<br />
129<br />
159<br />
87<br />
131<br />
115<br />
205<br />
129<br />
163<br />
87<br />
135<br />
119<br />
143.1072<br />
129.0915<br />
101.0603<br />
87.0446<br />
73.0653<br />
163.0526<br />
129.0915<br />
121.0056<br />
87.0446<br />
93.0107<br />
76.9794<br />
201.1127<br />
129.0915<br />
159.0657<br />
87.0446<br />
131.0708<br />
115.0395<br />
205.1229<br />
129.0915<br />
163.0759<br />
87.0446<br />
135.0810<br />
119.0497<br />
Masse exacte<br />
expérimentale<br />
Isomère 1/ Isomère<br />
2<br />
143.1069 / 143.1075<br />
129.0918 / 129.0913<br />
101.0606 / 101.0604<br />
87.0447 / 87.0448<br />
73.0650 / 73.0648<br />
Nd / Nd<br />
163.0525 / 163.0524<br />
129.0914 / 129.0920<br />
Nd / 121.0051<br />
87.0445 / 87.0452<br />
- / 93.0114<br />
76.9789 / 76.9790<br />
201.1125 / 201.1126<br />
129.0914 / 129.0918<br />
Nd / Nd<br />
87.0447 / 87.0449<br />
131.0712/ 131.0720<br />
115.0395 / 115.0401<br />
205.1234 / 205.1220<br />
129.0916 / 129.0912<br />
Nd / Nd<br />
87.0445 / 87.0440<br />
135.0809 / 135.0814<br />
119.0509 / Nd<br />
16<br />
ppm Formule<br />
brute<br />
2.2 / 2.1<br />
2.3 / 2.1<br />
3.9 / 1.2<br />
1.4 / 1.8<br />
4.1 / 7.6<br />
-<br />
0.3 / 1.0<br />
1.4 / 3.6<br />
- / 4.0<br />
0.8 / 7.0<br />
-/ 7.5<br />
7.2 / 5.4<br />
1.1 / 0.2<br />
1.2 / 2.3<br />
Nd<br />
2.0 / 6.9<br />
3.4 / 9.4<br />
0.1 / 5.5<br />
3.1 / 4.3<br />
0.7 / 2.5<br />
Nd<br />
1.4 / 6.9<br />
0.5 / 3.4<br />
10.1 / -<br />
C8H15O2<br />
C7H13O2<br />
C5H9O2<br />
C4H7O2<br />
C4H9O<br />
C7H12O2 35 C<br />
l<br />
C7H13O2<br />
C4H6O2 35 Cl<br />
C4H7O2<br />
C3H6O 35 Cl<br />
C2H2 O 35 Cl<br />
C10H17O4<br />
C7H13O2<br />
-<br />
C4H7O2<br />
C6H11O3<br />
C5H7O3<br />
C13H17O2<br />
C7H13O2<br />
-<br />
C4H7O2<br />
C9H11O<br />
C8H7O<br />
*les mesures ont été effectuées au minimum 5 fois pour chaque signal.<br />
Nd : signal non détecté sur le spectre d’ions source (haute, voire basse<br />
résolution);
3. Conclusions <strong>de</strong> la première partie<br />
Nous avons analysé, par RMN, rayons X, GC-MS <strong>et</strong> GC, 16 nouveaux<br />
composés en série 1,3-dioxanique. Notre étu<strong>de</strong> a mis en évi<strong>de</strong>nce la structure<br />
anancomérique <strong>de</strong>s composés <strong>et</strong> la préférence conformationnelle <strong>de</strong> divers<br />
substituants aromatiques ou aliphatiques.<br />
Les barrières d’énergie d’isomérisation très faible <strong>et</strong> la similitu<strong>de</strong> <strong>de</strong>s<br />
propriétés <strong>de</strong>s diastéréoisomères ont rendu impossible la différenciation <strong>de</strong>s<br />
atropoisomères par analyse RMN à basse température.<br />
Les expériences EI-MS ont montré <strong>de</strong>s différences importantes entre les<br />
spectres <strong>de</strong>s divers diastéréoisomères 1,3-dioxaniques. Nous avons observé que<br />
la fragmentation en α <strong>de</strong>s dérivés 2,2-disubstitués <strong>de</strong> 1,3-dioxanes étudiés se<br />
réalise préférentiellement avec le clivage du groupement axial.<br />
17
DEUXIEME PARTIE<br />
2.4. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s composés macrocycliques<br />
La stéréochimie particulière <strong>de</strong>s composés spiraniques 151,152,156,157 justifie la<br />
présence du motif spiranique dans la synthèse <strong>de</strong>s macrocycles. Les dérivés<br />
spiraniques 1,3-dioxaniques à squel<strong>et</strong>te 2,4,8,10-tétraoxa-spiro[5.5]undécane<br />
substitués par <strong>de</strong>s groupements phénoliques, par leur structure <strong>et</strong> fonctionnalité,<br />
ont été considérés comme <strong>de</strong>s substrats versatiles pour la synthèse <strong>de</strong>s nouveaux<br />
dérivés macrocycliques <strong>de</strong> la classe <strong>de</strong>s coronands. 66,164<br />
Nous avons obtenu <strong>de</strong> nouveaux macrocycles à motif spiranique par<br />
réaction <strong>de</strong> macrocyclisation <strong>de</strong>s spiranes 12 <strong>et</strong> 13 avec divers<br />
polyéthylèneglycols ditosylés (Schéma 10). 164 Les réactions se sont déroulées<br />
avec <strong>de</strong> bons ren<strong>de</strong>ments (27-61 %, Tableau 3) en utilisant Cs2CO3 comme base<br />
<strong>et</strong> template dans l’acétonitrile comme solvant.<br />
H3C O O CH3 O<br />
OH OH<br />
méta (12), para (13)<br />
Schéma 10<br />
Tableau 3. Résultats <strong>de</strong>s synthèses <strong>de</strong>s macrocycles 18-25<br />
Composé n Isomère Rdt. %<br />
global*<br />
O<br />
TsO(CH2CH2O)nTs<br />
Cs2CO3, CH3CN<br />
n = 2-6<br />
18<br />
H3C O O CH3<br />
(O CH2 CH2)n O<br />
m<br />
para: n=2, m=2,3,4 18b, 18c, 18d<br />
n=3, m=2 19b<br />
n=4, m=1,2,3,4 20a, 20b, 20c, 20d<br />
n=5, m=1,2,3,4 21a, 21b, 21c, 21d<br />
n=6, m=1,2,3,4 22a, 22b, 22c, 22d<br />
méta: n=2, m=2 23b<br />
n=3, m=1,2 24a, 24b<br />
n=4, m=1,2 25a, 25b<br />
Macrocycles observés (rdt. %<br />
termes séparés)<br />
18 2 para 53 dimère (24), trimère, tétramère (2)<br />
19 3 para 34 dimère (34)<br />
20 4 para 41 monomère (6), dimère (18), trimère, tétramère<br />
21 5 para 56 monomère (20), dimère (22), trimère, tétramère<br />
22 6 para 61 monomère (17), dimère (15), trimère, tétramère<br />
23 2 méta 27 dimère (27)<br />
24 3 méta 38 monomère (15), dimère (17)<br />
25 4 méta 32 monomère (16), dimère<br />
* Les ren<strong>de</strong>ments globaux ont été calculés en utilisant les quantités <strong>de</strong> macrocycles séparées<br />
comme termes uniques <strong>et</strong> mélanges <strong>de</strong> termes.<br />
O<br />
O
Les réactions conduisent à l’obtention <strong>de</strong> macrocycles monomères,<br />
dimères, trimères <strong>et</strong> tétramères observés par spectrométrie <strong>de</strong> masse. Ces termes<br />
sont présentés dans la figure 7.<br />
O O<br />
n<br />
monomère<br />
O O<br />
O<br />
n<br />
n<br />
dimère<br />
O<br />
+<br />
+<br />
O<br />
OH HO<br />
O<br />
Figure 7. Formules générales <strong>de</strong> macrocycles (monomère, dimère, trimère <strong>et</strong><br />
tétramère)<br />
n<br />
19<br />
O<br />
O<br />
O O<br />
n<br />
trimère<br />
O<br />
n<br />
O<br />
O<br />
O<br />
n<br />
O<br />
n O n<br />
t<strong>et</strong>ramère<br />
O<br />
H3C O O CH3 O<br />
O<br />
OH OH<br />
+<br />
O<br />
n
Les mélanges <strong>de</strong>s différents termes sont très complexes <strong>et</strong> la séparation<br />
quantitative <strong>de</strong>s différents macrocycles (<strong>de</strong> monomère à tétramère) n’est pas<br />
possible d’une manière quantitative. En dépit <strong>de</strong> la difficulté <strong>de</strong> séparation <strong>de</strong>s<br />
termes, les monomères <strong>et</strong> les dimères pour la série para ont été isolés (par<br />
chromatographie éclair sur silice). La structure <strong>de</strong>s termes isolés a été déterminée<br />
par RMN haut champs (500 <strong>et</strong> 600 MHz), par spectrométrie <strong>de</strong> masse (EI-MS, CI-<br />
MS, FAB, MALDI <strong>et</strong> ESI-MS) <strong>et</strong> par diffractométrie <strong>de</strong> rayons X.<br />
Le tétramère 18d a été isolé comme produit unique avec un ren<strong>de</strong>ment<br />
faible (2 %). Dans le cas <strong>de</strong>s autres termes supérieurs (trimères 20c, 21c, 22c <strong>et</strong><br />
tétramères 20d, 21d, 22d), les séparations par chromatographie éclair sur silice<br />
ne conduisent qu’à <strong>de</strong>s fractions enrichies <strong>de</strong> trimère <strong>et</strong> tétramère. Les analyses<br />
par HPLC (en utilisant <strong>de</strong>s monomères <strong>et</strong> <strong>de</strong>s dimères purs <strong>et</strong> <strong>de</strong>s bruts) sur les<br />
composés 21 <strong>et</strong> 22 nous perm<strong>et</strong>tent d’établir le rapport entre mono, di <strong>et</strong> trimère<br />
dans le brut.<br />
Pour le composé 21, le rapport monomère/dimère/trimère est 48/44/8 alors<br />
que ce rapport pour le composé 22 est 50/45/5. La préférence dans la réaction <strong>de</strong><br />
macrocyclisation pour les divers termes peut être corrélée avec la longueur <strong>de</strong> la<br />
chaîne <strong>de</strong>s polyéthylèneglycols ditosylés <strong>et</strong> avec la position para ou méta <strong>de</strong>s<br />
groupes phénols substituant les noyaux aromatiques. Dans la série para, si la<br />
chaîne est assez longue (n = 4-6) tous les termes se forment (monomèr<strong>et</strong>étramère).<br />
Les monomères <strong>et</strong> les dimères sont obtenus en quantités<br />
comparables. Ce sont les produits majoritaires <strong>de</strong>s réactions.<br />
Dans la série méta, pour n = 2, le dimère est le produit unique <strong>de</strong> la<br />
réaction alors que pour <strong>de</strong>s chaînes plus longues (n = 3,4), le brut contient <strong>de</strong>s<br />
quantités comparables <strong>de</strong> monomères <strong>et</strong> dimères. Dans c<strong>et</strong>te série, pour n = 4, le<br />
seul produit isolé est le monomère, le dimère n’étant pas isolé avec une pur<strong>et</strong>é<br />
convenable.<br />
2.5. Aspects structuraux à l’état soli<strong>de</strong><br />
La structure moléculaire à l’état soli<strong>de</strong> a été déterminée, pour les<br />
monomères 21a <strong>et</strong> 22a <strong>et</strong> pour le dimère 18b (Figures 8, 9 <strong>et</strong> 10), en utilisant la<br />
diffractométrie <strong>de</strong> rayons X. Dans toutes les structures analysées, le cycle 1,3dioxanique<br />
présente une conformation chaise. Les longueurs <strong>et</strong> les angles <strong>de</strong>s<br />
liaisons présentent <strong>de</strong>s valeurs normales. 166 Dans toutes les structures, nous<br />
avons observé l’orientation axiale <strong>de</strong> tous les noyaux aromatiques par rapport aux<br />
hétérocycles saturés.<br />
20
Figure 8. Diagramme ORTEP du composé 21a<br />
Figure 9. Diagramme ORTEP du composé 22a<br />
21
Figure 10. Diagramme ORTEP du composé 18b<br />
Pour le composé 21a (Figure 8), les angles dièdres entre les plans <strong>de</strong><br />
référence <strong>de</strong> chaque hétérocycle <strong>et</strong> le plan du noyau aromatique indiquent <strong>de</strong>s<br />
valeurs proches <strong>de</strong> 90° (C 21 C 22 C 40 / C 21 C 20 C 19 C 18 C 32 C 33 = 82.4(4)° <strong>et</strong> C 29 C 28 C 41 /<br />
C 1 C 31 C 30 C 29 C 38 C 39 = 80.4(4)°) ce qui démontre l’orientation orthogonale <strong>de</strong>s<br />
groupements aryles. C<strong>et</strong>te disposition <strong>de</strong>s noyaux aromatiques est en accord avec<br />
la préférence <strong>de</strong>s substituants aromatiques axiaux (dans la partie acétalique du<br />
cycle 1,3-dioxanique) pour le rotamère orthogonal.<br />
La structure moléculaire du monomère 22a (Figure 9) montre la<br />
cristallisation du composé avec l’inclusion d’une molécule d’eau. Le cristal contient<br />
<strong>de</strong>ux types <strong>de</strong> molécules. Chacune <strong>de</strong> ces molécules inclue une molécule d’eau<br />
par liaison hydrogène. Les molécules présentent un désordre au niveau d’une<br />
partie <strong>de</strong> la chaîne <strong>et</strong> la position <strong>de</strong>s atomes d’hydrogène <strong>de</strong> la molécule d’eau n’a<br />
pas pu être déterminée. L’existence <strong>de</strong> liaisons hydrogène est déduite <strong>de</strong>s valeurs<br />
<strong>de</strong>s distances entre l’atome d’oxygène <strong>de</strong> l’eau <strong>et</strong> l’atome d’oxygène <strong>de</strong> la chaîne<br />
impliqué dans c<strong>et</strong>te liaison (d = 2.781 ; 2.598 Å). De même que pour le composé<br />
21a, la structure du composé 22a indique l’orientation axiale <strong>de</strong>s substituants<br />
aromatiques <strong>et</strong> leurs préférences pour le rotamère orthogonal. Les angles dièdres,<br />
entre les plans <strong>de</strong> référence <strong>de</strong> chaque hétérocycle <strong>et</strong> le plan du noyau<br />
aromatique correspondant, indiquent <strong>de</strong>s valeurs proches <strong>de</strong> 90° (C 24 C 25 C 43 /<br />
C 24 C 23 C 22 C 21 C 35 C 36 = 87.6(8)° <strong>et</strong> C 31 C 32 C 44 / C 32 C 41 C 42 C 1 C 34 C 33 = 88.5(7)°).<br />
Le cristal analysé (provenant d’un mélange d’isomères d’une manière<br />
aléatoire) du composé 18b (Figure 10) est un isomère like. Le cristal est<br />
centrosymétrique (groupe P 21/a) <strong>et</strong> représente un racémate (la molécule<br />
présentée dans le diagramme ORTEP, Figure.10, est l’énantiomère <strong>de</strong><br />
configuration PP). La disposition orthogonale <strong>de</strong>s substituants aromatiques a été<br />
déterminée par les valeurs <strong>de</strong>s angles dièdres <strong>de</strong> référence (C 12 C 13 C 61 /<br />
22
C 9 C 10 C 11 C 12 C 46 C 45 = C 34 C 35 C 63 / C 31 C 32 C 33 C 34 C 54 C 53 = 81.5(1)° <strong>et</strong> C 20 C 19 C 62 /<br />
C 20 C 21 C 22 C 23 C 52 C 51 = C 42 C 41 C 64 / C 1 C 44 C 43 C 42 C 59 C 60 = 81.3(1)°).<br />
Les noyaux aromatiques sont proches <strong>et</strong> ont une disposition orthogonale ce<br />
qui correspond à un arrangement en T (edge-to-face) 167 . Les angles dièdres entre<br />
les <strong>de</strong>ux noyaux aromatiques impliqués dans la structure en T ont <strong>de</strong>s valeurs<br />
proches <strong>de</strong> 90º [C 1 C 44 C 43 C 42 C 59 C 60 / C 9 C 10 C 11 C 12 C 46 C 45 = 78.3(1)° <strong>et</strong><br />
C 20 C 21 C 22 C 23 C 52 C 51 / C 31 C 32 C 33 C 34 C 54 C 53 = 81.3(1)°].<br />
La disposition <strong>de</strong>s cycles aromatiques suggère <strong>de</strong>s interactions π-π<br />
stacking importantes. La distance entre les centres <strong>de</strong>s noyaux aromatiques en<br />
interaction est <strong>de</strong> d = 5.489 Å <strong>et</strong> 5.763 Å. La distance entre l’atome d’hydrogène<br />
H52 (H60) <strong>et</strong> le centre du noyau aromatique opposé est <strong>de</strong> d= 3.340 Å (3.760 Å).<br />
La structure du macrocycle suggère la possibilité <strong>de</strong> générer <strong>de</strong>ux cavités.<br />
De ce fait, ce macrocycle pourrait agir comme un ligand ditopique. En général, les<br />
molécules qui fonctionnent comme <strong>de</strong>s ligands polytopiques présentent <strong>de</strong>ux ou<br />
plusieurs cavités différentes. 1,61,109,168,169,170,171,172 Des macrocycles dans lesquels<br />
<strong>de</strong>ux cations sont piégés par le même cycle sont décrits dans la littérature.<br />
173,174,175<br />
2.6. Aspects structuraux en solution<br />
La structure <strong>de</strong>s composés en solution a été étudiée par RMN haut<br />
champ (500 <strong>et</strong> 600 MHz). Les macrocycles monomères sont obtenus comme<br />
racémique (configuration P ou M <strong>de</strong> l’hélice appartenant aux unités spiraniques).<br />
Les dimères, trimères <strong>et</strong> tétramères sont obtenus comme <strong>de</strong>s mélanges <strong>de</strong><br />
diastéréoisomères. Les dimères présentent <strong>de</strong>s diastéréoisomères like (PP, MM)<br />
<strong>et</strong> unlike (PM). Les structures like <strong>et</strong> unlike n’ont pas pu être attribuées aux <strong>de</strong>ux<br />
isomères issus <strong>de</strong> la réaction.<br />
En conséquence, pour pouvoir discuter les résultats <strong>de</strong>s synthèses <strong>et</strong> <strong>de</strong>s<br />
analyses RMN, nous avons noté avec D1 l’isomère majoritaire <strong>et</strong> avec D2 l’isomère<br />
minoritaire. Deux diastéréoisomères sont possibles pour le trimère (chacun d’entre<br />
eux est chiral <strong>et</strong> présente <strong>de</strong>s énantiomères; D3: MMM, PPP <strong>et</strong> D4: MPP, PMM).<br />
Le tétramère présente quatre diastéréoisomères (D5: MMMM, PPPP; D6: MPPP,<br />
PMMM; D7: PPMM, <strong>et</strong> D8: PMPM), <strong>de</strong>ux d’entre eux étant achiraux (D7 <strong>et</strong> D8). Les<br />
différents termes sont isolés comme mélanges <strong>de</strong> stéréoisomères. Les analyses<br />
structurales montrent <strong>de</strong>s différences importantes entre les divers termes<br />
(monomère, dimère).<br />
Les <strong>de</strong>ux isomères du dimère, like <strong>et</strong> unlike, présentent <strong>de</strong>s signaux<br />
différents pour certaines parties <strong>de</strong> la molécule <strong>et</strong> ils peuvent être différenciés.<br />
L’intégration <strong>de</strong>s signaux séparés ont permis <strong>de</strong> calculer les rapports entre les<br />
<strong>de</strong>ux isomères (D1/D2) : 18b (60/40) ; 19b (55/45) ; 20b (55/45) ; 21b (50/50) ; 22b<br />
(55/45).<br />
23
L’analyse <strong>de</strong>s spectres correspondant à la partie dioxanique montre la<br />
nature anancomérique <strong>de</strong> la partie spiranique, les protons équatoriaux <strong>et</strong> axiaux<br />
étant différenciés dans les spectres RMN. La chiralité <strong>de</strong> la molécule induit la<br />
diastéréotopicité <strong>de</strong>s groupements CH2 du même hétérocycle à cycle à six. Un<br />
<strong>de</strong>s groupements CH2 est orienté vers les atomes d’oxygène du cycle 1,3dioxanique<br />
voisin (vers l’intérieur <strong>de</strong> ce cycle; groupement CH2 “insi<strong>de</strong>”; positions<br />
1 <strong>et</strong> 11, Figure 11) <strong>et</strong> les signaux <strong>de</strong> ces protons (surtout les équatoriaux) sont<br />
fortement déblindés.<br />
L’autre groupement CH2 se trouve <strong>de</strong> l’autre côté du cycle 1,3-dioxanique<br />
voisin (groupement CH2 “outsi<strong>de</strong>” positions 5 <strong>et</strong> 7, Figure 11) ; les protons <strong>de</strong> ces<br />
groupements présentent <strong>de</strong>s valeurs δ habituelles. 176,177,178<br />
outsi<strong>de</strong><br />
Ar<br />
O<br />
O<br />
CH3<br />
O CH3 O<br />
Figure 11. Disposition spatiale du squel<strong>et</strong>te spiranique<br />
La partie <strong>de</strong>s spectres RMN correspondant aux protons <strong>de</strong> la chaîne est<br />
relativement simple pour les premiers termes (n=2, 3). Mais les spectres <strong>de</strong>s<br />
termes supérieurs (composés 20-22) présentent <strong>de</strong>s signaux bien séparés<br />
uniquement pour les protons <strong>de</strong>s groupements éthyléneoxy<strong>de</strong>s les plus déblindés,<br />
ceux qui sont plus proches <strong>de</strong>s noyaux aromatiques. Les autres protons <strong>de</strong>s<br />
chaînes donnent <strong>de</strong>s signaux superposés.<br />
Parce qu’il y a une similitu<strong>de</strong> entre les spectres <strong>de</strong>s divers termes <strong>de</strong> la<br />
série para, par la suite, nous ferons une présentation détaillée seulement pour un<br />
<strong>de</strong>s monomères <strong>de</strong> c<strong>et</strong>te série. L’attribution <strong>de</strong>s signaux pour les protons a été<br />
effectuée à partir <strong>de</strong>s spectres 1 H 1D <strong>et</strong> 2D COSY <strong>et</strong> celle <strong>de</strong>s signaux <strong>de</strong>s<br />
atomes <strong>de</strong> carbone à l’ai<strong>de</strong> <strong>de</strong>s spectres RMN 13 C 1D <strong>et</strong> 13 C 2D 1 H / 13 C (HSQC,<br />
HMBC).<br />
Le spectre RMN 1 H du monomère 22a (Figures 12 <strong>et</strong> 13) présente pour la<br />
partie aromatique un système AB (<strong>de</strong>ux doubl<strong>et</strong>s à δ = 7.36 ppm <strong>et</strong> δ = 7.01 ppm)<br />
<strong>et</strong> un seul singul<strong>et</strong> (δ = 1.66 ppm) pour les protons <strong>de</strong>s groupes méthyles <strong>de</strong> la<br />
partie acétalique <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques.<br />
L’analyse totale <strong>de</strong> ce composé 22a est indiquée au niveau <strong>de</strong> la Figure 18,<br />
après avoir obtenu les différentes informations <strong>de</strong>s diverses analyses RMN.<br />
24<br />
Ar<br />
insi<strong>de</strong>
34<br />
33<br />
26<br />
23<br />
22<br />
O<br />
O<br />
1<br />
32<br />
O<br />
30 31<br />
29<br />
28<br />
27<br />
24<br />
21<br />
2 3<br />
25<br />
O<br />
20<br />
CH 3<br />
O<br />
O<br />
42<br />
41<br />
40<br />
39<br />
38<br />
37<br />
CH 3<br />
36<br />
35<br />
18<br />
19<br />
4 5<br />
Figure 12. Spectre RMN 1 H (600 MHz, [D]6-benzène) du composé 22a<br />
Figure 13. Spectre RMN 1 H (600 MHz, [D]6-benzène, fragments) du composé 22a<br />
O<br />
O<br />
17<br />
25<br />
6<br />
16<br />
9<br />
7<br />
13<br />
O<br />
O<br />
15<br />
8<br />
O<br />
14<br />
10<br />
11<br />
12
Les protons <strong>de</strong>s hétérocycles <strong>et</strong> <strong>de</strong> la chaîne polyéthoxylée se trouvent<br />
dans l’intervalle 3.01-4.31 ppm. L’attribution <strong>de</strong>s protons pour la partie spiranique<br />
a été réalisée en considérant les données observées <strong>et</strong> publiées pour d’autres<br />
composés (synthétisés dans notre groupe) comportant la même partie spiranique.<br />
Dans ce cas là, l’attribution a été réalisée à partir <strong>de</strong>s résultats <strong>de</strong>s expériences<br />
NOESY ou ROESY.<br />
La conclusion <strong>de</strong> ces analyses est que les protons du groupement<br />
méthylène “insi<strong>de</strong>” sont plus déblindés que ceux du groupement méthylène<br />
“outsi<strong>de</strong>”. Pour les groupements méthylènes “insi<strong>de</strong>”, les protons équatoriaux sont<br />
beaucoup plus déblindés (∆δ = 0.46 ppm) que les axiaux. D’autre part, pour les<br />
groupements méthylènes “outsi<strong>de</strong>”, les protons axiaux sont plus déblindés <strong>et</strong> les<br />
différences <strong>de</strong> déplacement axiaux-équatoriaux sont plus faibles (∆δ = 0.06 ppm).<br />
La position axiale orthogonale <strong>de</strong>s groupes aromatiques <strong>et</strong> l’anisotropie<br />
magnétique <strong>de</strong> ces noyaux expliquent (par un déblindage à travers l’espace) les<br />
valeurs élevées <strong>de</strong>s diastéréotopicités mesurées pour ces protons. A partir <strong>de</strong>s<br />
spectres RMN 1 H 1D <strong>et</strong> 2D COSY 1 H / 1 H (Figure 14), il est aisé d’i<strong>de</strong>ntifier les<br />
protons aromatiques, spiraniques <strong>et</strong> les protons <strong>de</strong> la chaîne qui appartiennent<br />
aux groupements éthylèneoxy<strong>de</strong>s liés directement au squel<strong>et</strong>te spiranique. Par<br />
contre, les autres protons <strong>de</strong> la chaîne possédant <strong>de</strong>s déplacements chimiques<br />
très proches ne peuvent être i<strong>de</strong>ntifiés.<br />
Figure 14. Spectre COSY (600 MHz, [D]6-benzène, fragment) du composé 22a<br />
Le groupe CH2 “insi<strong>de</strong>” présente un doubl<strong>et</strong> à δ = 4.31 ppm pour les<br />
protons équatoriaux <strong>et</strong> un autre doubl<strong>et</strong> à δ = 3.85 ppm pour les protons axiaux.<br />
26
Le groupe “outsi<strong>de</strong>” présente un système AB correspondant aux protons<br />
axiaux (δ = 3.07 ppm) <strong>et</strong> équatoriaux (δ = 3.01 ppm). Dans la carte 2D COSY 1 H /<br />
1 H, on observe aussi la tache <strong>de</strong> corrélation entre les protons équatoriaux <strong>de</strong>s<br />
groupes “insi<strong>de</strong>” avec les protons équatoriaux <strong>de</strong>s groupes “outsi<strong>de</strong>” due à un<br />
couplage à longue distance.<br />
Du fait <strong>de</strong> la chiralité <strong>de</strong> la molécule, les protons géminaux <strong>de</strong> la chaîne<br />
sont différents. Mais, du fait <strong>de</strong> la faible différence d’environnement magnétique,<br />
une bonne partie <strong>de</strong> ces signaux se superpose. La diastéréotopicité <strong>de</strong>s protons<br />
<strong>de</strong>s groupes méthylénes les plus proches <strong>de</strong> la partie spiranique s’observe très<br />
bien. Les <strong>de</strong>ux types <strong>de</strong> protons (proR <strong>et</strong> proS) <strong>de</strong> ces centres prochiraux donnent<br />
<strong>de</strong>s doubl<strong>et</strong>s <strong>de</strong> doubl<strong>et</strong>s <strong>de</strong> doubl<strong>et</strong>s bien résolus (δ = 3.95 <strong>et</strong> 3.81 ppm).<br />
Après avoir i<strong>de</strong>ntifié les protons (Figures 12-14) <strong>et</strong> réalisé le spectre RMN<br />
13 C 1D (Figure 15), l’attribution <strong>de</strong> chaque atome <strong>de</strong> carbone est possible à partir<br />
<strong>de</strong>s expériences 2D hétéronucléaire 1 H / 13 C [HSQC, HMBC (Figure 18)].<br />
Figure 15. Spectre RMN 13 C (600 MHz, [D]6-benzène) du composé 22a<br />
A <strong>de</strong>s champs plus faibles apparaît l’atome <strong>de</strong> carbone <strong>de</strong> la partie<br />
acétalique substitué par le noyau aromatique (δ = 101.74 ppm). Les atomes <strong>de</strong><br />
carbone aromatique donnent <strong>de</strong>s signaux au-<strong>de</strong>là <strong>de</strong> 116 ppm. Les signaux <strong>de</strong>s<br />
atomes <strong>de</strong> carbone aromatique <strong>de</strong>s positions 23, 33, 36, 41 ne sont pas visibles<br />
du fait <strong>de</strong> la superposition avec le signal du solvant <strong>de</strong>utéré (C6D6). Entre 64 <strong>et</strong> 71<br />
ppm apparaissent les atomes <strong>de</strong> carbone dioxaniques (δ = 64.89 ppm en position<br />
38 <strong>et</strong> 39 <strong>et</strong> δ = 66.10 ppm en position 27, 29) <strong>et</strong> les atomes <strong>de</strong> carbone <strong>de</strong> la<br />
chaîne (δ = 68.62; 71.28; 71.33; 71.36; 71.43; 71.54 ppm en position 3, 19, 4, 18,<br />
6, 16, 7, 15, 9, 13, 10, 12). Le spectre montre un seul signal pour les groupements<br />
27
méthyles (δ = 31.64 ppm) <strong>et</strong> aussi un seul signal pour l’atome <strong>de</strong> carbone<br />
spiranique (δ = 33.89 ppm).<br />
d<br />
b<br />
a<br />
f<br />
e<br />
c<br />
34<br />
33<br />
26<br />
23<br />
22<br />
O<br />
O<br />
1<br />
32<br />
2 3<br />
O<br />
30 31<br />
29<br />
28<br />
27<br />
24<br />
21<br />
25<br />
O<br />
20<br />
CH 3<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
ceq<br />
19<br />
42<br />
41<br />
40<br />
39<br />
38<br />
37<br />
36<br />
35<br />
4 5<br />
18<br />
O<br />
O<br />
17<br />
aH<br />
6<br />
16<br />
9<br />
7<br />
13<br />
cax<br />
O<br />
O<br />
15<br />
8<br />
O<br />
14<br />
aH’<br />
Figure 18. Spectre HMBC (600 MHz, [D]6-benzène, fragment) du composé 22a<br />
28<br />
10<br />
11<br />
12<br />
a:3,19-CH2<br />
b: 27, 29-CH2<br />
c: 38, 39-CH2<br />
d: 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18-CH2<br />
e: 28-C<br />
f: 25, 31-CH3<br />
d<br />
bax<br />
beq
L’allure <strong>de</strong>s spectres RMN (à l’exception <strong>de</strong> la partie aromatique qui est<br />
plus complexe) <strong>de</strong>s composés <strong>de</strong> la série méta est comparable à ceux <strong>de</strong>s termes<br />
<strong>de</strong> la série para. On r<strong>et</strong>rouve <strong>de</strong>s valeurs similaires <strong>de</strong>s diastéréotopicités <strong>de</strong>s<br />
protons <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques <strong>et</strong> <strong>de</strong>s groupements éthylènoxy<strong>de</strong>s qui font la<br />
jonction avec les unités phénoliques.<br />
La structure <strong>de</strong>s nouveaux macrocycles a été aussi déterminée par<br />
spectrométrie <strong>de</strong> masse en utilisant les métho<strong>de</strong>s EI-MS, CI-MS, FAB (Fast Atom<br />
Bombardment) <strong>et</strong> MALDI (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization). Les <strong>de</strong>ux<br />
<strong>de</strong>rnières étant <strong>de</strong>s techniques adéquates pour les macromolécules à masse<br />
moléculaire élevée 64 (par exemple <strong>de</strong> 486.50 pour 24a à 2474.84 pour le terme le<br />
plus élevé i<strong>de</strong>ntifié).<br />
Les spectres MALDI nous ont permis aussi d’i<strong>de</strong>ntifier les trimères <strong>et</strong> les<br />
tétramères formés dans la réaction. Les espèces cationiques [M+Na] + <strong>et</strong> [M+K] +<br />
sont favorisées par rapport à l’ion moléculaire protoné [M+H] + (Figure 25).<br />
La suite <strong>de</strong> ce travail est consacrée à l’étu<strong>de</strong> <strong>de</strong> la sélectivité <strong>et</strong> <strong>de</strong> la<br />
stabilité <strong>de</strong>s complexes coronand/cation alcalin par spectrométrie <strong>de</strong> masse avec<br />
ionisation électrospray.<br />
H3C O O CH3<br />
O<br />
(O CH2 CH2)6 O<br />
m<br />
Figure 25. Spectre MALDI d’une fraction enrichie en dimère (D), trimère (T) <strong>et</strong><br />
tétramère (∆) du 22<br />
29<br />
O<br />
m = 1- 4
2.7. Applications <strong>de</strong> la technique <strong>de</strong> l’électrospray: Etu<strong>de</strong> <strong>de</strong> la sélectivité <strong>de</strong><br />
complexation <strong>de</strong>s macrocycles, <strong>de</strong> la stabilité <strong>de</strong>s complexes <strong>et</strong> recherche<br />
d’espèces sandwich<br />
Aujourd’hui la spectrométrie <strong>de</strong> masse avec ionisation électrospray (ESI-<br />
MS) joue un rôle capital dans l’analyse <strong>de</strong>s protéines utilisées en thérapie<br />
humaine, puisqu’elle perm<strong>et</strong> une détermination sûre (0.01 % <strong>de</strong> précision sur la<br />
mesure <strong>de</strong> masse ESI) <strong>et</strong> rapi<strong>de</strong> <strong>de</strong> leur structure, <strong>de</strong> leur pur<strong>et</strong>é pour <strong>de</strong>s masses<br />
moléculaires allant jusqu’à 200 kDa, avec <strong>de</strong>s sensibilités <strong>de</strong> l’ordre <strong>de</strong> la<br />
picomole.<br />
La spectrométrie <strong>de</strong> masse avec ionisation électrospray (ESI-MS) perm<strong>et</strong><br />
d’effectuer, tout comme dans le cas <strong>de</strong>s protéines, un progrès considérable dans<br />
l’étu<strong>de</strong> <strong>de</strong>s édifices supramoléculaires, c’est à dire <strong>de</strong>s systèmes <strong>de</strong> plus en plus<br />
grands, complexes <strong>et</strong> labiles. En eff<strong>et</strong>, dans ce type <strong>de</strong> chimie, la détermination<br />
non ambiguë <strong>de</strong> la structure <strong>et</strong> <strong>de</strong> la pur<strong>et</strong>é <strong>de</strong>s molécules, indispensable à l’étu<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong> leurs propriétés physico-chimiques, est parfois difficile par les seules métho<strong>de</strong>s<br />
d’analyses classiques (spectroscopie RMN, cristallographie RX, analyse<br />
élémentaire, spectrométrie <strong>de</strong> masse FAB…).<br />
Le but <strong>de</strong> notre travail consiste à rechercher par ESI-MS en ions positifs:<br />
• une sélectivité <strong>de</strong> complexation avec <strong>de</strong>s cations alcalins<br />
• la stabilité <strong>de</strong>s complexes coronand/cation<br />
• une éventuelle formation d’espèces sandwich,<br />
ceci pour 8 composés macrocycliques (18b, 18d¸ 19b, 20b, 21a, 21b, 22a, 22b).<br />
Les éthers couronnes forment <strong>de</strong>s complexes stables avec les cations métalliques<br />
alcalins, alcalino-terreux <strong>et</strong> les cations ammoniums primaires.<br />
La complexation est faible lorsque la couronne du polyéther est trop large:<br />
le cation ne peut être simultanément assez proche <strong>de</strong> tous les oxygènes, ou bien<br />
lorsqu’elle est trop p<strong>et</strong>ite pour le cation: il n’y a pas assez <strong>de</strong> charges négatives<br />
pour maintenir le cation.<br />
La taille <strong>de</strong>s éther-couronnes n’est pas la seule responsable <strong>de</strong> la stabilité<br />
<strong>de</strong>s complexes: celle <strong>de</strong>s cations intervient également. Les p<strong>et</strong>its cations<br />
développent un fort champ électrique qui attire les ligands <strong>et</strong> les molécules <strong>de</strong><br />
solvants dipolaires. Ces molécules <strong>de</strong> solvant gênent la formation <strong>de</strong>s complexes.<br />
Quant aux plus gros cations, ils ont <strong>de</strong>s constantes <strong>de</strong> stabilité faibles car<br />
ils n’attirent pas beaucoup les polyéthers.<br />
Les valeurs relatives <strong>de</strong>s diamètres <strong>de</strong> la couronne <strong>et</strong> <strong>de</strong>s cations ne sont<br />
pas les seuls critères à prendre en compte pour expliquer les différences entre les<br />
constantes <strong>de</strong> stabilité. La flexibilité <strong>de</strong> la structure, ou la tendance <strong>de</strong>s éthercouronnes<br />
à adopter plusieurs conformations sous différentes conditions <strong>et</strong> la<br />
spécificité du cation sont également importantes.<br />
30
Les énergies mises en jeu dans la complexation <strong>de</strong>s cations par les éthercouronnes,<br />
proviennent d’un compromis entre les énergies <strong>de</strong> solvatation <strong>de</strong>s ions<br />
<strong>et</strong> les énergies d’interaction entre les atomes d’oxygène <strong>et</strong> les cations.<br />
La stoechiométrie <strong>de</strong>s complexes éther-couronne/cation dépend bien<br />
entendu <strong>de</strong>s tailles respectives <strong>de</strong> la cavité <strong>de</strong> l’éther-couronne <strong>et</strong> du cation. Ainsi,<br />
lorsque le cation est trop volumineux pour la cavité, il se forme <strong>de</strong>s complexes 2/1<br />
(éther-couronne/cation) <strong>de</strong> type sandwich.<br />
Chaque composé a été analysé après dilution dans une solution<br />
CH3CN/MeOH (50/50) en premier lieu, puis dans un second temps après dilution<br />
<strong>et</strong> addition d’une solution équimolaire <strong>de</strong>s sels LiI, NaI, KI, RbI <strong>et</strong> CsI dans <strong>de</strong>s<br />
rapports <strong>de</strong> concentrations macrocycle/sels 1/1 (solution A), 1/2 (solution B), 2/1<br />
(solution C) (les solutions finales sont <strong>de</strong> l’ordre <strong>de</strong> 10 -6 M). Dans le cas du<br />
composé 18b, <strong>de</strong>s rapports <strong>de</strong> concentrations macrocycle/sels 3/1, 10/1 ont<br />
également été examinés.<br />
Nous avons également fait varier les paramètres <strong>de</strong> la source du<br />
spectromètre <strong>de</strong> masse telles que la tension <strong>de</strong> cône <strong>et</strong> la température <strong>de</strong><br />
désolvatation, afin d’évaluer la ”solidité” <strong>de</strong>s complexes non covalents. Il faut<br />
préciser que l’augmentation <strong>de</strong> la tension <strong>de</strong> cône, notée Vc, induit <strong>de</strong>ux eff<strong>et</strong>s: le<br />
premier est <strong>de</strong> favoriser la transmission <strong>de</strong>s espèces ioniques <strong>de</strong> valeurs <strong>de</strong> m/z<br />
élevées <strong>et</strong> par conséquent d’augmenter l’abondance <strong>de</strong> ces ions sur les spectres ;<br />
le second est <strong>de</strong> provoquer la fragmentation d’ions dans la source du<br />
spectromètre par collision dissociative avec l’azote, gaz <strong>de</strong> désolvatation.<br />
Ainsi, lorsque Vc augmente, les adduits non covalents ont tendance à<br />
disparaître tandis que les assemblages covalents persistent.<br />
Les pics observés dans les spectres <strong>de</strong> masse ESI correspon<strong>de</strong>nt aux<br />
différents complexes 1/1 macrocycle/cation alcalin formés en solution, aux<br />
complexes 2/1 macrocycle/cation <strong>de</strong> type sandwich <strong>et</strong> aux complexes<br />
multicationiques. L’ionisation <strong>de</strong>s complexes est i<strong>de</strong>ntique <strong>et</strong> se fait par la perte du<br />
contre-ion I − . L’étu<strong>de</strong> <strong>de</strong>s affinités <strong>de</strong>s macrocycles pour Li + , Na + , K + , Rb + <strong>et</strong> Cs +<br />
consiste en fait à déterminer les proportions <strong>de</strong> divers complexes formés dans les<br />
solutions A, B <strong>et</strong> C.<br />
Les composés étudiés après addition <strong>de</strong> la solution équimolaire <strong>de</strong> sels ont<br />
présenté <strong>de</strong>s ions moléculaires cationiques [M+Li] + , [M+Na] + , [M+K] + , [M+Rb] + , <strong>et</strong><br />
[M+Cs] + , avec une forte prédominance pour les adduits [M+K] + <strong>et</strong> surtout [M+Na] + ,<br />
ceci quelque soit le rapport macrocycle/sels. L’ion moléculaire protoné [M+H] + est<br />
présent mais minoritaire.<br />
Les espèces cationiques [M+Na] + <strong>et</strong> [M+K] + étaient déjà observées lors <strong>de</strong><br />
l’analyse ESI-MS <strong>de</strong>s macrocycles en solution méthanolique sans ajout <strong>de</strong> sels.<br />
La formation d’ions [M+Na] + <strong>et</strong> [M+K] + plutôt que [M+H] + s’explique par la faible<br />
basicité en phase gazeuse <strong>de</strong>s macrocycles. En revanche, ils sont capables <strong>de</strong><br />
crypter <strong>de</strong>s sels alcalins même à l’état <strong>de</strong> traces.<br />
31
En eff<strong>et</strong>, l’affinité <strong>de</strong> K + <strong>et</strong> Na + pour ces macrocycles est si gran<strong>de</strong>, que les<br />
concentrations <strong>de</strong>s autres complexes formés dans la solution (complexes<br />
sandwich) sont trop faibles pour être détectés correctement par spectrométrie <strong>de</strong><br />
masse ESI.<br />
Les variations <strong>de</strong> la stoechiométrie macrocycle/cation <strong>et</strong> <strong>de</strong> la température<br />
<strong>de</strong> la source ESI modifient d’une manière faible l’allure <strong>de</strong>s spectres obtenus.<br />
La variation <strong>de</strong>s rapports macrocycle/sels doit, d’une part, nous perm<strong>et</strong>tre<br />
d’évaluer la possibilité <strong>de</strong> formation d’espèces sandwich (Figure 27). Les<br />
proportions <strong>de</strong>s complexes sandwich déduites du spectre <strong>de</strong> masse ESI sont<br />
corrélées avec la dimension du macrocycle, le rapport macrocycle/sels <strong>et</strong> la<br />
tension <strong>de</strong> cône utilisée.<br />
Figure 27. Spectre ESI (Vc = 25 V) <strong>de</strong> la solution C pour le composé 18b<br />
Sur les 8 composés analysés dans <strong>de</strong>s rapports macrocycle/sels 1/1, 2/1 <strong>et</strong><br />
1/2, seul le macrocycle 18b, <strong>de</strong> taille peu élevée (PM = 884.4 Da) forme <strong>de</strong>s<br />
complexes sandwich dans <strong>de</strong>s quantités plus importantes. Le caractère non<br />
covalent <strong>de</strong> ces complexes est vérifié par leurs disparitions lors <strong>de</strong> l’augmentation<br />
<strong>de</strong> la tension <strong>de</strong> cône. L’abondance <strong>de</strong> ces complexes non covalent n’augmente<br />
pas <strong>de</strong> façon importante lorsque l’on augmente la quantité <strong>de</strong> macrocycle par<br />
apport aux sels. Par exemple, pour le composé 18b l’abondance relative <strong>de</strong> l’ion<br />
[M2+Na] + reste entre 20 <strong>et</strong> 30% pour les rapports macrocycle/sels 3/1 <strong>et</strong> 10/1 <strong>et</strong> sa<br />
formation ne semble pas être affectée par une augmentation <strong>de</strong> température :<br />
l’abondance <strong>de</strong> c<strong>et</strong> ion est i<strong>de</strong>ntique à 40 ° C <strong>et</strong> 80 ° C. Cependant, notons que ces<br />
divers rapports ne favorisent pas l’apparition <strong>de</strong> trimère non covalent, ce qui laisse<br />
supposer une spécificité pour la stoechiométrie 2/1 macrocycle/sels.<br />
Par diminution du rapport macrocycle/sels (1/2), il est aussi possible <strong>de</strong><br />
rechercher une éventuelle formation d’espèces multicationiques. L’espèce<br />
cationique au sodium [M+2Na] 2+ existe déjà pour le rapport macrocycle/sels 1/1<br />
pour les macrocycles <strong>de</strong> PM > 900 Da, soit les composés 18d, 19b 20b, 21b, 22b.<br />
Les composés <strong>de</strong> plus p<strong>et</strong>ite taille ne présentent pas d’ions dichargés en raison <strong>de</strong><br />
trop fortes répulsions coulombiennes. Les ions dichargés observés (Figure 28)<br />
pour le rapport 1/2 (macrocycle/sels) sont majoritairement [M+Na+Li] 2+ ,<br />
32
[M+2Na] 2+ , [M+2K] 2+ . L’importance <strong>de</strong> ces espèces augmente avec la taille du<br />
macrocycle.<br />
Figure 28. Spectre ESI (Vc = 17 V) <strong>de</strong> la solution B pour le composé 22b<br />
Nous allons, durant c<strong>et</strong>te étu<strong>de</strong>, observer l’influence <strong>de</strong> la tension <strong>de</strong> cône<br />
sur la réponse <strong>de</strong>s complexes coronand/cation alcalin. Nous allons donc pouvoir<br />
comparer la stabilité <strong>de</strong>s complexes entre eux <strong>et</strong> voir si c<strong>et</strong> apport d’énergie<br />
entraîne <strong>de</strong>s modifications au niveau <strong>de</strong> la géométrie spatiale <strong>de</strong> la cavité <strong>de</strong><br />
l’éther couronne. Ce <strong>de</strong>rnier point pourrait se traduire par un comportement<br />
particulier du produit vis-à-vis <strong>de</strong> tel ou tel cation <strong>et</strong> donc, sur la réponse du<br />
complexe correspondant en fonction <strong>de</strong> la tension <strong>de</strong> cône.<br />
Nous avons pu constater que la stabilité <strong>de</strong> ces complexes est dépendante<br />
<strong>de</strong> la taille du cation. Plus le cation est p<strong>et</strong>it, plus la stabilité du complexe formé<br />
est importante. Ceci peut-être dû soit à une meilleure insertion du cation dans le<br />
coronand, soit par la formation <strong>de</strong> liaisons ioniques plus fortes à cause <strong>de</strong> la plus<br />
gran<strong>de</strong> <strong>de</strong>nsité ionique du cation (voire les <strong>de</strong>ux). Les travaux réalisés sur les<br />
éthers couronnes nous feraient opter pour la secon<strong>de</strong> solution. Cependant, l’étu<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>s complexes [M+Cs] + <strong>de</strong>s composés 18b, 21a <strong>et</strong> 22a en ESI montre un<br />
comportement un peu particulier. Leur stabilité serait plus importante que les<br />
complexes formés à partir du potassium <strong>et</strong> du rubidium. Par exemple, pour le<br />
composé 21a (Figure 29) les intensités relatives du complexe [M+Cs] + à<br />
différentes tension <strong>de</strong> cône (Vc = 25, 38, 72 V) sont : 12 %, 8 %, 98 %. Il est<br />
33
possible que ces complexes, dans un premier temps, avec l’augmentation <strong>de</strong> la<br />
tension <strong>de</strong> cône, subissent une légère déformation <strong>de</strong> la cavité du coronand<br />
renforçant ainsi leur stabilité par une insertion facilitée du césium.<br />
On ne peut, par contre, tirer aucune conclusion <strong>de</strong> ces différentes<br />
expériences en ce qui concerne leur spécificité par rapport à ces cations alcalins<br />
dû aux conditions <strong>de</strong> leur synthèse.<br />
Les résultats obtenus montrent une réponse importante <strong>de</strong> la capacité <strong>de</strong><br />
complexation <strong>de</strong>s macrocycles <strong>et</strong> <strong>de</strong> la stabilité <strong>de</strong>s complexes en fonction <strong>de</strong>s<br />
paramètres (tension <strong>de</strong> cône, rapport macrocycle/sels, taille <strong>de</strong> macrocycle).<br />
Pour obtenir <strong>de</strong>s résultats quantitatifs, c<strong>et</strong>te étu<strong>de</strong> préliminaire sera<br />
poursuivie par une étu<strong>de</strong> plus élaborée.<br />
Figure 29. Spectres ESI <strong>de</strong> la solution A pour 21a (a : Vc = 25 V, b : Vc = 38<br />
V ; c : Vc = 72 V)<br />
34
3. <strong>Synthèse</strong> <strong>et</strong> analyse structurale <strong>de</strong> nouveaux cyclophanes comportant<br />
<strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques. Premier “rocking chair” moléculaire.<br />
3.1. Introduction<br />
Les cyclophanes sont <strong>de</strong>s composés cycliques dont la structure est formée<br />
<strong>de</strong> <strong>de</strong>ux cycles aromatiques reliés par <strong>de</strong>s chaînes aliphatiques. Ce sont <strong>de</strong>s<br />
cibles attractives du fait <strong>de</strong>s propriétés chimiques, physicochimiques <strong>et</strong><br />
biologiques particulières présentées par ces structures. 179<br />
Les cyclophanes sont <strong>de</strong>s composés typiques comportant <strong>de</strong> la chiralité<br />
planaire. 180,181<br />
Le plus connu <strong>et</strong> à la fois le premier terme synthétisé <strong>de</strong> la série est le<br />
[2.2]cyclophane. La première synthèse a été réalisée par Cram <strong>et</strong> Steinberg<br />
(1951). 182 Au début, les dérivés du [2.2]paracyclophane ont été synthétisés pour<br />
étudier les interactions entre les cycles aromatiques. Puis, ces <strong>de</strong>rnières années,<br />
on a observé un fort intérêt pour la synthèse <strong>de</strong>s ligands chiraux <strong>et</strong> l’utilisation <strong>de</strong><br />
ces composés dans <strong>de</strong>s synthèses asymétriques. 183,184,185,186,187,188,189,190,191<br />
Quelques exemples <strong>de</strong> ces composés sont présentés dans la figure 30.<br />
P(Ph)2<br />
P(Ph) 2<br />
R<br />
N<br />
Me<br />
Ph<br />
R = Me, Ph<br />
Figure 30. [2.2]cyclophanes chiraux utilisés en synthèse asymétrique<br />
La conception <strong>et</strong> la synthèse <strong>de</strong>s cyclophanes macrocycliques comme<br />
molécules hôtes 28,84,120,192,193,194,195,196,197,198,199,200 sont une branche fascinante <strong>de</strong><br />
la chimie supramoléculaire. Il est bien connu que les cyclophanes forment une<br />
famille <strong>de</strong> composé importante dans la technologie avancée (récepteurs<br />
synthétiques dans le processus <strong>de</strong> reconnaissance moléculaire, sensors <strong>et</strong> <strong>de</strong>s<br />
éléments <strong>de</strong>s machines moléculaires…).<br />
A partir du modèle naturel <strong>de</strong> la F0F1-ATP synthase 201,202 qui a démontré<br />
qu’on peut construire <strong>de</strong>s dispositifs à l’échelle moléculaire pour transformer<br />
l’énergie en travail mécanique, beaucoup <strong>de</strong> travaux ont présenté la synthèse <strong>de</strong><br />
machines moléculaires 203,204,205,206 ou <strong>de</strong> dispositifs <strong>et</strong> d’outils moléculaires<br />
(compas, 182,207 gyroscopes, 182,207 freins (brakes), 208 cliqu<strong>et</strong>s (ratch<strong>et</strong>s), 209<br />
tourniqu<strong>et</strong>s (turnstiles), 210 nav<strong>et</strong>tes, (shuttles), 211 selles (saddles), 109 piège à souris<br />
(mouse traps). 212<br />
35<br />
O<br />
O<br />
O
La plupart <strong>de</strong>s machines moléculaires apparentées à la famille <strong>de</strong>s<br />
rotaxanes, caténands, cryptants <strong>et</strong> cyclophanes à structures particulières sont<br />
utilisées pour proj<strong>et</strong>er <strong>de</strong>s “dispositifs à l’échelle moléculaire”.<br />
Un grand nombre <strong>de</strong>s propriétés <strong>de</strong>s cyclophanes macrocycliques à l’état<br />
soli<strong>de</strong> ou en solution est déterminé par <strong>de</strong>s interactions entre les cycles<br />
aromatiques.<br />
L’importance <strong>de</strong>s interactions π-π stacking est bien connue <strong>et</strong> elle peut être<br />
illustrée par la contribution <strong>de</strong> ces forces à la structure tertiaire <strong>et</strong> quaternaire <strong>de</strong>s<br />
protéines, 213,214,215 <strong>et</strong> à la construction <strong>de</strong>s systèmes “host-guest” <strong>et</strong> aux processus<br />
<strong>de</strong> reconnaissance moléculaire dans la chimie supramoléculaire. 49,216,217,218,219,220<br />
Beaucoup <strong>de</strong> travaux récents 167,221,222,223,224,225,226,227,228,229 portent sur la<br />
nature <strong>de</strong>s forces impliquées dans les interactions entre les cycles aromatiques <strong>et</strong><br />
les facteurs qui influencent l’importance <strong>de</strong> ces interactions.<br />
Les calculs effectués sur le dimère du benzène 167 ont mis en évi<strong>de</strong>nce, en<br />
plus <strong>de</strong>s arrangements classiques face-to-face (XI) <strong>et</strong> edge-to-face (nommé aussi<br />
structure T, XII), trois autres arrangements favorables (Figure 31) :<br />
a) un arrangement qui conserve l’orientation parallèle <strong>de</strong>s noyaux<br />
aromatiques (XIII: offs<strong>et</strong>-stacked)<br />
b) un autre dans lequel les <strong>de</strong>ux noyaux aromatiques sont<br />
perpendiculaires (XIV: structure edge-tilted-T) 221<br />
c) une <strong>de</strong>rnière structure dans laquelle un <strong>de</strong>s noyaux aromatique est<br />
penché vers l’autre (XV: face-tilted-T-structure).<br />
L’importance <strong>de</strong>s interactions entre les cycles aromatiques, qu’elles soient<br />
intermoléculaire ou intramoléculaire, dépen<strong>de</strong> en plus <strong>de</strong> la <strong>de</strong>nsité électronique<br />
<strong>de</strong> chaque cycle, <strong>de</strong> quelques caractéristiques stériques comme : l'angle entre les<br />
plans <strong>de</strong>s noyaux aromatiques (XI-XIV), <strong>de</strong> la distance entre les <strong>de</strong>ux centres <strong>de</strong>s<br />
noyaux aromatiques (XI-XIV), <strong>de</strong> la distance entre le centre d’un noyau<br />
aromatique <strong>et</strong> le plus proche atome d’hydrogène du noyau opposé (XII, XIV, XV)<br />
<strong>et</strong> du décalage entre les <strong>de</strong>ux noyaux (XIII).<br />
36
H<br />
H<br />
H<br />
XI<br />
H H<br />
XIV<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
XII<br />
Figure 31. Structures possibles du dimère du benzène favorisées par <strong>de</strong>s<br />
interactions aromatiques<br />
Nous avons choisi comme substrat <strong>de</strong>s dérivés bis(1,3-dioxane-2yl)benzéniques,<br />
étudiés par notre laboratoire, 230,231,232 qui présentent un élément<br />
<strong>de</strong> pré-organisation qui pourrait faciliter leur inclusion dans <strong>de</strong>s architectures<br />
moléculaires macrocycliques.<br />
3.2. <strong>Synthèse</strong> <strong>et</strong> analyse structurale <strong>de</strong>s précurseurs [dérivés bis(1,3dioxane-2-yl)benzénique]<br />
La stéréochimie <strong>de</strong>s dérivés 1,3-dioxaniques du 1,4-diacétylbenzène 232 est<br />
similaire à celle <strong>de</strong>s dérivés <strong>de</strong> la 2,6-diacétylpyridine. Les composés ont une<br />
structure anancomérique <strong>et</strong> le noyau aromatique présente une orientation axiale<br />
au niveau <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux cycles 1,3-dioxaniques. Des composés <strong>de</strong> ce type,<br />
comportant une fonctionnalité adéquate dans les positions 5’, 5” <strong>de</strong>s cycles 1,3dioxaniques,<br />
sont <strong>de</strong>s substrats intéressants pour la synthèse <strong>de</strong> macrocycles<br />
cyclophaniques.<br />
Ces composés s’obtiennent facilement par acétalisation du 1,4diacétylbenzene<br />
avec divers 1,3-propanediols. Pour accé<strong>de</strong>r à <strong>de</strong>s macrocycles<br />
cyclophaniques, nous avons utilisé le 2-hydroxyméthyl-2-méthyl-1,3-propanediol<br />
(Schéma 16).<br />
37<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
XIII<br />
H<br />
XV<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H
H 3C<br />
H3C<br />
C<br />
C<br />
O<br />
O<br />
+<br />
HO CH3<br />
benzène<br />
HO CH2OH APTS<br />
Schéma 16<br />
38<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
28<br />
CH 3<br />
CH2OH<br />
CH 2OH<br />
CH3<br />
rdt: 60 %<br />
Le composé 28 présente trois isomères dus à l’orientation en cis ou en<br />
trans du groupe CH2OH, par rapport au phényle occupant toujours une position<br />
axiale dans les <strong>de</strong>ux cycles: cis-cis; cis-trans; trans-trans (Figure 32).<br />
Les isomères trans-trans <strong>et</strong> cis-trans sont obtenus dans un rapport proche<br />
<strong>de</strong> 1:1. L’isomère cis-cis est obtenu dans <strong>de</strong>s quantités très faibles (environ 2%).<br />
La solubilité très faible <strong>et</strong> la polarité très proche <strong>de</strong>s isomères du composé 28<br />
ren<strong>de</strong>nt très difficile leur séparation. Afin d’augmenter la solubilité, nous avons<br />
transformer les alcools en dérivés benzoylés (Schéma 17).<br />
Les isomères benzoylés (trans-trans/cis-trans/cis-cis = 50/50/5) ont été<br />
séparés par cristallisation fractionnée (dans l’éther). Les alcools ont été<br />
déprotégés par hydrolyse <strong>de</strong>s esters benzoïques (LiOH dans MEOH / THF / H2O =<br />
1 / 1 / 0.5, Schéma 17) à température ambiante.<br />
H3C<br />
H3C<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
cis<br />
cis<br />
CH 3<br />
CH3<br />
CH2OH<br />
CH2OH<br />
H3C<br />
H3C<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
cis<br />
CH3<br />
CH2OH<br />
trans trans<br />
CH3<br />
CH2OH<br />
H3C<br />
H3C<br />
Figure 32. Les isomères du composé 28<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
CH2OH<br />
trans<br />
cis-cis cis-trans trans-trans<br />
CH3<br />
CH3<br />
CH2OH
O<br />
H3C<br />
H 3C<br />
O<br />
O<br />
O<br />
28<br />
CH3<br />
CH2OH<br />
CH 2OH<br />
CH 3<br />
C6H5COCl<br />
Py, t.a.<br />
O<br />
H3C<br />
rdt: 84 %<br />
O<br />
O<br />
CH3<br />
O<br />
H3C<br />
H3C<br />
O<br />
39<br />
O<br />
O<br />
29<br />
CH3<br />
CH2OOCC6H5<br />
CH2OOCC6H5<br />
CH3<br />
mélange<br />
d'isomères<br />
CH2OOCC6H5<br />
H3C<br />
O<br />
CH2OOCC6H5<br />
CH3<br />
29<br />
isomères separés<br />
rdt: 96 - 98 %<br />
Schéma 17<br />
LiOH<br />
cristallisation<br />
fractionée<br />
MeOH/H 2O/THF<br />
t.a.<br />
O<br />
H3C<br />
H3C<br />
O<br />
O<br />
O<br />
28<br />
CH3<br />
CH2OH<br />
CH2OH<br />
CH3<br />
isomères separés<br />
Nous avons envisagé d’utiliser les isomères du substrat 28 pour la<br />
synthèse <strong>de</strong> cyclophanes macrocycliques. De tous ces isomères, seul l’isomère<br />
cis-cis présente l’arrangement favorable à la macrocyclisation.<br />
3.3. <strong>Synthèse</strong> <strong>de</strong>s cyclophanes<br />
La synthèse <strong>de</strong> nouveaux cyclophanes macrocycliques 30-32 233 a été<br />
réalisée (en utilisant une procédure typique pour la synthèse <strong>de</strong>s esters<br />
macrocycliques) 104,105,108,110,211 par la réaction <strong>de</strong> l’isomère cis-cis du composé 28<br />
avec les chlorures <strong>de</strong>s aci<strong>de</strong>s phtaliques (ortho, méta <strong>et</strong> para) (Schéma 18). Le<br />
solvant est l’acétonitrile, la réaction se déroule à température ambiante en<br />
présence <strong>de</strong> DMAP.
H 3C<br />
H 3C<br />
Nous avons séparé <strong>et</strong> isolé les produits <strong>de</strong> la réaction par flashchromatographie.<br />
On obtient <strong>de</strong>s monomères, <strong>de</strong>s dimères <strong>et</strong> <strong>de</strong>s trimères avec<br />
<strong>de</strong>s ren<strong>de</strong>ments globaux variant <strong>de</strong> 35 á 67 % (Figure 33, Tableau 12).<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
28 (cis-cis)<br />
CH 2<br />
+<br />
CH 2<br />
OH<br />
OH<br />
Cl<br />
Schéma 18<br />
Tableau 12. Données concernant la synthèse <strong>de</strong>s composés 30-32<br />
Composé Position <strong>de</strong>s n Macrocycle Rdt. *<br />
40<br />
Rdt. global<br />
groupes esters (%) (%)<br />
30a para 1 monomère 63<br />
30b para 2 dimère < 2 67<br />
30c para 3 trimère < 2<br />
31a méta 1 monomère 32<br />
31b méta 2 dimère 11 53<br />
31c méta 3 trimère 10<br />
32a ortho 1 monomère 16<br />
32b ortho 2 dimère 12 35<br />
32c ortho 3 trimère 7<br />
* Ren<strong>de</strong>ments en produit isolé pur<br />
C O<br />
O<br />
C<br />
Cl<br />
ortho, méta<br />
ou para<br />
DMAP<br />
CH3CN<br />
t.a.<br />
30-32<br />
Les tentatives <strong>de</strong> synthèse <strong>de</strong>s esters macrocycliques à partir <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux<br />
autres isomères du composé 28 (cis-trans <strong>et</strong> trans-trans) en réaction avec le<br />
dichlorure <strong>de</strong> l’aci<strong>de</strong> téréphthalique ont échoué.<br />
Ce résultat peut s’expliquer par le fait que les <strong>de</strong>ux groupements<br />
hydroxyméthyles <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux isomères sont trop éloignés dans l’espace pour pouvoir<br />
réagir avec le dichlorure <strong>de</strong> l’aci<strong>de</strong> téréphtalique d’une façon favorable à la<br />
ferm<strong>et</strong>ure du macrocycle.<br />
H3C<br />
H 3C<br />
O<br />
A<br />
O<br />
n<br />
C D<br />
O<br />
O<br />
B<br />
CH3<br />
CH 3<br />
CH2<br />
CH 2<br />
O<br />
O<br />
C<br />
O<br />
n = 1, 2, 3<br />
C O<br />
ortho, méta<br />
ou para
Un autre inconvénient dans c<strong>et</strong>te réaction est l’encombrement stérique<br />
causé par le groupe méthyle en position équatoriale <strong>de</strong> la partie alkyle <strong>de</strong>s cycles<br />
1,3-dioxaniques (positions 5’ <strong>et</strong> 5”).<br />
H3C<br />
O<br />
H3C CH2<br />
H 3C<br />
O<br />
C<br />
O<br />
monomère: [7.7]cyclophane<br />
para 30a, méta 31a, ortho 32a<br />
H3C<br />
CH3<br />
O O<br />
O O<br />
CH2<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
C O<br />
CH 2<br />
CH3<br />
CH 3<br />
CH 2 O<br />
H3C CH3<br />
O O<br />
O O<br />
H3C O<br />
H2C<br />
O<br />
C<br />
O<br />
H2C<br />
O<br />
C<br />
O<br />
CH 3<br />
C O<br />
C O<br />
CH3<br />
dimère: [7.7.7.7]cyclophane<br />
para 30b, méta 31b, ortho 32b<br />
H3C<br />
H3C<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
Figure 33. Formules structurales <strong>de</strong>s cyclophanes 30-32 (monomères, dimères <strong>et</strong><br />
trimères)<br />
Le ren<strong>de</strong>ment pour le monomère 30a est très bon (63 %), le dimère <strong>et</strong> le<br />
trimère correspondant étant obtenus dans <strong>de</strong>s quantités très faibles (< 2 %). Dans<br />
la synthèse <strong>de</strong>s composés 31 <strong>et</strong> 32, on obtient <strong>de</strong>s quantités importantes <strong>de</strong><br />
dimère (31: 11 %; 32: 12 %) <strong>et</strong> <strong>de</strong> trimère (31: 10 %; 32: 7 %). Il est important <strong>de</strong><br />
41<br />
H3C CH3 O O<br />
O O<br />
H3C CH3<br />
CH2<br />
H2C<br />
O<br />
O<br />
C<br />
CH3<br />
O<br />
CH2<br />
CH 3<br />
CH2<br />
C<br />
O<br />
O<br />
C<br />
O<br />
C<br />
O<br />
O<br />
O<br />
C O<br />
C O<br />
CH3 O<br />
CH2<br />
CH 2<br />
trimère: [7.7.7.7.7.7]cyclophane<br />
para 30c, méta 31c, ortho 32c<br />
O<br />
O<br />
CH3<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
CH3
emarquer que les taux <strong>de</strong> conversion en macrocycles diminue dans la série para<br />
(63 %), méta (53 %), ortho (35 %).<br />
Ces résultats indiquent que les groupes hydroxyméthyles <strong>de</strong> l’isomère ciscis<br />
du composé 28 présentent la géométrie idéale pour conduire à la<br />
macrocyclisation. D’autre part, les pourcentages en monomères isolés (30a : 63<br />
% ; 31a : 32 % ; 32a : 16 %) indiquent que c’est pour l’isomère para que les <strong>de</strong>ux<br />
fonctions du dichlorure d’aci<strong>de</strong> sont en position idéale pour l’accés au monomère.<br />
Dans ce cas, la distance entre les groupes du dichlorure d’aci<strong>de</strong> <strong>et</strong> les groupes<br />
hydroxyméthyles du composé 28 semble optimum.<br />
Les différents composés isolés ont été analysés par RMN <strong>et</strong> spectrométrie<br />
<strong>de</strong> masse EI-MS (pour les monomères) <strong>et</strong> MALDI + (pour les dimères <strong>et</strong> les<br />
trimères) (Tableau 13).<br />
Le composé 30a a été isolé comme un seul produit par chromatographie<br />
éclair sur silice alors que le dimère 30b <strong>et</strong> le trimère 30c ont été isolé comme un<br />
mélange <strong>de</strong> trois structures: le macrocycle <strong>et</strong> <strong>de</strong>s complexes avec une <strong>et</strong> <strong>de</strong>ux<br />
molécules <strong>de</strong> DMAP. Ces complexes ont été observés lors <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong> par<br />
spectrométrie <strong>de</strong> masse (MALDI, Figures 34 <strong>et</strong> 35).<br />
Tableau 13. Données concernant l’analyse par spectrométrie <strong>de</strong> masse (EI-MS # <strong>et</strong><br />
MALDI) <strong>de</strong>s composés 30-32<br />
Composé Macrocycle Technique Ions<br />
30a monomère EI-MS 481<br />
30b dimère MALDI 1015.3, 1031.3, 1115.3, 1237.3<br />
30c trimère MALDI 1512.7. 1527.7, 1612.7<br />
31a monomère EI-MS 481<br />
31b dimère MALDI 993.3, 1015.3, 1031.3<br />
31c trimère MALDI 1512.2, 1528.2<br />
32a monomère EI-MS 496<br />
32b dimère MALDI 992.7, 1015.0, 1030.9<br />
32c trimère MALDI 1511.5, 1527.4<br />
# On considère les pics M + <strong>et</strong> (M-15) + ; le pic moléculaire est instable <strong>et</strong> par fragmentation (perte<br />
d’un méthyle <strong>de</strong> la partie acétalique) on observe le pic le plus stable (M-15). +<br />
42
H3C<br />
H3C<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
CH3<br />
CH 3<br />
CH2<br />
CH 2<br />
O<br />
C<br />
O<br />
O<br />
C<br />
O<br />
Figure 34. Spectre MALDI du dimère 30b<br />
43<br />
[M+Na] +<br />
O<br />
C<br />
O<br />
C<br />
O<br />
O<br />
CH 2<br />
CH2<br />
CH3<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
O<br />
O<br />
[M+K] +<br />
CH3<br />
CH3<br />
[M+H+DMAP] +<br />
[M+H+2DMAP] +
H 3C<br />
H 3C<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
CH3<br />
CH3<br />
[M+Na] +<br />
H3C CH3 O O<br />
O O<br />
H3C CH3<br />
H2C<br />
CH 2<br />
CH2<br />
O<br />
C<br />
CH 2<br />
O<br />
[M+K] +<br />
Figure 35. Spectre MALDI (fragment) du trimère 30c<br />
44<br />
O<br />
C O<br />
C<br />
O<br />
O<br />
C<br />
O O<br />
O<br />
C<br />
O<br />
O<br />
C<br />
O<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
CH3<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
O<br />
O<br />
[M+H+DMAP] +<br />
CH3<br />
CH3
3.4. <strong>Analyse</strong> structurale<br />
Les analyses structurales <strong>de</strong>s composés 30-32 montrent <strong>de</strong>s différences<br />
importantes entre les divers macrocycle (monomère, dimère, trimère) obtenus <strong>de</strong>s<br />
isomères ortho, méta <strong>et</strong> para.<br />
3.4.1. Structure du composé 30a. Rocking Chair moléculaire<br />
La formation du macrocycle dans le cas du composé 30a se réalise grâce à<br />
une modification conformationnelle importante du motif <strong>de</strong> départ. Un <strong>de</strong>s cycles<br />
dioxaniques (que nous notons Ar-ax) conserve l’orientation axiale du noyau<br />
aromatique (le noyau C) alors que le <strong>de</strong>uxième cycle dioxanique subit une<br />
inversion, imposant une position équatoriale au noyau aromatique (C) (Ar-eq,<br />
Schéma 19). Ce nouvel arrangement <strong>de</strong>s hétérocycles est nécessaire à la<br />
ferm<strong>et</strong>ure du macrocycle.<br />
Deux structures (XVI <strong>et</strong> XVII) équivalentes (homomériques) <strong>de</strong> 30a sont<br />
possibles. L’encombrement stérique du méthyle axial, situé dans la partie<br />
acétalique (cycle A, position 13, structure XVI ou cycle B, position 8, structure<br />
XVII), détermine l’inversion du cycle A (dans la structure XVI) ou B (XVII).<br />
L’inversion <strong>de</strong>s cycles dioxaniques ne peut pas se faire d’une manière<br />
indépendante. Le cycle 1,3-dioxanique qui subit l’inversion pousse le noyau<br />
aromatique D qui à son tour pousse le cycle dioxanique opposé <strong>et</strong> détermine son<br />
inversion. Ainsi, l’équilibre conformationnel pour le composé 30a implique la<br />
conjugaison <strong>de</strong>s inversions <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux cycles 1,3-dioxaniques.<br />
L’énergie conformationnelle (interactions syn-axiale) due à la compression<br />
stérique du méthyle axial (positions 8 <strong>et</strong> 13) est libérée par l’inversion du cycle 1,3dioxanique<br />
(Ar-eq). Durant l’inversion <strong>de</strong> ce cycle 1,3-dioxanique le noyau<br />
aromatique D est poussé vers l’autre hétérocycle en provoquant son inversion.<br />
Par l’intermédiaire du mouvement du cycle D, l’inversion <strong>de</strong>s cycles 1,3dioxaniques<br />
se déroule en tan<strong>de</strong>m.<br />
Les interactions syn-axiale ren<strong>de</strong>nt l’énergie <strong>de</strong> l’état fondamental <strong>de</strong>s<br />
conformations XVI <strong>et</strong> XVII (Figure 36) suffisamment élevée par rapport à l’état <strong>de</strong><br />
transition pour faciliter leurs interconversions à température ambiante.<br />
L’inversion “en tan<strong>de</strong>m” <strong>de</strong>s hétérocycles saturés déterminent un<br />
mouvement <strong>de</strong> va-<strong>et</strong>-vient du cycle D par rapport au cycle C (qui a été choisi<br />
arbitrairement comme référence). Le mouvement régulier du cycle D peut servir<br />
comme modèle pour la construction d’un “Rocking Chair” moléculaire. Le “Rocking<br />
Chair” moléculaire fonctionne par la rotation <strong>de</strong> quatre unités considérées rigi<strong>de</strong>s<br />
autour <strong>de</strong>s axes C 6 C 23 , O 7 O 24 (cycle B) <strong>et</strong> O 14 O 27 , C 15 C 28 (cycle A).<br />
45
H3C eq<br />
O<br />
C<br />
O<br />
17<br />
CH2 16<br />
15<br />
18<br />
H<br />
H<br />
ax ax<br />
28<br />
19<br />
1<br />
O<br />
C<br />
O<br />
H 2C<br />
eq H<br />
CH3<br />
H eq<br />
O 27<br />
26 25 7 O<br />
A B<br />
O<br />
O<br />
13<br />
C<br />
12<br />
9 8<br />
H3C 11 10 CH3<br />
ax<br />
eq<br />
XVI<br />
14<br />
20<br />
21<br />
D<br />
29<br />
22<br />
30<br />
2<br />
6<br />
3<br />
4<br />
5<br />
23<br />
ax<br />
24<br />
30a<br />
Schéma 19<br />
Figure 36. Le schéma du « rocking chair » moléculaire : les différentes parties ont <strong>de</strong>s co<strong>de</strong>s <strong>de</strong><br />
couleur : bleu pour le cycle aromatique C; rouge pour les parties 1,3-dioxaniques ; vert pour la<br />
partie ester incluant le cycle D; magenta pour les protons protrans <strong>de</strong>s positions 6, 15, 23 <strong>et</strong> 28 (les<br />
protons procis <strong>de</strong> ces positions ne sont pas indiquées); cyane pour les groupes méthyles <strong>de</strong>s<br />
positions 8 <strong>et</strong> 13; noir pour les axes: O 7 O 24 , O 14 O 27 , C 6 C 23 <strong>et</strong> C 15 C 28<br />
Le spectre RMN du macrocycle 30a à température ambiante montre la<br />
structure flexible du composé. L’équilibre conformationnel (Schéma 19) rend les<br />
<strong>de</strong>ux cycles 1,3-dioxaniques équivalents <strong>et</strong> on observe un seul s<strong>et</strong> <strong>de</strong> signaux à<br />
<strong>de</strong>s valeurs moyennes <strong>de</strong>s déplacements chimiques (Figure 37, Tableau 14).<br />
Malgré l’inversion rapi<strong>de</strong> <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques, les protons <strong>de</strong>s<br />
noyaux 1,3-dioxaniques donnent <strong>de</strong>ux signaux (doubl<strong>et</strong>s) car ils sont<br />
diastéréotopiques, étant procis ou protrans (la référence est le groupement -<br />
CH2O-). Les expériences RMN à température variable ([D]8-THF) montrent <strong>de</strong>s<br />
modifications majeures. En diminuant la température, on observe beaucoup <strong>de</strong><br />
points <strong>de</strong> coalescence. Dans le spectre enregistré à 165 K, un signal<br />
correspondant aux protons du cycle aromatique D (Figure 2b: δ = 7.3 ppm) est à la<br />
coalescence (Figure 37, Spectre NOESY).<br />
46<br />
ax<br />
H3C<br />
eqH<br />
27<br />
28<br />
16<br />
O A<br />
O<br />
O<br />
Heq<br />
13<br />
14<br />
O<br />
CH2<br />
C<br />
15<br />
C<br />
D<br />
24<br />
O<br />
B<br />
O<br />
H3C CH3 eq<br />
ax<br />
XVII<br />
8<br />
C<br />
23<br />
7<br />
O<br />
O<br />
H2C<br />
5<br />
6<br />
H H<br />
ax<br />
ax<br />
eq<br />
CH 3
eq<br />
H3C<br />
H<br />
eq<br />
H<br />
ax<br />
a<br />
O<br />
C<br />
O<br />
CH2 ax<br />
A<br />
O<br />
O<br />
H3C<br />
ax<br />
D<br />
a<br />
ax H<br />
C<br />
C<br />
O<br />
b<br />
O<br />
eq H2C<br />
eq H<br />
b<br />
B<br />
O<br />
O<br />
ax<br />
CH3<br />
eq<br />
CH3<br />
Figure 37. Spectre RMN 1H (500 MHz) du composé 30a dans le [D8]-THF: [a: 1H à 283 K; b: 1H à<br />
165 K; c,d: région <strong>de</strong> la carte ROESY à 165 K; les signaux représentant l'échange chimique entre les<br />
<strong>de</strong>ux conformations (a) sont corrélés par <strong>de</strong>s pics croisés positifs (noir - par rapport à la diagonale<br />
positive) alors que les pics croisés négatifs (en rouge) représentent l'eff<strong>et</strong> NOE (b) dans le référentiel<br />
tournant (ROE), avec <strong>de</strong>s “suppression TOCSY” expériences 234,235<br />
47<br />
eq<br />
H3C ax<br />
ax<br />
O<br />
C<br />
O<br />
CH2 ax<br />
ax<br />
eq<br />
a b<br />
procis protrans<br />
A<br />
O<br />
O<br />
H3C<br />
ax<br />
eq<br />
D<br />
C<br />
ax eq<br />
C<br />
O<br />
O<br />
eq H2C B<br />
O<br />
eq<br />
ax<br />
O<br />
ax<br />
CH3 eq<br />
CH3<br />
eq
A basse température les équilibres conformationnels sont figés <strong>et</strong> le spectre<br />
montre <strong>de</strong>s signaux différents pour les protons équatoriaux <strong>et</strong> axiaux <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux<br />
types <strong>de</strong> cycles 1,3- dioxaniques (Ar-ax <strong>et</strong> Ar-eq), un possédant le cycle<br />
aromatique en position axiale (Ar-ax) <strong>et</strong> l’autre en position équatoriale (Ar-eq)<br />
(Tableau 14).<br />
Les spectres NOESY <strong>et</strong> ROESY à basse température perm<strong>et</strong>tent<br />
l’attribution <strong>de</strong>s signaux <strong>et</strong> confirment le flipping <strong>de</strong> la molécule. Les tâches <strong>de</strong><br />
corrélations positives (interactions scalaires) avec les signaux <strong>de</strong>s groupes<br />
méthyles ou méthylènes similaires (pour les positions axiales <strong>et</strong> équatoriales)<br />
m<strong>et</strong>tent en évi<strong>de</strong>nce l’échange chimique <strong>de</strong> ces groupements (Figure 37, spectre<br />
ROESY, en noir).<br />
Tableau 14. Données RMN 1 H (500 MHz, [D8]-THF) pour le composé 30a.<br />
T (K) Noyaux aromatiques CH3 CH2 Cycles 1,3dioxaniques<br />
(10,25;11,26) (21,29;22,30) (8,13) (5,16) (4,17) Ar eq Ar-ax<br />
C D ax eq ax eq ax eq ax eq ax eq<br />
283 7.36 7.66 1.46 1.10 4.15 procis: 4.07;<br />
48<br />
protrans: 3.76<br />
165 7.36, 7.50 7.91 # 1.62 1.37 1.28 0.91 4.31 4.05 4.24 4.12 4.08 3.51<br />
# Le signal correspondant (du système AB) est en coalescence (J ≈ 7.30 ppm)<br />
On observe aussi l’échange chimique pour les protons aromatiques <strong>et</strong> pour<br />
quelques protons <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux types <strong>de</strong> cycle 1,3-dioxaniques (<strong>de</strong>s taches <strong>de</strong><br />
corrélations à valeur positives, Figure 37). L’eff<strong>et</strong> ROE (<strong>de</strong>s taches <strong>de</strong> corrélations<br />
négatives, dues aux interactions dipolaires, représentées en rouge), observé pour<br />
les signaux <strong>de</strong>s protons aromatiques, montre la proximité dans l’espace <strong>de</strong>s<br />
noyaux aromatiques du fait <strong>de</strong>s interactions π-stacking intramoléculaires.<br />
Quelques interactions NOE inattendues (par exemple pour les protons <strong>de</strong>s<br />
différents cycles 1,3-dioxaniques <strong>et</strong> pour les groupes méthyles <strong>de</strong>s différents<br />
cycles 1,3-dioxaniques) suggèrent la formation d’aggrégats à basse température<br />
par les interactions π-stacking intermoléculaires.<br />
La structure moléculaire à l’état soli<strong>de</strong> <strong>de</strong> 30a (Figure 38) montre les<br />
conformations différentes (Ar-ax <strong>et</strong> Ar-eq) <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux cycles 1,3-dioxaniques avec<br />
les noyaux aromatiques. Le cycle aromatique <strong>de</strong> la partie acétalique du<br />
macrocycle préfère le rotamère orthogonal (angle dièdre <strong>de</strong> référence proche <strong>de</strong><br />
90°). Les valeurs <strong>de</strong>s distances interatomiques, <strong>de</strong>s angles <strong>de</strong> liaison <strong>et</strong> <strong>de</strong> torsion<br />
montrent la conformation chaise <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques.
Des interactions π-stacking intra <strong>et</strong> intermoléculaires importantes ont été<br />
observées. Les <strong>de</strong>ux noyaux aromatiques du cyclophane adoptent un<br />
arrangement proche <strong>de</strong> la structure edge-tilted-T avec une distance entre les<br />
centres <strong>de</strong>s cycles benzéniques <strong>de</strong> 4.899(2) Å. Les distances entre les atomes<br />
d’hydrogène <strong>de</strong>s positions 30 <strong>et</strong> 29 <strong>et</strong> le centre du cycle aromatique opposé sont<br />
<strong>de</strong> 3.330(3) <strong>et</strong> 3.535(1) Å. L’angle dièdre entre les noyaux aromatiques est<br />
d’environ 60° (59.8°).<br />
H<br />
H<br />
H H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
b<br />
Figure 38. Diagramme ORTEP (a) <strong>et</strong> vue <strong>de</strong> la maille (b) pour 30a.<br />
Dans la maille, on observe que tous les cycles aromatiques similaires sont<br />
parallèles. On observe <strong>de</strong>s interactions intéressantes entre les cycles aromatiques<br />
qui comportent la partie ester. On rencontre <strong>de</strong>ux situations, dans lesquelles les<br />
<strong>de</strong>ux cycles (<strong>de</strong>s molécules différentes) sont dans une disposition offs<strong>et</strong>- face-toface.<br />
Dans la maille, ces cycles peuvent être proches ou éloignés l’un par rapport<br />
à l’autre. La distance, pour le premier cas, entre les centres <strong>de</strong>s cycles<br />
aromatiques est <strong>de</strong> 4.477(4) Å alors que pour le <strong>de</strong>uxième cas la distance est <strong>de</strong><br />
l’ordre <strong>de</strong> 7 Å. Des interactions favorables <strong>de</strong>s groupements carbonyles avec le<br />
49<br />
a<br />
a
noyau aromatique opposé peuvent être observées (la distance entre l’atome <strong>de</strong><br />
carbone du groupe carbonyle <strong>et</strong> le centre du cycle C est <strong>de</strong> 3.538 (3) Å.<br />
3.4.2. Méta <strong>et</strong> ortho cyclophanes<br />
Les méta <strong>et</strong> ortho cyclophanes, qu’ils soient <strong>de</strong>s monomères, <strong>de</strong>s dimères<br />
ou <strong>de</strong>s trimères présentent <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques anancomériques. Dans<br />
tous les cas, la structure initiale <strong>de</strong> la partie dioxanique <strong>de</strong>s macrocycles est<br />
conservée <strong>et</strong> le noyau benzénique (C) montre une orientation axiale pour les <strong>de</strong>ux<br />
hétérocycles saturés. Ceci est confirmé par les spectres RMN à température<br />
ambiante, les ROESY (effectuées sur les composés 31a <strong>et</strong> 32a) <strong>et</strong> les<br />
expériences RMN à température variable effectuées sur le composé 31a.<br />
Le spectre ROESY (à t.a.) du composé 31a montre <strong>de</strong>s interactions<br />
intenses entre le singul<strong>et</strong> (δ = 7.30 ppm) correspondant aux protons aromatiques<br />
du cycle <strong>de</strong> la partie acétalique <strong>et</strong> le doubl<strong>et</strong> le plus déblindé (δ = 3.80 ppm) <strong>de</strong>s<br />
protons axiaux <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques. Le doubl<strong>et</strong> (δ = 3.30 ppm)<br />
correspondant aux protons équatoriaux <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques montrent <strong>de</strong>s<br />
interactions fortes avec le singul<strong>et</strong> observé pour les protons du groupe méthyle<br />
axial <strong>de</strong> la partie aliphatique <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques.<br />
Malgré le nombre réduit <strong>de</strong> signaux <strong>et</strong> l’allure simple <strong>de</strong>s spectres, si on<br />
compare les spectres RMN 1 H <strong>de</strong>s monomères avec les spectres <strong>de</strong>s dimères ou<br />
trimères correspondants, <strong>de</strong>s modifications importantes <strong>de</strong>s positions <strong>de</strong>s signaux<br />
pour les protons <strong>de</strong>s noyaux aromatiques ainsi que pour ceux <strong>de</strong>s protons <strong>de</strong>s<br />
hétérocycles peuvent être observées. Ces différences sont dues aux interactions<br />
π-stacking <strong>de</strong>s monomères.<br />
Dans les monomères, les noyaux aromatiques C <strong>et</strong> D sont proches dans<br />
l’espace. Par contre, dans les dimères <strong>et</strong> trimères, ces noyaux aromatiques<br />
(Figure 33) se trouvent à une distance plus gran<strong>de</strong> l’un par rapport à l’autre.<br />
Dans le dimère 31b <strong>et</strong> le trimère 31c, les protons ortho, ortho (du cycle D<br />
méta-substitué) sont plus déblindés (δ30b = 8.44 <strong>et</strong> δ30c = 8.45 ppm). Dans le<br />
monomère 31a, ces protons sont plus blindés (δ30a = 7.61 ppm).<br />
Le fort blindage (∆δ = 0.8 ppm) <strong>de</strong> ces protons est dû à la préférence <strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong>ux noyaux aromatiques pour la structure edge-to-face (T-). Les protons ortho,<br />
ortho se trouvent à proximité <strong>de</strong> la zone <strong>de</strong> blindage <strong>de</strong> l’autre noyau<br />
aromatique. 236,237 C<strong>et</strong>te proximité <strong>de</strong>s noyaux aromatiques est démontrée par les<br />
interactions observées dans le spectre ROESY.<br />
L’arrangement particulier <strong>de</strong>s noyaux aromatiques détermine le déblindage<br />
<strong>de</strong>s protons axiaux <strong>et</strong> le blindage <strong>de</strong>s protons équatoriaux <strong>de</strong>s cycles 1,3dioxaniques<br />
(ax: δ30a = 3.99, δ30b = 3.74 ppm <strong>et</strong> δ30c = 3.73 ppm; eq : δ30a = 3.47,<br />
δ30b = 3.66 <strong>et</strong> δ30c = 3.63 ppm). Les interactions π-stacking (intramoléculaire <strong>et</strong><br />
intermoléculaire) peuvent être aussi observées à l’état soli<strong>de</strong>.<br />
50
Le diagramme ORTEP du composé 31a (Figure 39) montre la disposition<br />
edge-to-face <strong>de</strong>s noyaux aromatiques. La valeur d’angle dièdre (99.6°) formé par<br />
les noyaux aromatiques montre une disposition perpendiculaire <strong>de</strong> ceux-ci. Les<br />
valeurs <strong>de</strong>s distances interatomiques, <strong>de</strong>s angles <strong>de</strong> liaison <strong>et</strong> <strong>de</strong> torsion montrent<br />
la conformation chaise <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques. La distance entre les centres<br />
<strong>de</strong>s noyaux aromatiques est <strong>de</strong> d = 7.140(17) Å <strong>et</strong> la distance du proton H(30) au<br />
centre du noyau aromatique opposé est <strong>de</strong> 4.853(12) Å.<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
Figure 39. Diagramme ORTEP (a) <strong>et</strong> vue <strong>de</strong> la maille (b) pour 31a.<br />
51<br />
b<br />
a
Le cycle C présente une disposition orthogonale par rapport aux <strong>de</strong>ux<br />
hétérocycles. Le cristal contient dans ses interstices <strong>de</strong>s molécules <strong>de</strong> solvant<br />
(CHCl3). Un <strong>de</strong>s atomes <strong>de</strong> chlore (Cl 2 dans la Figure 39) est proche du cycle C [d<br />
= 3.711(11) Å].<br />
Dans la maille (Figure 39), les molécules du cyclophane 31a présentent un<br />
assemblage tête-queue (head-to-tail packing), qui génère trois arrangements<br />
différents <strong>de</strong>s noyaux aromatiques. Les cycles C similaires sont coplanaires <strong>et</strong> les<br />
cycles D similaires présentent un arrangement offs<strong>et</strong> face-to-face. La distance<br />
entre les centres <strong>de</strong>s noyaux aromatiques [6.991(17) Å] suggère <strong>de</strong>s interactions<br />
π-stacking faibles dans ce cas.<br />
Les cycles C <strong>et</strong> D présentent une structure stacked edge-tilted-T dans<br />
laquelle la distance du centre d’un noyau aromatique au centre d’un autre noyau<br />
aromatique est <strong>de</strong> 4.915(21) Å <strong>et</strong> la distance <strong>de</strong> l’hydrogène au centre du cycle est<br />
<strong>de</strong> 4.069(13) Å.<br />
Les spectres RMN <strong>de</strong>s composés 32a, 32b <strong>et</strong> 32c se ressemblent. Le<br />
déblindage du signal appartenant aux groupes équatoriaux –CH2O dans le<br />
composé 32a est (δ31a = 4.18 <strong>et</strong> δ31b = δ31c = 3.90 ppm) dû à l’influence du noyau<br />
aromatique D.<br />
La structure moléculaire du composé 32a (Figure 40) montre l’orientation<br />
axiale orthogonale du cycle C aromatique. Les valeurs <strong>de</strong>s distances<br />
interatomiques, <strong>de</strong>s angles <strong>de</strong> liaison <strong>et</strong> <strong>de</strong> torsion montrent la conformation<br />
chaise <strong>de</strong>s cycles 1,3-dioxaniques.<br />
On peut aussi observer un désordre au niveau d’un <strong>de</strong>s atomes d’oxygène<br />
<strong>de</strong>s groupes carbonyles, du à un <strong>de</strong>gré <strong>de</strong> liberté supplémentaire pour la vibration<br />
<strong>de</strong> celui-ci. Ceci détermine l’existence <strong>de</strong> <strong>de</strong>ux types <strong>de</strong> molécules qui diffèrent<br />
par la position <strong>de</strong> c<strong>et</strong> atome d’oxygène.<br />
a b<br />
Figure 40. Diagramme ORTEP (a) <strong>et</strong> vue <strong>de</strong> la maille (b) pour 32a.<br />
52
4. Conclusion <strong>de</strong> la <strong>de</strong>uxième partie<br />
Nous avons synthétisé <strong>de</strong>ux séries <strong>de</strong> composés macrocycliques : <strong>de</strong>s<br />
coronands comportant <strong>de</strong>s unités spiraniques <strong>et</strong> <strong>de</strong>s cyclophanes comportant <strong>de</strong>s<br />
unités 1,4-bis(1,3-dioxanyl)benzène. La métho<strong>de</strong> <strong>de</strong> macrocyclisation a été basée<br />
sur l’eff<strong>et</strong> template. Les réactions ont conduit à la formation <strong>de</strong> nouveaux<br />
monomères, dimères, trimères <strong>et</strong> tétramères.<br />
Pour tous les coronands, les monomères (5 composés) <strong>et</strong> les dimères (7<br />
composés) ont été isolés <strong>et</strong> été analysés Pour le composé possédant <strong>de</strong>ux unités<br />
éthylèneoxy<strong>de</strong>, le tétramère a été également isolé.<br />
Dans le cas <strong>de</strong>s cyclophanes, tous les monomères (3 composés), les<br />
dimères (2 composés) <strong>et</strong> les trimères (2 composés) <strong>de</strong>s para-méta <strong>et</strong> para-ortho<br />
cyclophanes ont été séparés <strong>et</strong> analysés.<br />
L’analyse structurale qui a été réalisée par RMN haut champ (incluant <strong>de</strong>s<br />
expériences ROESY <strong>et</strong> NOESY <strong>et</strong> <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s à température variable), diffraction<br />
<strong>de</strong> rayons X (six structures moléculaires) <strong>et</strong> spectrométrie <strong>de</strong> masse (MALDI <strong>et</strong><br />
ESI-MS) a montré :<br />
• <strong>de</strong>s interactions intra <strong>et</strong> intermoléculaires entre les cycles<br />
aromatiques (π-stacking),<br />
• un équilibre conformationnel particulier (inversion en tan<strong>de</strong>m d’après<br />
la dynamique d’un rocking chair) pour les cycles 1,3-dioxaniques du<br />
para-para cyclophane 30a,<br />
• la préférence <strong>de</strong>s coronands pour la compléxation <strong>de</strong>s cations <strong>de</strong><br />
Na + <strong>et</strong> K + .<br />
• la modification <strong>de</strong> la dimension <strong>de</strong>s cavités <strong>de</strong>s coronands à haute<br />
énergie (par la rupture <strong>de</strong>s interactions intramoléculaires) ayant<br />
comme conséquence une augmentation <strong>de</strong> la préférence pour la<br />
complexation <strong>de</strong> cations <strong>de</strong> gran<strong>de</strong> taille (Cs + ),<br />
• la formation d’aggrégats supramoléculaires comportant <strong>de</strong>s<br />
macrocycles <strong>et</strong> <strong>de</strong>s molécules <strong>de</strong> solvant pour le macrocycle<br />
spiranique 22a (inclusion d’eau) <strong>et</strong> pour le para-méta cyclophane<br />
31a (inclusion <strong>de</strong> chloroforme)<br />
L’analyse structurale <strong>de</strong>s substrats utilisés pour la synthèse <strong>de</strong>s coronands<br />
<strong>et</strong> cyclophanes, a montré un important <strong>de</strong>gré <strong>de</strong> préorganisation (arrangement<br />
structural) favorable à la macrocyclisation.<br />
53
5. Conclusion générale<br />
Lors <strong>de</strong> ce travail, nous avons réalisé la synthèse <strong>et</strong> l’analyse structurale <strong>de</strong><br />
16 nouveaux composés 1,3-dioxaniques substitués en position 2 par divers<br />
substituants aromatiques ou aliphatiques <strong>et</strong> <strong>de</strong> 20 nouveaux composés<br />
macrocycliques (13 coronands à motif spiranique <strong>et</strong> 7 cyclophanes) sous forme <strong>de</strong><br />
8 monomères, 9 dimères, 2 trimères <strong>et</strong> 1 tétramère. Nous avons synthétisé <strong>et</strong><br />
analysé 12 nouveaux composés spiraniques <strong>et</strong> dérivés 1,3-dioxaniques à partir du<br />
1,4-diacétyl benzène. Ceux-ci ont été utilisés comme intermédiaires pour la<br />
synthèse <strong>de</strong> composés macrocycliques.<br />
La conception <strong>de</strong>s composés macrocycliques a été basée sur la<br />
connaissance <strong>de</strong> la stéréochimie <strong>de</strong> ces précurseurs <strong>et</strong> sur la préorganisation <strong>de</strong><br />
ces molécules, favorable à la ferm<strong>et</strong>ure <strong>de</strong>s macrocycles.<br />
L’analyse structurale a été élaborée à partir <strong>de</strong>s résultats <strong>de</strong>s expériences à<br />
l’état soli<strong>de</strong> par diffraction <strong>de</strong> rayons X (7 structures moléculaires) <strong>et</strong> en solution<br />
par RMN haut champ (ROESY, NOESY <strong>et</strong> spectres à température variable). Ces<br />
étu<strong>de</strong>s ont été complétées par <strong>de</strong>s expériences <strong>de</strong> spectrométrie <strong>de</strong> masse (CI-<br />
MS <strong>et</strong> EI-MS, MALDI <strong>et</strong> ESI-MS pour les macrocycles <strong>et</strong> HRMS <strong>et</strong> balayages<br />
combinés B/E = cste sur les ions fragments <strong>de</strong>s composés disubstitués en position<br />
2,2 sur les systèmes 1,3-dioxaniques).<br />
Ces résultats nous ont permis <strong>de</strong> :<br />
• déterminer la préférence conformationnelle <strong>de</strong> divers substituants du<br />
cycle 1,3-dioxanique,<br />
• démontrer la différence <strong>de</strong> fragmentation en EI-MS entre <strong>de</strong>s<br />
diastéréoisomères cis <strong>et</strong> trans <strong>de</strong>s dérivés 1,3-dioxaniques <strong>et</strong> la<br />
préférence pour la fragmentation impliquant le clivage <strong>de</strong>s<br />
groupements axiaux en position 2 du cycle 1,3-dioxanique,<br />
• synthétiser <strong>de</strong>s composés possédant <strong>de</strong>s cavités différentes,<br />
d’obtenir divers termes (<strong>de</strong>s monomères aux tétramères), grâce à la<br />
géométrie particulière <strong>de</strong>s composés <strong>de</strong> départ <strong>et</strong> à l’utilisation d’une<br />
large gamme <strong>de</strong> réactifs (di à hexa éthylène glycol),<br />
• déterminer les interactions π-stacking intra <strong>et</strong> intermoléculaires pour<br />
les macrocycles à motif spiranique <strong>et</strong> pour les cyclophanes,<br />
• m<strong>et</strong>tre en évi<strong>de</strong>nce une inversion en tan<strong>de</strong>m <strong>de</strong>s cycles 1,3dioxaniques<br />
du para-para cyclophane <strong>et</strong> le mouvement régulier <strong>de</strong>s<br />
cycles aromatiques d’après une mécanique i<strong>de</strong>ntique à celle d’un<br />
« rocking chair ». Ce type d’équilibre conformationnel n’a jamais été<br />
observé ; il a fait l’obj<strong>et</strong> d’une <strong>de</strong> nos récentes publications ;<br />
• m<strong>et</strong>tre en évi<strong>de</strong>nce la formation <strong>de</strong>s agrégats supramoléculaires<br />
entre les composés macrocycliques <strong>et</strong> les molécules <strong>de</strong> solvants <strong>et</strong><br />
<strong>de</strong>s autoassemblages particuliers dans les réseaux par <strong>de</strong>s<br />
interactions supramoléculaires.<br />
54
PREMIERE PARTIE<br />
REFERENCES<br />
1 Anteunis, M.J.O. ; Tavernier, D. ; Borremans, F. H<strong>et</strong>erocycles 1976, 4, 293.<br />
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Univ. « Babes-Bolyai », Chem. 2002, 47, 195.<br />
10 Eliel, E.L.; Knoeber, M.C. J. Am. Chem. Soc 1968, 90, 3444.<br />
33 Balog, M.; Tötös, S.; Florian, C.M.; Grosu, I.; Plé, G.; Toup<strong>et</strong>, L.; Ramon<strong>de</strong>nc, Y.; Dinca, N.<br />
H<strong>et</strong>erocyclic Commun. sous presse.<br />
34 Constable, E.C.; Smith, D.R. T<strong>et</strong>rahedron 1997, 53, 1715.<br />
37 Grosu, I.; Balog, M.; Paisz, C.; Plé, G.; Irimie, F.; Mager, S.; Po<strong>de</strong>a, R. Rev. Roum. Chim. 2000,<br />
45, 877.<br />
42 Balog, M.; Ramon<strong>de</strong>nc, Y.; Plé, G.; Oprean, I.; Grosu, I. H<strong>et</strong>erocyclic Commun. en preparation.<br />
43 Bailey, W.F.; Connon, H.; Eliel, E.L.; Wiberg, K.B. J. Am. Chem. Soc 1978, 100, 2202.<br />
44 Van <strong>de</strong> San<strong>de</strong>, C.C.; Van Gaever, F.; Hanselaer, R.; Van<strong>de</strong>walle, M. Z. Naturforsch.1977, 32b,<br />
810.<br />
45 Claeys, M.; Van Haver, D. Org. Mass Spectrom. 1977, 12, 531.<br />
46 Dhaenens, L.; Van <strong>de</strong> San<strong>de</strong>, C.C.; Van Gaever, F. Org. Mass Spectrom. 1979, 14, 145.<br />
47 Dhaenens, L.; Van <strong>de</strong> San<strong>de</strong>, C.C.; Schelfaut, M.; Van<strong>de</strong>walle, M. Org. Mass Spectrom. 1987,<br />
22, 330.<br />
48 Munson, B.; Jelus, B. L.; Hatch, F.; Morgan Jr.,T.K.; Murray Jr., R.K. Org. Mass Spectrom. 1980,<br />
15, 161.<br />
49 Van Gaever, F.; Monstrey, J.; Van <strong>de</strong> San<strong>de</strong>, C.C. Org. Mass Spectrom. 1977, 12, 200.<br />
50 Pihlaja, K.; Jalonen, J. Org. Mass. Spectrom. 1971, 5, 1363.<br />
51 Jalonen, J.; Pihlaja, K. Org. Mass. Spectrom. 1973, 7, 1203.<br />
52 Chen, Y.Z.; Li, H.; Yang, H.J.; Hua, S.M.; Li, H.Q.; Zhao, F.Z.; Chen, N.Y. Org. Mass Spectrom.<br />
1988, 23, 821.<br />
53 Suming, H.; Yaozu, C.; Longfei, J.; Shuman, X. Org. Mass Spectrom. 1986, 21, 7.<br />
54 Green, M.M. Mass Spectrom<strong>et</strong>ry and the Stereochemistry of organic molecules in Topics in<br />
Stereochemistry eds.: Eliel, E.L.; Allinger, N.L.; 1975, 9, p.35.<br />
55 Loutelier, C.; Balog, M.; Grosu, I.; Ramon<strong>de</strong>nc, Y., Plé. G.; Lange, C.; Rapid Commun. Mass<br />
Spectrom., soumise.<br />
DEUXIEME PARTIE<br />
1 Izatt, R.M.; Pawlak, K.; Bradshaw, J.S.; Bruening, R.L. Chem. Rev. 1991, 91, 1721.<br />
28 Bauer, H.; Stier, F.; P<strong>et</strong>ry, C.; Knorr, A.; Stadler, C.; Staab, H. A. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3255.<br />
49 Korybut-Daszkiewicz, B.; Wiéckowska, A.; Bilewicz, R.; Domagala, S.; Woźniak, K. J. Am.<br />
Chem. Soc., 2001, 123, 9356.<br />
61 Tozawa, T.; Misawa, Y.; Tokita, S.; Kubo, Y. T<strong>et</strong>rahedron L<strong>et</strong>ters 2000, 41, 5219.<br />
66 Grosu, I.; Bogdan, E.; Plé, G.; Toup<strong>et</strong>, L.; Ramon<strong>de</strong>nc, Y.; Condamine, E.; Peulon-Agasse, V.;<br />
Balog, M. Eur. J. Org. Chem. 2003, 3153.<br />
84 Park, K. K.; Lim, H.; Kim, S.-H.; Bae, D.-H. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 2002, 310.<br />
104 Mertens, I.J.A.; Jenneskens, L.W.; Vli<strong>et</strong>stra, E.J.; van <strong>de</strong>r Kerk-van Hoof, A.C.; Zwikker, J.W.; Sme<strong>et</strong>s,<br />
W.J.J.; Spek, A.L. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 1621.<br />
105 Ranganathan, D.; Haridas, V.; Karle, I.L. T<strong>et</strong>rahedron 1999, 55, 6643.<br />
108 Godbert, N.; Batsanov, A. S.; Bryce, M. R.; Howard, J. A. K. J. Org. Chem. 2001, 66, 713.<br />
109 Christensen, C. A.; Batsanov, A. S.; Bryce, M. R.; Howard, J. A. K. J. Org. Chem. 2001, 66, 3313.<br />
110 Wang, T.; Bradshaw, J.S.; Huszthy, P.; Kou, X.; Kent Dalley, N.; Izatt, R.M. J. H<strong>et</strong>erocyclic<br />
Chem 1993, 31, 1.<br />
120 Tae, J.; Yang, Y.-K. Org. L<strong>et</strong>t. 2003, 5, 741.<br />
151 Grosu, I.; Mager, S.; Plé, G.; Horn, M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 167.<br />
152 Grosu, I.; Mager, S.; Plé, G. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1995, 1351.<br />
156 Terec, A.; Grosu, I.; Muntean, L.; Toup<strong>et</strong>, L.; Plé, G.; Socaci, C.; Mager, S T<strong>et</strong>rahedron 2001,<br />
57, 8751.<br />
157 Muntean, L.; Grosu, I.; Mager, S.; Plé, G.; Balog, M.; T<strong>et</strong>rahedron L<strong>et</strong>t. 2000, 41, 1967.<br />
55
164 Balog, M.; Grosu, I.; Plé, G.; Ramon<strong>de</strong>nc, Y.; Toup<strong>et</strong>, L.; Condamine, E.; Lange, C.; Loutelier,<br />
C.; Peulon-Agasse, V.; Bogdan, E. T<strong>et</strong>rahedron 2004 accepté.<br />
166 Anteunis, M.J.O.; Tavernier, D.; Borremans, F. H<strong>et</strong>erocycles 1976, 4, 293.<br />
167 Jennings, W.B.; Farrell, B.M.; Malone, J.F. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 885.<br />
168 Naumann, C.; Román, E.; Peinador, C.; Ren, T.; Patrick, B.O.; Kaifer, A.E.; Sherman, J.C.;<br />
Chem. Eur. J. 2001, 7, 1637.<br />
169 Bryce, M.R.; Basanov, A.S.; Finn, T.; Hansen, T.K.; Moore, A.J.; Howard, J.A.K.; Kamenjicki,<br />
M.; Lednev, I.G.; Asher, S.A. Eur. J. Org. Chem 2001, 933.<br />
170 Dam, M.A.; Weitz, A.; Helgensen, R.; Wu<strong>de</strong>, B.M.F. J. Org. Chem. 2000, 65, 3941.<br />
171 Schenning, A.P.H.J.; Escu<strong>de</strong>r, B.; van Nunen, J.L.M.; <strong>de</strong> Bruin, B.; Löwik, D.W.P.M.; Rowan,<br />
A.E.; van <strong>de</strong>r Gaast, S.J.; Feiters, M.C.; Nolte, R.J.M. J. Org. Chem. 2001, 66, 1538.<br />
172 Steed, J.W.; Atwood, J.L. Supramolecular Chemistry, Wiley, Chichester, 2000, p.156.<br />
173 Merz, A.; Schnei<strong>de</strong>r, O.; Parkanyi, L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35(20), 2369.<br />
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M.H. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 315.<br />
175 Inoue, Y.; Liu, Y.; Amano, F.; Ouchi, M.; Tai, A.; Hakusi, T. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1988,<br />
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176 Grosu, I.; Plé, G.; Mager, S. T<strong>et</strong>rahedron 1995, 51, 2659.<br />
177 Crabb, T.A.; Porssa, M.; Elmore, N.E. Magn. Reson. Chem. 1991, 29, 613.<br />
178 Juaristi, E.; Martinez, R.; Men<strong>de</strong>z, R.; Soriano-Garcia, M.; Eliel, E.L.; P<strong>et</strong>son, A.; Glass, R.S. J.<br />
Org. Chem. 1987, 52, 3806.<br />
179 Vögtle, F. Cyclophane Chemistry: Synthesis, Structures and Reactions; John Wiley and Sons:<br />
Chichester, UK, 1993.<br />
180 Eliel, E. L.; Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley & Sons, New York 1994, p.<br />
1166.<br />
181<br />
Smith, M.B.; March, J. Advanced Organic Chemistry Wiley, New York, 2001, p. 135.<br />
182<br />
Dominguez, Z.; Dang, H.; Strouse, M. J.; Garcia-Garibay, A. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,<br />
7719.<br />
183<br />
Gibson, S.E.; Knight, J.D. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 1256.<br />
184<br />
Rozenberg, V.I.; Danilova, T.I.; Sergeeva, E.V.; Shouklov, I.A.; Starikova, Z.A.; Hopt, H.;<br />
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