Inefficacité de l'hydrochlorothiazide en insuffisance rénale - Société ...
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<strong>Inefficacité</strong> <strong>de</strong> l’hydrochlorothiazi<strong>de</strong> <strong>en</strong><br />
<strong>insuffisance</strong> <strong>rénale</strong> préterminale : un dogme?<br />
Prés<strong>en</strong>tation d’un projet pilote et <strong>de</strong> données<br />
préliminaires<br />
E. De Smet, A. Granger-Vallée, R. Bell,<br />
V. Pichette, M. Vallée<br />
Université <strong>de</strong> Montréal<br />
et Hôpital Maisonneuve-Rosemont<br />
Congrès annuel <strong>de</strong> la <strong>Société</strong> québécoise <strong>de</strong> néphrologie<br />
Gatineau, 28 au 30 avril 2011
Hydrochlorothiazi<strong>de</strong> et furosemi<strong>de</strong><br />
• Hydrochlorothiazi<strong>de</strong> : compétition pour le site Cl -<br />
<strong>de</strong>s cotransporteurs Na-Cl du tubule distal,<br />
connecteur et possiblem<strong>en</strong>t collecteur cortical<br />
• Furosemi<strong>de</strong> : compétition du site Cl - du<br />
cotransporteur Na-K-2Cl <strong>de</strong> la portion<br />
asc<strong>en</strong>dante large <strong>de</strong> l’anse <strong>de</strong> H<strong>en</strong>le<br />
• Nous avons tous appris que<br />
l’hydrochlorothiazi<strong>de</strong> perdait son efficacité <strong>en</strong><br />
<strong>insuffisance</strong> <strong>rénale</strong> avancée (TFGe < 30<br />
mL/min) et doit alors être remplacé par<br />
furosémi<strong>de</strong>
Consi<strong>de</strong>rations for Initial Therapy in Pati<strong>en</strong>ts with R<strong>en</strong>al Disease<br />
Clinical Observations Pharmacologic Consi<strong>de</strong>rations<br />
Increased blood volume<br />
(common in glomerular<br />
diseases)<br />
Decreased blood volume<br />
(common in tubular<br />
diseases)<br />
Increased peripheral<br />
vascular resistance<br />
Reduce blood volume (HCTZ, loop diuretic if creatinine<br />
>2.0)<br />
May need salt supplem<strong>en</strong>tation<br />
Vasodilation (ACEI, CCB, ARB)<br />
Proteinuria Reduce proteinuria (ACEI, ARB, NDCCB) (blood pressure<br />
systolic ≤130 mm Hg)<br />
Diabetes with proteinuria Control blood pressure and glycemia (ACEI if type 1, ARB<br />
if type 2 (blood pressure systolic
Consi<strong>de</strong>rations for Initial Therapy in Pati<strong>en</strong>ts with R<strong>en</strong>al Disease<br />
Clinical Observations Pharmacologic Consi<strong>de</strong>rations<br />
Increased blood volume<br />
(common in glomerular<br />
diseases)<br />
Decreased blood volume<br />
(common in tubular<br />
diseases)<br />
Increased peripheral<br />
vascular resistance<br />
May need salt supplem<strong>en</strong>tation<br />
Vasodilation (ACEI, CCB, ARB)<br />
Proteinuria Reduce proteinuria (ACEI, ARB, NDCCB) (blood pressure<br />
systolic ≤130 mm Hg)<br />
Diabetes with proteinuria Control blood pressure and glycemia (ACEI if type 1, ARB<br />
if type 2 (blood pressure systolic 2.0)<br />
creatinine >2.0)<br />
Fixed-dose combination therapy (ACEI/HCTZ, BB/HCTZ,<br />
ACEI/CCB, ARB/HCTZ, ARB/CCB) Use of HCTZ <strong>de</strong>p<strong>en</strong>ds<br />
on r<strong>en</strong>al function<br />
M. R. Weir et al., « Antihypert<strong>en</strong>sive Drugs » dans Br<strong>en</strong>ner: Br<strong>en</strong>ner and Rector's The Kidney, 8th ed.,<br />
Saun<strong>de</strong>rs 2007, p. 1596-1645
Consi<strong>de</strong>rations for Initial Therapy in Pati<strong>en</strong>ts with R<strong>en</strong>al Disease<br />
Clinical Observations Pharmacologic Consi<strong>de</strong>rations<br />
Increased blood volume<br />
(common in glomerular<br />
diseases)<br />
Decreased blood volume<br />
(common in tubular<br />
diseases)<br />
Increased peripheral<br />
vascular resistance<br />
Reduce blood volume (HCTZ, loop diuretic if creatinine<br />
>2.0)<br />
May need salt supplem<strong>en</strong>tation<br />
Vasodilation (ACEI, CCB, ARB)<br />
Proteinuria Reduce proteinuria (ACEI, ARB, NDCCB) (blood pressure<br />
systolic ≤130 mm Hg)<br />
Diabetes with proteinuria Control blood pressure and glycemia (ACEI if type 1, ARB<br />
if type 2 (blood pressure systolic
• Étu<strong>de</strong> <strong>de</strong> l’effet du bemetizi<strong>de</strong>, un<br />
diurétique thiazidique, chez 17 sujets dont<br />
la ClCr allait <strong>de</strong> 5 à 133 mL/min
Quantité totale <strong>de</strong> sodium et chlore<br />
excrété par 24 h selon ClCr<br />
• Effet salidiurétique du diurétique thiazidique<br />
semble proportionnel au nombre <strong>de</strong> néphrons<br />
intacts<br />
H. Knauf et al., Eur J Clin Pharmacol (1994) 46:9-13
Fraction excrétée <strong>de</strong> sodium avant (x)<br />
et après (●) 25 mg <strong>de</strong> bemetizi<strong>de</strong><br />
H. Knauf et al., Eur J Clin Pharmacol (1994) 46:9-13
• Étu<strong>de</strong> randomisée, à double-insu, <strong>en</strong> chassé<br />
croisé<br />
• 7 sujets avec IRC sévère (TFGe 12 à 41<br />
mL/min)<br />
• Comparaison <strong>de</strong> furosemi<strong>de</strong> 60 mg die et<br />
hydrochlorothiazi<strong>de</strong> 25 mg die
Augm<strong>en</strong>tation <strong>de</strong> FeNa et FeCl<br />
statistiquem<strong>en</strong>t non significatives sous<br />
furosemi<strong>de</strong><br />
•FeNa : 3,7±0,9 à 4,5±0,2<br />
•FeCl : 3,9±0,2 à 5,0±0,2
Augm<strong>en</strong>tation <strong>de</strong> FeNa et FeCl<br />
statistiquem<strong>en</strong>t significatives sous<br />
hydrochlorothiazi<strong>de</strong><br />
•FeNa : 3,7±0,9 à 5,5±0,3<br />
•FeCl : 3,9±0,2 à 6,5±0,3
Pas <strong>de</strong> bénéfice supplém<strong>en</strong>taire lors <strong>de</strong> la<br />
combinaison <strong>de</strong>s 2 diurétiques
Baisse similaire <strong>de</strong> pression artérielle<br />
moy<strong>en</strong>ne sous HCTZ et furosemi<strong>de</strong><br />
•Base : 112 mmHg<br />
•Furosemi<strong>de</strong> : 99 mmHg<br />
•HCTZ : 97 mmHg
Prés<strong>en</strong>te étu<strong>de</strong> : But<br />
• Vali<strong>de</strong>r ces résultats chez un plus grand<br />
nombre <strong>de</strong> sujets<br />
• Étu<strong>de</strong> pilote dont l’objectif primaire est <strong>de</strong><br />
– Comparer FeNa sous furosemi<strong>de</strong> et HCTZ<br />
– Év<strong>en</strong>tuellem<strong>en</strong>t servir d’étu<strong>de</strong> pilote afin <strong>de</strong><br />
déterminer le nombre <strong>de</strong> sujets nécessaires<br />
pour une étu<strong>de</strong> comparant le contrôle sur la<br />
pression artérielle <strong>de</strong> ces <strong>de</strong>ux médicam<strong>en</strong>ts
Critères d’inclusion<br />
• Pati<strong>en</strong>t suivi à la clinique <strong>de</strong> prédialyse<br />
<strong>de</strong> l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont.<br />
• Pati<strong>en</strong>t dont le début <strong>de</strong> la thérapie <strong>de</strong><br />
remplacem<strong>en</strong>t <strong>rénale</strong> n’est pas prévu<br />
avant 6 mois.<br />
• IRC <strong>de</strong> sta<strong>de</strong> 4 ou 5<br />
• Hypert<strong>en</strong>sion artérielle dont le contrôle<br />
n’atteint pas les cibles visées (
Critères d’exclusion<br />
• Pati<strong>en</strong>t ayant une allergie ou une intolérance connue<br />
au lasix, à l’HCTZ ou aux médicam<strong>en</strong>ts <strong>de</strong> la classe<br />
<strong>de</strong>s sulfas.<br />
• Pati<strong>en</strong>t prés<strong>en</strong>tant une hypervolémie ou un syndrome<br />
néphrotique nécessitant absolum<strong>en</strong>t un traitem<strong>en</strong>t par<br />
furosémi<strong>de</strong><br />
• Pati<strong>en</strong>t recevant du furosemi<strong>de</strong> à une dose > ou égale<br />
à 80 mg par jour<br />
• Pati<strong>en</strong>te <strong>en</strong>ceinte ou qui prévoit l’être dans les 6<br />
prochains mois.<br />
• Pati<strong>en</strong>t qui ne peut pas donner un cons<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t<br />
éclairé.<br />
• Pati<strong>en</strong>t qui refuse <strong>de</strong> donner un cons<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>t éclairé.
Protocole<br />
Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50 Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50<br />
FUR 20 BID FUR 40 BID FUR 20 BID FUR 40 BID<br />
-14j -1j* 0j & 13j* 14j & 27j* 28j 41j* 42j & 55j* 56j & 69j* 70j<br />
Journées rouges* = Collecte urinaire <strong>de</strong> 24h, exam<strong>en</strong> physique et prises <strong>de</strong> sang.<br />
Journées bleues & = Collecte urinaire <strong>de</strong> 24h.<br />
Journée noir : Enrôlem<strong>en</strong>t, fin <strong>de</strong> la première pério<strong>de</strong> et fin <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>
Protocole<br />
Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50 Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50<br />
FUR 20 BID FUR 40 BID FUR 20 BID FUR 40 BID<br />
-14j -1j* 0j & 13j* 14j & 27j* 28j 41j* 42j & 55j* 56j & 69j* 70j<br />
Journées rouges* = Collecte urinaire <strong>de</strong> 24h, exam<strong>en</strong> physique et prises <strong>de</strong> sang.<br />
Journées bleues & = Collecte urinaire <strong>de</strong> 24h.<br />
Journée noir : Enrôlem<strong>en</strong>t, fin <strong>de</strong> la première pério<strong>de</strong> et fin <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>
Résultats : à l’initiation du diurétique<br />
Fraction excrétée du sodium sur<br />
La veille du<br />
début du<br />
diurétique<br />
Les premiers<br />
24h sous<br />
diurétique<br />
collecte <strong>de</strong> 24h (FeNa) (%)<br />
HCTZ 25 mg Furosemi<strong>de</strong> 20 mg<br />
2,20 2,22<br />
3,60 3,70<br />
Variation 63,5 % 66,4 %
Protocole<br />
Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50 Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50<br />
FUR 20 BID FUR 40 BID FUR 20 BID FUR 40 BID<br />
-14j -1j* 0j & 13j* 14j & 27j* 28j 41j* 42j & 55j* 56j & 69j* 70j<br />
Journées rouges* = Collecte urinaire <strong>de</strong> 24h, exam<strong>en</strong> physique et prises <strong>de</strong> sang.<br />
Journées bleues & = Collecte urinaire <strong>de</strong> 24h.<br />
Journée noir : Enrôlem<strong>en</strong>t, fin <strong>de</strong> la première pério<strong>de</strong> et fin <strong>de</strong> l’étu<strong>de</strong>
Résultats : à l’équilibre (hautes doses)<br />
Fraction excrétée du sodium sur<br />
La veille du<br />
début du<br />
diurétique<br />
Dose stable<br />
<strong>de</strong>puis 2<br />
semaines<br />
collecte <strong>de</strong> 24h (FeNa) (%)<br />
HCTZ 50 mg Furosemi<strong>de</strong> 40 mg<br />
2,20 2,22<br />
2,91 3,87<br />
Variation 31,9 % 74,1 %
Pression artérielle moy<strong>en</strong>ne<br />
Base (sans<br />
diurétique)<br />
Petite dose<br />
(variation p/r<br />
base)<br />
Haute dose<br />
(variation p/r<br />
base)<br />
HCTZ<br />
25 puis 50 mg<br />
Furosemi<strong>de</strong><br />
20 puis 40 mg<br />
89,3 99,3<br />
93,8 (5,0%) 94,4 (-4,9%)<br />
94,4 (5,7%) 88,9 (-10,5%)
Pression artérielle moy<strong>en</strong>ne<br />
Base (sans<br />
diurétique)<br />
Petite dose<br />
(variation p/r<br />
base)<br />
Haute dose<br />
(variation p/r<br />
base)<br />
HCTZ<br />
25 puis 50 mg<br />
Furosemi<strong>de</strong><br />
20 puis 40 mg<br />
89,3 99,3<br />
93,8 (5,0%) 94,4 (-4,9%)<br />
94,4 (5,7%) 88,9 (-10,5%)
Discussion<br />
• L’analyse <strong>de</strong>scriptive <strong>de</strong> nos données<br />
préliminaires suggère que le fraction excrétée<br />
du sodium augm<strong>en</strong>te avec hydrochlorothiazi<strong>de</strong><br />
et furosemi<strong>de</strong><br />
– Il semble donc que l’HCTZ conserve un effet<br />
pharmacologique même <strong>en</strong> IRC avec TFGe <<br />
30mL/min<br />
• Nous ne pouvons tirer <strong>de</strong> conclusions sur le<br />
contrôle <strong>de</strong> la pression artérielle étant donné<br />
qu’un pati<strong>en</strong>t avait une pression artérielle basse<br />
au départ, ce qui contamine les données
Discussion<br />
• Il faudra poursuivre notre étu<strong>de</strong> chez un<br />
plus grand nombre <strong>de</strong> pati<strong>en</strong>ts pour<br />
obt<strong>en</strong>ir <strong>de</strong>s résultats statistiquem<strong>en</strong>t<br />
significatifs
Merci!