Carcinomes infiltrants du sein - epathologies

Carcinomes infiltrants 

Corrélations morphologiques 

et biologiques

a.Carcinome infiltrant de type non spécifique ( canalaire TNS) 

b.Carcinome lobulaire infiltrant 

c.Carcinome tubuleux 

d.Carcinome médullaire 

e.Carcinomes produisant de la mucine 

f.Carcinome cribriforme infiltrant 

g.Carcinomes endocrines du sein 

e.Carcinome métaplasique 

f.Carcinome apocrine 

g.Carcinome à cellules riches en lipides 

k.Carcinome sécrétant (juvénile) 

l.Carcinome adénoïde kystique 

m.Carcinome à cellules acineuses 

n.Carcinome à cellules claires (riches en glycogène) 

o.Carcinome mammaire avec cellules géantes ostéoclastiques 

p.Carcinome mammaire avec faits choriocarcinomateux 

q.Carcinome oncocytique 

r.Tumeurs mélanocytaires 

s.Carcinome sébacé 

t.Carcinome micropapillaire infiltrant 

u.Carcinome mucoépidermoïde 

Classification OMS – 2002-2003 

Carcinomes infiltrants : 21 types, 75 à 80% des carcinomes dépistés par mammographie

Carcinomes infiltrants du sein 

Types histologiques 

• Canalaires 70 à 75% 

• Lobulaires 10 à 15 % 

• Autres 15 % 

• Bon pronostic : 

• tubuleux, mucineux, cribriforme, sécrétant juvénile, 

adénoïde kystique 

• Mauvais pronostic loco-régional ou général : 

• micropapillaire, métaplasiques 

• Forme particulière : médullaires

Carcinome canalaire infiltrant 

• Présentation clinique : 

• masse palpable 70% 

• dépistage mammographique 

• Age médian : 56 ans 

• Bilatéralité : 6 à 8 % des cas 

• Emboles vasculaires : 20 à 27% des cas 

• Atteinte ganglionnaire axillaire : 20 à 50% 

• Aspects mammographiques : 

Masse spiculée visible sur toutes les incidences

Carcinome de type canalaire (CCI) 

ou de type non spécifique 

Carcinome in situ 

70 à 80 % des cas

Classification selon le grade histopronostique 

de Elston et Ellis 

• scores 3 à 5 = grade I 

29% des CCI 

• scores 6, 7 = grade II 

41% des CCI 

• scores 8, 9 = grade III 

30% des CCI 

Elston C, Ellis I, Histopathology 1991, 19: 403-410 

Blamey et al ONCOPOOL, Eur J Cancer 2010

Carcinomes LOBULAIRES infiltrants 

Macroscopie 

• Masse irrégulière et mal définie 

• Taille supérieure : CLI 19% > 5cm / CCI 12% > 5cm 

CLI 

CCI

Présentation clinique 

• Age : 

– age median 45 à 57 ans ( = CCI) 

– 2% des carcinomes du sein avant 35ans 

– 11% après 75 ans 

• Examen clinique : 

– Épaississement vague ou induration du sein 

– Rétraction cutanée et du mamelon 

– En position centrale 

– Pas de Paget 

• Cancer Controlatéral : risque supérieur que les CCI (RR=1.5 à 1.8) 

(metachrone ou synchrone ) 

• Multicentricité : 31% (x2 supérieure aux CCI)

Mammographie 

• distortion architecturale 

Aspects radiologiques 

• microcalcifications non fréquente 

• lesion non visible sur ttes les vues 

• taille difficile à évaluer 

Echographie 

• masse hypoéchogène irrégulière, 

• ombre postérieure 

IRM 

Meilleure évaluation de la multifocalité et de la taille

• Aspects spécifiques > 90% de la tumeur 

• type classique 

• variants : 

CLI : Aspects histologiques 

aspects architecturaux 

alveolaire 

massif aspects mixtes 

aspects cytologiques 

pleomorphique 

cellules en bague à chaton 

en commun : absence de cohesion intercellulaire

CLI classique

CLI classique 

Travées d’une seule épaisseur de cellules

Carcinome lobulaire in situ 

associé dans 60 à 90% des cas

Emboles intravasculaires péritumoraux 

taux faibles : < 5 à 17% des cas 

Atteinte ganglionnaire axillaire des CLI 

• ~ 40% de N+ 

• Parfois cellules isolées dans les sinus 

• IHC avec anticorps anti KL1: 

– non recommandé 

– utile en cas de doute avec des histiocytes 

KL1

Variant alvéolaire Variant massif

CLI variant pléomorphe 

Cellules non cohésives, grade nucléaire 3, 

Nombre de mitoses plus élevé ( 2.5 à > 10 mitoses /10 x g400)

CLI variant à cellules en bague à chaton 

Cellules isolées renfermant une vacuole 

intracytoplasmique qui refoule le noyau 

Bleu Alcian

CLI 

immunophénotype- caractéristiques biologiques 

CLI CCI 

RO + 95% 75% 

RP + 75% 75% 

HER 2 + 0 - 5% 15 % 

Ki67 + 10% 17% 

Bcl2 +++ + + (RO+) 

Mutations PI3KCA 

TP53 

46% 

12% 

22% 

30%

E-cadherine 

Gene: chromosome16 en q22.1, gène supresseur de tumeur 

Protéine: transmembranaire, adhérence inter-cellulaire 

E-cadherin 

p120 

-catenin or 

plakoglobin 

-catenin 

ctn catenin 

F-actin 

Schéma adapté de van Roy

Contrôle positif 

interne 

E-cadherine dans les CLI 

Absence d’expression dans 80 à 100%

E-cadherine dans les CCI 

Diminution du marquage dans 30 à 60% des cas

Quand utiliser la E-cadhérine ? 

• Non requise pour la définition des CLI 

• Dans les cas présentant des aspects histologiques 

équivoques (traitement néoadjuvant) 

• Distinction des variants des CCI 

pleomorphe, massif et alvéolaire 

• Pour identifier les carcinomes mixtes CLI + CCI et le 

carcinome tubulo-lobulaire

Pronostic des CLI 

Grade histologique (Elston and Ellis) 

grade I (12%) grade II (76%) grade III (12%) 

Tubes : 3 

Pléomorphisme nucléaire : 1, 2 >> 3 

Mitoses : 1 >> 2 >>> 3

• Déterminé par 

– Statut ganglionnaire 

– Taille tumorale 

Pronostic des CLI 

– Grade histopronostique 

Rakha et al, Breast Can Res and TTT 2007

• os 

• tube digestif 

• ovaires 

• uterus 

• méninges 

Profil métastatique des CLI 

Sites préférentiels 

• autres (peau, péritoine, plèvre …)

CLI : métastase gastrique 

Biopsie fundique 

CK 7 

RO

CLI 

Carcinomes mixtes canalaires et lobulaires 

2 à 5% des carcinomes mammaires 

Au moins 10% de la surface tumorale de type canalaire 

CCI

Les ILC sont différents des IDC luminaux 

Analyse génomique 

Gruel et al Eur J Can 2010

Les ILC sont différents des IDC luminaux 

Analyse transcriptomique 

Korkola et al, Cancer Res, 2003 

Zhao et al, Mol Biol Cell, 2004 

Bertucci et al, Oncogene 2008 

Gruel et al, Eur J Can 2010 

Weigelt et al J Pathol 2010

CARCINOMES INFILTRANTS DE BON PRONOSTIC 

90% de survie à 10 ans 

Critères morphologiques stricts

Carcinome TUBULEUX 

• Fréquence : 4 à 7%; 9-19% dans des séries de dépistage 

• Age médian : 60 à 70 ans 

• Détection: 60 – 70% lésion mammographique, spiculée 

• Taille moyenne : 10 mm (


Histologie 

~ 100 % de la surface tumorale 

– tubes : d’une seule épaisseur de cellules, 

sans cellule myoépithéliale, 

ovoïdes, contours anguleux, lumières ouvertes 

– cellules : noyaux de bas grade, 

Lésions associées 

polarisés autour de la lumière 

pôle apical sécrétoire 

– > 50% des cas : CIS bas grade nucléaire 

– lésions de métaplasie cylindrique 

– < 50% des cas : CLIS

Carcinome TUBULEUX

p63 

ASA 

Carcinome TUBULEUX


• Profil biologique : carcinome bien différencié : 

– RO + : 98 à 100% 

– RP + : 60 à 70% 

– HER2 0% 

• Anomalies cytogénétiques : 

– Perte fréquente du 16q et rare du 17p


pronostic 

• Atteinte ganglionnaire axillaire : 

– 0 à 18% 

– Dépend de la taille (>1cm) 

• Meilleur pronostic / aux carcinomes canalaires infiltrants, 

– NSABP 06 : meilleure survie à 10 ans 

chez les N- (analyse multivariée) 

– métastase à 10 ans 

– tubuleux : 0 à 1% 

– carcinome grade I : 6% à 10% 

• survie globale à 10ans 

• carcinome grade I 88 % 

• Tubuleux 94% à 99% 

Goldstein et al Am J Clin Pathol 2004 

Liu et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 

Rakha et al JCO 2010

• Cicatrice radiaire 

Carcinome tubuleux 

Diagnostic différentiel 

• Adénoses, adénose microglandulaire 

• CCI bien différencié

Marqueurs de cellules myoépithéliales 

Marqueur Localisation 

marquage 

actine 

musculaire 

lisse 

cellules 

myoépith 

vaisseaux myofibroblastes 

C +++++ +++ +++ 

p63 N ++++ - - 

calponine C +++++ +++ ++ 

CK 5/6 C +++ - - 

CD10 C ++ - +

Attention 

• Modification de l’immunophénotype des cellules 

myoépithéliales dans les lésions de carcinome in situ 

par rapport aux cellules myoépithéliales normales !!! 

Schnitt USCAP 2007

• Fréquence : 

– purs : 2,5% 

– composante mucineuse : 5 % 


Carcinome MUCINEUX 

• Anomalie mammographique : 30 à 70% des cas 

• Aspect mammographique : masse mal définie ou lobulée, 

microcalcifications rares 

• Taille moyenne : 3cm 

• Aspect macroscopique: masse bien limitée, souple, gélatineuse


Histologie : 

• Tumeur produisant de la mucine en quantité variable 

• Cellules tumorales en petits amas, cordons, papilles disposées 

dans de la mucine extracellulaire, sur > 90% de la surface 

tumorale. 

• Cellularité variable 

quand ils sont riches en cellules tumorales (mucineux B) 

proches des carcinomes neuro endocrines. 

• Cellules : grade nucléaire faible ou intermédiaire 

• CIS souvent associé

Carcinome MUCINEUX

Carcinome mucineux


• Profil biologique : 

– RO + : 92 à 100 % 

– RP + : 63 à 68% 

– HER2 – dans la majorité des cas (97%) 

• Différentiation neuroendocrine : 

– 73% des cas meilleur pronostic 

• Anomalies génétiques : 

– moins nombreuses que dans les CCI 

– Mucineux purs : sont diploïdes 

– 1q+, 16p+, 16q-, 22q- 

(Mod Pathol 2005 Rakha et al) 

(Mod Pathol 2004 Tse et al) 

(Lacroix-Tikri et al J Pathol 2010)

Diagnostic différentiel du carcinome mucineux 

Lésion de type mucocèle 

Présence de cellules myoépithéliales

• Métastases axillaires : 

– 3-15% mucineux purs 


pronostic 

•

Carcinomes mucineux infiltrants = entité moléculaire 

différente des carcinomes canalaires luminaux A 

Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009

Carcinomes mucineux infiltrants A (paucicellulaires) = 

entité moléculaire différente 

des carcinomes mucineux B (riches en cellules) et neuroendocrine 

Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009

Carcinome adénoïde kystique 

•

KIT 

Sur microbiopsies: 

Dc différentiel avec sphérulose collagène 

AML CK5/6 

CK8/18 p63

Carcinome sécrétant juvénile 

• carcinome mammaire à translocation t(12;15) ETV6/ NTRK3. 

• Immunophénotype basal-like 

Lae et al, Mod Path 2009

Carcinomes de mauvais pronostic

Carcinome micropapillaire (< 4% des cas) 

Tumeur mammaire

Carcinome micropapillaire

grade III de 30 à 87% des cas 

Embole 

60 - 90 % 

Carcinome 

micropapillaire 

Métastase 

axillaire 72 à 95%

Immunophénotype 

des carcinomes micropapillaires 

• RO + 56 à 93% 

• RP + 40 à 82% 

• HER2 + 21% 

• CK7 + 

• CK5/6 , EGFR, c-KIT : - 

• Pole apical inversé 

- MUC1 + 

- E-cadherine - 

• VEGF-C / VEFGR3 fortement exprimés 

• Forte densité vasculaire 

Pettinato et al, Am J Clin Pathol, 2004 

Li et al Pathol Int, May 2006 

Kim et al, Arch Pathol Lab Med, 2005 

Gong et al Histopathology 2005 

Marchio et al J Pathol, 2008

E-cadhérine 

ERBB2 

MUC1/CA15 3

Altérations génomiques des carcinomes 

micropapillaires 

• Par CGH classique : 

– 100% 8p- 

– 88% 8q+ 

• Par puces CGH : 

– 8p-/8q+ 

– 16p+/ 16q- 

– Nombreux amplicons (chr 17q, 20q) 

• Par séquençage massif parallèle à partir de l’ARN : 

– Translocations inter-chromosomiques 

• 3 dans un même échantillon 

• 1 récurrente entre deux cas différents. 

Thor AD , Human Pathol 2002 

Marchio et al J Pathol 2008 

Données U830 INSERM I CURIE 

Natratjan et al AACR 2010 abstract

Carcinomes métaplasiques 

Caractéristiques anatomo-cliniques 


• Imagerie: lésion bien limitée 

• Taille au diagnostic : 3-4 cm à croissance rapide 

• Métastases au diagnostic : 8,6% // 2% des CCI 

• Contours bien limités mais infiltration du tissu adipeux 

• Présence de lésions associées de CIS +++ 

• Carcinomes de grade 2 ou 3 (66% //41% des CCI) 

• Activité mitotique élevée 

• Localisation ganglionnaire métastatique (5-25%) 

• Localisation métastatique (poumons) 21-46% 

• Survie Globale à 5 ans 28-68% 

Carter et al AJSP 2006 

Jung et al, Br Can Res and TTT

Tumeurs biphasiques 

= carcinosarcome 

Composante glandulaire ou épidermoïde 

+ 

contingent métaplasique : 


1% tumeurs malignes infiltrantes mammaires 

Classification OMS 2002 

- cellules fusiformes 

- tissus hétérologues 

osseux /cartilagineux, 

ostéosarcome, 

chondrosarcome, 

liposarcome, 

rhabdomyosarcome 

Tumeurs monophasiques 

- épidermoide 

- cellules fusiformes


Diagnostics différentiels 

•Sarcomes primitifs mammaires 

•Tumeurs phyllodes, 

•Tumeurs fibreuses bénignes, fibromatose 

•Mélanome 

•Cicatrice (biopsie, chirurgie)

Devant une prolifération à cellules fusiformes malignes 

carcinome métaplasique ou sarcome ? 

recherche d’une différenciation épithéliale : 

• expression de cytokératines ( focale ++) 

KL1, CK5/6/14/17, 34beta E12, CK8/18, CK7, 

• p63 + dans environ 50% des cas 

• E-cadhérine, EMA 

• AML + dans 70% des cas. 

Diagnostic différentiel

• Après avoir éliminé un carcinome métaplasique : 

• Le diagnostic d’une lésion à cellules fusiformes du sein repose sur 

– l’aspect morphologique +++ 

– l’immunophénotype 

• Panel d’anticorps : CD34, Fc VIII, CD31, CD 68, desmine, actine musculaire lisse 

• Diagnostics les + fréquents : 

– Tumeur phyllode (intérêt sur microbiopsie du CD34 dans le stroma des phyllodes) 

– Fibromatose ( 80 % expression nucléaire de béta-caténine) 

– Myofibroblastome (desmine+, CD34 +, vimentine+, ASA+/-) 

– Fasciite nodulaire (AML+/-, CD68 qq cellules +) 

– Angiosarcome (CD31 +, Fc VIII+, CD34 + ) 

– PASH (CD34 +, CD31-, Fc VIII-) 

Diagnostic positif

KL1

Kératine de haut poids moléculaire

Cytokeratine 7 

vimentine

Immunophénotype et altérations génétiques 

des carcinomes métaplasiques 

• Triple négatifs : RO RP HER2 dans > 90% des cas 

• CytoKératines+ 100% avec CK14 ou CK5/6 ou AE1 /AE3 

• EMA 10-20% 

• ASA 70-80% 

• P63 50% 

• PS100 10% 

• 76% EGFR+ (dont 37% EGFR amplifié) 

• Analyse génomique fine des deux contingents : mêmes 

altérations clonales dans la majorité des cas. 

Reis Filho et al, Breast Cancer Research, 2005 

Geyer et al, J Pathol 2010

Altérations génomiques des carcinomes métaplasiques 

• Nombreuses altérations et pattern complexes 

• Mutations of CTNNB1 and PIK3CA 

• inactivation du pathway BRCA1 

Hennessey et al. Cancer Res 2009; Hayes et al. Clin Cancer Res 2008; Turner et al. Oncogene 2007 

Courtesy of Jorge Reis-Filho

Analyse génomique des carcinomes métaplasiques 

N=24 cas 

5 cas avec 

2 composantes separées 

SNP6 HT12 arrays PE RNA-Seq PE Exomic-Seq 

R Natrajan, A Mackay, M Lambros, T Popova, C Maher, A Vincent-Salomon, JS Reis-Filho (Unpublished) 

Courtesy of Jorge Reis-Filho

Analyse génomique et transcriptomique 


Natrajan et al 

AACR 2012

Les carcinomes métaplasiques sont hétérogènes sur le plan 

génomique 

Natrajan et al 

AACR 2012

Conclusions 

• Morphologie précise et fine indispensable : 

– à la prise en charge clinique adéquate des 

patientes 

– pour les analyses moléculaires pertinentes 

• Nécessité d’une technique de qualité +++

Carcinomes infiltrants du sein - epathologies

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