Implication de la voie alterne du complément dans les ...

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56 M. R. DAHA toutefois pas de façon claire si le complément est d’abord activé par la voie lectines ou par la voie alterne, et il a été suggéré que les trois voies du complément pourraient ne pas être aussi indépendantes que ce qui avait été supposé. Il a été montré récemment que la MBL peut activer le C3 et la voie alterne sans implication du C2 [3, 4]. La MBL liée fournit probablement des sites de liaison pour le C3b qui sont protégés de l’inactivation par des régulateurs du complément en phase fl uide. Il avait été rapporté dès 1989 que la MBL humaine pouvait activer la voie alterne et stimuler l’activité bactéricide sérique sur un isolat de Salmonella riche en mannose. Il a été observé dans ces études que l’activation du complément se produisait en présence de Mg-EGTA, ce qui corrobore un rôle de la voie classique et de la voie lectines. Lorsque des érythrocytes recouverts de mannose étaient incubés avec un sérum défi cient en C2 ou avec un sérum défi cient en C1q et en facteur D reconstitué avec du facteur D seulement, la MBL a stimulé de façon importante le dépôt de C3. L’ajout de C2 au sérum défi cient en C2 ou de C1q au sérum défi cient en C1q et en facteur D n’a pas induit d’augmentation supplémentaire de dépôts de fragments du complément. Ces données permettent de penser que l’absence de C2 ou C4 dans les biopsies de patients présentant une nécrose tubulaire aiguë pourrait ne pas exclure en soi l’implication de la voie lectines en tant qu’initiateur de l’activation du complément après une ischémie-reperfusion rénale. De plus, il a été démontré que la voie alterne est indispensable à l’opsonisation induite par la MBL et à la phagocytose consécutive du zymosan par les neutrophiles humains [8], ce qui indique que ce n’est pas seulement la voie classique (C4- et C2-dépendante ) qui est nécessaire dans ce processus mais également la boucle d’amplifi cation de la voie alterne. Toutes ces données permettent de penser qu’il existe une interférence entre la MBL et la voie alterne, ce qui pourrait également être exact pour l’activation du complément dans le cas des lésions d’I/R. Selon ces études [3], il existe une voie court-circuitant la lectine dépendante de la MBL et des composants de la voie alterne, mais des études complémentaires sont nécessaires pour obtenir une meilleure vision du rôle collaboratif de ces voies dans les lésions d’I/R. IMPLICATION DE LA VOIE ALTERNE DANS LES NÉPHROPATHIES Le purpura rhumatoïde (PR) ou purpura de Henoch-Schönlein (HSP), une vascularite systémique, se manifeste par une hématurie et une protéinurie, une éruption purpurique, des douleurs abdominales et une arthralgie. Histologiquement, la néphrite du purpura rhumatoïde est caractérisée par un dépôt prédominant d’IgA et un dépôt simultané de C3 dans le mésangium visibles par microscopie en immunofl uorescence, semblables à ceux qui sont observés dans la néphropathie à IgA. Les dépôts d’IgA dans la néphrite du purpura rhumatoïde et la néphropathie à IgA sont fréquemment associés à des dépôts de fragments du complément le plus souvent C3, properdine et MAC [17, 18]. Une activation du complément par la voie alterne et la voie lectines est observée chez les patients présentant une néphrite du purpura rhumatoïde et une néphropathie à IgA. Dans une étude de la néphropathie à IgA, des dépôts mésangiaux de C3c, C4, MBL et MASP-1 ont été détectés, mais aucun dépôt de C1q n’a été mis en évidence chez ces patients. Cela indique que
IMPLICATION DE LA VOIE ALTERNE DU COMPLÉMENT DANS LES NÉPHROPATHIES 57 l’activation du système du complément par la voie alterne et par la voie lectines est évidente chez ces patients. Dans un sous-groupe de patients présentant une néphrite du purpura rhumatoïde, des dépôts mésangiaux d’IgA1 et de C3c mais sans C4, MBL, ou MASP-1 ont été détectés, ce qui semble indiquer l’implication de la voie alterne seulement. De plus, l’activation du système du complément par la voie lectines pourrait contribuer au développement de lésions glomérulaires avancées et d’anomalies urinaires persistantes chez les patients atteints de néphrite du purpura rhumatoïde [19, 20]. Des résultats comparables ont été observés chez des patients présentant une néphropathie à IgA [35]. Le pronostic rénal est défavorable chez les patients pour lesquels l’immunomarquage montre la présence de C4d et de MBL dans le mésangium [36]. LE COMPLÉMENT DANS LES VASCULARITES À ANCA Les vascularites à ANCA sont un groupe de maladies auto-immunes systémiques rares mais potentiellement fatales [21, 22]. Les vascularites à ANCA comprennent la granulomatose de Wegener (GW), la polyangéite microscopique (PAM), le syndrome de Churg-Strauss (SCS) et la vascularite limitée au rein (GNNC). Ces affections se caractérisent par une vascularite nécrosante des petits vaisseaux, incluant souvent les reins. Les ANCA sont les marqueurs sérologiques des vascularites des petits vaisseaux mentionnées ci-dessus. Des données récentes semblent indiquer que le système du complément joue un rôle dans la pathogenèse des vascularites à ANCA. Plusieurs études in vitro ont montré que les neutrophiles activés libèrent des facteurs qui peuvent activer la voie alterne du complément. Ces facteurs incluent les radicaux oxygène, la MPO, les protéases et la properdine [23-25]. Xiao et coll. ont montré que l’activation des neutrophiles humains par les ANCA anti-MPO ou les ANCA anti-PR3 de type IgG humains libère des facteurs qui activent le complément avec génération de C3a [26]. Cette étude n’a pas identifi é le ou les facteurs responsables du complément ni la voie d’activation du complément qui est impliquée dans la génération de C3a. Schreiber et coll. ont étudié de façon plus approfondie le rôle du C5a dans les vascularites à ANCA. Les surnageants de neutrophiles stimulés par des ANCA activaient la cascade du complément dans du sérum normal, avec pour résultat la production de C5a. De plus, ce sérum conditionné stimulait les neutrophiles pour la fl ambée respiratoire induite par les ANCA et l’inhibition des récepteurs pour C5a présents sur les neutrophiles (C5aR) annulait cette stimulation. De même, le C5a recombinant stimulait de façon dose-dépendante les neutrophiles pour la fl ambée respiratoire induite par les ANCA [27]. Ces études in vitro étayent la thèse d’une interaction entre ANCA, neutrophiles et complément. ÉTUDES ANIMALES Xiao et coll. ont décrit un modèle chez lequel les lésions induites chez la souris étaient très similaires à celles des vascularites à ANCA humaines. Des IgG anti-MPO ou des splénocytes MPO-réactifs ont été obtenus à partir de souris knock-out immu-
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