Implication de la voie alterne du complément dans les ...

IMPLICATION DE LA VOIE ALTERNE DU COMPLÉMENT DANS LES NÉPHROPATHIES 55
de déchets cellulaires, une carence nutritive et un excès de dioxyde de carbone.
L’I/R peut affecter de nombreux tissus, notamment cérébraux, cardiaques, hépatiques,
rénaux et intestinaux. La reperfusion du tissu ischémique apporte l’oxygène
ainsi que les substrats nécessaires à la régénération cellulaire et élimine simultanément
les métabolites toxiques. Cependant, la reperfusion peut induire différents
processus délétères susceptibles d’aggraver l’atteinte tissulaire. Cette détérioration
de la fonction tissulaire après la reperfusion est défi nie comme une lésion d’I/R.
Les conséquences des lésions d’I/R sont variables, allant d’un dysfonctionnement
cellulaire réversible à la destruction du tissu proximal ou distal, jusqu’à un syndrome
de défaillance multiviscérale, voire le décès. La physiopathologie des lésions d’I/R
est complexe et inclut la production excessive d’espèces oxygénées réactives (ROS),
l’activation du complément, l’activation des neutrophiles, l’implication des cytokines
et/ou d’autres médiateurs infl ammatoires, de substances vaso-actives, de
monoxyde d’azote et de l’endothélium. Les lésions d’I/R sont une cause majeure de
dysfonctionnement organique ou même de non-fonction primaire du greffon après
une transplantation d’organe. Les lésions d’I/R limitent également la survie à long
terme des organes transplantés. Plusieurs études ont apporté des arguments d’une
implication du complément dans les lésions d’I/R. Il a été démontré par exemple
que le C5b-9 contribue fortement aux lésions d’I/R [12] tandis que l’inhibition du
C5 protège des lésions d’I/R rénale [13]. Une insuffi sance rénale aiguë consécutive
à une IR est associée à un taux de mortalité atteignant 50 p. 100.
RÔLE DE LA VOIE LECTINES ET DE LA VOIE ALTERNE
D’ACTIVATION DU COMPLÉMENT DANS L’I/R RÉNALE
Contrairement à d’autres organes, l’activation du complément dans le rein est
attribuée essentiellement à la voie alterne. Les lésions d’I/R rénale n’induisent pas
de dépôt d’anticorps dans le rein ni d’activation de la voie classique. En outre, les
souris défi cientes en voie alterne fonctionnelle sont protégées contre l’I/R rénale
[14]. Cependant, les souris RAG –/– défi cientes en immunoglobulines qui sont incapables
de produire des anticorps ne sont pas protégées contre l’insuffi sance rénale
aiguë induite par une ischémie-reperfusion rénale bilatérale, mais elles présentent
des dépôts de fragments du complément, ce qui semble indiquer que l’I/R rénale
n’est pas médiée par la voie classique. Ces observations ont été confi rmées chez
des souris C3 –/– , C5 –/– et C6 –/– tandis que des souris C4 –/– n’étaient pas protégées
[12, 15, 16]. Par conséquent, ni l’infi ltration de neutrophiles induite par C5a ni la
voie classique impliquant C4 ne semblent contribuer aux lésions d’I/R. Hormis la
voie alterne, la voie lectines est également impliquée dans l’activation du complément
pendant l’ischémie-reperfusion rénale. Des souris soumises à une I/R rénale
présentaient des dépôts rénaux manifestes de MBL proches de dépôts de C3, C6 et
C9. Le niveau de dépôt précoce de MBL a été associé à l’activation du complément,
à une infi ltration par les neutrophiles et à une défaillance organique. Dans les biopsies
humaines, des dépôts de MBL ont été observés peu après une transplantation
rénale. Il est intéressant de noter que les souris MBL –/– étaient protégées contre les
lésions d’I/R rénale tandis que chez les souris knock-out reconstituées avec de la
MBL recombinante humaine, il a été observé une sévérité de l’atteinte rénale dosedépendante
et comparable à celle des souris de type sauvage (MBL +/+ ). On ne sait