conduite à tenir devant un trouble du cycle menstruel de la puberté ...

Les Entretiens
de Bichat
13 sept. 2012
Salle 315
14 h – 15 h
Résumé
Les troubles du cycle permanents ou transitoires sont
secondaires à une anomalie de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien
ou à une anomalie anatomique utérine
ou vaginale. On distingue généralement l’aménorrhée
primaire en l’absence de règles chez la jeune fille après
l’âge de 16 ans avec ou sans développement pubertaire
des troubles secondaires du cycle après la ménarche. Une
grande variabilité dans la durée du cycle est habituelle
dans les 2 années qui suivent la ménarche en moyenne
de 20 à 45 jours et la rythmicité individuelle des cycles est
observée entre 19 et 20 ans.
La démarche diagnostique doit comporter un interrogatoire,
un examen clinique minutieux et un bilan hormonal.
Après avoir éliminé une grossesse, les différentes causes
peuvent se classer en 4 types : les déficits gonadotropes
congénitaux ou acquis (tumoral ou inflammatoire), les
anovulations chroniques, les insuffisances ovariennes, les
anomalies utérines.
Toute anomalie du cycle menstruel doit être explorée.
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mots-clés
Amenorrhée, hypogonadisme, premature ovarian failure,
insuffisance ovarienne, PCOS, Syndrome des ovaries
polykystiques, hyperandrogénie
142 - © Les Entretiens de Bichat 2012
conduite à tenir devant un trouble du cycle menstruel
de la puberté à la pré-ménopause
N. Bourcigaux*
* Hôpital St Antoine, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris
L’existence de cycles menstruels réguliers témoigne du bon
fonctionnement de la mécanique ovulatoire et de l’intégrité de
l’organe cible utérin.
cycle menstruel normal
Un cycle ovulatoire nécessite l’intégrité anatomique, fonctionnelle
et moléculaire de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien
(gonadotrope) (1) .
Gynécologie-obstétrique
Atelier
Au niveau hypothalamique
Le bon fonctionnement de l’axe gonadotrope nécessite la présence
de neurones à GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone)
fonctionnels ayant migré pendant la vie embryonnaire de la placode
olfactive vers le noyau arqué (2) . Cette migration fait intervenir
de nombreuses molécules : l’anosmine, la prokineticine, la
famille des FGF (Fibroblast Growth Factor). Les neurones à GnRH
ont une activité pulsatile survenant uniquement chez les patients
ayant des apports nutritionnels suffisants. Cette pulsatilité est
.modulée par les neurones à leptine, à kisspeptines et neurokinineB
principalement (3) . La GnRH, formée de 10 acides aminés est
libérée dans le sang porte hypothalamo-hypophysaire (4) .
Au niveau hypophysaire
La GnRH se lie sur les récepteurs membranaires des cellules
gonadotropes. Elle stimule la sécrétion et la biosynthèse de la
sous-unité et des sous-unités ß des gonadotrophines, qui forment
la LH (Luteinizing hormone) et la FSH (Follicle Stimulating
Hormone) (5) .
Au niveau ovarien
Le stock de follicules ovariens est présent dès la vie embryonnaire
(1) . Le follicule ovarien est formé par l’ovocyte bloqué en
prophase de meiose entouré par une couche de cellules de la
granulosa et une couche externe formé des cellules de la thèque.
Lors du cycle, la LH se lie à son récepteur situé sur la membrane
des cellules de la thèque et la FSH se lie à son récepteur situé sur
les cellules de la granulosa. La stéroïdogenèse ovarienne nécessite
une mécanique hautement coordonnée. Le cycle ovarien
débute par le premier jour des règles. La première partie du cycle
est appelée phase folliculaire, la deuxième partie survenant après
l’ovulation s’appelle la phase lutéale. Il dure en moyenne de 28
à 32 jours. En phase folliculaire, la biosynthèse de 17 ß-estradiol
(E2) par les cellules de la granulosa est prédominante. Elle provient
de l’aromatisation des androgènes produits par les cellules
de la thèque sous l’action de la LH (Théorie bicellulaire). Elle est
responsable de la prolifération endométriale. L’ovulation est la
conséquence du pic de LH, secondaire à une accélération de la
pulsatilité de la GnRH déclenchée par l’augmentation de la syn-
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thèse d’E2 (rétrocontrôle positif). Après l’ovulation, la stéroïdogénèse
ovarienne est déviée vers la production de progestérone.
Au niveau utérin
La desquamation cyclique de l’endomètre nécessite l’intégrité
anatomique de l’utérus, formé à partir des dérivés des canaux de
Muller. Elle n’est possible que si une prolifération suffisante de
cette muqueuse est obtenue en phase folliculaire sous l’effet de
l’E2. De même la transformation en endomètre sécrétoire apte
à la nidation ne se produit qu’en présence de progestérone.
Finalement, c’est la chute conjointe des concentrations d’E2 et
de progestérone, en l’absence de grossesse qui provoque les
modifications vasculaires qui seront à l’origine de la nécrose
endométriale et donc des règles. L’âge moyen de survenue des
règles est actuellement de 12 ans dans les pays occidentaux.
les troubles du cycle menstruel
On peut observer : une aménorrhée (absence de règles) primaire
ou secondaire, des cycles longs de 35 à 45j, une spanioménorrhée
(cycles de plus de 45j), des cycles courts (moins de 25j).
L’examen clinique (âge, poids taille, puberté, hyperandrogénie)
et les antécédents familiaux vont permettre d’orienter le diagnostic.
Une grande variabilité dans la durée du cycle est habituelle
dans les 2 années qui suivent la ménarche en moyenne de
20 à 45 jours, après 3 ans 60 à 80 % des cycles ont une durée
proche de l’adulte. La rythmicité individuelle des cycles s’établit
6 ans après la ménache (1)
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Cas des aménorrhées primaires
La probabilité d’une cause génétique est importante. Il convient
donc de rechercher l’existence, dans la famille, d’autres individus
atteints d’hypogonadisme. L’interrogatoire permet aussi de rechercher
une carence nutritionnelle liée ou non à une maladie chronique.
L’examen clinique
Il précise le développement pubertaire. La présence d’un développement
mammaire permet de préjuger d’une sécrétion d’estradiol.
Le délai entre le début du développement mammaire
et les premières règles est en moyenne de 3 ans. Il est nécessaire
à ce stade de la démarche diagnostique de rechercher une
anosmie dont la présence confirme le syndrome de Kallmann.
Une petite taille et un syndrome malformatif font évoquer un
syndrome de Turner.
L’examen a pour but de visualiser la pilosité pubienne, d’évaluer
la perméabilité et la trophicité du vagin et du col. Il doit
être complété par une échographie pelvienne de bonne qualité
qui précisera la taille et la position des gonades et l’existence
de dérivés mullériens. L’absence d’utérus doit faire rechercher
une anomalie anatomique telle le syndrome de Rokitanski, mais
surtout du tissu testiculaire dans les canaux inguinaux dont la
présence évoque des troubles de l’hormonosynthèse ou de la
réceptivité aux androgènes.
L’existence d’une ambiguïté des organes génitaux externes avec
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une masculinisation fait rechercher une dysgénésie gonadique,
une hyperplasie congénitale des surrénales.
Devant une aménorrhée primaire chez une adolescente ayant
par ailleurs un développement pubertaire, la démarche diagnostique,
après avoir vérifié l’absence de grossesse et d’une agénésie
utérine, sera celle d’une aménorrhée secondaire.
Troubles des règles après la puberté
Une grossesse doit toujours être éliminée, même si l’aménorrhée
date de plusieurs mois. En effet, la patiente a pu présenter
un cycle ovulatoire après quelques mois d’anovulation. Les
aménorrhées secondaires sont le plus souvent le résultat d’une
pathologie acquise. Cependant, une anomalie génétique est
toujours possible.
L’interrogatoire
L’interrogatoire recherche des causes évidentes comme un rapport
sexuel potentiellement fécondant, certaines prises médicamenteuses
(traitements augmentant la prolactine, la prise
d’opiacés ou des antécédents de radiothérapie, chimiothérapie),
une maladie endocrinienne ou chronique pouvant retentir sur
l’axe gonadotrope, le fonctionnement ovarien. Il est nécessaire
d’apprécier l’état nutritionnel, la présence ou non d’une hyperandrogénie.
L’histoire gynécologique et obstétricale est utile
pour dater l’ancienneté des troubles. L’existence de bouffées
de chaleur fera suspecter une insuffisance ovarienne. En cas de
douleurs pelviennes cycliques, on s’oriente vers une cause utérine
d’autant plus qu’il existe une notion de traumatisme endoutérin
(curetage, IVG).
L’examen clinique
Devant un trouble du cycle, la mesure du poids et de la taille
avec l’établissement de l’indice de masse corporelle (Poids/Taille2 )
(Indice de masse corporelle, IMC ou body mass index, BMI) est
nécessaire pour dépister une carence nutritionnelle relative. La
normale du BMI se situe entre 20 et 25. Les signes d’hyperandrogénie
(séborrhée, acné, hirsutisme) peuvent accompagner
une aménorrhée, des cycles longs ou une spaniomenorrhée.
Ils orientent vers certaines causes en particulier le syndrome
des ovaires polykystiques ou une hyperplasie congénitale des
surrénales, le plus souvent par déficit en 21 hydroxylase. Une
galactorrhée doit être recherchée mais, en pratique, ce signe
clinique est d’une sensibilité et d’une spécificité médiocres pour
reconnaître une pathologie de la prolactine.
Le test aux progestatifs a pour but d’apprécier la sécrétion
ovarienne d’estradiol d’une femme en aménorrhée. Il consiste
en l’administration d’un progestatif pendant 10 jours : le test est
dit positif si surviennent des règles dans les 5 jours suivant l’arrêt
du progestatif. Ce test qui rend compte de l’imprégnation par
les estrogènes de l’endomètre, est, au contraire, négatif, lorsque
la carence estrogénique est sévère et ceci, indépendamment
de sa cause. Les signes de carence estrogénique sont présents
lorsque l’atteinte gonadotrope ou ovarienne est profonde.
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L’examen gynécologique est important pour apprécier l’état des
muqueuses et visualiser la glaire.
Dosages hormonaux de première intention
Les premiers examens complémentaires : hCG, prolactine, LH,
FSH, E2. Ils ont pour but d’écarter une grossesse méconnue
(hCG) puis de rechercher une pathologie de la prolactine, un
déficit gonadotrope (E2 bas, concentrations de LH et de FSH
non élevées) ou une insuffisance ovarienne (E2 bas, concentrations
élevées de LH et surtout de FSH). Les androgènes (testostérone,
∆4 androsténedione, 17 OH progestérone) sont dosés
en cas de signes cliniques d’hyperandrogénie. Ils recherchent le
syndrome des ovaires polykystiques et doivent éliminer le bloc
en 21 hydroxylase. Le test à la GnRH n’est pas nécessaire dans
l’exploration des troubles du cycle.
Les atteintes organiques de l’hypothalamus
Même si elles sont rares, elles dominent les préoccupations. Il
est nécessaire d’éliminer un processus tumoral ou infiltratif de
la région hypothalamo-hypophysaire. La radiothérapie encéphalique
ou de la base du crâne entraîne également une atteinte
hypothalamique. Les tumeurs en cause sont essentiellement
les macroadénomes hypophysaires et les craniopharyngiomes
(tumeur embryonnaire) ou des processus infiltratifs hypothalamo-hypophysaires,
tels la sarcoïdose, les infundibulo-hypophysites
et l’histiocytose.
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Les hypogonadismes congénitaux
Dans leurs formes incomplètes, les troubles du cycle peuvent
apparaître après la puberté. Ces hypogonadismes hypogonadotrophiques
sont liés à des anomalies de migration des neurones
à GnRH ou de sécrétion de la GnRH Il s’agit des syndromes de
Kallmann associant hypogonadisme et anosmie ou hyposmie.
Trois modes de transmission sont décrits : liés à l’X (KAL1), autosomique
dominant et/ou récessif (KAL 2 à 6). Six gènes KAL
ont été identifiés, KAL1 codant pour l’anosmine, KAL2 pour
le récepteur du FGF de type 1, KAL3 pour le récepteur à la
prokinéticine, KAL4 pour la prokinéticine , KAL5 pour l’helicase
DNA binding protéine 7 impliquée dans le syndrome de Charge,
KAL6 pour le récepteur du FGF de type 8 (OMIM 60048). Dans
les formes sans anosmie, des cas de mutations perte de fonction
du récepteur de la GnRH ont été identifiés, la première en 1997,
du récepteur GPR 54, de la neurokinine B et de son récepteur
(gènes TAC3 et TACR3).
Parmi les causes génétiques d’hypogonadisme hypogonadotrophique,
quelques cas exceptionnels de mutation du gène de la
leptine ou de son récepteur ont été identifiées (11) .
Les atteintes fonctionnelles hypothalamiques
Elles représentent de loin, la cause la plus fréquente. Elles sont
d’origine nutritionnelle et résultent presque toujours d’un
apport calorique insuffisant. Les troubles du cycle (aménorrhée)
peut survenir dans un contexte extrême d’anorexie mentale
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(

Les déficits gonadotropes d’origine hypophysaire
Ils sont beaucoup plus rares que les atteintes hypothalamiques.
Au plan étiologique, le syndrome de Sheehan résulte classiquement
d’une nécrose hypophysaire du post-partum à la suite
d’un accouchement hémorragique avec collapsus vasculaire. Le
tableau clinique bien connu, associe une aménorrhée du postpartum
et une absence de montée laiteuse. En fait, une grande
majorité des aménorrhées du post-partum est plutôt due à une
atteinte autoimmune de l’hypophyse. Ces hypophysites lymphocytaires
peuvent, comme la nécrose hypophysaire, se révéler
par une absence de montée laiteuse et une aménorrhée du postpartum,
mais il manque la notion étiologique d’accouchement
hémorragique (13) . L’IRM hypophysaire permet de suspecter le
diagnostic en montrant une grosse hypophyse en hypersignal
spontané, parfois d’allure pseudotumorale ou inversement une
selle turcique vide (14) . L’hémochromatose est une cause de déficit
gonadotrope, il survient tardivement en raison d’une faible
surcharge ferrique pendant la vie génitale liée aux règles.
Tout à fait exceptionnels sont les déficits gonadotropes par
atteinte génétique des gonadotrophines. En 1993, un cas
d’aménorrhée primaire lié à un déficit en FSH mais avec sécrétion
normale de LH a été rapporté (15) . Deux autres cas ont été
décrits depuis. Aucun cas de mutation de LH avec une LH inactive
n’a été décrit à ce jour chez une femme.
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Les aménorrhées par anovulation chronique (AC)
Les anovulations se caractérisent par l’absence de pic cyclique
de LH et de sécrétion de progestérone. Les troubles des règles
sont représentés par une aménorrhée, parfois des irrégularités
menstruelles, spanioménorrhée ou des méno-métrorragies. Ces
troubles peuvent alterner chez une même patiente.
Les anovulations chroniques sans carence estrogénique
avec signes d’hyperandrogénie
• Le syndrome des ovaires polykystiques
C’est une pathologie fréquente, hétérogène et primitivement
ovarienne qui affecte 5 à 20 % des femmes en âge de procréer.
Depuis la conférence consensus de Rotterdam en 2003, ce syndrome
est défini par l’association de 2 des 3 critères suivants :
• une dysovulation se manifestant par une irrégularité menstruelle
ou une aménorrhée, présentes souvent depuis la
puberté,
• une hyperandrogénie clinique (hirsutisme, acné ou biologique
(élévation de la delta4 androstenedione et de la testostérone
plasmatiques),
• aspect d’ovaires polymicrokystique en échographie pelvienne :
volume augmenté (supérieur à 10mm) et/ou plus de 12 follicules
de 2-9 mm sur au moins un des 2 ovaires.
A ces critères s’ajoutent chez 20 à 70 % des patientes des
anomalies métaboliques : hyperinsulinémie et insulinorésistance
associées ou non à un surpoids. La présentation clinique
classique est celle de troubles des règles (irrégularité) depuis la
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puberté avec acné et hirsutisme avec un surpoids dans moins de
50 % des cas et parfois un acanthosis nigricans. Les ovaires sont
multifolliculaires à l’échographie. Biologiquement la concentration
de LH peut être élevée. La FSH est classiquement normale.
L’hyperandrogénie est présente dans la moitié des cas. On
observe une élévation de la delta 4 androstenedione plasmatique
associée à une augmentation parallèle de la testostérone
totale plasmatique. La concentration plasmatique d’E2 est normale
pour une phase folliculaire précoce, mais ne varie pas au
cours du cycle. Le test aux progestatifs est positif.
Les aménorrhées par hyperandrogénie organique ovarienne
ou surrénalienne
Toute hyperandrogénie sévère peut être responsable d’une
aménorrhée (17) . Lorsque l’origine est tumorale, les signes de
virilisation sont importants (hypertrophie clitoridienne et des
masses musculaires), souvent d’apparition récente. Si la concentration
plasmatique de testostérone dépasse 1,5 ng/ml, il faut
rechercher une tumeur de l’ovaire ou de la surrénale. En l’absence
d’imagerie montrant clairement une tumeur ovarienne, il
peut être nécessaire de réaliser un cathétérisme simultané des
2 veines ovariennes et d’une veine périphérique pour localiser
l’ovaire responsable de l’hyperandrogénie.
L’hyperandrogénie surrénalienne peut être consécutive à une
sécrétion directe de testostérone par la tumeur. Cette tumeur
est le plus souvent un corticosurrénalome. Le diagnostic sera
facilement confirmé par un scanner des surrénales.
Finalement, un déficit enzymatique surrénalien en particulier
en 21-hydroxylase, doit être éliminé (18) . Cet enzyme surrénalien
joue un rôle clef dans la stéroïdogénèse. Dans sa forme à révélation
tardive, le diagnostic est porté devant une hyperandrogènie,
des troubles des règles, une infertilité ou une aménorrhée.
Ce diagnostic est envisagé si la concentration basale, prélevée
le matin, de 17 OH-, molécule en amont du bloc en 21 hydroxylase,
est supérieure à 2 ng/ml. Si nécessaire, le diagnostic sera
confirmé par une élévation supérieure à 12 ng/ml après stimulation
par l’ACTH, lors d’un test au synacthène. Il existe de rares
cas de déficit en 11-hydroxylase.
Les insuffisances ovariennes primitives
(FSH et LH élevées avec estradiol bas)
Si l’épuisement du capital folliculaire survient avant la puberté, la
présentation clinique est celle d’un impubérisme avec une aménorrhée
primaire (19) . Lorsque la disparition des follicules ovariens
a lieu après la puberté, on observe une aménorrhée primaire
ou secondaire avec dans certains cas des bouffées de chaleur,
une dyspareunie et le test aux progestatifs est négatif (20) . Dans
tous les cas, les dosages hormonaux mettent en évidence une
élévation des concentrations des gonadotrophines, surtout de
FSH, avec une concentration d’estradiol basse. Les étiologies
sont le syndrome de Turner (monosomie X dans sa forme 45X
exceptionnelle ou dans les formes mosaïques) qui peut associer
une petite taille, un cubitus valgus, une coarctation de l’aorte,
un rein en fer à cheval, une implantation basse des cheveux, des
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naevis (21) . Un caryotype est nécessaire pour faire le diagnostic et
éliminer du matériel Y. Des traitements de chimiothérapie ou de
radiothérapie dans l’enfance, l’adolescence ou chez la femme
jeune peuvent induire des insuffisances ovariennes. Cependant,
dans plus de 90 % des cas, l’arrêt de fonctionnement de l’ovaire
avant l’âge de 40 ans s’accompagne d’un caryotype normal et
reste inexpliqué. De rares cas de mutation du gène codant pour
le récepteur de la FSH ont été identifiés chez des femmes avec
une aménorrhée primaire et un arrêt de la folliculogénèse audelà
du stade antral (22) . Dans le syndrome rare de blépharophimose
qui associe des troubles des paupières et des gonades
féminines, des mutations du gène FOXL2 ont été identifiées (23) .
Aménorrhées par anomalie utérine
Les anomalies congénitales du tractus génital pouvant être
responsables d’une aménorrhée primaire ne sont pas exceptionnelles.
Une imperforation hyménéale ou une malformation
vaginale seront suspectées chez une jeune fille ayant un
développement pubertaire normal et des douleurs pelviennes
cycliques. Elle sera confirmée par l’examen gynécologique. Une
agénésie utérine (syndrome de Rokitanski) sera évoquée devant
un tableau similaire sans douleurs. L’échographie, et si besoin
une IRM, permettent de confirmer le diagnostic (24) .
Le principal problème diagnostique en l’absence d’ambiguité
sexuelle est de faire la différence entre une agénésie mullérienne
isolée et des anomalies sévères de la biosynthèse ou de la réceptivité
aux androgènes. Le taux de testostérone plasmatique est
élevé en cas d’anomalie de la réceptivité des androgènes. Une
caractéristique clinique est l’absence totale de pilosité. Ce syndrome
est appelé syndrome de résistance aux androgènes. Le
caryotype est XY. Les patients présentent des mutations avec
perte de fonction plus ou moins complète du récepteur aux
androgènes (25) .
Les aménorrhées secondaires d’origine utérine sont la conséquence
de synéchies utérines secondaires à des gestes traumatiques
sur l’utérus (curetages répétés, IVG, chirurgie pour
myomes ou césarienne). Plus rarement il s’agit d’une tuberculose
utérine.
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conclusion
Devant un trouble du cycle, il est nécessaire de toujours éliminer
une grossesse. Les causes les plus fréquentes sont : le syndrome
des ovaires polykystiques, l’hyperprolactinémie et l’aménorrhée
hypothalamique. Dans les cas d’aménorrhée primaire avec une
petite taille, il est nécessaire d’évoquer le syndrome de Turner.
Si la taille est normale, de rares causes génétiques d’hypogonadisme
hypogonadotrophique ont été identifiées ces dernières
années. Elles permettent de mieux comprendre la physiologie
de l’axe gonadotrope.
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