Lyophilisation - A3P
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5°Forum<br />
LYOPHILISATION<br />
Novembre<br />
2007<br />
Paramètres critiques,<br />
validation et<br />
aspects réglementaires<br />
d’une forme lyophilisée<br />
Dominique SIERAKOWSKI
Quelques rappels<br />
Paramètres critiques<br />
Validation des cycles de lyophilisation<br />
Aspects réglementaires<br />
Sierakowski<br />
Page 2<br />
Présentation<br />
Le procédé de lyophilisation n'est pas nouveau :<br />
il avait été utilisé pour la conservation du plasma sanguin, pendant la dernière guerre<br />
puis pour la fabrication de produits pharmaceutiques tels que des antibiotiques, des sérums et<br />
de multiples médicaments à base de substances biologiques.
Rappels<br />
Cycles de préparation<br />
Nettoyage en place : CIP<br />
Stérilisation : SIP<br />
Contrôle intégrité Filtres : WIT<br />
Contrôle étanchéité Lyophilisateur<br />
Dégivrage<br />
La lyophilisation de produits injectables s’inscrit dans un ensemble de<br />
procédés visant à obtenir une qualité du produit conforme aux BPF.<br />
Cycle de lyophilisation<br />
Sierakowski<br />
Page 3<br />
Chargement<br />
<strong>Lyophilisation</strong><br />
Déchargement<br />
5°forum<br />
PRESENTATION
Rappels<br />
La lyophilisation d ’un produit, consiste en l’élimination du solvant (généralement de<br />
l’eau) qu’il contient par transformation progressive de l’eau de la phase solide (état<br />
congelé) à la phase vapeur sans passage par l ’état liquide.<br />
Ce changement d ’état s ’appelle « sublimation ».<br />
liquide solide vapeur solide<br />
congélation sublimation piégeage<br />
Produit en Solution<br />
Transferts de chaleur et transferts de matière<br />
Procédé de<br />
lyophilisation<br />
Sierakowski<br />
Page 4<br />
Définition <strong>Lyophilisation</strong><br />
Produit Lyophilisé
Rappels<br />
Sierakowski<br />
Page 5<br />
<strong>Lyophilisation</strong><br />
La lyophilisation est un procédé exigeant qui doit restituer après remise en<br />
solution un produit identique au produit initial ou répondant aux spécifications<br />
recherchées.<br />
pour être lyophilisé, un produit doit être de bonne qualité.<br />
Le procédé de lyophilisation est un procédé complexe<br />
==> les paramètres du cycle de lyophilisation et les<br />
caractéristiques du produit sont étroitement liés<br />
les caractéristiques du produit déterminent les paramètres du cycle<br />
ET<br />
le cycle agit fortement sur la qualité du produit fini
Rappels<br />
PRODUIT FORMULÉ<br />
Caractéristiques<br />
physico-chimiques<br />
ou<br />
paramètres produit<br />
(liquide)<br />
A prendre en compte lors du<br />
procédé lyophilisation<br />
Nous aurons<br />
Sierakowski<br />
Page 6<br />
PRODUIT LYOPHILISÉ<br />
Caractéristiques du<br />
produit lyophilisé<br />
ou<br />
critères qualité<br />
(produit lyophilisé)<br />
Terminologie<br />
A contrôler après lyophilisation
Rappels<br />
Sierakowski<br />
Page 7<br />
Paramètres produit formulé<br />
A prendre en compte lors du procédé lyophilisation<br />
Quelles sont les Températures<br />
critiques pour le produit dans les<br />
différentes phases du procédé ??<br />
T°de congélation :<br />
T°de solidification totale du<br />
produit ?<br />
T°de dessiccation 1°:<br />
Température de fusion<br />
commençante du produit ?<br />
T°de dessiccation 2°:<br />
Température de dénaturation du<br />
produit sec ?
Rappels<br />
Gâteau de<br />
lyophilisation<br />
Critères Qualité du produit lyophilisé<br />
A contrôler après lyophilisation<br />
Aspect du gâteau de lyophilisation<br />
structure / couleur / uniformité / poids<br />
Taux d’Humidité Résiduelle<br />
Temps de dissolution<br />
Limpidité du produit reconstitué<br />
« Activité » du produit reconstitué<br />
Absence d’impuretés<br />
Sierakowski<br />
Page 8<br />
Et<br />
Stabilité (court et long terme)<br />
Stérilité (injectables)<br />
H<br />
O<br />
M<br />
O<br />
G<br />
E<br />
N<br />
E<br />
I<br />
T<br />
E
Paramètres critiques du cycle de lyophilisation<br />
Sierakowski<br />
Page 9
T°étagère<br />
Durée<br />
T°<br />
produit<br />
Paramètres critiques Produit<br />
- vitesse de refroidissement<br />
- T°de solidification totale<br />
Paramètres critiques du cycle de lyophilisation<br />
Congélation :<br />
Température étagère<br />
Durée<br />
Pente de refroidissement des étagères<br />
= = > la vitesse de refroidissement des produits<br />
Sierakowski<br />
Page 10<br />
= = > la structure de la matrice de glace et donc les<br />
propriétés finales du produit<br />
= = > la conduite des séquences de sublimation et<br />
dessiccation secondaire.<br />
T°finale des étagère s<br />
= = > la T°finale du produit<br />
= = > la durée du palier de congélation garantie<br />
la T°finale de congélation pour l’ensemble de la<br />
charge
T° étagère<br />
Durée<br />
Pression chambre<br />
T° condenseur<br />
T°<br />
produit<br />
Paramètres critiques Produit<br />
- Sublimation : T°de fusion commençante<br />
- Dessiccation 2°: T°dénaturation<br />
Paramètres critiques du cycle de lyophilisation<br />
Dessiccation 1°& 2°:<br />
Température étagère<br />
Pression<br />
Durée :<br />
= = > la durée du palier de dessiccation 1°garantit la<br />
sublimation de la glace de l’ensemble de la charge<br />
= = > la durée du palier de dessiccation 2°garantit<br />
l’obtention d’un taux d’humidité résiduelle homogène<br />
pour l’ensemble de la charge<br />
Sierakowski<br />
Page 11<br />
= = > impact sur<br />
T°produit et donc la durée
T°étagère<br />
Pression chambre<br />
Durée<br />
Paramètres critiques du cycle de lyophilisation<br />
Paramètres<br />
-10<br />
-20<br />
Critiques procédé<br />
-30<br />
-40<br />
-50<br />
T°Piège<br />
T°<br />
produit<br />
Vitesse de sublimation<br />
Durée de sublimation<br />
Vitesse de dessiccation 2°<br />
Durée de dessiccation 2°<br />
Sierakowski<br />
Page 12<br />
40<br />
Déchargement 1200<br />
Chargement Bouchage<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Congélation MS V Dessiccation primaire Dessiccation secondaire<br />
Qualité<br />
Produit<br />
1000<br />
800<br />
600<br />
400<br />
200<br />
0
Quelques rappels<br />
Paramètres critiques<br />
Validation des cycles de lyophilisation<br />
Aspects réglementaires<br />
Sierakowski<br />
Page 13<br />
Présentation
Quand<br />
Validation du cycle de lyophilisation<br />
Lors de la mise en œuvre d’un nouveau produit<br />
Lors d’une optimisation de cycle de lyophilisation<br />
(exemple : diminution des durées de cycle)<br />
Lors de changements :<br />
Dans la formulation du produit<br />
Dans la taille de lot (« down-scale » - « up-scale »)<br />
D’articles de conditionnement<br />
Bouchons<br />
Flacons<br />
Lors de la mise en service d’un nouveau lyophilisateur<br />
Lors de modifications sur un lyophilisateur existant<br />
pouvant modifier les performances<br />
Sierakowski<br />
Page 14
1. DEVELOPPEMENT<br />
Conduire les études<br />
Sierakowski<br />
Page 15<br />
Validation du cycle de <strong>Lyophilisation</strong><br />
Adapter les conditions pilote<br />
aux<br />
conditions industrielles<br />
2. TRANSPOSITION INDUSTRIELLE<br />
Les différentes étapes<br />
3. VALIDATION<br />
Apporter les preuves
Objectifs<br />
Développement du cycle de lyophilisation<br />
Conduire les études permettant de<br />
1. Déterminer le comportement thermique et<br />
les températures critiques du produit<br />
INVESTIGATIONS:<br />
Comportement du produit à la congélation<br />
Forme cristalline T°eutectique<br />
Forme Amorphe Tg’ (T°de transition vitreuse)<br />
Abaissement cryoscopique<br />
Température de solidification<br />
Eutectiques<br />
Polymorphisme<br />
Température de transition vitreuse<br />
Sierakowski<br />
Page 16<br />
MOYENS<br />
Analyse thermique différentielle<br />
Conductimétrie et résistivimètrie<br />
Cryo Microscopie
Objectifs<br />
Développement du cycle de lyophilisation<br />
1. Déterminer les températures critiques du produit<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
-10<br />
-20<br />
-30<br />
-40<br />
-50<br />
T°<br />
Conduire les études permettant de<br />
T° de solification totale<br />
Vitesse de congélation<br />
Congélation MSV Dessiccation primaire Dessiccation secondaire<br />
Sierakowski<br />
Page 17<br />
Profil<br />
courbe produit<br />
Temps<br />
T° de dénaturation<br />
T°fusion commençante<br />
Obtenir le profil de courbe Température Produit
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
-10<br />
-20<br />
-30<br />
-40<br />
-50<br />
Objectifs Conduire les études permettant de<br />
Développement du cycle de lyophilisation<br />
2. Déterminer pour chaque phase du cycle :<br />
T°étagères - Pression - Durée<br />
les intervalles acceptables pour ces paramètres<br />
(= tolérances du procédé)<br />
Sierakowski<br />
Page 18<br />
Déchargement 1200<br />
Chargement Bouchage<br />
Profil<br />
courbe T° Etagères<br />
Profil<br />
courbe pression<br />
Congélation MSV Dessiccation primaire Dessiccation secondaire<br />
1000<br />
800<br />
600<br />
400<br />
200<br />
0
Objectifs Conduire les études permettant de<br />
Développement du cycle de lyophilisation<br />
3. Définir les qualités attendues du produit fini (en particulier HR)<br />
4. Définir les tests de contrôle Qualité et les critères d’acceptation<br />
5. Définir le programme des études de stabilité<br />
6. Rédiger un rapport pour présenter une justification scientifique des<br />
points ci-dessus<br />
Sierakowski<br />
Page 19
Objectifs<br />
Lyophilisateur<br />
Conception<br />
Performance<br />
Transposition Industrielle du cycle<br />
Reproduire les mêmes profils de courbes T°produit<br />
Pour chaque phase du cycle de lyophilisation<br />
Définir les paramètres du cycle de lyophilisation pour les<br />
lyophilisateurs de production en tenant compte<br />
des conditions industrielles<br />
temps et conditions de chargement,<br />
taille de lot<br />
de la conception des lyophilisateurs<br />
de leurs performances<br />
Sierakowski<br />
Page 20
Objectifs<br />
Développement<br />
Transposition Industrielle<br />
En fait, il s’agit de définir les<br />
Transposition Industrielle du cycle<br />
T°<br />
Sierakowski<br />
Page 21<br />
Pression<br />
Durée<br />
pour chaque phase du cycle de lyophilisation<br />
afin de<br />
reproduire les mêmes profils de courbes T°produit<br />
T°<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
-10<br />
-20<br />
-30<br />
-40<br />
-50<br />
Congélation MSV Dessiccation primaire Dessiccation secondaire<br />
Temps
Objectifs<br />
MAIS<br />
Transposition Industrielle du cycle<br />
Reproduire les mêmes profils de courbes T°produit<br />
Pour chaque phase du cycle de lyophilisation<br />
Difficultés de maîtrise et de fiabilité de l’enregistrement des T°produits<br />
beaucoup de variabilité dans les valeurs fournies liée<br />
Type et conception des sondes (capteurs) de T°<br />
Position des sondes dans les flacons<br />
Position des flacons sondes sur les étagères<br />
Sierakowski<br />
Page 22<br />
S
Objectifs<br />
!<br />
PAR AILLEURS<br />
Transposition Industrielle du cycle<br />
Reproduire les mêmes profils de courbes T°produit<br />
Pour chaque phase du cycle de lyophilisation<br />
Tendance actuelle de l’industrie pharmaceutique à<br />
supprimer ces sondes produits pour<br />
Utiliser les systèmes de chargement automatique<br />
Limiter les risques aseptiques<br />
L’utilisation des sondes produits est donc à éviter pour le<br />
pilotage et le contrôle des cycles de lyophilisation<br />
SINON Variabilité ET Risque pour la reproductibilité<br />
Sierakowski<br />
Page 23
Objectifs<br />
Développement<br />
Transposition Industrielle<br />
Validation<br />
Validation du cycle de lyophilisation<br />
Prouver que dans les conditions de production de routine :<br />
le procédé est conforme et reproductible<br />
les paramètres critiques sont maîtrisés<br />
le lot est homogène et les produits ont la Qualité<br />
requise<br />
Principes de la validation :<br />
3 lots consécutifs conformes<br />
= = > qui couvrent les tailles de lots mini et maxi<br />
Exigences « moindres » par exemple dans le cas de<br />
fabrications d’un nombre restreint de lots par an<br />
Sierakowski<br />
Page 24
Validation du cycle de lyophilisation<br />
Les principaux documents rédigés et approuvés<br />
Le rapport scientifique de développement<br />
Le dossier de transfert de technologie<br />
Le Plan Directeur de Validation<br />
Sierakowski<br />
Page 25<br />
Pré-requis<br />
Documentaire<br />
Les protocoles et rapports de Qualification du lyophilisateur<br />
Les procédures de<br />
calibration<br />
maintenance<br />
production<br />
méthodes analytiques (Contrôle Qualité)<br />
Les protocoles de Validation du procédé<br />
Le dossier de lot<br />
QI/QO/QP
FAT<br />
SAT<br />
IQ / OQ<br />
PQ<br />
Validation du cycle de lyophilisation<br />
Sierakowski<br />
Page 26<br />
Pré-requis<br />
Lyophilisateur<br />
Tous les tests de Qualification exécutés et conformes<br />
Qualification Installation : QI<br />
Qualification Opérationnelle : QO<br />
Qualification de Performance : QP
FAT<br />
SAT<br />
IQ / OQ<br />
PQ<br />
Validation du cycle de lyophilisation<br />
En particulier, vérifier en charge « worst case » :<br />
Les échanges thermiques<br />
Pentes de montée et descente en T°<br />
Régulations de T°au niveau des étagères<br />
Uniformité des T°au niveau des étagères<br />
La régulation de Pression<br />
La capacité du condenseur<br />
Capacité de piégeage Kg de glace<br />
Sierakowski<br />
Page 27<br />
Pré-requis<br />
Lyophilisateur 2<br />
Les performances de<br />
l'équipement sont évaluées avec<br />
le cycle le plus exigent en terme<br />
d’échanges thermiques et de<br />
capacité de piégeage.<br />
Flux évaporatoire horaire maximal à T°et pression dé finies<br />
Kg eau / heure<br />
Le cycle de lyophilisation se déroule conformément à la<br />
recette établie
D<br />
E<br />
M<br />
O<br />
N<br />
T<br />
R<br />
E<br />
R<br />
L<br />
A<br />
M<br />
A<br />
I<br />
T<br />
R<br />
I<br />
S<br />
E<br />
Validation du cycle de lyophilisation<br />
Sierakowski<br />
Page 28<br />
Lots Placebo<br />
Avant la validation avec le produit, le lyophilisateur est chargé avec<br />
un placebo<br />
Les objectifs<br />
1. démonter la capacité du lyophilisateur à répondre aux<br />
besoins du procédé représenté par<br />
une charge minimale<br />
une charge maximale<br />
2. Identifier les points géographiques critiques pour chaque<br />
phase du cycle : identifier les points<br />
les plus chauds<br />
les plus froids<br />
Pour chaque phase du cycle
D<br />
E<br />
M<br />
O<br />
N<br />
T<br />
R<br />
E<br />
R<br />
L<br />
A<br />
M<br />
A<br />
I<br />
T<br />
R<br />
I<br />
S<br />
E<br />
Validation du cycle de lyophilisation<br />
Le procédé de lyophilisation génère<br />
de l ’hétérogénéité<br />
Maîtriser le procédé de lyophilisation<br />
=<br />
Maîtriser l ’hétérogénéité<br />
Sierakowski<br />
Page 29<br />
1 2 3 4 5<br />
6 7 8 9 10<br />
11 12<br />
16<br />
13<br />
17<br />
14<br />
18<br />
15<br />
19 20<br />
1 2 3 4 5<br />
6 7 8 9 10<br />
6<br />
11<br />
11<br />
12<br />
16<br />
13<br />
17<br />
14<br />
18<br />
15<br />
19 20<br />
1 2 3 4 5<br />
6 7 8 9 10<br />
11 12<br />
16<br />
13<br />
17<br />
14<br />
18<br />
15<br />
19 20<br />
Lots Placebo<br />
La connaissance des points géographiques critiques permettra de<br />
déterminer le plan de prélèvement pour la validation et les études de<br />
stabilité du produit<br />
Les prélèvements des échantillons pour contrôles sont orientés sur des<br />
zones extrêmes au niveau du lyophilisateur en terme d’hétérogénéité de<br />
température pour prouver la maîtrise du procédé
Validation Procédé / Produit<br />
Etude de « robustesse »<br />
Production<br />
Procédé Validé<br />
Sierakowski<br />
Page 30<br />
Lots placebo<br />
Avec<br />
Produits<br />
conformes<br />
Validation<br />
3 Lots Produits<br />
Consécutifs<br />
conformes<br />
oui<br />
oui<br />
Etudes de<br />
Stabilité<br />
non<br />
non
EN RESUME<br />
Articles de<br />
conditionnement<br />
Bouchon<br />
Flacon<br />
Le développement et la validation d’un procédé de lyophilisation<br />
exige une bonne connaissance<br />
Produit en<br />
solution<br />
Formulation<br />
Taille de lot<br />
Stabilité à l’état liquide<br />
Volume unitaire<br />
40<br />
Déchargement 1200<br />
Chargement Bouchage<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
-10<br />
-20<br />
-30<br />
-40<br />
-50<br />
Procédé<br />
Mode de chargement<br />
Cycle de lyophilisation<br />
Sierakowski<br />
Page 31<br />
Congélation MSV Dessiccation primaire Dessiccation secondaire<br />
LYOPHILISATION<br />
Qualité finale du produit<br />
1000<br />
800<br />
600<br />
400<br />
200<br />
0<br />
Lyophilisateur<br />
Conception<br />
Performance<br />
Produit<br />
Caractéristiques<br />
attendues
Quelques rappels<br />
Paramètres critiques<br />
Validation des cycles de lyophilisation<br />
Aspects réglementaires<br />
Sierakowski<br />
Page 32<br />
Présentation
doit démontrer<br />
la maîtrise du procédé dans les limites validées<br />
Sierakowski<br />
Page 33<br />
Le dossier Réglementaire<br />
la reproductibilité opératoire dans les marges validées<br />
l ’homogénéité<br />
intra-lot et inter-lots<br />
que l ’échantillonnage est représentatif de tout le lot
doit fournir Le rapport d’études<br />
Sierakowski<br />
Page 34<br />
Le dossier Réglementaire<br />
Le rapport d’études doit présenter une justification scientifique<br />
Du choix de la forme lyophilisée<br />
Amélioration de la stabilité<br />
méthode opératoire à basse température<br />
humidité résiduelle faible<br />
Précision de la dose unitaire<br />
………………………….<br />
Des paramètres opératoires retenus
doit fournir Les rapports de validation<br />
Sierakowski<br />
Page 35<br />
Le dossier Réglementaire<br />
Les rapports de validation doivent présenter<br />
les lots étudiés avec les paramètres opératoires retenus<br />
les contrôles et les résultats détaillés<br />
L’analyse des résultats<br />
Les rapports de validation doivent démontrer<br />
Homogénéité de teneur en eau du produit fini (HR)<br />
Absence de perte de matière (dosage conforme)<br />
Homogénéité d ’aspect<br />
Homogénéité de remise en solution (temps et limpidité)<br />
Les rapports de validation doivent identifier<br />
les Points critiques opératoires<br />
Fournir les graphes de 3 cycles ou plus
Il est reconnu que la production de produits lyophilisés est<br />
particulièrement complexe.<br />
Les attentes lors des inspections sont :<br />
Un procédé bien défini (développement)<br />
Un procédé validé (validation)<br />
Un procédé maîtrisé (production)<br />
L’inspection et le contrôle des produits finis sont essentiels pour<br />
garantir la Qualité<br />
L’enregistrement puis la vérification que les paramètres critiques sont<br />
maintenus à l’intérieur d’intervalles acceptables et validés (procédure)<br />
fournit la preuve que le procédé est reproductible et bien maîtrisé<br />
Sierakowski<br />
Page 36<br />
En conclusion
Dominique.sierakowski@octapharma.fr<br />
ET MAINTENANT<br />
A VOUS LA PAROLE<br />
MERCI POUR<br />
VOTRE ATTENTION
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