Ostéonécrose des mâchoires par bisphosphonates per os

Entretiens
de Bichat
2 oct. 2010
Salle 341
9 h 15 - 9 h 30
Introduction
474 - © ENTRETIENS DE BICHAT 2010
Ostéonécrose des mâchoires par bisphosphonates per os
A. Barrier*, G. Lescaille**, A. Rigolet***, B. Ruhin-Poncet****
* Service de Chirurgie Maxillo-Faciale et Stomatologie, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris
** Hôpital Pitié-Salpétrière, 47-83, boulevard de l'Hôpital, 75651 Paris Cedex
*** Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10
**** Hôpital Pitié-Salpétrière, 47-83, boulevard de l'Hôpital, 75651 Paris Cedex 13
Bien qu'il n'ait pas été démontré de relation de causalité entre
la prise de bisphosphonates et la survenue d'une ostéonécrose
des mâchoires (ONM) ; une association a été reconnue entre les
bisphosphonates injectables et l'ONM en raison :
- de la forte association temporelle entre la prise de bisphosphonates
et l'apparition de l'ONM,
- et le peu de cas d'ONM décrits dans la littérature, avant l'arrivée
sur le marché des bisphosphonates.
Mais cette association avec les bisphosphonates oraux (BPO) est
moins évidente en raison de la faible incidence présumée des ostéonécroses
des mâchoires induites par les bisphosphonates
oraux (ONMBPO).
L'ostéoporose constitue un problème de santé publique avec
le vieillissement de la population. Les bisphosphonates de
deuxième et troisième générations par voie orale sont les médicaments
actuellement les plus prescrits pour le traitement de
l'ostéoporose car ils ont démontré leur efficacité dans cette indication
et constituent ainsi le traitement de référence : ils permettent
de diminuer la survenue des fractures et réduisent ainsi
la morbidité, la dépendance, l'institutionnalisation et également
la mortalité des patients ostéoporotiques.
Mais depuis la description des premiers cas d'ONMBP en 2003
par Marx et al. puis des premiers cas d'ONMBPO par Ruggiero
et al. 1 , une inquiétude s'est installée puisque près de 14 millions
de femmes aux Etats-Unis et 8 millions en Europe et ailleurs prennent
ce traitement 2 .
Ainsi, de nombreux groupes d'experts se sont penchés sur ce
problème devant la crainte de voir apparaître dans les années
qui viennent un problème majeur de santé publique avec l'apparition
croissante de cas d'ONMBPO.
Historique des bisphosphonates
La première indication des bisphosphonates est le traitement de
la maladie de Paget. C'est dans les années 1990 que débutent
les premiers essais cliniques de prévention de l'ostéoporose par
l'Alendronate. Ce traitement est approuvé par la FDA (Food and
Drug Administration) en 1995 pour le traitement de l'ostéopo-
Stomatologien
rose post-ménopausique. La FDA approuve ensuite le Risédronate,
en 2000, puis l'Ibandronate, en 2005.
Structure chimique des bisphosphonates
Les bisphosphonates sont des molécules synthétiques analogues
des pyrophosphates inorganiques naturels, où le carbone se
substitue à l'oxygène rendant la molécule non hydrolysable et
lui assurant une forte affinité avec les cristaux d'hydroxyapatite
dans l'os.
Les propriétés des bisphosphonates sont déterminées par deux
radicaux, R1 et R2, fixés sur le carbone :
- le radical R1 influence l'affinité de la molécule avec l'os. Celleci
est augmentée si R1 est constitué d'un groupe hydroxyle (OH),
- le radical R2 détermine la puissance de la molécule.
En fonction de la nature de R2, les bisphosphonates peuvent être
classés par générations :
- Les bisphosphonates non aminés ou de 1 re génération :
• Ils sont représentés par l'Etidronate dont la puissance anti-résorptive
est utilisée comme référence (égale à 1) et par le Clodronate.
• Le Tiludronate contient un cycle carboné relié au carbone central
ce qui lui confère une puissance anti-résorptive égale à 10.
- Les aminobisphosphonates en constituent les 2 e et 3 e générations
:
• Les bisphosphonates de 2 e génération contiennent une amine
primaire. C'est le cas de l'Alendronate qui est administré par voie
orale et qui est 1 000 fois plus puissant que l'Etidronate.
• Les bisphosphonates de 3 e génération dont certains contiennent
une amine tertiaire (exemple de l'Ibandronate qui est 5 000 fois
plus puissant que l'Etidronate), et d'autres contiennent une amine
cyclique (exemple du Risédronate dont la puissance anti-résorptive
est 5 000 fois plus importante que celle de l'Etidronate).
Pharmacocinétique des bisphosphonates
La forme orale des bisphosphonates a une faible biodisponibilité
(de 1 à 5 %) si les conditions optimales d'absorption sont respectées
(patient à jeun, ingestion en position verticale avec un

grand verre d'eau et ni alimentation ni position allongée dans
les 30 minutes qui suivent l'ingestion).
Après absorption, la demi-vie plasmatique des bisphosphonates
est de quelques heures : environ 50 % de la substance absorbée
se fixe aux cristaux d'hydroxyapatite de l'os au niveau des sites
de remodelage actif, tandis que 50 % est excrétée dans les urines.
La demi-vie osseuse des bisphosphonates est longue : pour
l'Alendronate, elle est estimée à environ 10-12 ans.
Mécanismes d'action des bisphosphonates
Dans le cadre de l'ostéoporose, ils augmentent significativement
la densité minérale osseuse, entraînent une diminution des marqueurs
biologiques du métabolisme osseux, et diminuent le
risque de fracture. Ce sont de puissants inhibiteurs de l'activité
ostéoclastique.
Les bisphosphonates se fixent de façon sélective sur les cristaux
d'hydroxyapatite de la phase minérale du tissu osseux. Lors de la
phase de résorption osseuse, les bisphosphonates sont soit relâchés
de l'os et incorporés dans l'os nouvellement formé soit internalisés
par les ostéoclastes et orientent leur métabolisme vers l'apoptose.
L'action des bisphosphonates aboutit à un ralentissement du
métabolisme osseux (par diminution de la résorption osseuse ostéoclastique)
et donc une altération du remodelage osseux.
Historique de l'ONMBPO
Avant 2003, aucun essai clinique ou article publié ne rapporte
de complications concernant la région maxillo-faciale ou la cavité
buccale, seules quelques douleurs osseuses sont décrites.
La première étude évoquant une relation de cause à effet entre
la prise de BPO et la survenue d'ONM est celle Ruggiero et al.
en 2004 sur une série de 63 cas dont seulement 8 cas (13 %)
étaient induits par des BPO 1 .
A ce jour, un peu moins de 200 cas d'ONMBPO sont retrouvés
dans la littérature. Ils correspondent à environ 5 % de tous les
cas d'ONMBP rapportés.
Épidémiologie de l'ONMBPO
Les industries pharmaceutiques ont avancé une incidence
d'ONMBPO de moins de 1 sur 100 000 patients-années pour
l'Alendronate et de 1 à 1,2 sur 10 000 pour le Risédronate.
En 2004-2005, Mavrokokki et al. retrouvent, au cours d'une
étude postale en Australie (portant uniquement sur les données
du système de santé publique non contrôlées en terme de diagnostic),
une fréquence de 1/2260 à 1/8470 (0,01 à 0,04 %) pour
les patients ostéoporotiques et de 1/56 à 1/380 (0,26 à 1,8 %)
pour le traitement de la maladie de Paget.
Dans une large étude allemande incluant 780 000 patients recevant
des BPO pour ostéoporose, 3 ONM ont été identifiées
avec un risque inferieur à 1 sur 100 000 patients-années, mais
cette étude repose sur des données enregistrées pour lesquelles
le diagnostic d'ONM n'a pas été contrôlé.
Mais les études les plus récentes évoquent une incidence plus
alarmante évaluée à 4 % dans l'étude de Sedghizadeh et al. 3 et
une prévalence de 1/952 selon l'étude de Lo et al.
Physiopathologie de l'ONMBP
Stomatologien
A ce jour malgré certaines théories, les mécanismes étiopathogéniques
de l'ONMBP ne sont pas encore bien définis.
Le remodelage osseux est une fonction physiologique assurée
par les unités osseuses multicellulaires (Bone Multicellular Units
- BMUs) qui sont composées d'ostéoblastes, d'ostéoclastes et de
vaisseaux sanguins, et qui ont pour fonction de supprimer les
microtraumatismes osseux et de remplacer l'os endommagé par
un nouveau tissu osseux. Le maintien d'un tissu osseux en bonne
santé repose alors sur la balance entre la résorption osseuse et
la minéralisation de la matrice osseuse en formation.
Les ostéoclastes ont une durée de vie d'environ 150 jours ; ils résorbent
la matrice minérale de l'os et relâchent des BMP (Bone
Morphognentic Protein) et des IGF (Insulin-like Growth Factor)
qui induisent localement une différenciation des cellules souches
en ostéoblastes pour former un nouvel os. Mais si la fonction
des ostéoclastes est trop sévèrement endommagée, les ostéoclastes
morts ne sont pas remplacés et le réseau capillaire osseux
n'est pas maintenu entraînant ainsi une ostéonécrose.
On distingue dans la littérature deux théories principales selon
que le point de départ de la pathologie se situe dans l'os ou dans
les tissus mous :
- La théorie "inside-out" :
Le métabolisme osseux est profondément ralenti par les bisphosphonates
aboutissant à terme à une diminution du remodelage
osseux. Cette inhibition de la résorption osseuse augmente la
masse osseuse mais conduit à la formation d'un os davantage
minéralisé avec l'accumulation d'un os plus ancien et plus cassant
incapable de réparer les microtraumatismes physiologiques
osseux. La localisation exclusive au niveau maxillo-mandibulaire
s'explique par un métabolisme osseux beaucoup plus important
qu'au niveau du reste du squelette osseux ; notamment au niveau
de l'os alvéolaire qui est soumis à l'influence mécanique
des dents et au stress permanent provenant des forces masticatrices
ce qui accroît le nombre de microtraumatismes physiologiques.
La survenue d'un traumatisme ou d'une infection
nécessite une réparation osseuse qui dépasse alors les capacités
de cet os devenu « hypodynamique ». L'ONM résulte donc
d'une association entre un métabolisme osseux altéré, un traumatisme
local et, une demande accrue en réparation osseuse.
- La théorie "outside-in" :
La toxicité des bisphosphonates sur les cellules épithéliales a été
clairement documentée : les érosions buccales et ulcères gastriques,
effets indésirables bien connus des aminobisphosphonates
oraux, l'illustrent parfaitement. Ainsi le facteur déclenchant
pourrait être un traumatisme de la muqueuse buccale ou une
avulsion dentaire entraînant une libération de bisphosphonates
à partir de l'os sous-jacent qui serait responsable d'une inhibition
de la cicatrisation normale de la muqueuse.
D'autres auteurs ont évoqués l'éventuel effet anti-angiogénique
des bisphosphonates puisque des études in vitro et des études
sur modèle animal ont montré que les bisphosphonates inhibent
l'angiogénèse. Mais, comme le précisent ces auteurs, les effets
observés sont décrits pour des doses bien plus élevées que celles
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administrées à l'homme, et ces effets n'ont pas été démontrés
chez l'homme. Par ailleurs, il existe d'autres médicaments avec
des effets anti-angiogéniques plus puissants qui n'entraînent pas
d'ONM chez l'homme.
Diagnostic de l'ONMBP
A ce jour, dans la littérature, il n'existe pas de définition claire de
l'ONMBP, mais plusieurs, établies par différents groupes d'experts.
Selon l'AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits
de Santé), l'ONMBP peut-être définie par l'association des
4 caractéristiques suivantes :
1. Traitement par bisphosphonates antérieur ou en cours.
2. Lésion de la muqueuse au niveau de la région maxillo-faciale
mettant à nu l'os nécrosé et persistant depuis plus de 8 semaines.
3. Absence d'antécédents de radiothérapie dans la région
maxillaire.
4. Absence de localisation métastatique au niveau de la zone
d'ONM.
L'ASBMR 4 fait la distinction entre les cas avérés (répondant à la
définition ci-dessus) et les cas suspectés pour lesquels la durée
d'exposition osseuse est inférieure à 8 semaines.
Classification de l'ONMBP
L'AAOMS 5 a établi une classification composée de différents
stades d'évolution de l'ONM afin de mieux guider les mesures
préventives et la prise en charge thérapeutique.
- A risque : Pas d'os nécrotique apparent chez des patients qui
ont été traités avec des bisphosphonates oraux ou injectables.
- Stade 0 : Pas de preuve clinique d'os nécrotique, mais présence
d'une symptomatologie et de signes cliniques non spécifiques.
- Stade 1 : Exposition d'os nécrotique chez des patients asymptomatiques
et qui n'ont pas de signes évidents d'infection.
- Stade 2 : Exposition d'os nécrotique associée à une infection
se manifestant par des douleurs et un érythème dans la zone
d'exposition osseuse avec ou sans drainage purulent.
- Stade 3 : Exposition d'os nécrotique associée à des douleurs,
une infection et au moins un des critères suivants : fracture pathologique,
orostome, os nécrotique et exposé s'étendant audelà
de la région alvéolaire (c'est-à-dire au ramus mandibulaire,
au sinus maxillaire ou à l'os zygomatique), communication
bucco-sinusienne ou bucco-nasale, ou ostéolyse s'étendant au
bord basilaire de la mandibule ou au plancher sinusien.
Facteurs de risque de l'ONMBP
A ce jour aucune étude n'a pu rechercher les facteurs de risque impliqués
dans le développement de l'ONMBPO probablement en raison
de la faible incidence de cette pathologie. Ainsi les facteurs de
risque n'ont pas été identifiés avec certitude et restent spéculatifs.
L'AAOMS 5 distingue plusieurs catégories de facteurs de risque
de l'ONMBP injectables ou oraux :
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Stomatologien
Facteurs de risque liés au bisphosphonate lui-même
• Puissance du bisphosphonate notamment dans la forme injectable.
• Durée du traitement.
Facteurs de risque locaux
• Chirurgie alvéolo-dentaire (avulsions dentaires, implants, chirurgie
péri-apicale, chirurgie parodontale…).
• Particularité de l'anatomie locale (tori linguo-mandibulaires et
palato-maxillaires, insertion mylo-hyoïdienne).
• Pathologie buccale concomitante (parodontopathie…).
Facteurs de risque démographiques et systémiques
• Age avancé.
• Race caucasienne.
• Co-morbidités associées (diabète, obésité, insuffisance rénale
ou respiratoire, anémie...).
• Pathologie métastatique.
• Consommation tabagique.
• Association à une chimiothérapie (controversée).
Facteurs de risque génétiques pour le myélome
Les deux principaux facteurs de risque sont la forme injectable
et la notion de chirurgie alvéolo-dentaire comme facteur déclenchant.
Évolution de l'ONMBP
Les ONMBPO seraient moins sévères, plus prédictibles et répondraient
mieux au traitement que les ONMBP injectables d'après
l'étude de Marx et al sur 30 cas 6 .
Les ONMBPO progresseraient rarement au-delà du stade 2 et la
plupart des cas évolueraient vers la guérison après l'arrêt des bisphosphonates.
Recommandations préventives et curatives
de l'ONMBPO
Recommandations internationales
Les dernières recommandations internationales sont celles de
l'AAOMS 5 éditées en 2009 et basées sur l'opinion d'experts et
sur les données de la littérature.
Pour les patients asymptomatiques sous bisphosphonates
oraux
Si la prise de bisphosphonates est inférieure à 3 ans et que le patient
ne présente pas de facteurs de risque :
Il ne faut pas modifier le traitement en cours ni la prise en charge
alvéolo-dentaire mais il faut en informer le patient, organiser un
suivi régulier dans les suites de la chirurgie alvéolo-dentaire et
prévenir également le médecin prescripteur, de l'acte réalisé et
le patient, du risque de survenue d'une ONM.
Si la prise de bisphosphonates est inférieure à 3 ans et si le patient
a pris des corticoïdes durant la même période :
Il faut contacter le médecin prescripteur pour envisager l'arrêt
temporaire des bisphosphonates (au moins 3 mois avant la chirurgie
buccale) ; le traitement ne doit être repris qu'après la cicatrisation
complète.

Si la prise de bisphosphonates est supérieure à 3 ans :
La prise en charge doit être identique à celle précédemment décrite.
Ces recommandations devront être adaptées à chaque situation
clinique en fonction du rapport bénéfice/risque.
Pour les patients présentant une ONMBPO
Les objectifs du traitement sont d'éliminer la douleur, de contrôler
l'infection des tissus mous et durs, d'arrêter la progression de
l'ONM et obtenir une cicatrisation muqueuse.
Ainsi la prise en charge reposera sur :
- L'information et l'éducation du patient.
- L'arrêt temporaire (6 à 12 mois) ou définitif du bisphosphonate
responsable ; cet arrêt doit être envisagé et discuté avec le médecin
prescripteur. Il pourra, si besoin, être remplacé par un autre
traitement.
- La prise en charge de la douleur par un traitement antalgique
adapté, en collaboration avec le médecin traitant.
- Le contrôle de l'infection par une antibiothérapie adaptée.
- Le respect d'une bonne hygiène bucco-dentaire par l'arrêt du
tabac, des brossages réguliers et efficaces, des soins locaux et
des bains de bouche avec de la Chlorhexidine à 0,12 %.
- Le traitement chirurgical doit être limité en raison de la nature
diffuse de la pathologie au niveau maxillo-mandibulaire. Ainsi la
chirurgie doit être réservée si possible au stade 3 de la classification
de l'AAOMS ou pour des séquestres osseux bien délimités.
Elle doit également être réalisée a minima, lorsque l'os nécrotique
entraîne une irritation locale de la muqueuse empêchant
sa cicatrisation ou lorsqu'il existe des foyers infectieux dentaires
symptomatiques pouvant entraîner une extension de l'ONM.
- Si une résection interruptrice est nécessaire, la reconstruction
ne doit pas être réalisée par une greffe osseuse ou un lambeau
osseux vascularisé car les berges de résection sont peut-être le
siège d'une nécrose osseuse débutante.
Les autres traitements n'ont pas montré leur efficacité.
Recommandations françaises
En France, l'AFSSAPS recommande une prise en charge similaire
à celle de l'AAOMS avec quelques précisions.
Pour les patients devant recevoir un traitement par bisphosphonate
oral, il est recommandé
D'effectuer un bilan bucco-dentaire suivi des soins dentaires nécessaires
; ces derniers ne doivent pas retarder l'instauration du
traitement par bisphosphonates chez les patients à risque élevé
de fracture.
Stomatologien
Pour les patients sous bisphosphonates oraux sans ONM, il
est recommandé
De réaliser un suivi bucco-dentaire au moindre symptôme buccodentaire
et au moins une fois par an comme dans la population
générale.
Lorsque les avulsions dentaires sont nécessaires, elles doivent être
les moins traumatisantes possibles et réalisées sous couverture
antibiotique avec une fermeture muqueuse étanche (si besoin
réalisation d'un lambeau d'épaisseur partielle).
L'AFSSAPS ne préconise pas l'arrêt temporaire des BP avant un
acte chirurgical bucco-dentaire mais ces recommandations ont
été éditées en décembre 2007.
Conclusion
Les derniers résultats sur l'incidence et la prévalence de cette pathologie
sont inquiétants et font craindre une augmentation du
nombre de cas dans les années à venir pouvant représenter un
problème de santé publique. Devant l'augmentation du nombre
de prescription à long terme de bisphosphonates oraux (27 millions
aux Etats-Unis en 2008), l'information des professionnels
de santé sur cet effet indésirable doit être intensifiée pour que
les mesures préventives soient appliquées systématiquement
lorsqu'elles sont nécessaires, pour que la prescription des bisphosphonates
à long terme dans le cadre de l'ostéoporose ne
soit pas systématique et pour que les cas avérés d'ONMBPO
soient mieux pris en charge et déclarés à la pharmacovigilance.
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