CANCER ET CHIMIOTHERAPIE Chapitres 1 - UPMC - Université ...

CANCER ET CHIMIOTHERAPIE
Alexandre Escargueil
Laboratoire "Biologie et Thérapeutiques du Cancer"
Centre de Recherche Saint-Antoine
Université Pierre et Marie Curie & INSERM UMR_S 938
Hôpital Saint-Antoine, Paris
Caractéristiques
7 Développement métastatique
6 Dissémination métastatique
5 Néoangiogenèse
4 Invasion locale
1 Cellule normale
2 Dérégulation cellulaire
3 Prolifération incontrôlée
Chapitres
1- Complexité de la cellule tumorale et de son
environnement.
2- Quel rôle pour la chimiothérapie dans le
traitement du cancer ? Quelles molécules ?
4- Rémission ou résistance ?
Caractéristiques
- Un Cancer se caractérise par une prolifération anormale des
cellules. Quasiment, tous les tissus de notre organisme peuvent être
affectés par une telle dérégulation.
- Ses causes, son évolution et ses conséquences varient
énormément entre les différents types de cancers.
- Il existe plus d’une centaine de types de cancer.
1

Son évolution
- C’est l’accumulation de désordre ou d’anormalités génétiques qui conduit
à la formation d’une tumeur.
- Les tumeurs bénignes restent localisées.
- Les tumeurs cancéreuses envahissent et détruisent les tissus
environnants. Ils peuvent aussi se disséminer dans l’organisme au travers
des vaisseaux sanguins ou lymphatiques (extravasation). C’est ce que
l’on appelle métastase.
- Les métastases sont la principale cause de la mort des patients. En
effet, même lorsque la tumeur initiale a été enlevée, de nouveaux cancers
peuvent apparaître dans des tissus distants de la pathologie initiale.
1- Comment une cellule devient-elle cancéreuse ?
Hanahan et Weinberg. Cell, 100: 57–70, 2000
Ses causes
- La plupart des maladies ont une cause unique et identifiable (bactérie,
virus).
- A l’inverse, les cancers sont des pathologies multifactorielles.
- Les cancers sont la conséquence de séries de dérégulation se
produisant au cœur de la machinerie cellulaire.
- Il est établi que le cancer provient soit de l’activation de protéines
oncogènes soit de l’inactivation de protéines suppresseurs de
tumeurs. La plupart du temps, c’est une combinaison de ces
différents évènements.
1- Comment une cellule devient-elle cancéreuse ?
- La tumorogenèse est un processus multi-étape où chaque étape
reflète des altérations génétiques qui entraînent la transformation
progressive des cellules normales en dérivés hautement malins.
- Son incidence accroît avec l’âge. Cela implique l’accumulation 4 à 7
évènements limitant. Les analyses pathologiques d’un certain nombre
d’organes sites révèlent la présence de lésions qui représentent des
étapes intermédiaires dans le processus au travers duquel les
cellules évoluent progressivement, via une série d’états pré-malins, de
la normalité vers la formation de cancers invasifs.
- De nombreux travaux montrent que les génomes des cellules
tumorales sont invariablement altérés en de multiples sites, ayant
subi des disruptions aussi subtiles que des mutations ponctuelles ou
aussi flagrantes que des changements chromosomiques majeurs.
2

1- Comment une cellule devient-elle cancéreuse ?
Hanahan et Weinberg. Cell, 100: 57–70, 2000
Caractéristique 1: Auto-suffisance en
signaux de croissance
- Les cellules normales nécessitent des signaux mitogéniques pour
passer d’un état quiescent à un état prolifératif.
- Ces signaux, provenant de facteurs de croissance diffusibles, de
composants de la matrice extracellulaire ou de molécules
d’adhésion/interaction intercellulaire, sont transmis via des récepteurs
transmembranaires.
- En théorie, aucun type de cellules normales ne peut proliférer en
absence de tels signaux stimulants.
- Malheureusement, les cellules tumorales acquièrent la capacité de
générer la plupart de leurs propres facteurs de croissance, réduisant
ainsi leur dépendance vis-à-vis de leur microenvironnement tissulaire
normale.
1- Comment une cellule devient-elle cancéreuse ?
The 6 Hallmarks of Cancer
La multiplicité des défenses cellulaires explique probablement pourquoi le cancer survient relativement
rarement au cours d’une vie humaine moyenne !!!!
Comment ?
Caractéristique 1: Auto-suffisance en
signaux de croissance
3 stratégies couramment observées :
- altération des signaux de croissance extracellulaires
- altération des récepteurs
- altération des voies de transduction intracellulaire qui
transforment ces signaux en action.
3

Altération des signaux de croissance
extracellulaires
- Dans les tissus normaux, la plupart des facteurs de croissance
mitogéniques (GFs) sont synthétisés par un type cellulaire de
manière à stimuler la prolifération d’un autre type (signalisation
hétérotypique).
- Beaucoup de cellules cancéreuses acquièrent la capacité de
synthétiser les GFs auxquels ils répondent (boucle de régulation
positive ou stimulation autocrine).
Exemple: la production de PDGF (« platelet-derived growth factor ») par les
glioblastomes et de TGF (tumor growth factor ) par les sarcomes.
Altération des voies de transduction
intracellulaire
- L’autonomie en signaux de croissance peut enfin provenir d’altérations, en
aval du récepteur, dans les divers composants des voies de signalisation
cytoplasmiques qui reçoivent et processent les signaux émis par les
récepteurs (activés par leur ligand) ou les intégrines.
Exemple: dans environ 25% des tumeurs humaines (50% pour les
carcinomes du colon), les protéines Ras sont présentes sous des formes
structurellement altérées qui leur permettent de transmettre un flux continu
de signaux mitogéniques dans les cellules, sans qu’il y ait de stimulation de
leurs régulateurs amonts.
Altération des récepteurs
Types de dérégulation des récepteurs de facteurs de croissance :
- Les récepteurs des GFs sont surexprimés dans de nombreux cancers.
Cette surexpression peut permettre à la cellule cancéreuse de devenir
hypersensible aux concentrations normales de GFs, qui, en temps
normal ne devraient pas entraîner leur prolifération.
Exemples: l’EGFR (EGF-R/erbB) est surexprimé dans les tumeurs de
l’estomac, du cerveau et du sein; HER2/neu est surexprimé dans les
tumeurs de l’estomac et les carcinomes mammaires.
- L’induction des voies des signalisation peut se produire en l’absence de
fixation du ligand, en raison d’altération structurale des récepteurs.
Exemple: des versions tronquées de l’EGFR dans son domaine
cytoplasmique entraînent son activation constitutive.
Caractéristique 1: Auto-suffisance en
signaux de croissance
PDGF, EGF
TGF
4

Caractéristique 2: Insensibilité aux signaux
d’inhibition de croissance
- Dans un tissu sain, de multiples signaux anti-prolifératifs opèrent pour
maintenir la quiescence cellulaire et l’homéostasie tissulaire:
inhibiteurs de croissance solubles et inhibiteurs « immobilisés » présents
soit dans la matrice extracellulaire soit sur les surfaces des cellules
adjacentes.
- Ces signaux, tout comme les GFs, se fixent sur des récepteurs
transmembranaires couplés à des voies de signalisation
intracellulaires.
Caractéristique 3: Echapper à l’apoptose
- L’expansion de la population de cellules tumorales est déterminée par
son taux de prolifération mais aussi par le taux d’attrition cellulaire.
- La mort cellulaire programmée (apoptose) représente une source
majeure de cette attrition.
- La capacité à échapper à l’apoptose modifie l’équilibre initiale mort/vie
en faveur d’une survie cellulaire accrue.
- Deux composantes : senseurs et effecteurs.
- Les senseurs sont responsables de surveiller l’environnement
extracellulaire et intracellulaire pour conclure de sa normalité ou de
son anormalité et donc déterminer si une cellule doit vivre ou mourir.
- Les senseurs régulent les effecteurs.
Caractéristique 2: Insensibilité aux signaux
d’inhibition de croissance
- Au niveau moléculaire, beaucoup de signaux anti-prolifératifs passent par
la protéine du rétinoblastome (pRb).
- Lorsqu’elle est hypophosphorylée, pRb bloque la prolifération en
séquestrant et en altérant la fonction de facteurs de transcription qui
contrôlent l’expression d’un ensemble de gènes essentiels à la
progression de G1 en S.
- Sous-expression des récepteurs au TGF.
- Mutation et dysfonctionnement des récepteurs au TGF.
- Les protéines Smad (Smad4 notamment) peuvent être
éliminées au travers de mutations dans leur gène.
- Le locus codant p15 INK4B peut-être délété.
- CDK4 peut devenir « résistante » à l’action inhibitrice
p15 INK4B en raison de mutations qui affectent son
domaine de liaison à INK4A/B.
- Enfin, la pRb fonctionnelle, peut être perdue du fait de
mutations de son gène.
- Il peut aussi arriver, dans certaines tumeurs induites par
des virus, que la fonction de pRb soit éliminée au travers
de sa séquestration par des oncoprotéines virales (ex:
l’oncoprotéine E7 du papillomavirus humain).
Caractéristique 3: Echapper à l’apoptose
- La plupart des signaux pro-apoptotiques converge vers la
mitochondrie, qui, en réponse, relargue le cytochrome C, un puissant
catalyseur de l’apoptose.
- Les protéines de la famille Bcl-2, dont les membres ont des fonctions
pro-apoptotiques (Bad, Bax, Bak, Bid, Bim) ou anti-apoptotiques (Bcl-
2, Bcl-XL, Bcl-W), agissent, notamment, en contrôlant le relarguage du
cytochrome C.
- La protéine suppresseur de tumeur p53 peut, en réponse à l’apparition
de dommages dans l’ADN (mais aussi d’une hypoxie ou d’une hyperexpression
d’oncogènes), stimuler l’apoptose en activant l’expression
de Bax.
5

Caractéristique 3: Echapper à l’apoptose Caractéristique 3: Echapper à l’apoptose
Quelques exemples de stratégies pour échapper à l’apoptose :
- Surexpression de protéines oncogènes (anti-apoptotique) de
type bcl-2.
- Perte de régulateurs pro-apoptotiques de type p53 (inactivation
fonctionnelle de la protéine p53 observée dans plus de 50% des
cancers humains).
- Activation de voies de signalisation de survie cellulaire de type
PI3 kinase–AKT/PKB (anti-apoptotique) par des facteurs
extracellulaires (IGF-1/2 or IL-3), des signaux intracellulaires
(Ras), ou par la perte de protéines suppresseurs de tumeur
(pTEN).
Caractéristique 4: Potentiel réplicatif illimité
- Les cellules de mammifères portent en elles une « horloge
biologique », intrinsèque, qui limite leur multiplication.
- Celle-ci repose sur l’érosion progressive des télomères (répétition
d’éléments de séquence de 6 pb) au cours des cycles successifs de
réplication, les télomères devenant alors incapables de protéger les
extrémités des chromosomes qui deviennent instables. Cela conduit
quasi-inévitablement à la mort des cellules.
Le maintien des télomères est visible
dans virtuellement tous les types de
cellules malignes.
85% à 90% des cellules tumorales
sur-expriment la télomérase qui
ajoute les répétitions
hexanucléotidiques aux extrémités
de l’ADN télomérique.
Caractéristique 5: Angiogenèse
- L’oxygène et les nutriments apportés par le réseau vasculaire sont
cruciaux pour les fonctions et la survie cellulaires, obligeant toutes les
cellules d’un tissu à résider à moins de 100 µm d’un capillaire sanguin.
- Au cours de l’organogenèse normale, cette proximité est assurée par la
croissance coordonnée des vaisseaux et du parenchyme (tissus
constituant les parties fonctionnelles d'un organe). Une fois le tissu
formé, la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenesis) est
transitoire et précisément régulée.
- Les cellules localisées à l’intérieur d’une zones de prolifération aberrante
initialement manquent de capacité angiogénique, ce qui réduit leur
capacité d’expansion. Afin de grossir, les néoplasies naissantes
doivent développer une capacité pro-angiogénique.
6

Caractéristique 5: Angiogenèse
Folkman. Nature Reviews, 6: 273–286, 2007
Caractéristique 5: Angiogenèse
Etapes clés de l’angiogenèse tumorale.
- Angiopoiétine 1, exprimée par de nombreuses
cellules, se lie au récepteur endothélial TIE2 et
participe au maintien de l’état normalisé des
vaisseaux sanguins. Les cellules tumorales sécrètent
l’angiopoiétine 2, qui compète avec l’angiopoiétine 1
pour la liaison au récepteur. Elle accroît ainsi la
dégradation de la membrane basale vasculaire et la
migration des cellules endothéliales.
- Le VEGF (facteur pro-angiogenique), sécrété par les
cellules tumorales, se lie à son récepteur (VEGFR2) et
à la neuropiline sur les cellules endothéliales.
- Le PDGF (facteur pro-angiogenique sécrété par
certaines tumeurs) peut entraîner la surexpression de
son propre récepteur (PDGFR) sur les cellules
endothéliales.
- Les métalloprotéinases matricielles (MMPs) sont
relarguées par les cellules tumorales, mais aussi par
les cellules endothéliales stimulées par le VEGF.
- Les intégrines des cellules endothéliales facilite leur
fixation au milieu extracellulaire, qui est nécessaire au
maintien de leur viabilité et de leur réponse aux
signaux de croissance.
- Certaines protéines pro-angiogeniques stimulent
l’expression des intégrines endothéliales.
- Les nouvelles cellules endothéliales ne proviennent
pas toutes des vaisseaux voisins. En effet, il y aussi
recrutement de précurseurs de cellules
endothéliales provenant de la moelle osseuse.
Folkman. Nature Reviews, 6: 273–286, 2007
Caractéristique 5: Angiogenèse
- La balance entre signaux positifs et négatifs stimule ou bloque
l’angiogenèse.
- Parmi ces signaux, on a des facteurs solubles (VEGF, FGFs, PDGF) qui
se lient à des récepteurs tyrosine kinase transmembranaires présents
sur les cellules endothéliales.
- On a aussi des signaux qui sont véhiculés via les intégrines ou d’autres
molécules d’adhésion et qui contribuent à cette balance de régulation.
Les vaisseaux quiescents expriment un type d’intégrines, tandis que les
capillaires en formation en expriment un autre. L’interférence de ces
différentes classes d’intégrines peut inhiber l’angiogenèse. Des
protéases extracellulaires sont physiquement et fonctionnellement
connectées aux intégrines pro-angiogéniques, et leur association dicte
les capacités invasives des cellules endothéliales.
- Il y a actuellement plus d’une douzaine de facteurs pro-angiogéniques
connus et un nombre équivalent de protéines inhibitrices.
Caractéristique 5: Angiogenèse
- Les tumeurs semblent activer le « switch » angiogenique en changeant
la balance existante entre signaux positifs et négatifs.
- Une stratégie courante mise en jeu dans ce changement implique une
transcription altérée des gènes codant ces facteurs. De nombreuses
tumeurs ont une expression accrue de VEGF et/ou de FGFs comparée
aux tissus normaux dont ils sont originaires. Dans d’autres, l’expression
d’inhibiteurs endogènes, de type thrombospondine-1 ou l’interferon-, est
diminuée. Enfin, les deux peuvent se produire simultanément dans
certains types de tumeurs.
- L’expression de ces facteurs provient soit des cellules tumorales soit
des cellules stromales associées.
- Influence des conditions micro-environnementales : Hypoxie.
7

Caractéristique 5: Angiogenèse
Folkman. Nature Reviews, 6: 273–286, 2007
Caractéristique 6: Invasion et Métastase
- Plusieurs classes de protéines impliquées dans l’attachement des
cellules à leur environnement proche dans un tissu sont altérées dans
les cellules possédant des capacités invasives et métastatiques.
- Les protéines affectées incluent les molécules d’adhésion
intercellulaire (CAMs), les intégrines, qui lient les cellules aux substrats
de la matrice extracellulaire, et les protéases.
- Les cellules cancéreuses invasives et métastatiques changent de
microenvironnements tissulaires au cours de leur « voyage »,
microenvironnements dont les composants matriciels peuvent être
différents. Ainsi, une colonisation réussie de ces sites nouveaux (locaux
ou distants) demande une forte adaptation !!!
- L’adaptation peut s’opérer au travers de changements dans le spectre
d’expression des sous-unités et des intégrines résultant en
l’expression de différents sous-types d’intégrines (au moins 22), chacun
ayant diverses préférences de substrats.
Caractéristique 6: Invasion et Métastase
- Tôt au tard, au cours du développement de la plupart des types de
cancers humains, les masses tumorales primaires donnent naissance à
des cellules pionnières qui sont capables de sortir de la tumeur,
d’envahir les tissus adjacents voire de se déplacer à des sites
distants dans lesquels, parfois, elles réussissent à fonder de nouvelles
colonies.
- L’établissement des cellules tumorales à des sites distants (métastases)
est la cause de 90% des décès par cancer.
- L’invasion et la métastase sont des processus extrêmement
complexes, et leurs déterminants génétiques et biochimiques restent
encore très incomplètement compris. Du point de vue mécanistique, ce
sont deux processus très similaires, les deux utilisant des stratégies
opérationnelles proches, impliquant des changements dans
l’interaction des cellules avec leur microenvironnement et
l’activation de protéases extracellulaires.
Conclusions (partie I)
Virtuellement, tous les cancers doivent acquérir les mêmes 6
caractéristiques. Cependant, les moyens pour y arriver et l’ordre
d’apparition des différents évènements est probablement très variable
parmi le large éventail de types et sous-types de cancers.
Hanahan et Weinberg. Cell, 100: 57–70, 2000
Dans certaines tumeurs, une caractéristique ne
peut être acquise qu’au travers de la
collaboration d’au moins deux chagements
génétiques distincts, augmentant ainsi le
nombre total d’évènements nécessaires pour
la complétion de la progression tumorale.
Dans d’autres, une lésion génétique
particulière (telle que p53) peut conférer
simultanément plusieurs capacités, diminuant
ainsi le nombre d’étapes mutationnelles
distinctes nécessaires à la complétion de la
tumorogenèse.
8

Chapitres
1- Complexité de la cellule tumorale et de son
environnement.
2- Quel rôle pour la chimiothérapie dans le
traitement du cancer ? Quelles molécules ?
4- Rémission ou résistance ?
Chirurgie
- La chirurgie contribue à guérir un nombre important de cancers.
- Elle est souvent combinée avec soit la radiothérapie soit avec la
chimiothérapie afin de réduire la taille de la tumeur et ainsi faciliter
son ablation.
- Dans certains cas, la chirurgie peut aussi être prophylactique :
- Mastectomie (ablation du sein) chez les femmes porteuses de
mutations BRCA 1/2.
- Coloproctectomie (ablation du colon) chez les patients atteints de
polypose adénomateuse familiale.
Comment traite-on le cancer ?
Chirurgie
Radiothérapie
Hormonothérapie
Chimiothérapie
Radiothérapie
- La radiothérapie consiste à exposer les cellules cancéreuses à des
radiations.
- Elle est souvent combinée avec soit la chirurgie soit la
chimiothérapie.
- Deux types principaux :
- Externe : des photons hautement énergétiques ou des électrons
sont focalisés sur la tumeur et transmis au travers de la peau.
- Interne : les sources radioactives sont directement implantées à
l’intérieur du corps à proximité de la tumeur. Cette technique est
aussi appelée "curiethérapie".
- Risque important d’altérer les cellules normales.
9

Hormonothérapie
- Certains cancers, tels que ceux du sein ou de la prostate, sont
sensibles aux hormones.
- Ainsi, en bloquant leurs effets, il est possible d’agir dessus :
- Le cancer de la prostate répond à la testostérone. Ainsi, en
bloquant sa sécrétion ou son action avec des "anti-androgènes", il
est possible de contrôler la croissance tumorale.
- Le cancer du sein est sensible aux œstrogènes. Ainsi, en
bloquant leur production, il est possible de contrôler sa
croissance.
- Cependant, ces traitements n’agissent que provisoirement, les
cellules cancéreuses devenant progressivement résistantes.
On parle de chimiothérapie :
Chimiothérapie
- La chirurgie et la radiothérapie permettent de ne traiter que des
tumeurs localisées.
- L’hormonothérapie est seulement utilisée dans quelques cas de
tumeurs.
- Le traitement des tumeurs disséminées ne peut se faire que grâce à
la chimiothérapie.
- Son objectif est de tuer les cellules cancéreuses ou de bloquer leur
multiplication.
- Elle a été utilisée pour la première fois en 1942 (moutarde azotée et
antagonistes des folates).
Chimiothérapie Chimiothérapie
- néo-adjuvante, quand elle est prescrite avant la chirurgie ou la radiothérapie
d’une tumeur. Elle sert à diminuer la taille de celle-ci et à préserver les organes.
- adjuvante, quand elle est prescrite après le traitement local. Elle diminue le
risque d’apparition de métastases.
- métastasique, en cas de métastases. La rémission, l’amélioration de la
qualité de vie ou même la guérison (en cas de cancer du testicule, par
exemple) peuvent être obtenus.
Chabner et Roberts. Nat Rev Cancer, 5: 65-72, 2005
10

Les 6 caractéristiques du cancer
- Médicaments cytotoxiques :
- Médicaments alkylants (Cisplatin, Oxaliplatin, Trabectidin,...)
- Inhibiteurs des topoisomérases (Camptothecin, Doxorubicin, Etoposide,...)
- Anti-Métabolites (Méthotrexate, 5-FU,...)
- Inhibiteurs des microtubules (Vincristine, Taxol,...)
- Médicaments ciblés :
- Inhibiteurs de protéines kinases (Glivec, Iressa, Cetuximab, Herceptin)
- Molécules anti-angiogeniques (Bevacizumab)
- Inhibiteur du proteasome (Velcade)
Les caractéristiques des cellules cancéreuses
PDGF, EGF
TGF
Changements dans l’expression des gènes (signalisation pro-angiogénique),
dérégulation des points de contrôle du cycle cellulaire, défauts dans les
mécanismes de réparation,...
Chimiothérapie Médicaments alkylants
Définition: molécules qui se lient de façon covalente à l’ADN, formant ce
que l’on appelle des adduits de l’ADN.
Ces adduits induisent une distorsion importante de la structure
chromatinienne, bloquant réplication et transcription.
Ces adduits sont généralement reconnus par le NER (« Nucleotide
Excision Repair »).
2 types de médicaments alkylants :
- monofonctionnels (Trabectidin)
- bifonctionnels (Cisplatin, Oxaliplatin, Carboplatin)
11

Cisplatin:
Médicaments alkylants
L’introduction du cisplatin dans le traitement du cancer du testicule
métastatique a permis de faire passer le taux de guérison de 5 à 60% !!
Cette activité exceptionnelle provient de la sous-expression de protéines
du NER dans ce type de tumeur.
Inhibiteurs des topoisomérases
Kelland. Nat Rev Cancer, 7:573-84, 2007
Pommier. Nat Rev Cancer, 6: 789-802, 2006
Inhibiteurs des topoisomérases
Inhibiteurs des topoisomérases
Camptothecin, irinotecan, topotecan
Pommier. Nat Rev Cancer, 6: 789-802, 2006
Larsen et al. Pharmacol Ther, 99: 167-181, 2003
12

Inhibiteurs des topoisomérases
untreated cells
Interphase cell treated
with DNA topo II inhibitors
mitosis
G2 arrest
cells treated with
cleavable complex
inducers
caffeine
fostriecin
okadaic acid
cells treated with
catalytic inhibitors
Anti-métabolites
Larsen et al. Pharmacol Ther, 99: 167-181, 2003
Définition : Une molécule suffisamment similaire à une molécule
naturelle pour participer aux réactions biochimiques normales de la
cellule mais suffisamment différente pour interférer avec les fonctions
normales de la cellule. Cette classe de composés inhibe un processus
cellulaire métabolique normal.
5-fluorouracil:
Inhibiteurs des topoisomérases
Anti-métabolites
Larsen et al. Prog Cell Cycle Res, 5: 295-300, 2003
Longley et al. Nat Rev Cancer, 3: 330-338, 2003
13

5-fluorouracil:
Le CH2THF est nécessaire
pour optimiser la liaison du
FdUMP sur la TS
- Médicaments cytotoxiques :
Anti-métabolites
Longley et al. Nat Rev Cancer, 3: 330-338, 2003
- Médicaments alkylants (Cisplatine, Oxaliplatine, Trabectidin,...)
- Inhibiteurs des topoisomérases (Camptothecin, Doxorubicin, Etoposide,...)
- Anti-Métabolites (Méthotrexate, 5-FU,...)
5-fluorouracil:
Anti-métabolites
Chimiothérapie Chimiothérapie
Cellules déficientes dans les mécanismes de réparation de
l’ADN et de contrôle de la progression du cycle cellulaire
Leucoverin
+
5-fluorouracil
+
oxaliplatin
Traitement adjuvant
du cancer colorectal
Longley et al. Nat Rev Cancer, 3: 330-338, 2003
Larsen et Escargueil. Collection Thérapie ciblée des cancers, 2:58-75, 2008
14

- Médicaments cytotoxiques :
- Médicaments alkylants (Cisplatine, Oxaliplatine, Trabectidin,...)
- Inhibiteurs des topoisomérases (Camptothecin, Doxorubicin, Etoposide,...)
- Anti-Métabolites (Méthotrexate, 5-FU,...)
Chimiothérapie Inhibiteurs des microtubules
Cellules déficientes dans les mécanismes de réparation de
l’ADN et de contrôle de la progression du cycle cellulaire
- Inhibiteurs des microtubules (Vincristine, Taxol,...)
Inhibiteurs des microtubules
Morris et Fornier. Clin Cancer Res, 14: 7167-7172, 2008
- Médicaments cytotoxiques :
Chimiothérapie
Morris et Fornier. Clin Cancer Res, 14: 7167-7172, 2008
- Médicaments alkylants (Cisplatine, Oxaliplatine, Trabectidin,...)
- Inhibiteurs des topoisomérases (Camptothecin, Doxorubicin, Etoposide,...)
- Anti-Métabolites (Méthotrexate, 5-FU,...)
Cellules déficientes dans les mécanismes de réparation de
l’ADN et de contrôle de la progression du cycle cellulaire
- Inhibiteurs des microtubules (Vincristine, Taxol,...)
Cellules déficientes dans le contrôle de la progression mitotique
15

- Médicaments cytotoxiques :
- Médicaments alkylants (Cisplatine, Oxaliplatine, Trabectidin,...)
- Inhibiteurs des topoisomérases (Camptothecin, Doxorubicin, Etoposide,...)
- Anti-Métabolites (Méthotrexate, 5-FU,...)
- Inhibiteurs des microtubules (Vincristine, Taxol,...)
- Médicaments ciblés :
- Inhibiteurs de protéines kinases (Glivec, Iressa, Cetuximab, Herceptin)
- Molécules anti-angiogeniques (Bevacizumab)
- Inhibiteur du proteasome (Velcade)
Chimiothérapie 2 types de molécules
Les anticorps monoclonaux: définitions
Anti-EGFR
Anti-HER2
Anti-VEGF
Milano. Collection Thérapie ciblée des cancers, 2:22-35, 2008
2 types de molécules
Imai et Takoaka. Nat Rev Cancer, 6: 714-727, 2006
Imai et Takoaka. Nat Rev Cancer, 6: 714-727, 2006
16

Glivec (Imatinib)
- Le traitement par le Glivec (approuvé en Mai 2001 par la FDA) des
patients nouvellement diagnostiqués à un stade précoce de leucémie
myéloïde chronique (Chronic myeloid leukemia ou CML) entraîne
une rémission de la maladie dans quasi 100% des cas.
Remarque: Rémission signifie régression du volume d'une tumeur accompagnée de la
diminution des symptômes qu'elle provoque. La rémission peut être complète ou
incomplète/partielle. Si la rémission est complète, elle s'apparente à une guérison mais il
faudra attendre cinq ans sans rechute pour que le malade soit déclaré définitivement
guéri.
- CML est un cancer relativement rare, souvent associé avec une
translocation réciproque des chromosomes 9 et 22.
- Cet évènement provoque la fusion du gène codant pour Bcr
(breakpoint cluster region) avec le gène codant pour Abl (Abelson
leukemia virus), une protéine tyrosine kinase de la famille Src.
Thérapies ciblées contre la famille EGFR
- La dérégulation des voies de signalisation impliquées dans la
réponse aux facteurs de croissance a été démontrée dans de
nombreux cancers humains.
- La liaison des facteurs de croissance sur le domaine
extracellulaire des récepteurs à tyrosine kinases stimule l’activité
kinasique du domaine intracellulaire du récepteur.
- L’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) est normalement activé
suite à son oligomérisation en réponse à la liaison de son ligand.
- Dans les cellules cancéreuses, les différents membres de la famille
de l’EGFR [EGFR (ErbB1, HER1) et ses homologues HER2, HER3,
HER4] sont fréquemment suractivés.
PDGF, EGF
TGF
Glivec (Imatinib)
- La protéine de fusion Bcr-Abl préserve l’ensemble des propriétés
de la kinase Abl en dehors d’une petite région N-terminale, qui est
importante pour son autoinhibition.
- La perte de cette régulation contribue certainement à la
dérégulation de l’activité de la protéine de fusion et donc de l’activité
cellulaire de la protéine tyrosine kinase Abl.
Thérapies ciblées contre la famille EGFR
PDGF, EGF
TGF
17

Thérapies ciblées contre la famille EGFR Thérapies ciblées contre EGFR (HER1, ErbB1)
Surexprimé notamment dans
les cancers du colon et du sein
Surexprimé dans environ 25 à
30% des cancers du sein
Harari. Endocrine-Related Cancer, 11:689–708, 2004
Thérapies ciblées contre EGFR (HER1, ErbB1)
Seuls les malades porteurs d'une tumeur n'ayant pas de mutation de K-Ras pourront bénéficier du
traitement. Or, environ 30% à 60% des tumeurs colorectales présentent aussi des mutations de K-Ras…
Yap et al. Nat Rev Cancer, 9: 167-181, 2009
Cetuximab (Erbitux)
Gefitinib (Iressa)
Erlotinib (Tarceva)
Cetuximab: bloque la liaison Ligand-EGFR, inhibant ainsi son activation
Gefitinib & Erlotinib: inhibent l’activité tyrosine kinase de l’EGFR
Harari. Endocrine-Related Cancer, 11:689–708, 2004
Thérapies ciblées contre HER2
- Le produit du gène HER2/Neu est surexprimé dans les cellules
tumorales chez environ 30% des patientes atteintes de cancer du
sein.
Amplification du gène HER2 dans le cancer du sein, détectée par « Fluorescence In Situ Hybridization ».
18

- Le produit du gène HER2/Neu est surexprimé dans les cellules
tumorales chez environ 30% des patientes atteintes de cancer du
sein.
- Cette observation a permis de mettre en place un rationnel pour le
développement de l’Herceptin, un anticorps monoclonal humanisé
qui se lie au récepteur HER2.
Réponse
immunitaire
Thérapies ciblées contre HER2
Inhibition de la
protéolyse du
domaine EC de
Her2
Internalisation
de Her2
Thérapies ciblées contre HER2
lapatinib
Synergie avec l’herceptin !
Non-activation
des voies de
signalisation
intracellulaire
L’herceptin n’inhibe pas
l’hétérodimérisation après
fixation de ligands sur
Her1, Her3 et Her4
Valabrega et al. Annals of Oncology, 18: 977–984, 2007
Thérapies ciblées contre HER2
- Le produit du gène HER2/Neu est surexprimé dans les cellules
tumorales chez environ 30% des patientes atteintes de cancer du
sein.
- Cette observation a permis de mettre en place un rationnel pour le
développement de l’Herceptin, un anticorps monoclonal humanisé
qui se lie au récepteur HER2.
- Au cours des essais cliniques, l’Herceptin seule s’est montré efficace
dans le traitement de seulement 15% des patientes surexprimant
HER2. L’Herceptin était plus efficace quand utilisée en combinaison
avec des médicaments chimio-thérapeutiques classiques de type
paclitaxel.
Thérapies anti-angiogeniques
19

Thérapies anti-angiogeniques ciblant le VEGF
- VEGF-A (aussi connu comme le VEGF « Vascular Endothelial Growth
Factor »), VEGF-B et VEGF-C, sont des facteurs pro-angiogeniques
qui jouent un rôle clé dans l’angiogenese maligne ou non.
- Le VEGF est le plus impliqué dans le développement de
l’angiogenese tumorale et la formation de métastases.
- Inhibition de la
néovascularisation
- Induction de l’apoptose
des cellules
endothéliales
- Effet direct sur les
cellules tumorales
exprimant VEGFR
Thérapies anti-angiogeniques
Ellis et Hicklin. Nat Rev Cancer, 8: 579-591, 2008
- bevacizumab (AcMo)
- sorafenib, sunitinib (TK
inhibiteurs de VEGFR)
- VEGF trap (chimère Ac-
VEGFR1/2)
Thérapies anti-angiogeniques ciblant le VEGF
- VEGF-A (aussi connu comme le VEGF « Vascular Endothelial Growth
Factor), VEGF-B et VEGF-C, sont des facteurs proangiogeniques qui
jouent un rôle clé dans l’angiogenese maligne ou non.
- Le VEGF est le plus impliqué dans le développent de l’angiogenese
tumorale et la formation de métastases.
- VEGF se lie à VEGFR-1, qui participe à l’angiogenese, et à VEGFR-2,
qui participe à l’angiogenese et à la lymphangiogenese.
- Les récepteurs au VEGF sont parfois exprimés sur les cellules de
cancer du poumon et induisent des signaux anti-apoptotiques et
métastatiques.
- Le rôle direct qu’a le VEGF dans l’angiogenese et d’autres processus
malins fait de lui une cible attractive pour le développement de
nouveaux médicaments anti-cancéreux.
Bevacizumab (Avastin)
- Le bevacizumab est un anticorps monoclonal recombinant
humanisé qui se lie au VEGF-A circulant, approuvé notamment pour
traiter le cancer colorectal métastatique, en association à une
chimiothérapie .
- En effet, le bevacizumab, seul, semble être cytostatique.
- Par contre, le traitement par le bevacizumab est synergique avec
l’utilisation de la chimiothérapie classique.
- Les effets synergiques du bevacizumab avec la chimiothérapie ont été
en partie attribués à une meilleure délivrance du médicament
cytotoxique aux cellules tumorales.
20

Limites:
Bevacizumab (Avastin)
Cellules tumorales
+ bevacizumab
meilleure délivrance
du médicament cytotoxique
Thérapies anti-angiogeniques
Ellis et Hicklin. Nat Rev Cancer, 8: 579-591, 2008
-> Accroissement de l’agressivité de la tumeur pour échapper
au manque d’oxygène et de nutriments
Bergers et Hanahan. Nat Rev Cancer, 8: 592-603, 2008
Limites:
Thérapies anti-angiogeniques
-> Expression de plusieurs facteurs pro-angiogeniques
-> Expression de facteurs pro-angiogeniques différents du VEGF
Conclusions (partie II)
Bergers et Hanahan. Nat Rev Cancer, 8: 592-603, 2008
- Une meilleure connaissance de la biologie de la tumeur et de la
biologie de la cellule tumorale a permis l’identification de nouvelles
cibles thérapeutiques.
- L’un des défis majeurs dans les années à venir est d’identifier les
marqueurs moléculaires qui permettent de prédire la réponse du
patient à un médicament donné de manière à lui proposer un
traitement personnalisé.
- L’objectif final est d’être capable de déterminer quel médicament
profitera le mieux à un patient donné !
21

Chapitres
1- Complexité de la cellule tumorale et de son
environnement.
2- Quel rôle pour la chimiothérapie dans le
traitement du cancer ? Quelles molécules ?
4- Rémission ou résistance ?
La résistance tumorale peut se subdiviser en deux grandes catégories :
- Résistance Intrinsèque :
- fonction du type de la tumeur
- fonction du microenvironnement de la tumeur
- Résistance Acquise
Résistance tumorale
Résistance tumorale
- La plupart des types tumoraux sont résistants aux chimiothérapies
actuelles ou deviennent résistantes au cours du traitement.
- La résistance en clinique se manifeste par un manque initial de
réponses significatives (tumeurs réfractaires) au traitement ou par
l’échappement de la tumeur après qu’une réponse initiale ait été
observée.
- Dans le dernier cas, la tumeur dite récurrente est quasi
invariablement plus résistante au traitement qu’elle ne l’était lors
de la présentation initiale.
- Une autre manifestation clinique de la résistance est la fréquente
observation de réponses partielles. Différentes sous-populations de
cellules tumorales étant invariablement présentes dans les tumeurs,
le type cellulaire prédominant déterminera la réponse anti-tumorale,
les cellules les plus résistantes détermineront la probabilité d’être
guéri.
La résistance tumorale peut se subdiviser en deux grandes catégories :
- Résistance Intrinsèque :
- fonction du type de la tumeur
- fonction du microenvironnement de la tumeur
- Résistance Acquise
Résistance tumorale
22

POUMON
COLON
SEIN
OVAIRE
PROSTATE
GLIOME
SARCOME
Résistance, fonction du type tumoral
A-549
NCI-H460
NCI-H522
HCT 116
HT-29
MCF-7
SKBr-3
IGR-Ov-1
OvCar-3
OvCar-5
SKOv-3
A2780
DU-145
LnCaP
U251
HT-1080
SaOs-2
Cisplatin
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
SENSITIVE
RESISTANT
Irofulven
-3 -2 -1 0 1 2 3
SENSITIVE RESISTANT
Résistance tumorale
Trabectidin
-3 -2 -1 0 1 2 3 4
SENSITIVE
RESISTANT
Koeppel et al. Clin Cancer Res, 10:5604-13, 2004
La résistance tumorale peut se subdiviser en deux grandes catégories :
- Résistance Intrinsèque :
- fonction du type de la tumeur
- fonction du microenvironnement de la tumeur
- Résistance Acquise
Résistance, fonction du type tumoral
- La sensibilité vis-à-vis du cisplatin corrèle avec une faible activité
du NER (« Nucleotide Excision Repair »).
- La sensibilité vis-à-vis du Trabectidin corrèle avec une forte activité
du NER combinée avec une faible activité du HR (« Homologous
Recombination »).
Résistance, fonction du microenvironnement
tumoral
- La plupart des ~10 13 cellules du corps humain sont à un distance inférieure
au diamètre de quelques cellules d’un vaisseau sanguin.
- Cette remarquable organisation facilite la délivrance de l’oxygène et des
nutriments aux cellules, formant nos tissus, et assure une délivrance
efficace de la plupart des médicamentations.
- Cependant, la régulation homéostatique du tissu ainsi que la croissance des
vaisseaux sanguins sont toutes deux perturbées dans les tumeurs
solides.
- La prolifération des cellules tumorales repousse les vaisseaux, réduisant la
densité vasculaire et créant une population de cellules distantes (>100
µm) des vaisseaux sanguins, processus exacerbé par une architecture
vasculaire faiblement organisée, un flux sanguin irrégulier et la compression
des vaisseaux sanguins et lymphatiques par les cellules cancéreuses.
- L’hypoxie résultante est reconnue comme une caractéristique majeure du
cancer et constitue un mauvais facteur pronostique.
23

Résistance, fonction du microenvironnement
tumoral
- La désorganisation du réseau vasculaire ainsi que la composition,
la structure et la chimie de la matrice extracellulaire peuvent ralentir
le mouvement des molécules à l’intérieur de la tumeur.
- Ensembles, les caractéristiques du microenvironnement tumoral
limite la délivrance des médicaments anticancéreux aux cellules
éloignées des vaisseaux sanguins fonctionnels.
- Si les médicaments anticancéreux sont incapables d’accéder à
l’ensemble des cellules situées à l’intérieur de la tumeur et qui sont
capables de la régénérer, alors, quelque soit le mécanisme d’action
ou la puissance de ces médicaments, leur efficacité sera
compromise.
- Pour qu’un traitement anticancéreux soit curatif, il doit accéder à
l’ensemble des cellules tumorales, condition sine qua non d’une non
récurrence de la tumeur.
Résistance, fonction du microenvironnement
tumoral
- Un gradient de prolifération des cellules tumorales s’établit suivant
l’accroissement de la distance entre la cellule et les vaisseaux sanguins
parallèlement à la diminution des concentrations en nutriment et oxygène.
- Il existe 3 raisons majeures qui peuvent expliquer pourquoi les cellules
tumorales, distantes des vaisseaux sanguins, sont résistantes aux
chimiothérapies conventionnelles :
- premièrement, parce que la plupart des médicaments anticancéreux exercent
sélectivement leur activité cytotoxique sur les cellules en prolifération,
faisant que les cellules qui ne prolifèrent pas ou peu sont résistantes;
- deuxièmement, parce que certains médicaments pourraient être moins actifs
dans des microenvironnements hypoxiques, acides et privés de
nutriments;
- Et troisièmement, parce que les cellules distantes des vaisseaux
sanguins seraient exposées à des concentrations faibles en médicament
en raison d’un accès limité.
Résistance, fonction du microenvironnement
tumoral
- Un gradient de prolifération des cellules tumorales s’établit suivant
l’accroissement de la distance entre la cellule et les vaisseaux sanguins
parallèlement à la diminution des concentrations en nutriment et oxygène.
Minchinton et Tannock. Nat Rev Cancer, 6:583-92, 2006
Propriétés qui influencent la distribution
- Si la pénétration est faible, seules les cellules proches des vaisseaux
sanguins seront exposées à une concentration efficace du médicament.
- Les propriétés physicochimiques de la molécule (poids moléculaire, forme,
charge et solubilité) détermine son taux de diffusion au travers du tissu.
- Les médicaments solubles dans l’eau se répartissent plus facilement dans
l’ECM, et diffusent ainsi efficacement autour et entre les cellules.
- Les médicaments liposolubles pénètrent les membranes lipidiques, et
peuvent ainsi être transportées au travers des cellules.
- La pénétration est aussi dépendante de la consommation de la molécule, qui
tend à diminuer la concentration de médicament libre. Dans les différents modes
de consommation, on inclue les effets du métabolisme, de la liaison de la
molécule à divers éléments du tissu (spécifique ou non spécifique), et
l’absorption et la rétention dans les cellules tumorales.
24

Propriétés qui influencent la distribution
- La rétention dans les cellules tumorales peut provenir de la liaison de la
molécule sur le site sur lequel elle exerce son activité létale (l’ADN en
général). Des composés basiques peuvent aussi être séquestrés dans des
organelles acidiques de type endosomes périnucléaires.
- Exemple 1: la doxorubicin n’atteint que les cellules proches des vaisseaux
sanguins.
Hypoxia
Doxorubicin
Blood Vessels
Minchinton et Tannock. Nat Rev Cancer, 6:583-92, 2006
Propriétés qui influencent la distribution
Minchinton et Tannock. Nat Rev Cancer, 6:583-92, 2006
Propriétés qui influencent la distribution
- Exemple 2 : l’anti-métabolite gemcitabine entraîne un arrêt quasi-total de la
prolifération cellulaire in vivo. Néanmoins, les cellules les plus distales des
vaisseaux sanguins recommencent à proliférer, indiquant que l’efficacité
de l’inhibition du cycle cellulaire est liée à la proximité des cellules vis-à-vis
des vaisseaux sanguins et, par extrapolation, à l’exposition au
médicament.
Minchinton et Tannock.
Nat Rev Cancer, 6:583-92, 2006
Propriétés qui influencent la distribution
- Etant donné ces observations qui montrent une distribution limitée
des médicaments dans les tumeurs solides (doxorubicin
notamment), on peut légitimement se demander comment ces
molécules parviennent à traiter ce type de tumeur.
- Plusieurs explication possibles :
- (1) la mort et la disparition des cellules proximales relargue la
molécule qui peut pénétrer de nouveau dans des couches plus
profondes de la tumeur. Couplé à une lente dégradation de la
molécule dans le tissu, cela conduit à une exposition des
cellules distales à des concentrations efficaces en médicament;
- (2) l’administration séquentielle de la molécule conduit à la
mort séquentielle des cellules situées à des distances de plus
en plus éloignées des vaisseaux sanguins (néanmoins, il est
vraisemblable que la repopulation à partir des cellules distales réétablisse
l’architecture tumorale entre les administrations);
25

Propriétés qui influencent la distribution
- Plusieurs explication possibles :
- (3) comme beaucoup de médicaments anticancéreux, la
doxorubicin est bien plus toxique envers les cellules en
prolifération, qui sont connues pour être sélectivement
localisées à proximité des vaisseaux sanguins;
- (4) similairement aux cellules tumorales en prolifération, les
cellules souches cancéreuses de certaines tumeurs sont
localisés à proximité des vaisseaux sanguins, pouvant ainsi
être atteintes malgré la pénétrance limitée de la molécule.
- Que ces explications soient ou non relevantes, il est probable que
l’effet thérapeutique d’un composé tel que la doxorubicin est
réduit en raison de sa faible pénétration. Améliorer sa
pénétration devrait donc accroître son efficacité.
Méthodes pour modifier la distribution
Exemple 1: les inhibiteurs du VEGF.
- Il était attendu qu’en inhibant l’angiogenese dans les tumeurs, on
devrait décroitre l’efficacité de la chimiothérapie classique.
- Or, les médicaments qui inhibent l’angiogenese semblent en
réalité accroître les effets de la chimiothérapie lorsqu’ils sont
utilisés pour traiter certains cancers humains.
- En effet, l’administration de médicaments anti-angiogeniques
semble normaliser l’architecture vasculaire des tumeurs et ainsi
améliorer le flux sanguin orienté vers elles.
- Le mécanisme d’action proposé inclue la perte des vaisseaux
immatures et l’amélioration de la structure périvasculaire, ce qui
conduit à la normalisation des vaisseaux.
Méthodes pour modifier la distribution
- Une meilleure compréhension des facteurs qui déterminent la
capacité de pénétration d’un médicament permettra d’apporter des
modifications structurales aux composés déjà existants ou le
développement de nouvelles molécules qui pénétreront plus
efficacement le compartiment extravasculaire.
- Les divers aspects qui influent sur le microenvironnement tumoral
pourraient aussi être modifiés pour améliorer la distribution du
médicament. Parmi ceux-ci, on compte la biochimie cellulaire,
l’architecture des vaisseaux sanguins, l’hémodynamique et l’ECM.
Méthodes pour modifier la distribution
Exemple 2: la matrice extracellulaire (ECM).
- La modification de l’ECM peut modifier la pénétration des
médicaments anticancéreux au travers du tissu tumoral.
- L’ECM peut se lier à certains médicaments, et servir ainsi de
« siphon » pour réduire la pénétration.
- Le traitement de sphéroïdes multicellulaires avec la hyaluronidase
accroît leur sensibilité aux médicaments anticancéreux, bien que
cela soit spécifique de certaines lignées de cellules tumorales.
- Le mécanisme supposé est un effet antiadhésif dû à la dégradation de
l’acide hyaluronique permettant aux médicaments de pénétrer le
compartiment extracellulaire plus librement.
26

Méthodes pour modifier la distribution Résistance tumorale
Exemple 3: les molécules basiques.
- Les molécules basiques de type doxorubicin et mitoxantrone ont
été montrées comme étant concentré dans les endosomes
périnucléaires acides.
- In vitro, il est possible de diminuer les gradients de proton
responsables de cette séquestration en incubant les cellules avec des
bases faibles de type chloroquine, ou en inhibant les pompes à
proton qui établissent le gradient de pH dans les endosomes avec
des composés de type omeprazole.
- De récentes expériences, basées sur ce type de stratégies, ont
montré une diminution de la séquestration cellulaire de la
doxorubicin, et une amélioration de sa pénétration et de celle de
la mitoxantrone au travers de cultures cellulaires multicouches.
Résistance acquise
Les diverses façons d’acquérir une résistance...
Gottesman. Annu Rev Med, 53:615–27, 2002
La résistance tumorale peut se subdiviser en deux grandes catégories :
- Résistance Intrinsèque :
- fonction du type de la tumeur
- fonction du microenvironnement de la tumeur
- Résistance Acquise
Phénotype “Multi-drug resistance”
- L’echec d’un traitement curatif des patients atteints d’un cancer
résulte d’une résistance intrinsèque ou acquise de la tumeur vis-àvis
des médicaments chimiothérapeutiques.
- Dans le cas présent, la résistance des tumeurs apparaît non pas
face à une simple molécule, mais entraîne une résistance croisée
vis-à-vis d’un large panel de médicaments dont les structures
moléculaires et les cibles cellulaires varient.
- Ce phénomène est appelé « multiple drug resistance (MDR) »
(Multi résistance aux médicaments).
- Le MDR limite sévèrement l’efficacité de la chimiothérapie dans
un large spectre de tumeurs et est responsable, en partie, de
l’efficacité relativement limitée des médicaments cytotoxiques.
27

Phénotype “Multi-drug resistance” Phénotype “Multi-drug resistance”
- Les médicaments cytotoxiques dont l’activité est la plus fréquemment
liée avec le phénotype MDR sont des molécules hydrophobiques ou
amphipathiques, telles que les taxanes (paclitaxel et docetaxel), les
vinca alkaloids (vinorelbine, vincristine, et vinblastine), les
anthracyclines (doxorubicin, daunorubicin et epirubicin), les
epipodophyllotoxins (etoposide et teniposide), les antimetabolites
(methorexate, fluorouracil, cytosar, 5-azacytosine, 6-mercaptopurine
and gemcitabine), le topotecan, et la mitomycin C.
- La résistance des cellules cancéreuses provient, dans ce cas, de la
surexpression de transporteurs membranaires qui induisent un
accroissement de l’efflux du médicament de l’intérieur vers
l’extérieur de la cellule cancéreuse, diminuant ainsi sa
concentration intracellulaire.
- La surexpression des transporteurs de type « ABC » (ATP-binding
cassette) est responsable du phénotype MDR.
Phénotype “Multi-drug resistance”
De nombreuses études essaient de contourner le MDR en :
- utilisant des médicaments anticancéreux qui ne sont pas
reconnus par le MDR, dans son ensemble (cyclophosphamide,
irofulven), ou qui sont reconnus par seulement certains types
de transporteurs ABC (5-fluorouracil)
- modifiant les molécules reconnues par le MDR (exemple des
anthracyclines : annamycin et doxorubicin-peptide).
- administrant des molécules, non toxiques par elles-mêmes,
mais capables d’inhiber l’activité d’un ou plusieurs
transporteurs ABC (« MDR inhibitors, MDR modulators, MDR
reversal agents » ou « chemosensitizers »). Néanmoins, malgré
les récentes avances dans ce domaine, nous sommes toujours
loin d’avoir des molécules susceptibles d’être appliquées et
efficaces en clinique.
28

Résistance acquise
Les diverses façons d’acquérir une résistance...
Résistance acquise
Amplification génique
Mutations ponctuelles
Sous-expression
Les diverses façons d’acquérir une résistance...
Résistance !!!
Résistance acquise
Les diverses façons d’acquérir une résistance...
Amplification génique
Mutations ponctuelles
Sous-expression
Inhibiteurs des topoisomérases
Inhibiteurs des microtubules
Anti-métabolites
Inhibiteurs de l’EGFR
L’exemple des inhibiteurs de l’EGFR et de Her2
Her2 peut former un hétérodimère avec IGF-IR (« Insulin-like growth factor-I receptor »), récepteur
fréquemment exprimé dans les cancers du sein, hétérodimère sur lequel l’herceptin n’a aucune activité !
29

L’exemple des inhibiteurs de l’EGFR
Mutations fréquemment observées dans les
tumeurs pulmonaires dites « non à petites
cellules »
L’exemple du Cisplatine
Accroît la sensibilité des
cellules tumorales
porteuses de cette forme
mutante d’EGFR
Accroît de 10 à 100x
l’affinité du gefitinib pour
le site de liaison à l’ATP
de l’EGFR
Accroît la gène stérique
réduisant l’accès du
gefitinib au site de laison
à l’ATP de l’EGFR
Multi-résistance aux TKIs
(gefitinib et erlotinib)
Imai et Takoaka. Nat Rev Cancer, 6: 714-727, 2006
Résistance due à une diminution de sa liaison à l’ADN
Le CisPt entre dans les cellules
via des transporteurs (CTR1
notamment, normalement impliqué
dans le transport du Cuivre) ou par
diffusion passive.
La perte de CTR1 résulte en une
diminution de la concentration
intracellulaire en CisPt.
L’exemple du Cisplatine
L’exemple du Cisplatine
Kelland. Nat Rev Cancer, 7:573-84, 2007
Résistance due à une diminution de sa liaison à l’ADN
30

L’exemple du Cisplatine
Résistance due à une diminution de sa liaison à l’ADN
Le CisPt est activé par
l’addition de molécules d’eau
pour former des espèces
chimiquement réactives. Cela
est généralement facilité par la
concentration relativement
faible d’ion chloride dans la
cellule.
L’exemple du Cisplatine
Enfin, l’export actif du CisPt
grâce aux pompes ATP7A,
ATP7B (impliquées dans l’export
du Cuivre) et GS-X, aussi appelée
MRP2 ou ABCC2 (impliquée
dans l’export des produits
conjugués au glutathion), peut
contribuer à la résistance.
L’exemple du Cisplatine
Résistance due à une diminution de sa liaison à l’ADN
L’exemple du Cisplatine
Résistance due à une diminution de sa liaison à l’ADN Résistance apparaissant après liaison à l’ADN
Dans le cytoplasme, les espèces
activées réagissent avec des
molécules contenant beaucoup de
groupements sulfures (contenant
notamment plusieurs cystéine ou
méthionine). Parmi ces molécules, on
inclue le tripeptide glutathion ou les
métallothionéines. Dans quelques
cellules résistantes au CisPt, les
quantités de glutathion et
métallothionéine sont relativement
élevées, diminuant ainsi la
concentration de CisPt activé avant
qu’il ne puisse se lier à l’ADN.
Kelland. Nat Rev Cancer, 7:573-84, 2007
31

Cependant, cette résistance peut
aussi provenir d’une tolérance
accrue de la cellule vis-à-vis
des adduits ADN-CisPt.
L’exemple du Cisplatine
Résistance apparaissant après liaison à l’ADN
L’exemple du Cisplatine
Résistance apparaissant après liaison à l’ADN
Une fois le CisPt activé est entré
dans le noyau, il se lie
préférentiellement sur l’azote en
position 7 d’une guanine.
L’adduit covalent majeur formé
concerne deux guanines
adjacentes sur le même brin de
l’ADN (intrastrand crosslink); il
existe un adduit mineur qui
implique la liaison de deux
guanines sur les deux brins
opposés de l’ADN (interstrand
crosslink).
Une tolérance accrue peut
provenir de la perte du MMR.
L’exemple du Cisplatine
Résistance apparaissant après liaison à l’ADN
Le principal mécanisme impliqué
dans la réparation de ces lésions
de l’ADN est le NER; une activité
accrue du NER, en particulier via
une activité accrue de
l’endonucléase ERCC1 (excision
repair cross-complementing-1)
peut se produire dans les cellules
tumorales, et conduire ainsi à une
résistance vis-à-vis des
composés platinés (les adduits
étant réparés avant que ne soient
induites les voies conduisant à
l’apoptose).
L’exemple du Cisplatine
Résistance apparaissant après liaison à l’ADN
32

Une tolérance accrue peut
provenir de la nonreconnaissance
des adduits par
les polymerases beta et/ou eta.
L’exemple du Cisplatine
Résistance apparaissant après liaison à l’ADN
Conclusions (partie III)
- Résistance due à une réduction de la biodisponibilité en
médicaments chimiothérapeutiques :
- Résistance liée aux transporteurs des médicaments;
- Résistance liée à l’architecture de la tumeur;
- Résistance et délivrance vasculaire du médicament.
- Résistance liée aux mécanismes de mort cellulaire.
- Résistance aux médicaments anti-angiogéniques due au stade de la
tumeur et à sa complexité.
- Résistance liée à l’interaction cellule tumorale-matrice :
- Résistance à l’induction de l’apoptose par la présence de
facteurs de croissance (EGF, PDGFs, VEGFs et FGFs).
- Résistance liée à l’adhésion cellule tumorale-matrice qui stimule
les voies de signalisation de survie cellulaire.
Une tolérance accrue peut
provenir d’une sous-expression
des voies pro-apoptotiques.
L’exemple du Cisplatine
Résistance apparaissant après liaison à l’ADN
Conclusions (partie III)
- Une meilleure connaissance de la biologie de la tumeur et de la
biologie de la cellule tumorale a permis l’identification de nouvelles
cibles thérapeutiques.
- Cependant, l’efficacité de la chimiothérapie est limitée par les
difficultés d’accéder et donc d’être délivrée à l’ensemble des
cellules tumorales et par le développement de phénotypes de
résistance aux médicaments.
- Par conséquent, la compréhension des interactions précises
existantes entre médicaments et tumeurs est nécessaire au
design de nouveaux composés (capable de contourner ces
résistances) ou pour définir de nouveaux protocoles de traitement
(basés sur l’administration de molécules qui ne sont pas reconnues
par le même mécanisme de résistance ou des médicaments qui
ciblent spécifiquement le processus activé).
33

Conclusions (partie III) Conclusions Générales
Par exemple, nous avons vu que la résistance au CisPt peut être
associée avec un accroissement de l’activité du NER ou un
accroissement de l’activité des enzymes impliquées dans le
métabolisme du gluthation...
- L’accroissement de l’activité du NER peut être « combattue »
par l’utilisation du trabectidin.
- L’accroissement de l’activité des enzymes impliquées dans le
métabolisme du gluthation peut être « combattue » par
l’utilisation de nouveaux composés, tels que le TLK286, une
prodrogue préférentiellement activée par l’enzyme GST pi-1
(GSTP1), induisant le relarguage intracellulaire d’un médicament
de type moutarde azotée. Cette stratégie exploite l’accroissement
de la quantité de GSTP1 dans les tumeurs résistantes aux
platines et l’utilise pour activer préférentiellement la molécule dans
les cellules cancéreuses. TLK286 est actuellement en cours
d’évaluation clinique.
- Il est probable que la chimiothérapie, par elle-seule, ne permettra
jamais de guérir tous les types de cancer.
- Néanmoins, son efficacité, lorsqu'elle est combinée avec la
radiothérapie ou la chirurgie, est aujourd’hui évidente.
- De plus, l’arsenal thérapeutique disponible (entre 50 et 100
molécules) est de plus en plus étoffé et large, offrant de nouvelles
possibilités de traitement.
- Ainsi, il est vraisemblable que l’amélioration combinée de la
prévention, de la détection et du traitement conduira à un
accroissement de l’espérance de vie des patients et permettra de
guérir un nombre de croissant de cancers dans les années à venir.
34