Implication de la voie alterne du complément dans les ...

IMPLICATION DE LA VOIE ALTERNE
DU COMPLÉMENT DANS LES NÉPHROPATHIES
HUMAINES ET EXPÉRIMENTALES
MÉDECINE-SCIENCES FLAMMARION/LAVOISIER – ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2010
(www.medecine.lavoisier.fr)
par
M. R. DAHA*
INTRODUCTION GÉNÉRALE
L’activation du système du complément implique trois voies d’activation connues,
la voie classique, la voie alterne et la voie des lectines (fi g. 1) [1, 2]. Récemment, une
quatrième voie a été décrite comme la voie court-circuitant le C2 [3, 4]. Chacune de
ces voies possède son propre mécanisme de reconnaissance de la cible, de clivage du
composant clé, C3, et d’activation de la voie terminale commune du complément,
pour former le complexe d’attaque membranaire (MAC) C5b-9.
La voie classique du complément implique la liaison de son facteur de reconnaissance
C1q à des complexes immuns par exemple, conduisant à l’activation de
C4 et C2 par clivage enzymatique par la protéase à sérine C1s et à la formation du
complexe C3 convertase/C4b2a. La voie lectines, découverte plus récemment, est
activée après une interaction des lectines plasmatiques : lectine liant le mannose
(MBL), L-fi coline, H-fi coline ou M-fi coline avec leurs ligands glucidiques. Cela
conduit à une activation des MASP (protéases à sérine associées à la MBL) présentes
dans un complexe pro-enzymatique contenant ces lectines. La MASP-2 activée
produit C4b2a suivi d’un clivage de C3.
* Département de Néphrologie, Leiden University Medical Center, Albinusdreef 2, Leiden, Pays-Bas.

54 M. R. DAHA
Voie classique
Voie lectines
Voie alterne
Activation du système du complément
C3
C3b
C3a
Voie terminale
C5b-9
FIG. 1. – L’activation de C3, le composant central du système du complément, est une étape essentielle
de la génération des activités biologiques du système du complément. Il existe trois voies
principales qui, indépendamment les unes des autres, peuvent induire une activation de C3 et
la formation consécutive de petits fragments tels que C3a possédant une fonction biologique.
L’activation de C3 s’accompagne de la génération de C3b qui peut se lier lui-même de
façon covalente à l’activateur et de plus aux tissus et cellules environnants, en pouvant créer
une situation délétère qui, dans des conditions physiologiques, est contrôlée par différents
régulateurs du complément. Une activation ultérieure du système du complément entraînera
la formation du C5b-9 qui possède de nombreuses fonctions biologiques y compris celle
d’induire des lésions cellulaires et tissulaires.
En cas de modifi cation tissulaire mineure, le contrôle de l’activation du complément peut
être perdu, avec pour conséquence une infl ammation.
Contrairement à la voie classique et à la voie lectines, la voie alterne entraîne l’activation
de C3 par une voie indépendante de C4 impliquant le facteur B, le facteur D
et la properdine. On suppose que l’activation de la voie alterne se produit par l’hydrolyse
continue de C3 pour aboutir à la formation de C3(H2O). Le C3 hydrolysé réagit
ensuite avec le facteur B pour générer le complexe C3(H2O)B. Ce complexe est alors
converti en C3(H2O)Bb par le facteur D, une sérine estérase. Cette convertase est très
labile et stabilisée par la properdine ce qui lui confère une demi-vie plus longue. À cet
égard, la properdine (ou facteur P) est un régulateur positif du système du complément
[10]. Jusqu’à présent, le facteur P est le seul régulateur positif connu du système du
complément. Il a été suggéré plus récemment que la properdine avait une fonction
supplémentaire, à savoir qu’elle possédait les fonctions d’une structure en phase fl uide
comme une molécule. La properdine est capable de reconnaître plusieurs ligands
d’antigènes de pathogènes et du soi modifi é [11, 12]. Une fois le facteur P lié à une
surface il peut recruter C3b ou C3(H2O) et permettre la formation de la C3 convertase
alterne sur la surface des pathogènes et sur un tissu altéré, par exemple sur des cellules
apoptotiques ou nécrotiques. Il a été observé que le facteur P se lie directement à
plusieurs bactéries et aux cellules apoptotiques. Les résidus glycosaminoglycannes
et l’ADN ont été impliqués en tant que ligands spécifi ques dans ce processus [11].
IMPLICATION DU COMPLÉMENT
DANS LES LÉSIONS ISCHÉMIQUES RÉNALES
Les lésions d’ischémie-reperfusion (I/R) apparaissent après un apport sanguin
local insuffi sant entraînant une privation d’oxygène (hypoxie), une accumulation

IMPLICATION DE LA VOIE ALTERNE DU COMPLÉMENT DANS LES NÉPHROPATHIES 55
de déchets cellulaires, une carence nutritive et un excès de dioxyde de carbone.
L’I/R peut affecter de nombreux tissus, notamment cérébraux, cardiaques, hépatiques,
rénaux et intestinaux. La reperfusion du tissu ischémique apporte l’oxygène
ainsi que les substrats nécessaires à la régénération cellulaire et élimine simultanément
les métabolites toxiques. Cependant, la reperfusion peut induire différents
processus délétères susceptibles d’aggraver l’atteinte tissulaire. Cette détérioration
de la fonction tissulaire après la reperfusion est défi nie comme une lésion d’I/R.
Les conséquences des lésions d’I/R sont variables, allant d’un dysfonctionnement
cellulaire réversible à la destruction du tissu proximal ou distal, jusqu’à un syndrome
de défaillance multiviscérale, voire le décès. La physiopathologie des lésions d’I/R
est complexe et inclut la production excessive d’espèces oxygénées réactives (ROS),
l’activation du complément, l’activation des neutrophiles, l’implication des cytokines
et/ou d’autres médiateurs infl ammatoires, de substances vaso-actives, de
monoxyde d’azote et de l’endothélium. Les lésions d’I/R sont une cause majeure de
dysfonctionnement organique ou même de non-fonction primaire du greffon après
une transplantation d’organe. Les lésions d’I/R limitent également la survie à long
terme des organes transplantés. Plusieurs études ont apporté des arguments d’une
implication du complément dans les lésions d’I/R. Il a été démontré par exemple
que le C5b-9 contribue fortement aux lésions d’I/R [12] tandis que l’inhibition du
C5 protège des lésions d’I/R rénale [13]. Une insuffi sance rénale aiguë consécutive
à une IR est associée à un taux de mortalité atteignant 50 p. 100.
RÔLE DE LA VOIE LECTINES ET DE LA VOIE ALTERNE
D’ACTIVATION DU COMPLÉMENT DANS L’I/R RÉNALE
Contrairement à d’autres organes, l’activation du complément dans le rein est
attribuée essentiellement à la voie alterne. Les lésions d’I/R rénale n’induisent pas
de dépôt d’anticorps dans le rein ni d’activation de la voie classique. En outre, les
souris défi cientes en voie alterne fonctionnelle sont protégées contre l’I/R rénale
[14]. Cependant, les souris RAG –/– défi cientes en immunoglobulines qui sont incapables
de produire des anticorps ne sont pas protégées contre l’insuffi sance rénale
aiguë induite par une ischémie-reperfusion rénale bilatérale, mais elles présentent
des dépôts de fragments du complément, ce qui semble indiquer que l’I/R rénale
n’est pas médiée par la voie classique. Ces observations ont été confi rmées chez
des souris C3 –/– , C5 –/– et C6 –/– tandis que des souris C4 –/– n’étaient pas protégées
[12, 15, 16]. Par conséquent, ni l’infi ltration de neutrophiles induite par C5a ni la
voie classique impliquant C4 ne semblent contribuer aux lésions d’I/R. Hormis la
voie alterne, la voie lectines est également impliquée dans l’activation du complément
pendant l’ischémie-reperfusion rénale. Des souris soumises à une I/R rénale
présentaient des dépôts rénaux manifestes de MBL proches de dépôts de C3, C6 et
C9. Le niveau de dépôt précoce de MBL a été associé à l’activation du complément,
à une infi ltration par les neutrophiles et à une défaillance organique. Dans les biopsies
humaines, des dépôts de MBL ont été observés peu après une transplantation
rénale. Il est intéressant de noter que les souris MBL –/– étaient protégées contre les
lésions d’I/R rénale tandis que chez les souris knock-out reconstituées avec de la
MBL recombinante humaine, il a été observé une sévérité de l’atteinte rénale dosedépendante
et comparable à celle des souris de type sauvage (MBL +/+ ). On ne sait

56 M. R. DAHA
toutefois pas de façon claire si le complément est d’abord activé par la voie lectines
ou par la voie alterne, et il a été suggéré que les trois voies du complément pourraient
ne pas être aussi indépendantes que ce qui avait été supposé. Il a été montré
récemment que la MBL peut activer le C3 et la voie alterne sans implication du C2
[3, 4]. La MBL liée fournit probablement des sites de liaison pour le C3b qui sont
protégés de l’inactivation par des régulateurs du complément en phase fl uide. Il
avait été rapporté dès 1989 que la MBL humaine pouvait activer la voie alterne et
stimuler l’activité bactéricide sérique sur un isolat de Salmonella riche en mannose.
Il a été observé dans ces études que l’activation du complément se produisait en
présence de Mg-EGTA, ce qui corrobore un rôle de la voie classique et de la voie
lectines. Lorsque des érythrocytes recouverts de mannose étaient incubés avec un
sérum défi cient en C2 ou avec un sérum défi cient en C1q et en facteur D reconstitué
avec du facteur D seulement, la MBL a stimulé de façon importante le dépôt de C3.
L’ajout de C2 au sérum défi cient en C2 ou de C1q au sérum défi cient en C1q et en
facteur D n’a pas induit d’augmentation supplémentaire de dépôts de fragments du
complément. Ces données permettent de penser que l’absence de C2 ou C4 dans les
biopsies de patients présentant une nécrose tubulaire aiguë pourrait ne pas exclure en
soi l’implication de la voie lectines en tant qu’initiateur de l’activation du complément
après une ischémie-reperfusion rénale. De plus, il a été démontré que la voie
alterne est indispensable à l’opsonisation induite par la MBL et à la phagocytose
consécutive du zymosan par les neutrophiles humains [8], ce qui indique que ce n’est
pas seulement la voie classique (C4- et C2-dépendante ) qui est nécessaire dans ce
processus mais également la boucle d’amplifi cation de la voie alterne. Toutes ces
données permettent de penser qu’il existe une interférence entre la MBL et la voie
alterne, ce qui pourrait également être exact pour l’activation du complément dans
le cas des lésions d’I/R. Selon ces études [3], il existe une voie court-circuitant la
lectine dépendante de la MBL et des composants de la voie alterne, mais des études
complémentaires sont nécessaires pour obtenir une meilleure vision du rôle collaboratif
de ces voies dans les lésions d’I/R.
IMPLICATION DE LA VOIE ALTERNE
DANS LES NÉPHROPATHIES
Le purpura rhumatoïde (PR) ou purpura de Henoch-Schönlein (HSP), une vascularite
systémique, se manifeste par une hématurie et une protéinurie, une éruption
purpurique, des douleurs abdominales et une arthralgie. Histologiquement, la
néphrite du purpura rhumatoïde est caractérisée par un dépôt prédominant d’IgA et
un dépôt simultané de C3 dans le mésangium visibles par microscopie en immunofl
uorescence, semblables à ceux qui sont observés dans la néphropathie à IgA.
Les dépôts d’IgA dans la néphrite du purpura rhumatoïde et la néphropathie à
IgA sont fréquemment associés à des dépôts de fragments du complément le plus
souvent C3, properdine et MAC [17, 18]. Une activation du complément par la voie
alterne et la voie lectines est observée chez les patients présentant une néphrite du
purpura rhumatoïde et une néphropathie à IgA. Dans une étude de la néphropathie
à IgA, des dépôts mésangiaux de C3c, C4, MBL et MASP-1 ont été détectés, mais
aucun dépôt de C1q n’a été mis en évidence chez ces patients. Cela indique que

IMPLICATION DE LA VOIE ALTERNE DU COMPLÉMENT DANS LES NÉPHROPATHIES 57
l’activation du système du complément par la voie alterne et par la voie lectines est
évidente chez ces patients. Dans un sous-groupe de patients présentant une néphrite
du purpura rhumatoïde, des dépôts mésangiaux d’IgA1 et de C3c mais sans C4,
MBL, ou MASP-1 ont été détectés, ce qui semble indiquer l’implication de la voie
alterne seulement. De plus, l’activation du système du complément par la voie
lectines pourrait contribuer au développement de lésions glomérulaires avancées et
d’anomalies urinaires persistantes chez les patients atteints de néphrite du purpura
rhumatoïde [19, 20]. Des résultats comparables ont été observés chez des patients
présentant une néphropathie à IgA [35]. Le pronostic rénal est défavorable chez les
patients pour lesquels l’immunomarquage montre la présence de C4d et de MBL
dans le mésangium [36].
LE COMPLÉMENT DANS LES VASCULARITES À ANCA
Les vascularites à ANCA sont un groupe de maladies auto-immunes systémiques
rares mais potentiellement fatales [21, 22]. Les vascularites à ANCA comprennent la
granulomatose de Wegener (GW), la polyangéite microscopique (PAM), le syndrome
de Churg-Strauss (SCS) et la vascularite limitée au rein (GNNC). Ces affections se
caractérisent par une vascularite nécrosante des petits vaisseaux, incluant souvent
les reins. Les ANCA sont les marqueurs sérologiques des vascularites des petits
vaisseaux mentionnées ci-dessus. Des données récentes semblent indiquer que le
système du complément joue un rôle dans la pathogenèse des vascularites à ANCA.
Plusieurs études in vitro ont montré que les neutrophiles activés libèrent des
facteurs qui peuvent activer la voie alterne du complément. Ces facteurs incluent
les radicaux oxygène, la MPO, les protéases et la properdine [23-25]. Xiao et coll.
ont montré que l’activation des neutrophiles humains par les ANCA anti-MPO ou
les ANCA anti-PR3 de type IgG humains libère des facteurs qui activent le complément
avec génération de C3a [26]. Cette étude n’a pas identifi é le ou les facteurs
responsables du complément ni la voie d’activation du complément qui est impliquée
dans la génération de C3a. Schreiber et coll. ont étudié de façon plus approfondie le
rôle du C5a dans les vascularites à ANCA. Les surnageants de neutrophiles stimulés
par des ANCA activaient la cascade du complément dans du sérum normal, avec
pour résultat la production de C5a. De plus, ce sérum conditionné stimulait les
neutrophiles pour la fl ambée respiratoire induite par les ANCA et l’inhibition des
récepteurs pour C5a présents sur les neutrophiles (C5aR) annulait cette stimulation.
De même, le C5a recombinant stimulait de façon dose-dépendante les neutrophiles
pour la fl ambée respiratoire induite par les ANCA [27]. Ces études in vitro étayent
la thèse d’une interaction entre ANCA, neutrophiles et complément.
ÉTUDES ANIMALES
Xiao et coll. ont décrit un modèle chez lequel les lésions induites chez la souris
étaient très similaires à celles des vascularites à ANCA humaines. Des IgG anti-MPO
ou des splénocytes MPO-réactifs ont été obtenus à partir de souris knock-out immu-

58 M. R. DAHA
nisées avec une MPO murine purifi ée puis transférés chez les souris receveuses. Dans
le modèle de transfert d’IgG anti-MPO, toutes les souris receveuses ont développé
une glomérulonéphrite focale nécrosante à croissants pauci-immune (GNRP – glomérulonéphrite
rapidement progressive) après 6 jours tandis que certaines souris ont
développé également une vascularite systémique des petits vaisseaux. Les souris qui
avaient reçu une dose élevée de splénocytes MPO-réactifs ont développé une glomérulonéphrite
nécrosante à croissants et une vascularite nécrosante systémique sévères.
C’est la preuve la plus directe de la pathogénicité des ANCA [28]. De récentes observations
chez ce modèle murin de vascularite induite par les anti-MO semblent indiquer
un rôle crucial de l’activation du complément dans les pathologies liées aux ANCA. La
déplétion du complément par du venin de cobra a totalement inhibé le développement
de la glomérulonéphrite et de la vascularite induites par l’injection d’IgG anti-MPO ou
le transfert de splénocytes MPO-réactifs. Par la suite, le rôle des voies d’activation du
complément spécifi ques a été étudié en utilisant des souris défi cientes pour le composant
C5 de la voie effectrice commune, pour le composant C4 de la voie classique et
de la voie lectines et pour le composant facteur B de la voie alterne. Ces études ont
révélé qu’une GNRP induite par les IgG anti-MPO dépend d’une voie alterne intacte.
Alors que les souris défi cientes en C4 ont développé une GNRP comparable à celle
des souris de type sauvage, les souris transgéniques défi cientes en C5 ou en facteur B
étaient totalement protégées de l’induction de la maladie.
Des arguments supplémentaires du rôle du complément dans ce modèle de
maladie à ANCA ont été rapportés par Huugen et coll. [29] qui ont étudié les effets
d’un anticorps inhibant C5. Des souris ont reçu l’anticorps anti-C5 8 heures avant
ou un jour après l’induction de la maladie par des IgG anti-MPO et des LPS. Aucune
des souris qui avaient reçu l’anticorps anti-C5 avant l’induction de la maladie n’a
développé de glomérulonéphrite et l’administration d’anticorps anti-C5 un jour
après l’induction de la maladie a également entraîné une réduction de 80 p. 100 de
la formation de croissants glomérulaires.
Dans un modèle d’immunisation par la MPO chez des souris défi cientes en C5aR,
la GNRP ne s’est pas développée, ce qui indique que le C5a et les récepteurs C5aR
des neutrophiles composent une boucle indispensable à l’activation des neutrophiles
induite par les ANCA qui sous-tend les vascularites à ANCA [27].
Dans l’ensemble, ces études chez la souris étayent le rôle crucial de la voie alterne
dans l’activation du complément dans les vascularites à ANCA.
DONNÉES DES ÉTUDES CHEZ L’HOMME
Le rein est l’un des organes le plus souvent affecté par les vascularites à ANCA.
Le marqueur histopathologique de la glomérulonéphrite à ANCA est une glomérulonéphrite
extracapillaire nécrosante « pauci-immune ». Cependant, plusieurs études
ont effectivement montré un certain niveau de dépôts de complexes immuns dans les
lésions cutanées ainsi que dans les lésions précoces des biopsies rénales de patients
présentant une vascularite à ANCA. Des biopsies rénales des patients présentant
une glomérulonéphrite pauci-immune à ANCA, défi nie de façon stricte, ont été
analysées. « Pauci-immune » était défi nie par un marquage des immunoglobulines
glomérulaires (IgG, IgA et IgM) par immunofl uorescence directe sur des coupes

IMPLICATION DE LA VOIE ALTERNE DU COMPLÉMENT DANS LES NÉPHROPATHIES 59
de rein d’intensité négative à 1+ au maximum sur une échelle de 0 à 4+. Sur ces
pièces de biopsie « pauci-immunes », le C3c a pu être détecté dans les glomérules
dans près d’un tiers des échantillons. Par rapport aux patients n’ayant pas de dépôts
de C3c, le tableau clinique initial montrait un niveau de protéinurie plus élevé et
une fonction rénale plus dégradée chez les patients présentant des dépôts de C3c
[30]. D’autres études ont examiné les différents composants du complément dans
des pièces de biopsie rénale de patients atteints de glomérulonéphrite rapidement
progressive pauci-immune (GNRP) associée aux ANCA anti-MPO. La présence
de MAC, C3d, C4d, lectine liant le mannose (MBL), facteur B et facteur P a été
évaluée par immuno-histochimie et immunofl uorescence dans des échantillons
rénaux. Les composants du complément MAC, C3d et facteur B ont été détectés
dans les biopsies. Des dépôts importants de C3d étaient présents dans le mésangium
et sur les parois capillaires des glomérules malades, tant dans les lésions actives que
chroniques. Les composants C3d et MAC coexistaient dans les glomérules malades
des patients présentant une GNRP. Le facteur B a été détecté dans les glomérules
et coexistait également avec le MAC. En revanche, le C4d n’a pas été détecté dans
des coupes de rein incluses en paraffi ne ou congelées. Ces résultats permettent de
penser que la voie alterne du système du complément est impliquée dans l’atteinte
rénale associée aux vascularites à ANCA.
INTERACTIONS ENTRE ANCA, NEUTROPHILES
ET COMPLÉMENT
De nombreuses observations dont des études cliniques, in vitro et in vivo, étayent
le rôle pathogène des ANCA et des neutrophiles dans les vascularites à ANCA.
Les interactions entre les ANCA, les neutrophiles et le complément jouent un rôle
majeur dans le développement des vascularites à ANCA. Les cytokines pro-infl ammatoires,
en particulier les TNF-α, stimulent les neutrophiles, avec pour résultat une
augmentation de l’expression des antigènes cibles des ANCA sur la membrane des
neutrophiles. Les ANCA circulants se lient à leur antigène cible, ce qui entraîne l’activation
et la dégranulation des neutrophiles. La libération de granules lytiques et de
radicaux oxygénés réactifs par les neutrophiles provoque les lésions vasculaires. L’activation
des neutrophiles induite par les ANCA entraîne également la libération des
facteurs qui activent la voie alterne du complément. On suppose que l’activation du
complément est déclenchée par l’activation des neutrophiles induite par les ANCA et
conduit à la génération de C5a. Le C5a, par son interaction avec les récepteurs C5aR des
neutrophiles, peut recruter puis stimuler les neutrophiles pour une activation complète en
réponse aux ANCA. Le C5a et les récepteurs C5aR peuvent ainsi composer une boucle
d’amplifi cation pour l’activation des neutrophiles induite par les ANCA.
CONCLUSION
Les données ci-dessus indiquent que le système du complément est impliqué
non seulement dans les pathologies induites par les auto-anticorps mais qu’il existe

60 M. R. DAHA
également une contribution du tissu-même dans l’activation du complément. D’une
part, ces événements sont régulés par différents inhibiteurs du complément liés à la
membrane et sont de plus contrôlés par les inhibiteurs en phase fl uide. D’autre part,
lorsqu’une modulation tissulaire se produit, celle-ci peut être associée à une perte
du contrôle du complément et à une amplifi cation de l’infl ammation. À cet égard,
la contribution de la properdine devrait être reconnue comme un régulateur positif
important de l’atteinte tissulaire.
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