1 - CIVD DIU 2013 [Mode de compatibilité]

Coagulation Intra-Vasculaire
Disséminée
Dr Lucia Rugeri
22/03/2013

Définition
« Syndrome acquis caractérisé par une
activation délocalisée intravasculaire de la
coagulation… avec comme cause ou
conséquence une atteinte de la
microcirculation pouvant induire des
défaillances d ’organe »
Taylor et al, 2001, Thromb Haemost

Mécanismes de l’activation de la
coagulation
• Activation précoce par le Facteur Tissulaire (FT) de
la coagulation
– Formation de thrombine (IIa)
– Formation de fibrine
• Inhibition de la fibrinolyse = augmentation du PAI-I
– Phénomènes physiologiques:
• Inhibition précoce
• Rétablissement progressif = résorption des thrombi
– Phénomènes pathologiques:
• Activation excessive= CIVD et/ou hyperfibrinolyse
• CIVD associée à défaillance multiviscérale et surmortalité.

Processus initiaux
• Lésions tissulaires activent la coagulation
avec consommation des facteurs de
coagulation et des plaquettes
• Exposition du Facteur Tissulaire (FT) dans
la circulation sanguine
• Par lésions tissulaires multiples dans le
trauma.
• Comme dans sepsis, activation secondaire
des monocytes via les récepteurs TLR;
• Passage de liquide amniotique et débris
placentaires, dans complications obstétricales
• Liaison au FVIIa

Processus initiaux
• Exposition du collagène du sous
endothélium
– Liaison au F. Willebrand et aux plaquettes
• Réactions en cascade aboutissant à
l’activation de la thrombine puis la
formation de fibrine

Processus initiaux
• Hyperfibrinolyse (phénotype hémorragique)
• Libération de l’activateur du plasminogène (tPA)
• Inhibition de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène
(PAI-1)
• Inhibition de la fibrinolyse (phénotype
thrombotique)
• Activation par la thrombine du TAFI (Thrombin
Activatable Fibrinolysis Inhibitor)
• Inactivation du t-PA par le PAI-I
• Thromboses microvasculaires entrainant défaillance
multiviscérale

Amplification
• Formation de la thrombine par activation du
FVa, FVIIIa et des plaquettes (surfaces
procoagulantes)
• Activation FXI en FXIa
• Activation ou aptotose des cellules entraîne
formation de microparticules, composées
de membranes phospholipidiques qui
propage le message procoagulant

Amplification
• Diminution anticoagulants naturels (PC,
AT, TFPI):
• Consommation par formation de complexes
protéase-inhibiteur qui sont éliminés de la
circulation
• Dégradation par protéases
• Diminution de synthèse

(Porth, 2004)
Physiopathologie

Physiopathologie
Levi M, Crit Care Med 2007

Présentation d’une CIVD
Stade précoce : CIVD compensée ou pré-CIVD
Dg difficile : activation de la coagulation
n’ayant pas dépassé les possibilités des
inhibiteurs
Stade tardif : CIVD décompensée
Dg évident : facteurs (et des inhibiteurs)
de la coagulation

• CIVD Biologique
Ø signes cliniques
• CIVD Clinique
Classification
En présence manifestations hémorragiques ou
thrombotiques
• CIVD compliquée
Pronostic vital engagé ou défaillance multiviscérale
XXIIème Conférence de Consensus: SFAR, SFH, GEHT, SFRUP
CIVD en réanimation: définition, classification, traitement 2002

Etiologies (1)
• Infections sévères , sepsis
BGN
• Affections malignes
Cancers métastasés
Hémopathies malignes ( LAM 3 +++ )
• Lésions tissulaires massives
Polytraumatisme, brûlures étendues,
rhabdomyolyse
2/3

Etiologies (2)
• Pancréatites sévères, insuffisances hépatiques sévères,
• Coagulopathies obstétricales
Hématome rétroplacentaire
Embolie amniotique
Mort fœtale in utero, rétention intra-utérine
Pré-éclampsie
• Autres
Sd lyse tumorale ( spontané ou chimio )
Hémangiome géant
morsure de serpent
Incompatibilité ABO
Rejet greffe

Fréquence survenue CIVD selon
pathologies
Frequency (%) DIC Total
1 - Acute promyelocytic leukemia 78.0 71 91
2 - Fulminant hepatitis 45.3 29 64
3 - Sepsis 40.5 166 410
4 - Breast cancer 36.8 7 19
5 - Acute myeloblastic leukemia 31.6 91 288
6 - Acute lymphoblastic leukemia 29.8 45 151
7 - Acute myelomonoblastic leukemia 27.5 11 40
8 - Others 26.6 33 124
9 - Chronic myelocytic leukemia 26.2 22 84
10 - Acute monoblastic leukemia 25.0 7 28
WADA Clinica chimica Acta 2004

Diagnostic Clinique
Syndrome hémorragique
diffus
(Prédominance cutanéo-muq.)
• Purpura pétéchial et/ou
ecchymoses mal limitées
(extension rapide)
• Hémorragies aux points de
piqûre et plaies chir.
• Muqueuses ( Epistaxis ,
métrorragies , hématurie )
• Ø Tendance arrêt spontané.
Manifestations thrombotiques
• Cutanées : Purpura nécrotique,
gangrène extrémités
• Rénales : Oligo-anurie
• Pulmonaires : IRA , EP
• Neuro : Convulsions,
hémiplégie, coma
• Thromboses veineuses
profondes

Purpura Fulminans

Manifestations cliniques

Diagnostic clinique
• Hémorragies :
Peu fréquentes dans sepsis
( « moins » fibrinolytique )
Constantes en pathologie obstétricale
( « plus » fibrinolytique )
1 fois sur 2 si hémopathie maligne ou défaillance
hépatique
• Défaillances d ’organes :
Fréquentes dans le sepsis
Fréquentes dans les défaillances hépatiques

Quels outils diagnostiques
• Tests globaux: TP, TCA, plaquettes
– Non spécifiques et pas toujours sensibles à une
activation débutante de la coagulation
– NP = Souvent 50-100 000 G/L voire + bas
• Différentiels du TP: FII, FV, FVII+X, fibrinogène
– Diminution du fibrinogène
– Diminution FV > FVII+X et FII (CIVD et/ou fibrinolyse)

Quels outils diagnostiques
• Marqueurs de fibrinolyse : Manque de spécificité
– PDF : produits de dégradation du fibrinogène et de
la fibrine( N < 5 µg / mL )
– D-Dimères : produits tardifs de dégradation de la
fibrine
( N < 5 µg/mL ou > 5000ng/mM en Vidas )
– Complexes solubles = monomères de fibrine ( Signe
activation fibrinoformation )
• Présence de schizocytes sur frottis sanguin
– Fracture des GR sur dépôts fibrine endovasculaire

Tests biologiques
Tests Sensibilité (%) Spécificité (%)
TP,TCA (n=82) 91,91 27,42
Fibrinogène (n=71) 22 100
Plaquettes (n=82) 97 48
PDF (n=71) 100 67
D-Dimères (n=44) 91 68
Couple PDF , DDi (n=39) 91 94
Yu et al., Crit Care Med, 2002

1. Évaluation du risque : le patient est-il atteint d’une pathologie connue pour être
associée à la présence d’une CIVD ?
2. Réaliser les tests d’évaluation globale de la coagulation (numération plaquettaire, TP,
fibrinogène, PDF, D-Dimères, CS)
3. Évaluer les résultats des tests
Score ISTH
Score 0 1 2
Plaquettes >100 6
Fg (g/l) > 1

Validation of the ISTH Non-Overt DIC
Score:Consecutive ICU Admissions

Score ISTH et mortalité
• Significativement prédictif de mortalité
• Mortalité à 28 jours ( + Sepsis associé ) :
Score ≥ 5 : 43 %
Score < 5 : 27 %
• Odd Ratio 1,29 / Points
Dhainaut J-F, et al. J Thromb Haemost 2006;2:1924-1933

Suivi de la CIVD
• Répétition de la combinaison de tests
définissant score
TP, TCA, plaquettes, fibrinogène, marqueurs
fibrinolyse
• Recalculer le score
Appréciation de l’évolutivité

Examens complémentaires
• inhibiteurs de la coagulation
ATIII, Protéine C
• Marqueurs d’activation de la coagulation et de la
fibrinolyse
Complexe thrombine-antithrombine TAT
- Associant l’AT à la thrombine
Fragments 1+2 de la prothrombine
- Traduit l’activation du FXa sur la prothrombine
Fibrinopeptide A ( FPa )
- Traduit l’action de la thrombine sur le fibrinogène

Diagnostics différentiels
Plaquettes 150-
400G/L
N CIVD Fibrinolyse primitive Insuffisance
hépatique
↓ ↓ N ↓
TP 65-100 % ↓ ↓ ↓
TCA 24-38 s ↑ ↑ +/- ↑
FG 1.8-4 g/L ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
F V 70-120 % ↓ ↓ ↓ ↓
PDF

Thromboélastographie
• Méthode sur sang total
• Évaluation globale de la coagulation
• Extem: Evaluation voie extrinsèque (activation par FT)
• Fibtem: Evaluation fibrinogène (Extem + neutralisation des
plaquettes)
• Aptem: Evaluation fibrinolyse (Extem + antifribrinolytiques)

Profils normaux

Traitement de la CIVD
• Traitement de la cause
– Seul traitement efficace
• Pas de traitement spécifique
– Plaquettes et PFC
– Anticoagulants
– Inhibiteurs de la coagulation

Stratégie thérapeutique

Traitement substitutif
• Transfusion plaquettaire
–

Traitement spécifique
• Inhibiteurs de la voie du facteur tissulaire et
concentrés de protéine C ne sont pas validés
• Pas de consensus sur l’efficacité de la PC
activée recombinante ( drotrecogine α )
• Antithrombine améliore la CIVD du sepsis
• Héparine: pas démontrée
• Modulateurs de la fibrinolyse: pas démontrée
XXII ème Conférence de Consensus: SFAR, SFH, GEHT, SFRUP
CIVD en réanimation: définition, classification, traitement
2002

Antithrombine

Antithrombine
P=0,04

Antithrombine
33 patients, bolus 6000 UI AT, puis 250 UI/h/4j

Antithrombine

Pas de bénéfice en terme de mortalité
Antithrombine
Augmentation du risque de saignement

• Prowess
850
Drotrecogin α
Mortalité J28
24,7
Saignement majeur
3,5%
Protéine C activée
1690 patients
↓Risque relatif 19,4%, 95%CI, 6,6-30,5
↓Risque ratio 6,1%, p=0,005
840
placebo
Mortalité J28
30,8
Saignement majeur
2%

Protéine C activée
• Analyse rétrospective des données Prowess
pour les patients avec CIVD
Overall
Overt DIC
No overt DIC
N Drotrecogine Placebo
1690
454
1114
24,7%
30,5%
22,1%
0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,25 1,67 2
Relative Risk of Death ( Point Estimate and 95% CI)
30,8%
43,0%
27,1%
Dhainaut Crit Care Med 2004

• JF Dhainaut
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Protéine C activée
All CIVD No CIVD
Serious bleeding 28-days NS
placebo
drotrecogine
Dhainaut Crit Care Med 2004

Protéine C activée
48% non respect contreindications
=>↑ saignement

Héparine

Levi XPress
Héparine

Haley
Prowess
KyberSept
Optimist
Overall
Héparine
Harmfull No effect Benefit
0,37 0,61 1,65 2,72
Heparine beneficial in all placebo groups P

Levi, Toh, Thachil, Watson Brit J Haematol 2009;145:24-33

Plaquettes PFC
Fibrinogène
Levi, Toh, Thachil, Watson Brit J Haematol 2009;145:24-33

Héparine

PCa et AT

2010

2012