Curriculum Vitae - APC - Université Paris Diderot-Paris 7

Par ailleurs la migration et l’adhésion de cellules étant très différente en deux dimensions,
nous nous intéresserons exclusivement à des matrices donnant lieu à de la migration en 3D
[Beacham05].
Je travaillerai dans le laboratoire de A. Horwitz, qui est un spécialiste reconnu de migration
cellulaire et d’imagerie par fluorescence [Vicente-Manzanares11] (pour une liste de
publications, voir: http://people.virginia.edu/~afh2n/publications.html). K. Kubow a
récemment commencé son post-doctorat dans le laboratoire de A. Horwitz [Kubow09] sur le
sujet des interactions entre les cellules tumorales et du stroma. Il a travaillé précédemment sur
la génération de matrice extracellulaire par des fibroblastes [Kubow11]. Je travaillerai donc
directement avec lui. En parallèle, je collaborerai avec le professeur J. Parsons, spécialiste de
l’adhésion cellulaire dans la migration de cellules tumorales et dans la formation des
métastases [Parsons08, Parsons10, Tilghman10]. Il a notamment récemment montré que la
rigidité de la matrice extracellulaire régulait la prolifération et la migration en 3D de cellules
cancéreuses de lignées de divers carcinomes (sein, prostate, poumon, mélanome …)
[Tilghman10]. Il nous fournira les lignées nécessaires et le savoir faire en terme de cancer.
Trois types de cellules principaux participent activement et subissent des changements
majeurs lors du développement tumoral : ce sont les fibroblastes, les macrophages et bien sûr
les cellules endothéliales lors de la formation de métastases.
En tant que cellules produisant de la matrice extracellulaire les fibroblastes jouent un rôle
majeur. Dans des conditions physiologiques normales, les fibroblastes prolifèrent peu et
émettent les facteurs de croissance nécessaires à maintenir l’homéostasie des tissus. Des
études ont montré que de nombreuses tumeurs ne peuvent se développer dans un stroma
normal [Cunha02]. L’hypothèse la plus répandue est que les premiers changements dans les
caractéristiques du stroma constituent en réalité un essai de ‘réparation’ des dommages dus à
l’épithélium cancéreux. La brisure de la membrane basale pourrait notamment déclencher un
processus de cicatrisation, lors duquel les fibroblastes prolifèrent, migrent, produisent de la
matrice extracellulaire et émettent des facteurs de croissance. Le phénomène de cicatrisation
ne s’arrête pas, les changements dans la structure du stroma s’amplifient, les fibroblastes
prolifèrent plus, les facteurs de croissance sont intensément exprimés. Enfin des enzymes de
remodelage font passer le stroma à l’état activé [Dvorak86, Tuxhorn01].
Les cellules tumorales, incapables d’envahir la matrice, activent les fibroblastes en sécrétant
un facteur de croissance TGF- beta1. Les fibroblastes remodèlent la matrice extra-cellulaire
de façon à augmenter la rigidité de cette matrice : les fibres de collagène sont coupées
lorsqu’elles sont perpendiculaires à la direction de propagation des cellules tumorales et sont
progressivement réalignées dans la direction de migration. Les fibres de collagène servant de
chemin de migration s’épaississent de plus en plus, ce qui facilite encore d’avantage
l’envahissement de la matrice par les cellules saines. Les cellules tumorales, incapables
d’envahir la matrice, activent les fibroblastes en sécrétant un facteur de croissance TGF-
beta1. Les fibroblastes activés déplacent ou coupent des fibres de collagène de la matrice afin
de faciliter la migration des cellules tumorales [Lewis04, Wolf07].
Par ailleurs, il a été largement montré que l’augmentation de la rigidité de la matrice influait
sur la prolifération et la migration de cellules cancéreuses [Levental09, Schedin11,
Tilghman10].