MALADIE Alzheimer Age Jeune - SGPO

MALADIE Alzheimer Age Jeune
Snejana JURICI
Neurologue CH Perpignan
01/12/2012

Plan de la présentation
• Comment gérer démence jeune.
• Maladie Alzheimer jeune- la place de la
génétique.
• Les biomarquers de LCR – la place dans le
diagnostic de maladie Alzheimer.

Démences du sujet jeune :
démarche diagnostique
• Objectifs : traitements
– conseil génétique
• Contexte
• mode de début (subaigu vs progressif)
• causes patentes : post AVC, post trauma., toxiques, tumorale…
• Clinique
• anamnèse, neuropsychologie critères m. fréquentes
• signes associés (neurologiques / autres) discuter m. rares
• Imagerie IRM déterminante : normale / atrophie / anomalies de signal
• Enquête familiale mode de transmission
• Biologie: bilan sang systématique initial : ex, Wilson
– LCR intérêt diagnostique : ex, MCJ
– Génétique et diagnostic: ex, Huntington, Maladie ALZHEIMER

Démence du sujet jeune
• IMPORTANCE IRM CEREBRALE !!!!!!!

Les démences du sujet jeune : substance blanche
• Anomalies substance
blanche
vasculaire
• Sous cortical,
• Capsules externes
• Protubérance
• Lacunes
• Microsaignements
(T2*)
A.A.C.
APP, PSEN1/2
CST3, TTR, ITM2B
CADASIL Notch3
CADASIL-like
?

Les démences du sujet jeune :
• Anomalies substance
blanche
métabolique
• En plage,
bilatéral, symétrique
• Faisceaux corticospinaux
imagerie

Anomalies corticales
MCJ, v MCJ
Encéphalite limbique
M. chaîne
respiratoire
Tr. cycle urée
Les démences du sujet jeune : imagerie
T2
MELAS
T2
FLAIR

Démences du sujet jeune : anomalies
noyaux gris
Anomalies noyaux
gris
MCJ, v MCJ
M. chaîne respiratoire
Métab métaux
Neuroferritinopathie 458dupA FTL
10.1093
Creutzfeldt-Jakob
WILSON Tyr180stop et His1070Gln
ATPase7B

Atrophie
Les démences du sujet jeune :
• OUI mais « délai »
• diagnostic précoce
Autre examens
IRM 3D volumétrie,
Pet scan
FDG -PET
……….
atrophie

Biologie initiale
Démence sujet jeune : examens biologiques
Sang : NFS, iono, calcémie, B. hépatique, B. rénal, ferritine, VS, CRP, TSH
, B12 , folates
Homocystéinémie, ammoniémie.
sérologie HIV , TPHA-VDRL, Lyme.
antithyroglobuline, antithyroperoxydase , anti-ADN natif, anti-nucléaires anti-
SSA/ SSB
Biologie Complémentaire selon contexte (signes atypiques et IRM)
Sang : cuprémie /céruléoplasmine ; lactates/pyruvates ; cholestanol ; CAA
antitransglutaminase tissulaire, anti-endomysium (IgA), chitotriosidase,
arylsulfatase A
LCR : PCR Whipple ; lactates/pyruvates ; A 42, P-Tau, Tau
Urines : cuprurie des 24h ; CAA ; CAO ; mucopolysaccharides
Biopsie de peau : culture fibroblastes (test à la filipine) .

Génétique et MA

Maladie Alzheimer (AD)
• La première comme fréquence pour les
démences degeneratives.
• Maladie Alzheimer familiale (25% de cas).
• Familial =≥ 2 cas avec AD dans la famille.
• Majorité de cas début tardive 95% ( MA
debut tardive).
• 5% de cas début précoce (avant 60-65 ans).

Maladie Alzheimer jeune
étiologie
• Cause % of cas
AD familial ……………………..25
-début tardive…………….. 15-23 %
-début Précoce……………….2%
Inconnu (génétique/facteurs enviromentaux )…….75%
Down Syndrome …………………1%

Hétérogénéité génétique de la maladie d’Alzheimer
MAJORITE
Déterminisme multifactoriel
T
non mendélien :ApoEe4
Maladie d’Alzheimer
APP
(mutation,
duplication)
(chromosome 21)
PS1
(chromosome 14)
minorité
Forme à transmission
dominante autosomique
Penetrance complète
avant 60 ans.
PS2
(chromosome 1)
?

Inclusion
Critères de MA
IRM 3D,
LCR : A 42↓ P-Tau ↑
2 MA ≤ 65ans
ou 1 MA ≤ 50 ans
Modes de transmission
MA du sujet jeune et diagnostic génétique
Famille Diagnostic Recherche
PS1, PS2, APP
APO E4/E4
+ si bien
sélectionnées
diagnostic 85%.
Nouvelles recherches
génétiques AD
-
-
+

APOE4/4 épidémiologie
• Facteur de risque pour MA début précoce et
surtout pour AD début tardif.
• Alele APOE 2 protectrice pour AD.
• APOE34 risque AD de 3,2.
• APOE44 risque de AD 14,9.
• APOE44 2% chez les patients normaux.
• 42% des patients avec AD n ont pas APOE4/4 .
• APOE4/4 n est pas spécifique et n est pas
suffisant pour AD.

APOE4/4 – plus que un facteur
de risque pour AD
• APOE modifie le risque de développer AD évoluant dans
de la vie.
• À l age de 85 ans 51-60% risque de avoir AD pour les
porteurs APOE4/4 ( 30% à 70 ans).
• À l age de 85 ans 30% risque de AD pour porteurs
APOE34.
• Incidence de développer AD à 85 ans sans tenir compte de
APOE est de 10-15% ( étude Rochester or PAQUID).
• APOE une gène majeure avec mode de
transmission semi-dominante.
E Genin et al Molecular Psychiatry 2011

Transmission dominante autosomique
(PS1, PS2, APP)
• Mode de transmission mendélien.
• Toutes les générations atteints.
• Les filles dans même mesure que les garçons.
• Risque de 50% pour chaque personne avec un parent
malade de hériter la gène mutée.
• 40% de patients AD avec mutation présente une
histoire familial négative de AD.
Explication : décès précoce du parent ( effet de censure),
maladie non reconnu dans la famille or rarement mutation
de novo.

Familles avec mutation génétique
France
• La plus fréquente PS1, après APP et PS2.
• Mode de transmission autosomique dominante,
penetrance complète avant l’age 60 ans.
• Importance de la génétique : conseil prénatal et les
progrès fait dans AD sont en grand partie dus ou
cas avec mutation génétique.

APP mutation
(12%)
Mutations dans les familles francaises
150 Familles Autosomiques Dominantes
(Autosomal Dominant Early Onset Alzheimer Disease)
Au moins 3 cas AD patients sur 3 generations
APP duplication
(8%)
mutation
(15%)
PSEN2 mutation
(3%)
PSEN1 mutation Laboratoire Genetique
INSERM 614 Rouen
(60%)

Phénotypes
• Classique :
• Troubles de la mémoire épisodique.
• Aphasie progressive primaire logopédique.
• Troubles visuels (syndrome Benson, Balint).
• Atypique :1 cas sur 5
• MA avec paraparesie spastique.
• Angiopathies amyloïdes.
• Parkinsonisme précoce.
• Variants frontale ou ataxique.

A692G 42 ans, IRM 46ans,TDM
Roks et al., Brain, 2000
(AAC) et mutations APP : imagerie, exemples
D694N 62ans, TDM
Iglesias et al., Neurology,
A713T 56ans, IRMT2 Rossi et al., Neurology,
2004.
D694N 62ans, TDM
Grabowski et al., Ann. Neurol 2001
62ans, IRM T2

APP duplication : Hématomes et A de la substance blanche
A B C
037.II.2 037.II.3 229.II.1
D E F
028.II.2 0 37.II.6 229.II.5
Laboratoire Genetique
INSERM 614 Rouen

Biomarquers LCR

R. Sperling Alzheimer and Dementia 2011

Stades pre clinique de AD
R. Sperling Alzheimer and Dementia 2011

Rôle de Biomarquers LCR
• Par méthode ELISA dosage de peptide Aß 42, tau,
tau phosphorilée.
• Dans AD profil :
Diminution de concentration peptide A bêta 42 associé
avec élévation de protéine tau est phospho tau.
Un IATI inférieur 0,8.
Augmentation ratio tau/Aß et/ou P-tau/ Aß.
Sensibilité 95% et spécificité de 87%

Recommandations HAS
• Recommandations HAS mars 2008
- LCR avec analyse standard si présentation
atypique ou rapide progressive (maladie
inflammatoire infectieux, paranéoplasique,
Creutzfeld Jacob).
- Dosage biomarqueurs AD dans atypies ou chez
des patients jeunes.
Recommandations retirés et aujourd’hui sont dans
les critères de diagnostic AD sans être imposées.
(B. Dubois Lancet 2010).

Merci de votre attention !!!
Questions