Oedemes angioneurotiques - Pierre Kaminsky

Les œdèmes
angioneurotiques (OAN)
Martine MORISSET
Médecine Interne, Immunologie Clinique
et Allergologie
Hôpital Central. NANCY

Angioedème: Angioedème définitions
Oedème sous-cutané
sous cutané :
et/ou Oedème sous-muqueux
sous
: paupières, lèvres,paumes, scrotum….
muqueux : Larynx ++
Oedème limité , durée > 12h. Retour à la normale en dehors des crises
Dc différentiel:
différentiel:
Oedème autre nature
• Rétention hydro-sodée
hydro sodée (Sd Sd néphrotique,..)
néphrotique,..)
• Œdème cyclique femme
• Myxoedème
Emphysème sous-cutané
sous cutané
Origine traumatique
• Hématome (paupière++)
Origine infectieuse
• Sinusite aigue avec atteinte ethmoïde
• Orchide, Orchide,
Arthrites aigues….
Sd de Gleich
Sd de Clarkson
Urticaire
Eczéma aigu (palpébral++)

Eczéma
aigu

Allergiques
Médicament
Allergiques
Médicament
Aliment
AO: AO:
Causes
Hymenoptères
Hypersensibilité microbienne…
Pseudoallergiques
Anomalie Complément:
Anomalie Complément: OAN héréditaire ou acquis
Anomalie métabolisme des Kinines ex: IEC
Pharmacologique
• Anomalie Métabolisme Métabolisme
des leucotriènes
intolérance à l’Aspirine et AINS
Auto-Immune
Auto Immune
• Ex: Thyroïdite Auto-Imune
Auto Imune et AO récidivant

Œdèmes dèmes angioneurotiques
Anomalie du complément
Anomalie du métabolisme des kinines
1882 : première description par Von Quincke

OAN héréditaire
1/150 000
OAN: Incidence
≈ 350 personnes en France
et 10 000 à 50 000 en Europe
OAN acquis
une cinquantaine de cas publiés
Origine médicamenteuse (IEC ++) plus
fréquentes

OAN: clinique
Atteinte sous-cutanée
sous cutanée
Début dans l’enfance souvent (formes héréditaires)
Tous les territoires (face, mains, Av bras….)
Tuméfaction peu inflammatoire,
inflammatoire,
non douloureuse,
non prurigineuse, non érythémateuse, sans
urticaire associée
Crises de 3 à 5 jours, avec une zone de prédilection
pour chaque patient
Répondent mal aux corticoïdes ou anti-H1 anti H1
Atteinte sous-muqueuse
sous muqueuse

OAN: clinique
Atteinte sous-muqueuse
sous muqueuse
Larynx → risque asphyxie
Tube digestif
• Sd pseudo-occlusif
pseudo occlusif: : douleur abdo, abdo,
Vo, Vo,
météorisme souvent
important
• Ascite possible
• Débâcle diarrhéique
• Cholestase aigue avec ictère et ↑ bilirubinémie transitoires
Autres localisations: plus rares
• Pseudo-coliques
Pseudo coliques néphrétiques
• Att du SNC: Céphalées, aphasie transitoire, vertiges….

OAN: morbidité, mortalité
Risque vital en cas d’œdème laryngé
25% mortalité si œdème laryngé non traité à temps
14 à 34% ont eu une laparotomie blanche pour
crise douloureuse abdominale
1 patient/2 hospitalisé au moins une fois pour
crise d’OAN d’ OAN
Jusqu’à 144 jours par an d’indisposition
absentéisme professionnel
syndrome dépressif
Jusqu’à 144 jours par an d’indisposition

Déclenchement des crises
Traumatismes ++ parfois minines
Pression: raquette de tennis, contention par plâtre …
Soins dentaires
Fibroscopie, biopsie
Emotions
Cause ou conséquence ?
Episodes de la vie génitale chez la femme
Autres (réalité ?):
(réalité ?):
Aliment
infection (H.pylori ( H.pylori)
Médicaments ++

Déclenchement des crises
Médicaments ++
Beta-bloquants
Beta bloquants
IEC
Antagonistes des récepteurs à l’AT2
Oestrogènes (contraception)
• OAN type III ++
Produits de contraste iodés hyperosmolaires

Etiologie : Classification
1. OAN héréditaire
Transmission autosomique dominante (Crowder
Crowder 1917 )
Individus atteints sont hétérozygotes exclusifs
Formes isolées: isolées
• Forme pauci ou asymptomatique chez parents
• Forme de novo (mutations du gène fréquentes)
Surtout adolescent et adulte jeune (20-40 (20 40 ans)
1963 Donaldson et Evans: déficit quantitatif ou qualitatif C1Inh
OANH type I
85% des cas
Défaut de synthèse du C1Inh (taux abaissé de C1Inh)
OANH type I
Défaut de synthèse du C1Inh
OANH type II
15% des cas aux USA, 3% en France
anomalie fonctionnelle du C1Inh
• taux normal de C1Inh
• mais baisse de l’activité fonctionnelle

Etiologie : Classification
2. OAN acquis
1972 : 1er cas d’OAN d’ OAN acquis dans le cadre d’un Sd lymphoprolifératif
plus rares, surtout après 50 ans
OAN acquis de type I
Consommation excessive du C1Inh
⇒ hyper activation de la voie classique par des CIC
⇒ C1q bas (consommé)
(consomm
Cadre: Sd lymphoprolifératif, lymphoprolifératif,
maladie auto-immune auto immune ...
OAN acquis de type I
OAN acquis de type II
neutralisation du C1Inh par un auto
neutralisation du C1Inh par un auto anticorps anti-C1inh anti C1inh
1986 : 1er cas
Sd lymphoprolifératifs, lymphoprolifératifs,
cancers ou hépatopathies

Etiologie : Classification
3. OAN Type III Femmes
OAN type III héréditaire
Bork et al. al.
Lancet 2000 Binckley et al. al.
J Allergy Clin Immunol 2000
Déclenchés par la grossesse et/ou prise d’oestrogènes
Pas d’anomalie objectivée du C1Inh
Anomalie du Métabolisme des Kinines ?
OAN type III acquis
Warin RP et al.B al. J Dermatol 1986 Pichler WJ et al. al.
Ann Allergy 1989
Déclenchés par la grossesse et/ou prise d’oestrogènes
[C1inh C1inh] et C4 normales
baisse d'activité estérasique de C1inh Bouillet et al. al
Immunoblot de C1inh: C1inh:
clivage de la protéine incapable de se lier à C1
. Presse Med. Med.
2000
Arrêt de l'oestroprogestatif
l'oestroprogestatif:
: régression des symptômes et
anomalies biologiques

Etiologie : Physiopathologie
Le système du complément
> 30 molécules solubles et/ou membranaires
9 protéines circulantes activables sur une vingtaine:
C1 à C9 dont C3 est le plus important
Synthèse: Synthèse:
foie, foie,
Mϕ M ou Polynucléaires (C3) ou cell. cell.
intestinales (C1)
Environ 5 % des globulines sériques

Activateurs du complément
Voie classique: liaison C1q
Parties globulaires de C1q: C1q
• Cx immuns Ag-Ac Ag Ac
• Agrégats d’Ig d’ Ig (IgM IgM, , IgG1, IgG2, IgG3) IgG3
Segments collagènes:
collagènes
ADN et RNP (corps ( corps apoptotiques)
apoptotiques
CRP, CRP,
cardiolipide, cardiolipide,
endotoxine, héparine, sulfate de dextran
rétrovirus (VIHgp41)
β-amylo amyloïde de (Alzheimer), protéine prot ine basique de la myéline my line
glycoprotéines glycoprot ines des oligodendrocytes (aff aff. . Neurologiques)
mitochondries myocardiques (infarctus myocarde)

Activateurs du complément
Voie des lectines: lectines:
liaison de la MBP (mannose
Parties globulaires:
(mannose binding lectin) lectin
• saccharides terminaux (mannose, glucose, N-acetyl acetyl-
glucosamine,
glucosamine,
fucose) fucose)
à la surface de bactéries, levures,
parasites…
Voie alterne: alterne:
liaison de C3
Cx Ag-Ac Ag
Ac ou agrégats d’Ig d’ Ig (IgG IgG, , IgA, IgA,
IgE)
Agents pathogènes: pathogènes bactéries,
: bactéries, liposaccharides bact., bact.,
virus
ou cell. cell.
Infectées par virus, cell tumorales (Raji ( Raji), ), parasites
Eléments non pathogènes: : GR hétérologues (lapin,
cobaye, souris…), venin de cobra (C3b de cobra), agarose, zymosan, zymosan,
sulfate de dextran…
dextran
Eléments non pathogènes

la voie classique
C1q
famille des
collectines: collectines partie
lectine et une partie
collagène

Voie Classique
C1q: C1q:
grosse molécule (460KDa)
(460KDa)
Préformée dans tous liquides biologiques
Stre en tulipe de18 chaines polypeptidiques
Superfamille C1q/TNFα C1q/TNF
C1q activé après formation d’un Cx Ag-Ac Ag Ac
(Ac Ac IgM, IgM,
IgG1 ou IgG3)
Ensuite, C1q active à son tour 2 protéases associées:
C1r et C1s
C1r: propeptidase qui devient une peptidase qui agira
sur C1s (proestérase
( proestérase) ) qui deviendra une estérase
2e étape : fait intervenir C4, C2 et C3
C1s agit sur C4 en le clivant en 2 fragments.
avec Mg2+, C4b se lie au C2
C1s clive C2 ⇒ formation du complexe C4b2a ….

Régulation de l’activation
de la voie classique et des lectines
C1INH : famille des serpines (serine proteinase
inhibiteur) en se complexant avec C1r et C1s, est un
inhibiteur de la liaison C1q
C4BP (binding binding protein), protein),
DAF, DAF,
CR1 et MCP: protéines
membranaires → clivage de C4b → dissociation C3-
convertase C4b2a
Facteur I, I,
soluble, clive C4b → C4d et C4c
CR1 (complement
complement receptor) receptor)
et facteur H limitent la
formation de C5-convertase
C5 convertase C4b2a3b
Cd59 empêche la formation Complexe d’Attaque
Membranaire dont la polymérisation des C9
Déficit: hémoglobinurie paroxystique nocturne

C1Inh α2 2 glycoproteine d’O. O. hépatique h patique
seul inhibiteur connu de C1
1AT…)
Famille des proteinases inhibiteur (ATIII, α1AT
se complexe avec C1r et C1s→ C1s inhibiteur liaison à C1q

C1Inh: C1Inh:
gène de C1Inh identifié sur chromosome 11
contrôle la voie classique du complément
la phase contact de la coagulation
la cascade fibrinolytique
le facteur XII
Inhibe à 90% le facteur XII
Inhibe à 42% la kallicréine et la plasmine
Inhibe le Facteur XI
En cas de déficit, tout traumatisme endothélial
⇒ activation excessive phase contact de la
coagulation et voie classique du complément
⇒ Consommation de C1Inh
⇒ libération bradykinine en excès ⇒ œdème

Pre-Kallikrein
Kininogene
HMWK, LMWK
C1INH
Surface Cascade
F XII
F XIIa
Cascade
Coagulation (voie
intrinsèque)
Fibrinolyse
Complement
Activation
Kallikreine
Système Kinine
Effets
• Relaxation des muscles lisses vasc.→ VasoD
• Perméabilité vasc. accrue → Oedeme
• Bronchoconstriction
Kinine
e.g. Bradykinine
Plasmine
Plasminogen

Physiopathologie
facteur XII
plasminogène
plasmine
facteur XIIa C 1 C 1a C 3a
prékallikréine kallikréine C2k
(Kinine-like)
IEC
kininogène bradykinine
kininases
Rt-PA
angioedème
C 3
complément
dégranulation
du mastocyte
Urticaire

Critères diagnostiques
Les différents œdèmes angioneurotiques
OANH de type I et II
OAN acquis de type I ou II
AO médicamenteux
même symptomatologie mais
caractéristiques biologiques différentes
prise en charge thérapeutique différentes

Examens biologiques
En première intention: C3, C3,
C4, C4,
dosage
pondéral et analyse fonctionnelle de C1Inh
Un bilan biologique approfondi chez tout
patient suspect d’OAN d’ OAN:
dosage pondéral et fonctionnel de C1Inh
C1q
Immunoblot anti-C1Inh anti C1Inh
Anticorps anti-C1Inh anti C1Inh

Méthode de diagnostic biologique
Dosage pondéral de C1Inh
Prélèvement de serum sur tube sec; 3 techniques:
Immuno-diffusion
Immuno diffusion radiale , Electro-immuno
Electro immuno-diffusion diffusion et Néphélométrie
Dosage fonctionnel de C1Inh
Mesure de l’activité inhibitrice de C1Inh vis à vis de C1s: un test test
cinétique (laboratoire
d’Immunologie de Grenoble, plasma tube citrate ou EDTA)
Dosages avec autres substrats, kits commerciaux (Immuno ( Immuno, , Quidel, Quidel,
etc. …)
Analyse de la protéine C1Inh
en SDS-PAGE SDS PAGE puis Immunoblot C1Inh ⇒ distinction des formes
natives (fonctionnelles) de C1Inh de grand PM = 105 kDa
clivées (non fonctionnelles) de PM = 95 kDa
complexées avec C1s
Recherche d’Ac d’ Ac anti C1Inh
Test ELISA: résultat positif ou négatif; non quantitatif
Diagnostic génétique
est en cours d’évaluation (PHRC en cours)

C1q bas
OAN Acquis
C1inh fonction: bas
C1 antigene: normal ou bas
AONA
type I
Sd lymphoprolifératifs
AONA
type II
AutoI
AO
C3, C4
C3 normal
C4 bas
C1q
C1inh fonction:
bas
C1 antigene: bas
AONH
type I
C1q normal
OAN H
C1inh fonction: bas
C1 antigene: nal ou↑
AONH
type II

Critères diagnostics d’AONH d’ AONH (groupe groupe européen
de recherche) recherche)
(au au moins un critère clinique majeur et un critère biologique)
biologique
Critères cliniques
Majeurs
1. AO limité, sous cutané, sans
urticaire, urticaire,
récidivant et >12h
2. Douleur abdominale
récurrente idiopathique >6h
3. Œdème laryngé récurrent
Mineurs Histoire familiale
d’AO et/ou douleur abdo et/ou
AO laryngé récurrents
Critères biologiques
[C1inh C1inh] < 50% taux Nal
2 prélèvts ≠; ; âge > 1 an
Activité fonctionnelle
C1Inh < 50% Nale; Nale;
2 prélèvts ≠; ; âge > 1 an
Mutation sur le gène du
C1Inh altérant sa
synthèse et/ou sa fonction

Mode de prise en charge
Carte d’information
Description de la maladie
Traitements contre-indiqués
contre indiqués
Traitements recommandés en cas de crise
Médecin référent
OANH +/- +/ Acquis
Pharmacie de l’hôpital proche du lieu de résidence: concentré de
C1Inh (Estérasine Estérasine, , laboratoire Baxter) Baxter
Si risque élevé d'oedème laryngé: Estérasine à domicile
OANH
Retard du diagnostic fréquent: ≈ 7 à 12 ans après la 1ère crise
Prise en charge familiale avec dépistage même chez les sujets
asymptomatiques

Traitement de l’OAN l’ OAN héréditaire
Traitement de fond en cas de crises fréquentes et/ou
graves (œdème laryngé):
Stéroïdes anabolisants:
anabolisants
(Danatrol®)
(Danatrol
Danazol
: ↑ synthèse de C1Inh Danazol
• 50 à 600mg/j en fonction de la réponse clinique (sauf CI)
• Toujours rechercher la dose minimale cliniquement efficace
• Nécessite une surveillance hépatique bi annuelle.
• Non CI en fin de grossesse, mieux toléré chez femme ménopausée
Antifibrinolytiques:
Antifibrinolytiques:
inhibent la consommation de C1inh par la
fibrinolyse Acide
tranexamique (Exacyl®) (Exacyl
• 3 à 8 g/j en 3 à 4 prises
• CI: ANTCD thrombo-emboliques
thrombo emboliques surtout
• Risque thrombo-embolique
thrombo embolique
Traitement des crises modérées: modérées
Danazol : 200 mg/8h
Acide tranexamique: tranexamique:
1 à 2 g toutes les 4 h

Traitement de l’OAN l’ OAN héréditaire
Crises sévères avec risque vital
⇒ Hospitalisation ospitalisation en soins intensifs avec
administration de concentré de C1Inh
(Estérasine Estérasine) à raison de 25U/kg
) à raison de 25U/kg
Efficace dès la première 1/2h.
Limites du traitement: produit dérivé du sang.
Relais par Danazol nécessaire:
nécessaire:
600mg/j pendant 8 jours
puis 400mg/j pendant 8 j
puis 200mg/j pendant 8 j
puis arrêt ou reprise de la dose habituelle de Danazol
si le patient était déjà traité

Traitement de l’OAN l’ OAN héréditaire
Traitement prophylactique
Toute intervention (même sans anesthésie) doit être
programmée, soins dentaires inclus
Hospitalisation d’au moins 24h
Danazol
600mg/j pendant 5 à 10 jours avant l’intervention
Contrôle taux C1Inh nécessaire avant l'intervention
Traitement poursuivi à la même dose 3 j après
Si intervention urgente: urgente:
Esterasine 25 U/kg

Traitement de l’OAN l’ OAN acquis
OAN Acquis type I :
Acide tranexamique
Danazol
Traitement de la maladie associée ++
OAN Acquis type II :
Acide tranexamique
Danazol
Corticoïdes, cyclophosphamides, cyclophosphamides,
échanges plasmatiques
Traitement de la maladie associée
AO d’origine Médicamenteuse : éviction définitive du
médicament
Concentré C1Inh efficace mais à doses plus élevées que
dans les OANH

Médicaments contre-indiqués
contre indiqués
Dextrans
Inhibiteur de l'enzyme de conversion,
antagoniste de l‘AT II
Acétate de cyproterone (Diane 35),
Androcur
Eviter injections IM
Oestroprogestatifs non recommandés;
préférer les progestatifs

OANA de type III:
OAN acquis de type III
Warin RP et al. al.
Recurrent angioedema : familial and estrogen induced. induced.
B J
Dermatol 1986
Pichler WJ et al. al.
Recurrent angiodema associated with hypogonadism or anti-
androgen therapy. therapy.
Ann Allergy 1989
6 cas de femmes avec nouveau type d'OANA d'OANA,
, survenu
sous contraceptifs oestrogéniques
Biologie
[C1inh 1inh] et C4 normales
baisse de l'activité estérasique de C1inh
Immunoblot de C1inh: C1inh:
clivage de la protéine incapable de se lier
à son substrat C1
Arrêt de l'oestroprogestatif
l'oestroprogestatif:
: régression des symptômes
et anomalies biologiques

Traitement
OAN acquis de type III
arrêt de l'oestroprogestatif
l'oestroprogestatif
peut être remplacé par un progestatif pur
Oestrogènes
↑ taux de facteur Hageman
↓ taux de C1inh
Déséquilibre possiblement majoré chez certaines femmes
prédisposées ⇒ étude génétique de C1inh utile
Thérapeutique:
Concentré de C1inh (Estérasine
( Estérasine®) ®) inefficace
Acide tranexamique diminue l'importance et durée de l‘AO
• Pris en début de crise:1 à 2 g toutes les 4h

Diagnostic prénatal / conseils génétiques
OAN héréditaires
Etudes génétiques en cours: mutations
nombreuses, ≈ 1 mutation différente par famille
Si naissance d’un enfant issus de parent atteint:
pas d’étude génétique prénatale
ni dosage du C1Inh sur sang du cordon car taux de
C1Inh physiologiquement faible
⇒ exploration xploration C1Inh après 6 mois.

Questions non résolues
Etudes génétiques: mieux comprendre les
grandes variétés de tableaux cliniques
Nouveaux traitements souhaitables
Traitements existants: effets secondaires importants
Antagonistes des récepteurs de Bradykinine ??
Inhibiteurs de Kallicréine ??
OAN acquis mal connus: aucun protocole
thérapeutique bien défini

Informations pratiques
Association de malades atteints d’OANH d’ OANH
31 rue du Chateaufort, Chateaufort,
91400 Orsay
Registre national sur l’OANH l’ OANH
Dr Laurent ; Institut Pasteur, Paris
Registre national sur l’OAN l’ OAN acquis
par la SNFMI
Dr L.Bouillet, Médecine interne, CHU de Grenoble