Prise en charge des aspergilloses - Infectio-lille.com
Prise en charge des aspergilloses - Infectio-lille.com
Prise en charge des aspergilloses - Infectio-lille.com
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Stratégies diagnostiques<br />
et thérapeutiques dans les<br />
Aspergilloses Invasives<br />
<strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts neutropéniques.<br />
D<strong>en</strong>is Caillot - Mars 2009
20%-30%<br />
Neutropéniques<br />
<strong>Infectio</strong>ns<br />
fongiques<br />
systémiques<br />
40% Aspergilloses<br />
60% Candidoses
1978 - 1992<br />
8124 autopsies<br />
1978 - 1982<br />
2,2%<br />
1983 - 1987<br />
3,2%<br />
Groll et al. J Infect. 1996, 33: 23-32.<br />
278 infections<br />
fongiques<br />
1988 - 1992<br />
5,1%<br />
3/4 causes<br />
décés<br />
Aspergilloses<br />
Candidoses
Cas / Autopsies<br />
Epidémiologie <strong>des</strong> infections fongiques: 1978-1992<br />
8%<br />
6%<br />
4%<br />
2%<br />
0%<br />
Groll et al. J Infect. Infect.<br />
1996; 22: 23-32 23 32.<br />
Autres<br />
Candida spp<br />
Aspergillus spp<br />
1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992
Ars<strong>en</strong>al Thérapeutique<br />
Antifongiques <strong>en</strong> 2009:<br />
AMM … et efficacité
Antifongiques les moins réc<strong>en</strong>ts…<br />
Triflucan® (1990) : inactif sur AI<br />
Sporanox ® (1992)<br />
Abelcet ® (1997)<br />
Ambisome ® (1998)
Sporanox ® : Itraconazole<br />
Sporanox iv<br />
(amp 200)<br />
200 mg x 2 /j x 2 j<br />
puis<br />
200 mg x 1 /j<br />
Sporanox po<br />
(gel 100)<br />
400 - 600 mg/j<br />
150 euros / j 4 - 6 euros / j<br />
AI immunodéprimé<br />
ABP necrosante<br />
Autres mycoses rares<br />
Sporanox po<br />
(susp)<br />
25 euros / j<br />
Candidose<br />
oesophage<br />
VIH<br />
Pb : Interactions, Absorption (po) et B-cycloDextrine (iv)
Asper. invasives<br />
API<br />
Pati<strong>en</strong>ts hématol.<br />
AmB avant<br />
Dose itraco (mg)<br />
Durée itraco<br />
Réponses<br />
Itraconazole et aspergillose invasive<br />
Survie à 2 mois<br />
D<strong>en</strong>ning, 1994<br />
(Am J Med)<br />
76<br />
67%<br />
28%<br />
60%<br />
400 po<br />
3 mois<br />
33%<br />
68%<br />
Caillot, 2001<br />
(Clin Infect Dis)<br />
31<br />
100%<br />
90%<br />
45%<br />
400 iv<br />
80 j<br />
48%<br />
81%
Abelcet ® : AmB lipidique iv<br />
Asperillose inv.<br />
Candidose inv.<br />
AMM<br />
Insuf Rénale<br />
400 - 633 euros/j (hors GHS…?)<br />
+<br />
Flacon 100 mg (133 €)<br />
5 mg/kg/j
Pati<strong>en</strong>ts<br />
Neutropéniques<br />
AmB avant ABLC<br />
ABLC et infections fongiques invasives<br />
Abelcet® (dose & jours)<br />
202 Aspergilloses<br />
98 réponses<br />
Lister (USA)<br />
(EJH, 1996)<br />
225<br />
40%<br />
87%<br />
4.9 (39j)<br />
Walsh (USA)<br />
(CID, 1998)<br />
291 ev. (556)<br />
47%<br />
85%<br />
4.9 (22j)<br />
100 Candidoses<br />
73 réponses
Base de données CLEAR<br />
Inclusion prospective <strong>des</strong> pati<strong>en</strong>ts<br />
recevant au moins 4 doses d’ABLC<br />
et atteints d’une IF prouvée ou suspectée<br />
Étude rétrospective sur 3514 pati<strong>en</strong>ts<br />
160 c<strong>en</strong>tres hospitaliers (USA & Canada)<br />
– USA : 1996 - 1999<br />
– Canada : 1997 - 2000
CLEAR ®<br />
Résultats<br />
cliniques<br />
dans les<br />
Asperilloses<br />
invasives<br />
Chandrasekar PH, Clin Infect Dis .2005;40:s392-400.
Réponse clinique dans les<br />
AI<br />
Tous pati<strong>en</strong>ts évaluables<br />
(n = 368)<br />
Réponse clinique 162/368 (44%)<br />
ABLC <strong>en</strong> 1ère int<strong>en</strong>tion 65/139 (47%)<br />
ABLC <strong>en</strong> 2ième int<strong>en</strong>tion 94/216 (44%)<br />
Base de données CLEAR
Ambisome ® : AmB liposomale iv<br />
AMM<br />
Asperillose inv. (<strong>en</strong> alternative Vorico)<br />
Empirique + Neutropénie<br />
Candidose inv. + Insuf Rénale<br />
Cryptococ VIH + Insuf Rénale<br />
Leishmaniose viscérale<br />
Flacon 50 mg (150 €)<br />
3 mg/kg/j<br />
450 - 750 euros/j (hors GHS…?)
Random Aspergilloses + Neutropénie + Ambisome<br />
Le<strong>en</strong>ders et al.<br />
Br J Hematol, 1998<br />
Asperg. invasives (n)<br />
Réponse fin TT<br />
Mortalité<br />
Ellis et al.<br />
Clin Infect Dis, 1998<br />
Asperg. invasives<br />
Réponses<br />
Survie à 2 mois<br />
AmB<br />
(1mg/kg)<br />
30<br />
59%<br />
38%<br />
Ambisome 1<br />
(1mg/kg)<br />
41<br />
60%<br />
58%<br />
Ambisome<br />
(5mg/kg)<br />
26<br />
69%<br />
20 %<br />
Ambisome 4<br />
(4mg/kg)<br />
46<br />
50%<br />
51%<br />
P<br />
-<br />
0.16<br />
0.08
Random Etude Ambiload<br />
Hémopathies<br />
Allogreffe<br />
Neutropénie<br />
Pneumopathie<br />
Aspergilloses<br />
Réponse fin TT<br />
Ambisome (3 vs 10) mg/kg/j x 14 jours puis Ambi 3<br />
Survie à 12 semaines<br />
Ambi 3<br />
(n = 107)<br />
93%<br />
16%<br />
71 - 91%<br />
92%<br />
96%<br />
50%<br />
72%<br />
Ambi 10<br />
(n = 94)<br />
93%<br />
19%<br />
76 - 89%<br />
89%<br />
97%<br />
46%<br />
59%<br />
Cornely et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1289-971
Aspergilloses Invasives<br />
Hémopathies et greffes de moelle<br />
AmB<br />
AmBisome<br />
ABLC<br />
ABCD<br />
Itraconazole<br />
Etu<strong>des</strong><br />
randomisées<br />
-<br />
50%<br />
-<br />
-<br />
-<br />
Etu<strong>des</strong><br />
ouvertes<br />
25-45%<br />
40-50%<br />
40%<br />
50%<br />
33-48%
Apport <strong>des</strong><br />
nouvelles molécules<br />
(Echinocandines, Voriconazole)<br />
dans le traitem<strong>en</strong>t<br />
de l ’aspergillose.
Mécanismes d’action <strong>des</strong> antifongiques<br />
Produits Cible Activité<br />
AmB Membrane<br />
Azoles Membrane<br />
Caspofungine Paroi<br />
Se lie à l'ergostérol, <strong>en</strong>traînant une altération<br />
de la membrane cytoplasmique<br />
Inhib<strong>en</strong>t l'<strong>en</strong>zyme du CYP-450 régissant<br />
la synthèse de l'ergostérol, <strong>en</strong>traînant<br />
une altération de la memb cytoplasmique<br />
Inhibe la synthèse du glucane, altérant ainsi<br />
la structure de la paroi cellulaire
Vf<strong>en</strong>d ® : Voriconazole<br />
Vorico iv<br />
(amp 200)<br />
2 x 6 mg/kg /j à J1<br />
puis<br />
2 x 4 mg/kg / j<br />
Flacon 200 mg = 158 €<br />
Aspergillose invasive<br />
Candidose grave Fluco-R<br />
Fusariose - Scedosporiose<br />
Candidémie non neutropénique<br />
Vorico po<br />
(cp 50 et 200)<br />
(Susp 40mg/ml)<br />
2 x 400 J1<br />
puis 2 x 200 mg/j<br />
Cp 200 mg = 42 €<br />
Susp 200 mg = 51€<br />
475 - 630 euros/j 80 - 150 euros/j
Pts inclus (ITT)<br />
Pts ret<strong>en</strong>us (MITT)<br />
Hémopathies<br />
Neutropéniques<br />
Allo-BMT<br />
Asperg. Pulmonaires<br />
Asperg. diss + cereb<br />
Voriconazole : Etude randomisée<br />
Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6: 408-15<br />
AmB<br />
(1-1,5 mg/kg/j)<br />
194<br />
133<br />
59%<br />
45%<br />
23%<br />
88%<br />
5%<br />
Vorico<br />
(12 puis 8mg/kg/j)<br />
suivi, si échec ou intolérance,<br />
par autre antifongique <strong>en</strong>registré<br />
197<br />
144<br />
52%<br />
45%<br />
26%<br />
85%<br />
4%
Voriconazole : Etude randomisée<br />
Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6: 408-15<br />
Taux de succès global à la 12 e semaine (MITT)<br />
IC 95 [10,4 % - 32,9 %]
Voriconazole : Etude randomisée<br />
Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6: 408-15<br />
Taux de survie à la 12 e semaine (MITT)
Cancidas ® : Caspofungine iv<br />
AMM<br />
- Aspergillose invasive <strong>en</strong> 2° ligne<br />
- <strong>Infectio</strong>ns fongiques présumées + Neutropénie<br />
(suspicion Aspergillose/Candidose)<br />
- Candidose invasive<br />
70mg J1 puis 50mg/j<br />
Flacon 50mg (488 €) et 70mg (620€)<br />
488 euros/j (hors GHS…?)
Caspofungine dans le traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> <strong>aspergilloses</strong> chez <strong>des</strong><br />
pati<strong>en</strong>ts réfractaires ou intolérants aux traitem<strong>en</strong>ts standards.<br />
Pati<strong>en</strong>ts (n = 83)<br />
Disséminées = 13%<br />
API probable<br />
Sinus = 8%<br />
Cérébrale = 2%<br />
API certaine<br />
API = 77%<br />
72% d’hémopathies<br />
26% d’allo-BMT<br />
11% greffes d'organes<br />
4% de tumeurs soli<strong>des</strong><br />
23% neutropéniques<br />
Caspofungine<br />
70mg J1<br />
puis 50 mg /j<br />
pdt 33,7 j (1-162)<br />
Maert<strong>en</strong>s et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 1563-71
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
Caspofungin dans le traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> <strong>aspergilloses</strong><br />
Protocole 019 (Etude de phase III)<br />
0<br />
Réponse clinique favorable<br />
Tous les pati<strong>en</strong>ts traités<br />
45% 56%<br />
Caspofungine<br />
(n = 83)<br />
Traitem<strong>en</strong>t > 7 jours<br />
Caspofungine<br />
(n = 66)<br />
Maert<strong>en</strong>s et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 1563-71
Nouvel antifongique Azole<br />
Posaconazole (Noxafil®)<br />
Azole <strong>en</strong> susp<strong>en</strong>sion buvable<br />
AMM : Aspergillose (et Fusariose) <strong>en</strong> 2° ligne<br />
200mg x4/j ou 400mg x2/j (130 euros/j)<br />
Activité sur mucormycoses ++<br />
AMM réc<strong>en</strong>te <strong>en</strong> prophylaxie<br />
(GVH et neutropénie)
AI <strong>en</strong> « salvage therapy »<br />
Hémopathies<br />
Neutropéniques<br />
Allo-BMT<br />
Asperg. Pulmonaires<br />
Réponses<br />
Posaconazole : Etude ouverte<br />
Walsh TJ et al. Clin Infect Dis; 2007; 44: 2-12<br />
Globale<br />
Echec 1° ligne<br />
Intolerant<br />
Mediane survie<br />
Posaco (200 x 4)<br />
N = 107<br />
74%<br />
20%<br />
45%<br />
74%<br />
42%<br />
43%<br />
38%<br />
120 jours<br />
P < 0.05<br />
P = 0.003<br />
Contrôle<br />
N = 86<br />
81%<br />
30%<br />
40%<br />
78%<br />
26%<br />
19%<br />
50%<br />
40 jours
Mycamine ®<br />
Micafungine iv<br />
- Prév<strong>en</strong>tion Candidose<br />
(Neutropénie / Allogreffe)<br />
- Candidose invasive<br />
100 - 300 mg/j<br />
Flacon 50mg (150 euros)<br />
Hépatotoxicité<br />
D<strong>en</strong>ning et al. J Infect.<br />
2006; 53: 337-49<br />
225 pati<strong>en</strong>ts évaluables<br />
Médiane : 100mg/j x 35j<br />
Mica seule : 15/34 réponses (44%)<br />
Mica + autre AF : 50/191 (26%)<br />
Allo BMT : 25% réponse<br />
Chimio : 49% réponse<br />
API : 36% réponse
Ecalta ®<br />
Anidulafungine iv<br />
- Candidose invasive<br />
(non Neutropénique )<br />
200 mg J1 puis 100 mg/j<br />
6g d’éthanol par ampoule<br />
Essais cliniques<br />
Association sur AI<br />
Vorico + Anidula vs Vorico
Aspergilloses <strong>en</strong> 2009:<br />
Quoi faire<br />
<strong>en</strong> pratique…?
Aspergillose: <strong>com</strong>m<strong>en</strong>t améliorer le pronostic?<br />
1<br />
,8<br />
,6<br />
,4<br />
,2<br />
0<br />
84%<br />
Une strategie globale<br />
de managem<strong>en</strong>t de l’aspergillose<br />
l aspergillose<br />
peut améliorer am liorer le pronostic… pronostic<br />
0 2 4 6 8 10 12<br />
Semaines
1<br />
Risque aspergillaire :<br />
- Quelle Neutropénie?<br />
- Quels Pati<strong>en</strong>ts?<br />
- Quelle Prés<strong>en</strong>tation?
Allogreffe vs neutropénie<br />
Allogreffe<br />
CSH<br />
GVHd<br />
Immunosup.<br />
AI<br />
> 30-60j<br />
Neutropénie<br />
> 10-15 jours<br />
Chimio<br />
aplasiante<br />
(LAM/LAL)<br />
API<br />
(PN < 100)
Incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> <strong>aspergilloses</strong> et Autogreffes<br />
1988 - 1993<br />
Autogreffes Moelle<br />
(n = 98)<br />
(16 ACSH/an)<br />
5 AI<br />
5%<br />
P < 0.0001<br />
1994 - 2008<br />
Autogreffes CSP<br />
(n = 1003)<br />
(67 ACSH/an)<br />
4 AI<br />
0.4%
2000 à 2008 : Incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> <strong>aspergilloses</strong> (Hémato - CHU Dijon)<br />
640 Pts consécutifs + chimio lourde = 1099 Aplasies > 10 jours (Autogreffes exclues)<br />
LAL<br />
117 Pts<br />
220 aplasies<br />
12 AI<br />
LAM<br />
394 Pts<br />
734 aplasies<br />
MM (HDM 70)<br />
129 Pts<br />
145 aplasies<br />
63 AI 7 AI
2000 à 2007 : Incid<strong>en</strong>ce <strong>des</strong> <strong>aspergilloses</strong> (Hémato - CHU Dijon)<br />
LAL LAM<br />
MM (HDM 70)<br />
5% Aplasies<br />
de novo<br />
7%<br />
10% Pts<br />
P = 0.02<br />
autres<br />
25%<br />
P = NS<br />
9% Aplasies 5% Aplasies<br />
de novo<br />
13%<br />
16% Pts<br />
P < 0.02<br />
autres<br />
23%<br />
P = 0.005<br />
de novo<br />
5%<br />
5% Pts<br />
autres<br />
7%
Aspergilloses <strong>des</strong> neutropéniques<br />
Fusarium<br />
4,8%<br />
Loc. pulm. (API) ++++<br />
P<strong>en</strong>icillium<br />
0,8%<br />
Loc. extra-pulm. +/-<br />
Mucor<br />
2,4%<br />
Scedosporium<br />
0,4%<br />
Candida<br />
4,4%<br />
Aspergillus<br />
87,3%<br />
1988-2008 : 286 Pneumopathies fongiques<br />
Hémato<br />
CHU Dijon
AI & neutropénie neutrop nie : quels pati<strong>en</strong>ts?<br />
Hommes vs Femmes<br />
Age moy<strong>en</strong> (ans)<br />
Leucémies Aigues<br />
Myélomes<br />
172 AI<br />
Progression hématologique<br />
56% vs 44%<br />
57 ± 15<br />
80%<br />
11%<br />
52%
AI : quelle neutropénie?<br />
Neutropénie avt AI (j)<br />
172 AI<br />
Neutropénie > 10 jours<br />
Non neutropénique au Dc<br />
18 (4-90)<br />
95%<br />
5%
AI & neutropénie neutrop nie : Clinique…<br />
Douleurs thoraciques<br />
Hémoptysies avant Dc<br />
Fièvre > 39°C<br />
Durée fièvre (j)<br />
172 AI<br />
57%<br />
30%<br />
84%<br />
3 (0-20)
2<br />
Environnem<strong>en</strong>t et Aspergilloses.<br />
Traitem<strong>en</strong>t de l’air ?
Hémato<br />
CHU<br />
Flux<br />
Dijon Flux Secteur<br />
Flux<br />
protégé<br />
Flux<br />
Flux<br />
Flux<br />
Ch 1<br />
Ch 1<br />
Ch 1<br />
Ch. 2<br />
IDE Ch. 10 4 Ch. 10 4 Ch. 10 4<br />
Secteur<br />
technique<br />
Secteur<br />
conv<strong>en</strong>tinnel<br />
IDE<br />
Ch. 2<br />
Ch 1<br />
Ch 1<br />
Ch 1<br />
Ch 1<br />
Ch 1<br />
Ch 1<br />
Ch 1<br />
Ch 1<br />
A partir du<br />
20/07/2004<br />
Plasmers®<br />
1 par chambre
Plasmers®<br />
Prophylaxie : Protection de l ’air<br />
Flux Laminaire & Surpression<br />
QuickTime et un dé<strong>com</strong>presseur<br />
Photo - JPEG sont requis pour visualiser<br />
cette image.<br />
Efficacité validée sur virus, bactéries et spores<br />
QuickTime et un dé<strong>com</strong>presseur<br />
Photo - JPEG sont requis pour visualiser<br />
cette image.<br />
Système de décontamination et filtration de l’air<br />
Destruction <strong>des</strong> microorganismes au sein d’un réacteur<br />
(champs électrostatiques chaotiques amplifiés et de plasmas)
Population à l’étude<br />
Avant Plasmairs® Après Plasmairs® P<br />
Pati<strong>en</strong>ts 236 199 -<br />
Apalsies 407 391 -<br />
Age 55 (17-81) 56 (16-86) ns<br />
Aplasies de LAM 321 (79%) 303 (78%) ns<br />
Aplasies de LAL 86 (21%) 88 (22%) ns<br />
Secteur à Flux 231 (57%) 197 (50%) ns<br />
Secteur Classe 10 4 90 (22%) 86 (22%) ns<br />
Secteur Standard 86 (21%) - -<br />
Plasmairs - 108 (28%) -<br />
API 28 (6.8%) 35 (8.7%) ns<br />
API de novo 12/187 (6.4%) 17/176 (9.6%) ns
Flux<br />
231 aplasies<br />
9 AI (3.9%)<br />
Incid<strong>en</strong>ce Aspergillose invasive<br />
Du 01/01/2000 au 20/07/2004<br />
(avant Plasmairs®)<br />
P = NS<br />
Standard<br />
86 aplasies<br />
14 AI (16.3%)<br />
Classe 10 4<br />
90 aplasies<br />
5 AI (5.6%)<br />
P < 0.001 P = 0.03<br />
Flux ≈ Classe 10 4 >> Standard
Flux<br />
197 aplasies<br />
11 AI (5.6%)<br />
Incid<strong>en</strong>ce Aspergillose invasive<br />
Du 20/07/2004 au 31/12/2007<br />
Avec Plasmairs® (sans puis avec Travaux CHU)<br />
P = NS<br />
Plasmairs®<br />
108 aplasies<br />
15 AI (13.8%)<br />
Classe 10 4<br />
86 aplasies<br />
9 AI (10.5%)<br />
P = 0.02 P = NS<br />
Flux > Plasmairs®<br />
Plasmairs® ≈ Classe 10 4
3<br />
Progrès dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><br />
<strong>des</strong> <strong>aspergilloses</strong> invasives.
Mortalité à 3 mois de l’aspergillose…<br />
Globalem<strong>en</strong>t<br />
Neutropénie<br />
Allogreffe de CSH<br />
Transplantations<br />
(1223 cas; séries publiées ≥ 4 pati<strong>en</strong>ts)<br />
> 60%<br />
77% (13-100)<br />
90% (33-100)<br />
71% (11-100)<br />
Therapeutic out<strong>com</strong>e in invasive aspergillosis. DW D<strong>en</strong>ning. (Clin Infect Dis, 1996)
API prouvées<br />
n = 58 (34%)<br />
Hémato CHU Dijon<br />
172 Aspergilloses Invasives<br />
API isolées : 151<br />
API + loc extra-pulm : 18<br />
AI non pulm : 3<br />
MSG & IFIG/EORTC criteria<br />
API Probables<br />
n = 104 (60%)<br />
API Possibles<br />
n = 10 (6%)
75%<br />
50%<br />
25%<br />
0%<br />
Mortalité à 3 mois de l’aspergillose (170 pts)<br />
54%<br />
21%<br />
10%<br />
avant 92 1992-2000 2001-2008<br />
Ampho B<br />
(1956)<br />
P = 0.01<br />
Itraco (92)<br />
AmB lipo (97)<br />
P = 0.0001<br />
0.06<br />
Echinocandines<br />
Nouveaux Azoles<br />
(> 2000)
1<br />
,75<br />
,5<br />
,25<br />
0<br />
Ampho B<br />
(1956)<br />
54<br />
76<br />
15<br />
Itraco<br />
(1992)<br />
P = 0.005 (Log Rank)<br />
AmB lipo<br />
(1997 - 98)<br />
> 2001<br />
1992 - 2001<br />
Avant 1992<br />
0 4 8 12 16 20 24<br />
Echino / Vorico<br />
(2002)<br />
Semaines<br />
après API
Mortalité de l ’aspergillose et Budget Antifongique<br />
Euros % décés<br />
400000<br />
300000<br />
200000<br />
100000<br />
0<br />
54%<br />
50000<br />
Euros/year<br />
% Mortality<br />
200000<br />
21%<br />
350000<br />
11%<br />
1987-1991 1992-2000 2001-2006<br />
60%<br />
45%<br />
30%<br />
15%<br />
0%
1<br />
2<br />
Progrès dans la prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><br />
<strong>des</strong> <strong>aspergilloses</strong> invasives<br />
Diagnostic<br />
plus précoce<br />
Imagerie <strong>des</strong> mycoses pulmonaires<br />
Tests Biologiques de dépistage<br />
Nouveaux<br />
Vorico (Herbrecht et al. NEJM, 2002)<br />
antifongiques AmB lipo Echino Azoles
4<br />
Intérêts et outils<br />
du diagnostic précoce<br />
<strong>des</strong> <strong>aspergilloses</strong> invasives.
1<br />
,75<br />
,5<br />
,25<br />
0<br />
Délai de diagnostic (160 pts)<br />
(Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.)<br />
P = 0.0022<br />
0 4 8 12 16 20 24<br />
Semaines<br />
0-1 jours<br />
2-3 jours<br />
> 4 jours
4 - 1<br />
Le scanner Thoracique<br />
est l’outil de choix<br />
pour obt<strong>en</strong>ir un<br />
diagnostic précoce<br />
de l’API<br />
chez le neutrop<strong>en</strong>ique
JE Kuhlman (Radiology 1985 & Chest 1987)<br />
19 API pdt LAM<br />
11 scanners précoces<br />
=<br />
10 signes halo<br />
9 scanners retardés<br />
=<br />
7 signes croissant gazeux<br />
(PMN > 500)<br />
Verre dépoli<br />
peri-lesionnel<br />
cavitation
Episode<br />
fébrile<br />
Pati<strong>en</strong>ts hémato à risque<br />
Neutropénie > 10 jours<br />
Douleurs thorax<br />
Scanner Thoracique<br />
Signe du halo<br />
Aspergillose<br />
Pulmonaire<br />
hémoptysie Ag asper.
jours<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
Delai de diagnostic<br />
(jours)<br />
Avant<br />
1992<br />
avt 10/91 ap 10/91<br />
P = 0.0001<br />
Après<br />
1992<br />
1<br />
,75<br />
,5<br />
,25<br />
0<br />
Strategie diagnostique<br />
et Survie<br />
Scanner<br />
systématique<br />
Pas de scanner<br />
P < 0.0001<br />
0 4 8 12 16 20 24<br />
Caillot et al. J Clin Oncol. 1997, 15 : 139-47.
Evolution du<br />
Scanner thoracique<br />
Analyse de 71 scanners<br />
avant chirurgie chez 25 pati<strong>en</strong>ts<br />
Aspects :<br />
Signe du halo ou du<br />
croissant gazeux, etc…<br />
Caillot et al. J Clin Oncol. 2001, 19: 253-9.
14/10/1997<br />
halo<br />
J0 J3<br />
femme (34 ans)<br />
LAL<br />
(neutropénie<br />
depuis J-18)<br />
J10
Femme (60)<br />
LAM<br />
(neutropénie<br />
depuis J-13)<br />
03/07/1998<br />
J0<br />
Halo<br />
J9<br />
J16
14/3/2000<br />
J0<br />
J7<br />
Femme (71 ans)<br />
myelome<br />
(neutrop<strong>en</strong>ie<br />
depuis J-11)<br />
J10<br />
J16
Analyse <strong>des</strong> 25 scanners initiaux:<br />
Foyers<br />
pulmonaires<br />
Atteinte<br />
Bilatérale<br />
n = 2 (1-6) 50%<br />
Caillot et al. J Clin Oncol. 2001; 19: 253-9.
Evolution ds 71 scanners séqu<strong>en</strong>tiels<br />
TDM (n)<br />
Signe halo typique<br />
TDM non spécifique<br />
Signe croissant typique<br />
PNN/mm3 (median)<br />
J0 - J5<br />
37<br />
70-100%<br />
0-30%<br />
< 5%<br />
0<br />
J6 - J10<br />
18<br />
22%<br />
50%<br />
28%<br />
900<br />
J11 - J20<br />
16<br />
19%<br />
18%<br />
63%<br />
2900<br />
Caillot et al. J Clin Oncol. 2001; 19: 253-9.
180<br />
140<br />
100<br />
60<br />
20<br />
0<br />
cm 3<br />
Evolution <strong>des</strong> volumes aspergillaires<br />
P = 0.002<br />
P = 0.0005<br />
P = NS<br />
day 0 day 3 day 7 day 14<br />
(0 - 0) (2 - 5) (6 - 10) (11 - 19)<br />
Malgré l’augm<strong>en</strong>tation de volume de la masse aspergillaire la première semaine,<br />
21/25 pati<strong>en</strong>ts (84%) guériss<strong>en</strong>t avec l’approche médico-chirurgicale.<br />
Caillot et al. J Clin Oncol. 2001; 19: 253-9.
1<br />
,75<br />
,5<br />
,25<br />
0<br />
95<br />
65<br />
P = 0.009<br />
0 4 8 12 16 20 24<br />
Semaines<br />
Atteinte pulmonaire initiale<br />
Unilaterale<br />
Bilaterale<br />
1<br />
,5<br />
0<br />
86<br />
73<br />
1 ou 2 foyers<br />
3 foyers et +<br />
P = 0.007<br />
0 4 8 12 16 20 24<br />
Semaines<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.
CT-halo<br />
d0 - d5<br />
Highly indicative<br />
Evolution TDM de l ’API<br />
Air-space<br />
consolidation<br />
d5 - d10<br />
not<br />
specific<br />
Air-cresc<strong>en</strong>t<br />
d10 - d20<br />
delayed<br />
Neutrop<strong>en</strong>ia PMN >> 500<br />
Caillot et al. J Clin Oncol. 2001; 19: 253-9.
Valeur du scanner<br />
32 résections chirurgicales pulmonaires<br />
Avant la chirurgie, le diagnostic était basé sur:<br />
25 cas (78%)<br />
TDM<br />
seule<br />
7 cas (22%)<br />
TDM<br />
+<br />
culture LBA<br />
97% cas: aspergillose prouvée…<br />
Caillot et al. J Clin Oncol. 2001; 19: 253-9.
Myelome<br />
(non neutrop<strong>en</strong>ique)<br />
Aspergillose<br />
Tuberculose<br />
LAM<br />
(neutropénie)
LNH, non neutropénique<br />
Septicémie S. aureus<br />
biopsie pulm + avec culture +<br />
Aspergillose<br />
(biopsie et LBA)<br />
Fusariose<br />
(hémoc et LBA)<br />
LAM (neutropénie)
LAM (neutropénie) LAL (neutropénie)<br />
Aspergillose<br />
Mucormycose
4 - 2<br />
Tests biologiques<br />
de diagnostique<br />
de l’Aspergillose<br />
chez le neutrop<strong>en</strong>ique
Antigènes aspergillaires<br />
et stratégie diagnostique.<br />
Détection GM dans le serum :<br />
Antigénémie aspergillaire<br />
(Test Platelia)
Antigénémie aspergillaire<br />
Pati<strong>en</strong>ts à haut risque aspergillaire<br />
LAM - LAL - MDP (neutropénie ++)<br />
Allogreffe CSH (GVHd ++)<br />
Greffes poumons, foie...<br />
Confirmation<br />
diagnostique<br />
Aspergillose invasive<br />
Dépistage<br />
précoce<br />
Facteur<br />
pronostique
Seuil (ng/ml)<br />
1.5 -1 -0.7 -0.5<br />
(2 tests)<br />
1 - Confirmation de diagnostic d’aspergillose<br />
M M<strong>en</strong>nink-Kerst<strong>en</strong>, J Donnelly, P Verweij. Lancet infect dis. 2004, 4 : 349-57.<br />
R Herbrecht. JCO. 2002<br />
(0.7ng)<br />
K Marr. JID. 2004<br />
(0.5ng)<br />
J Maert<strong>en</strong>s. CID. 2007<br />
(0.5ng)<br />
CD Pfeiffer, J P Fine, N Safdar. Clin Infect Dis. 2006, 42 : 1417-27.<br />
Spécificité<br />
85% - 100%<br />
(2 tests)<br />
VPP<br />
30 - 60%<br />
S<strong>en</strong>sibilité<br />
60% - 85%<br />
(2 tests)<br />
VPN<br />
> 90%<br />
R Herbrecht. JCO. 2002<br />
J Maert<strong>en</strong>s. JID. 2002<br />
J Maert<strong>en</strong>s. Blood. 2001<br />
A Sulahian. Cancer. 2000<br />
D Caillot. ICAAC. 2000<br />
M Machetti. BMT. 1998<br />
S Bretagne. J Infect. 1997<br />
Leucémies aigües et greffes moelle : +++<br />
Faux +<br />
Adulte : 5% - 10%<br />
Enfant : 15% - 50%<br />
Alim<strong>en</strong>tation<br />
Fungus<br />
Pipe-Tazo<br />
Amoxi<br />
G Metan. JCM. 2005<br />
A Aubry. JCM. 2006
1,5<br />
0,5<br />
1<br />
0,7<br />
0<br />
J0 J7 J14<br />
Femme 59 ans<br />
LAM - chimio<br />
Neutrop<strong>en</strong>ie = 13 j<br />
LBA<br />
Ex dir +<br />
Ag : +<br />
J0: 13/12/2004<br />
-10 -8 -6 -4 -2 0 2 5 7 9 11 14 22 30 60<br />
J30<br />
Seuil<br />
J30 de<br />
l’antigénémie
LAM<br />
1,5<br />
1<br />
0,7<br />
0,5<br />
0<br />
J0<br />
Seuil de l’antigénémie<br />
J3 J20 J40 J70<br />
-10 -8 -5 -2 -1 0 1 2 5 9 12 16 19 24 30 45 70
2 - Stratégie de détection systématique de l’antigénémie<br />
chez les pati<strong>en</strong>ts à haut risque d ’AI<br />
1995<br />
à<br />
1998<br />
797 pati<strong>en</strong>ts<br />
450 allo CSH<br />
347 Hémato Pédia<br />
Pts Platelia (+)<br />
Ag (+) avant CT/culture<br />
Ag (+) = CT/culture<br />
Ag (+) après CT/culture<br />
2 Platelia / semaine<br />
53 AI<br />
Prouv. / Prob.<br />
48 (90%)<br />
65% (8 j)<br />
10%<br />
25%<br />
744 Autres<br />
pati<strong>en</strong>ts<br />
44 (6%)<br />
Pour<br />
A Sulahian, F Boutboul, P Ribaud et al. Cancer. 2001, 91 : 311-18.<br />
-<br />
-<br />
-<br />
6209 Platelia<br />
(seuil 1.5 ng)
2 - Stratégie de détection systématique de l’antigénémie<br />
chez les pati<strong>en</strong>ts à haut risque d ’AI<br />
Hémato Dijon : 107 AI testées avec Platelia Aspergillus® (1406 tests)<br />
Rétrospectif<br />
(sérum congelés)<br />
Pts avec ≥ 2 test > 0.5<br />
1° Ag (+) / Scanner<br />
AI prouvées<br />
(histo ± culture)<br />
n = 36<br />
63%<br />
(20/32)<br />
AI Probables<br />
(26 LBA / 40 AgLBA / 5 Exp)<br />
n = 71<br />
J-10 à J0 J1 à J15 J-10 à J0 J1 à J15<br />
64%<br />
(23/36)<br />
J-2 (J-12 à J6)<br />
50%<br />
(34/69)<br />
- 2/3 pati<strong>en</strong>ts : au moins 2 tests ≥ 0.5 ng.<br />
- 1/2 cas : test positif avant le Scanner.<br />
Pour<br />
J-2 (J-8 à J15)<br />
57%<br />
(40/70)
Contre<br />
1997<br />
à<br />
2001<br />
797 épiso<strong>des</strong> (728 pts)<br />
146 allo CSH - 289 LA<br />
224 auto CSH<br />
191 autres (Kc, LNH…)<br />
Fièvre non docum<strong>en</strong>tée : 261<br />
<strong>Infectio</strong>n pulm suspectée : 297<br />
AI non pulmonaire : 28<br />
Dépistage systématique : 211<br />
Seuil 1.5/ml<br />
S<strong>en</strong>sibilité : 26%<br />
Spécificité : 99%<br />
Stratégie de détection systématique de l’antigénémie<br />
chez les pati<strong>en</strong>ts à haut risque d ’AI<br />
R Herbrecht et al. J Clin Oncol. 2002, 20 : 1898-906.<br />
1 à 2 Platelia / semaine<br />
153 AI<br />
Prouvée : 31<br />
Probable : 67<br />
Possible : 55<br />
Seuls 3/153 cas AI sont suspectés sur Platelia!!!<br />
3294 Platelia<br />
(seuil 1.5 puis 0.7ng)<br />
VPP : 58%<br />
VPN : 85%<br />
Seuil 0.7/ml<br />
S<strong>en</strong>sibilité : 73%<br />
Spécificité : 94%
2 - Stratégie de détection systématique de l’antigénémie<br />
chez les pati<strong>en</strong>ts à haut risque d ’AI<br />
2002<br />
à<br />
2003<br />
161 épiso<strong>des</strong> (107 pts)<br />
65 allo CSH<br />
30 auto CSH<br />
66 chimio LA<br />
Pts Platelia (+)<br />
Signes CT (M+m)<br />
(2 Platelia + 1 CT )/ semaine<br />
20 AI<br />
Prouv. / Prob.<br />
16 (80%)<br />
95%(40+55)<br />
Pas de corrélation <strong>en</strong>tre Platélia et anomalies CT<br />
10% <strong>des</strong> anomalies CT précédées par Platelia !<br />
32 AI<br />
Possible<br />
21 (65%)<br />
90% (10+80)<br />
1418 Platelia<br />
(2 tests > 0.5ng)<br />
161 Autres<br />
pati<strong>en</strong>ts<br />
57 (35%)<br />
50% (7+43)<br />
Tazocilline<br />
Faux +<br />
Contre<br />
M Weisser et al. Clin infect Dis. 2005, 41 : 1143-49.
3 - Valeur pronostique de l’antigénémie<br />
F Boutboul,…P Ribaud et al. Clin Infect Dis. 2002, 34 : 939-438.<br />
Augm<strong>en</strong>tation index Platelia de 1ng la 1° semaine = risque échec<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.<br />
47 API<br />
Testées pour<br />
Pastorex®<br />
(20 fois < ELISA)<br />
100 19<br />
28<br />
50<br />
0<br />
P = 0.002 (Log Rank)<br />
25<br />
10<br />
Ag -<br />
Ag +<br />
0 60 120 180 jours
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
J8<br />
3 - Valeur pronostique de l’antigénémie<br />
Diminution antigénémie = pronostic favorable<br />
J14<br />
J20<br />
J45<br />
d0 d4 d8 d12 d16 d28 d35 d37 d41
L’antigénémie aspergillaire :<br />
Elle peut être précoce…
1,5<br />
0,7<br />
1<br />
0,5<br />
0<br />
Femme (55 ans)<br />
Chimio pour LAM<br />
Neutrop<strong>en</strong>ie = 18 j<br />
J-4<br />
J-3<br />
BAL<br />
Direct ex: neg<br />
Culture: neg<br />
Antig<strong>en</strong>: ++<br />
d-8 d-6 d-4 d-3 d-2 d-1 d0<br />
J-2<br />
J-1<br />
ELISA<br />
Ambisom
L’antigénémie aspergillaire :<br />
Elle peut être retardée…
Femme (64 ans)<br />
Chimio pour LAM<br />
Neutrop<strong>en</strong>ie = 15 j<br />
0,8<br />
0,7<br />
0,6<br />
0,5<br />
0,4<br />
0,3<br />
0,2<br />
0,1<br />
0,0<br />
J0<br />
27/11/01<br />
LBA (J1) : Ag + et culture : A. fumigatus<br />
J2 d13<br />
J-7 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J6 J7 J8 J9
L’antigénémie aspergillaire :<br />
Elle peut rester négative…
0,5<br />
0,4<br />
0,3<br />
0,2<br />
0,1<br />
0,0<br />
Homme 67 ans<br />
LAM<br />
LBA négatif<br />
QuickTime et un<br />
dé<strong>com</strong>presseur TIFF (non <strong>com</strong>pressé)<br />
sont requis pour visionner cette image.<br />
Aspergillose prouvée (biopsie + à J2)<br />
QuickTime et un<br />
dé<strong>com</strong>presseur TIFF (non <strong>com</strong>pressé)<br />
sont requis pour visionner cette image.<br />
QuickTime et un<br />
dé<strong>com</strong>presseur TIFF (non <strong>com</strong>pressé)<br />
sont requis pour visionner cette image.<br />
J0 (11/03/08) J6 J10<br />
J-14 J-12 J-10 J-7 J-5 J-3 J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7
L’antigénémie aspergillaire :<br />
Elle peut rester artificiellem<strong>en</strong>t élevée…
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
Homme 55 ans - Myelome - I Rénale + EER<br />
HDM - Neutrop<strong>en</strong>ie = 11 j<br />
LBA : Ex dir +<br />
Ag LBA : +<br />
J0 J7 J17 J40<br />
-12 -8 -4 0 2 5 8 10 13 15 20 30 40<br />
Chadi M. et al. J Clin Microb. 2005; 43 : 3560–3
L’antigénémie aspergillaire :<br />
Faux positifs…<br />
Faux +<br />
Adulte : 5% - 10%<br />
Enfant : 15% - 50%<br />
Alim<strong>en</strong>tation<br />
Fungus<br />
Pipe-Tazo<br />
Amoxi
Aspergilloses<br />
Pts Platelia +<br />
Ag Faux +<br />
Pipéracilline<br />
Test in vitro<br />
Hémato CHU Dijon - Faux positifs<br />
Mars - Août<br />
2005<br />
(Pipéra<br />
Dakota)<br />
10/130<br />
18/130<br />
9/130 (7%)<br />
3/18<br />
Négatif<br />
Mars - Août<br />
2006<br />
(Pipéra<br />
Panpharma)<br />
10/126<br />
40/126<br />
36/126 (29%)<br />
31/40<br />
Positif<br />
Valeur<br />
du P<br />
NS<br />
0.0005<br />
0.00001<br />
0.0001<br />
-
Détection GM<br />
LBA
Pastorex et LBA (< 1998)<br />
32 LBA testés avec Pastorex® seul<br />
Ex direct +<br />
16%<br />
Culture +<br />
41%<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.<br />
32 API<br />
(prouvées : 17 ; probables : 15)<br />
Pastorex +<br />
72%<br />
Interêt Pastorex ++<br />
(rapidité)
ICAAC 99<br />
Prospectif<br />
API (n = 24)<br />
ABPA/Aspergillome (n = 4)<br />
Pn. fongiques autres (n = 5)<br />
Pn. non fongiques (n = 69)<br />
Autres (n = 37)<br />
139 LBA testés par Pastorex®<br />
(Hémato, Mal. Inf, Pneumo.)<br />
Ag LBA + Ag LBA -<br />
16 (67%)<br />
4<br />
3<br />
1<br />
0<br />
8<br />
0<br />
2<br />
68 (98%)<br />
37 (100%)<br />
S<strong>en</strong>sibilité : 71% Spécificité : 96%<br />
PPV: 83% NPV: 93%
LBA et Platelia® (> 1998)<br />
98 API<br />
avec LBA<br />
(Prouv : 14 ;<br />
Prob : 76 ; Poss : 8)<br />
Tests Platelia<br />
Seuil à<br />
0.5<br />
Ag (+) & Myco (-)<br />
Ag (+) & Myco (+)<br />
Ag (-) & Myco (+)<br />
Ag (-) & Myco (-)<br />
Ex. Dir. + : 24%<br />
Culture + : 33%<br />
54%<br />
30%<br />
3%<br />
13%<br />
Pastorex +<br />
61%<br />
P = 0.001<br />
Platelia +<br />
83%<br />
Index médian<br />
=<br />
4 (0.5 - 18)<br />
Platelia > 1<br />
72%
Détection Glucan dans le sérum<br />
G-test (Fungitell®)
Dosage Beta-glucan sérique pour le diagnostic <strong>des</strong> IFIs<br />
• Prospective, monoc<strong>en</strong>trique, 2002-2006<br />
• 95 pati<strong>en</strong>ts Leucémie aigüe + Chimiothérapie<br />
– 190 épiso<strong>des</strong> de neutropénie, 337 épiso<strong>des</strong> de fièvre<br />
inexpliquée<br />
• <strong>Infectio</strong>ns fongiques invasives (n=62)<br />
– Prouvées : 5 APIs, 4 candidoses<br />
– Probables : 10 APIs, 13 candidoses<br />
– Possibles : 30 IFIs<br />
S<strong>en</strong>sibilité Spécificité VPP VPN<br />
IFI vs non IFI 63 96 79 91<br />
Neutropénie 37 96 81 74<br />
Fièvre 60 97 74 91<br />
Evaluation du test <strong>en</strong> fonction du contexte<br />
Délai <strong>en</strong>tre surv<strong>en</strong>ue de la fièvre et<br />
diagnostic d’API<br />
S<strong>en</strong>n et al. Clin Infect Dis 2008, 46, 878-85
Fungitell®<br />
Détection<br />
1, 3 ß-D-Glucan<br />
dans le sérum.<br />
( > 60-80 pg/ml)<br />
Candida, Aspergillus,<br />
Fusarium, Pneumocystis.<br />
Trichosporon, Saccharomyces<br />
Acremonium, Histoplasma,<br />
Blastomyces, Coccidioi<strong>des</strong><br />
Z Odabasi et al. Clin Infect Dis. 2004, 39: 199-205. (MD Anderson)<br />
283 pati<strong>en</strong>ts<br />
LAM & MDS<br />
1 Fungitell +<br />
> 2 Fungitell +<br />
Délai positivité<br />
7.3 tests / 3 semaines<br />
16<br />
Candidémies<br />
16/16 (61-3422)<br />
12/16<br />
-8.5 j (-32 , +2)<br />
3 API<br />
probables<br />
3/3 (81-2105)<br />
1/3<br />
-18 j (-23, +1)<br />
2070 G-test<br />
(seuil 60 pg)<br />
Non producteurs<br />
Cryptococcus<br />
Zygomycetes<br />
1 fusariose<br />
Pulm<br />
1/1<br />
0/1<br />
-4 j
Platelia vs G-test : résultats préliminaires Hémato Dijon<br />
15 pts & AI prouvées<br />
(14 LA & 1 MM)<br />
Pts avec ≥ 2 tests +<br />
Délai positivité (j)<br />
Pts avec ≥ 2 tests +<br />
Délai positivité (j)<br />
Platelia<br />
≥ 0.5<br />
14/15<br />
-9 (-19, -1)<br />
G test<br />
≥ 60<br />
13/15<br />
-11 (-21, +3)<br />
Hospit : 4 sem.<br />
Platelia<br />
≥ 0.7<br />
12/15<br />
-6 (-19, +6)<br />
G test<br />
≥ 80<br />
12/15<br />
-10 (-21, +3)<br />
5 tests / sem.<br />
Platelia<br />
≥ 1<br />
9/15<br />
-5 (-19, +3)<br />
G test<br />
≥ 120<br />
9/15<br />
-10 (-21, +9)<br />
278 tests<br />
Platelia<br />
≥ 1.5<br />
8/15<br />
-2 (-19, +3)<br />
G test<br />
≥ 180<br />
8/15<br />
-10 (-21, +9)
Platelia vs G-test : résultats préliminaires Hémato Dijon<br />
12 pts aplasies simples<br />
(11 LA & 1 MM)<br />
Pts avec 1 test +<br />
Nombre serum +<br />
Pts avec 1 test +<br />
Nombre serum +<br />
Platelia<br />
≥ 0.5<br />
-<br />
-<br />
G test<br />
≥ 60<br />
-<br />
-<br />
Hospit : 4 sem.<br />
Platelia<br />
≥ 0.7<br />
1/15<br />
1/156<br />
G test<br />
≥ 80<br />
-<br />
-<br />
3.3 tests / sem.<br />
Platelia<br />
≥ 1<br />
-<br />
-<br />
G test<br />
≥ 120<br />
-<br />
-<br />
156 tests<br />
Platelia<br />
≥ 1.5<br />
-<br />
-<br />
G test<br />
≥ 180<br />
2/15<br />
2/156
La détection du GM aspergillaire :<br />
Pati<strong>en</strong>ts à haut risque d’AI<br />
Stratégie globale de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> de l’AI<br />
Au moins 2 fois/semaine <strong>en</strong> dépistage<br />
Seuil : 0.5<br />
Systématique sur les LBA (Platelia > Pastorex)<br />
La détection du ß-Glucan :<br />
Résultats préliminaires id<strong>en</strong>tiques au Platelia<br />
Semble plus précoce <strong>com</strong>paré aux seuils du Platelia
Intérêt et positionnem<strong>en</strong>t de la PCR<br />
Peu d’étu<strong>des</strong> pour l’instant<br />
Pas de supériorité par rapport à l’antigénémie<br />
Positionnem<strong>en</strong>t <strong>en</strong>core limité pour le<br />
diagnostic positif d’une IFI… mais<br />
⇒Intérêt pour exclure une IFI si bonne<br />
valeur prédictive négative<br />
⇒Epargne de traitem<strong>en</strong>ts empiriques<br />
⇒Monitoring <strong>des</strong> traitem<strong>en</strong>ts pré-emptifs
g/l<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
Fibrinogène et évolution de l'API<br />
Dc API<br />
-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />
Echecs<br />
P = 0.03 (ANOVA)<br />
Succés<br />
jours
2<br />
1,5<br />
1<br />
0,5<br />
0<br />
d0<br />
d0<br />
d2<br />
d2 = surgery<br />
d-20d-17d-15d-13d-10 d-8 d-6 d-3 d-1 d0 d1 d2 d3 d4 d5 d9 d12 d28 d35<br />
d2<br />
d25<br />
d13<br />
8<br />
6,5<br />
5<br />
3,5<br />
2
5<br />
Traitem<strong>en</strong>t <strong>des</strong> AI<br />
chez les neutropéniques
5 -1<br />
Traitem<strong>en</strong>t médical <strong>des</strong> AI
Traitem<strong>en</strong>t médical <strong>des</strong> AI<br />
AMM 1° ligne<br />
1 - Voriconazole<br />
2 - Ambisome (alternative)<br />
ECIL / IDSA<br />
A1/A1 : Voriconazole (iv puis per os)<br />
B1/A1 : Ambisome (alternative)
Pati<strong>en</strong>ts<br />
Prouvée/probable IFI<br />
Aspergillose inv.<br />
Décès ds les 3 mois<br />
Effets adverses sévères<br />
Prophylaxie par antifongiques<br />
Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in pati<strong>en</strong>ts with neutrop<strong>en</strong>ia.<br />
Cornely OA et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : 348-359.<br />
Posaco (200 x3)<br />
304<br />
2%<br />
1%<br />
16%<br />
6%<br />
Fluco ou Itra<br />
298 (240 + 58)<br />
8%<br />
7%<br />
22%<br />
2%<br />
AMM Posaco <strong>en</strong> prophylaxie LAM et MDS<br />
P<br />
-<br />
< 0.001<br />
< 0.001<br />
0.045<br />
0.01
Pati<strong>en</strong>ts<br />
Prouv/Prob IFI<br />
Aspergillose inv.<br />
Décès < J112<br />
Décès par IFI<br />
Effets adverses sévères<br />
Prophylaxie par antifongiques<br />
Posaconazole or fluconazole for prophylaxis severe GVH disease.<br />
Ullmann AJ et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : 3335-47.<br />
Posaco (200 x3)<br />
301<br />
5.3%<br />
2.3%<br />
19%<br />
1%<br />
13%<br />
Fluco<br />
299<br />
9%<br />
7%<br />
20%<br />
4%<br />
10%<br />
P<br />
-<br />
0.07<br />
0.006<br />
NS<br />
0.046<br />
AMM Posaco <strong>en</strong> prophylaxie AlloBMT + GVH<br />
NS
Voriconazole<br />
(Pascual et al.<br />
CID 2008; 46:201–11)<br />
Posaco<br />
Dosages <strong>des</strong> Azoles<br />
Variabilité inter-pati<strong>en</strong>t de la pharmacocinétique<br />
Explication d’échecs<br />
Corrélation taux sérique et échec/toxicité<br />
Objectif : 1 à 5 mg/l la 1 ère semaine
Traitem<strong>en</strong>t médical <strong>des</strong> AI<br />
Problèmes <strong>des</strong> associations<br />
d’antifongiques…?<br />
Personne ne les re<strong>com</strong>mande<br />
mais beaucoup les utilis<strong>en</strong>t !!!
1) Intérêt théorique<br />
2) ‘‘Modèle Bactéries‘‘<br />
Associations d’antifongiques dans l’aspergillose.<br />
Echinocandines Paroi cellulaire<br />
AmB Membrane cellulaire<br />
Azoles Cytoplasme<br />
5 FC ADN<br />
Septicémie à Streptoccoque :<br />
Péni + Amynoglycosi<strong>des</strong>
3) In vitro<br />
4) In vivo<br />
5) En clinique<br />
Associations d’antifongiques dans l’aspergillose.<br />
Caspo + Vorico = Synergie<br />
Caspo + AmB = Synergie ou addition<br />
AmB + Itraco = Antagonisme ou nul<br />
Echino + AmB = Augm. Survie + dim. <strong>charge</strong> fongique<br />
Caspo + Vorico = Augm. Survie + dim. <strong>charge</strong> fongique<br />
Caspo + Itraco = dim. <strong>charge</strong> fongique<br />
Report de cas isolés d’efficacité <strong>en</strong> sauvetage…
Aliff TB.<br />
Cancer 2003<br />
Séries rétrospectives d’association <strong>en</strong> 2° ligne<br />
Kontoyiannis DP.<br />
Cancer 2003<br />
Marr K.<br />
Clin Infect Dis 2004<br />
30 pts hémato avec API (mais 20 AI possibles)<br />
Adjonction de Caspo après échec AmB-lipo<br />
18/30 Réponse (60%)<br />
48 pts hémato avec AI (2/3 <strong>en</strong> sauvetage)<br />
AmB-lipo + Caspo (après échec/tox AmB-lipo)<br />
20/48 Réponse (42%)<br />
1997 - 2001<br />
31 pts hémato avec AI<br />
(Allo BMT : 26/31)<br />
Vorico mono<br />
(après échec AmB+/-lipo)<br />
VS<br />
Après 2001<br />
16 pts hémato avec AI<br />
(Allo BMT : 11/16)<br />
Vorico + Caspo<br />
(après échec AmB+/-lipo)<br />
Caspo + Vorico > Vorico<br />
<strong>en</strong> survie 3 mois et décès liés à AI
Singh N.<br />
Transplantation 2006<br />
Maert<strong>en</strong>s J.<br />
Cancer 2006<br />
Associations d’antifongiques dans l’aspergillose.<br />
Séries prospectives non randomisées<br />
40 pati<strong>en</strong>ts + AI<br />
Transplant. organe vs 47 contrôles historiques<br />
Vorico+caspo vs AmB-lipo (1° ligne)<br />
Survie 3 mois = 67% vs 51% (p = 0.02)<br />
53 pati<strong>en</strong>ts (hémato) + AI réfractaires (87%)<br />
Association avec Caspo après echec 1° ligne<br />
Durée Assoc. = 25 j<br />
30 (Vori+caspo) - 16 (AmB-L+caspo) - 7 (Itra+caspo)<br />
18/30<br />
RC+RP<br />
8/16<br />
RC+RP.<br />
3/7<br />
RC+RP
Associations d’antifongiques dans l’aspergillose.<br />
Caillot et al. Cancer. 2007; 110 : 2740-6<br />
Séries prospectives randomisées ouvertes : protocole Combistrat<br />
RC + RP<br />
Fin TT<br />
Sem 12<br />
30 pati<strong>en</strong>ts hémato + AI (prouvées/probables)<br />
Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10<br />
Durée TT = 18 et 17 jours<br />
Relais par Vorico le + souv<strong>en</strong>t<br />
Ambisome 10<br />
27%*<br />
67%<br />
Ambisome 3 + caspo<br />
67%*<br />
80%<br />
Survie S12 87% 100%<br />
* : P = 0.03
3000<br />
2500<br />
2000<br />
1500<br />
1000<br />
500<br />
0<br />
J-12<br />
Femme 59 ans - LAM - chimio<br />
Neutrop<strong>en</strong>ie = 13 j<br />
13/12/2004<br />
J0<br />
J0<br />
J8<br />
LBA : Ex dir +<br />
Ag LBA : +<br />
Ambisome HD<br />
(10 mg/kg)
J7 J11<br />
Ambisome HD<br />
(10 mg/kg)<br />
20/12/2004 24/12/2004<br />
J11<br />
Caspo iv<br />
Vorico iv
3000<br />
2500<br />
2000<br />
1500<br />
1000<br />
500<br />
0<br />
J-12<br />
J14 J22<br />
27/12/2004 4/01/2005<br />
Caspo x 13<br />
Vorico x 13<br />
J0 J8 J12 J24
12/01/2005<br />
J30<br />
Vorico po<br />
x 3-6 mois
7 1000/mm 41<br />
3<br />
g/l °C<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
7/2/2002 : Femme (1953), TA-LMC (1992) <strong>en</strong> LAM<br />
1<br />
0<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
DNR-ArAC-Q<br />
500<br />
PNN<br />
Fib.<br />
Temp.<br />
C3G + AKN<br />
VANCO<br />
AmB (1,25 mg/kg/j)<br />
Paralysie<br />
du VII<br />
-12 -9 -6 -3 0<br />
-12 -9 -6 -3 0<br />
40<br />
39<br />
38<br />
37
18/2/02 : J0<br />
Cellulite péri-orbitaire droite<br />
Paralysie<br />
du VIII et IX<br />
Scanner<br />
Otite maligne droite<br />
Mycologie : A. flavus<br />
Stop AmB<br />
Ambisome (12mg/kg/j)
8<br />
39°<br />
0,8<br />
6g/l 6<br />
0,6<br />
0,4<br />
4<br />
0,2<br />
2<br />
1<br />
100<br />
0<br />
Temp.<br />
Fib.<br />
PNN<br />
0 1 2 3 4 5 6<br />
0 1 2 3 4 5 6<br />
Ambisome x 6j (12 mg/kg/j)<br />
Voriconazole(400<br />
mg/j)<br />
41<br />
40<br />
39<br />
38<br />
37<br />
36<br />
Caspo (50 mg/j)
8<br />
6<br />
0,8<br />
4<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
2<br />
1<br />
0<br />
3 4 5 6 8 9 12 15 18 24 27 30 35 40 50<br />
3 4 5 6 8 10 12 15 18 24 27 30 35 40 50<br />
Caspo (50 mg/j x 35j)<br />
Vorico (400 mg/j x 7 mois )<br />
41<br />
40<br />
39<br />
38<br />
37<br />
36
Associations d’antifongiques dans l’aspergillose.<br />
1) Des étu<strong>des</strong> contrôlées sont nécessaires.<br />
2) Aspergilloses graves d’emblée ou s’aggravant :<br />
Les associations sont (probablem<strong>en</strong>t) licites<br />
3) Problème du coût (pour 70kg) :<br />
AmBisome 3mg/kg = 716 euros/j<br />
Abelcet 5mg/kg = 516 euros/j<br />
Caspo 50mg = 488 euros/j<br />
Vorico iv 8mg/kg = 483 euros/j<br />
Vorico 400 po = 86 euros/j<br />
Coût <strong>des</strong> Associations :<br />
de 570 euros/jour<br />
à<br />
1200 euros/jour
5 -2<br />
Scanner thoracique<br />
&<br />
Stratégie thérapeutique
Chirurgie aspergillaire<br />
Aspergillus<br />
=<br />
Angio-invasion<br />
=<br />
Risque d’hémoptysie<br />
Pagano et al. (Br J Haematol. 1995; 89: 500-5.)
Natural evolution of pulmonary aspergillosis<br />
Aspergillosis = angio-invasive disease<br />
d0 (PMN = 0/mm3)<br />
d21 (PMN = 8000/mm 3 )<br />
d21 (PNN = 8000/mm3)<br />
d17 (PMN = 5000/mm 3 )
1 - Involvem<strong>en</strong>t of artery<br />
Pulmonary artery<br />
Aspergillary focus<br />
In case of hilar fungal lesion<br />
2<br />
Recovery of<br />
neutrop<strong>en</strong>ia<br />
3 - Detersion of the lesion (PMN)<br />
4 - Risk of massive hemoptysis (arterial perforation)<br />
5 - Emerg<strong>en</strong>cy surgical procedure<br />
<strong>des</strong>pite persist<strong>en</strong>t (before recovery) neutrop<strong>en</strong>ia<br />
as prophylaxis of massive hemoptysis<br />
PA
Woman (34 yrs)<br />
Chemotherapy<br />
for ALL BAL<br />
Asperillus Ag ++<br />
Direct exam. ++<br />
Culture -<br />
Neutrop<strong>en</strong>ia<br />
=<br />
18 days<br />
Antig<strong>en</strong>emia ++<br />
(ELISA)<br />
d0 et d1<br />
Lipo-AmB<br />
5mg/kg
d4<br />
Emerg<strong>en</strong>cy surgery<br />
Infusion of Platelets<br />
Lobectomy<br />
Aspergillus Ag ++<br />
Pathological exam ++
Homme, 63 ans<br />
LAM<br />
Oct 2000<br />
J0<br />
J2<br />
Chirurgie<br />
J25<br />
J13
Female, 32 yrs, Acute leukemia<br />
A. flavus<br />
PA<br />
IPA-surgery = 19 d<br />
PMN = 0/mm3<br />
Dis<strong>charge</strong> = 19 d<br />
Illustrative cases<br />
Female, 52 yrs, Acute leukemia<br />
A. nidulans<br />
rPA<br />
PA<br />
IPA-surgery = 12 d<br />
PMN = 250/mm3<br />
Dis<strong>charge</strong> = 15 d
Since 1992,<br />
18 pati<strong>en</strong>ts underw<strong>en</strong>t an emerg<strong>en</strong>cy surgery<br />
Median age (yrs)<br />
IPA - surgery (d)<br />
PMN < 500/mm<br />
Infusions of platelets<br />
Lobectomy vs Segm<strong>en</strong>tectomy<br />
Median hospital dis<strong>charge</strong> (d)<br />
Death attributed to surgery<br />
Median survival (d)<br />
52 (6-65)<br />
9 (2-41)<br />
10/18 (56%)<br />
14/18 (78%)<br />
17/18 vs 1/18<br />
12 (6-75)<br />
1/18 (5%)<br />
565 (12-2755)
The second way for surgery is more classical.<br />
An elective surgery can be used:<br />
Either as<br />
a curative<br />
procedure<br />
Main goal :<br />
resection of (peripheral) lesion<br />
to reduce infectious mass<br />
before a new chemotherapy<br />
Or a<br />
diagnostic<br />
procedure<br />
Time :<br />
Delayed after<br />
recovery of neutrop<strong>en</strong>ia<br />
(no emerg<strong>en</strong>cy)
LAM, 60 ans: 20 jours aplasie<br />
04/2/98<br />
Abcès parieto-occipital
J15 post API (PN > 1000)<br />
Chir abcès : 3/3/98 (J27)
J50<br />
J50<br />
Myco: A. glaucus<br />
Anapath: +<br />
J100<br />
Pati<strong>en</strong>t <strong>en</strong> RC+ à 5ans
Since 1992,<br />
17 pati<strong>en</strong>ts underw<strong>en</strong>t an elective surgery<br />
Median age (yrs)<br />
IPA - surgery (d)<br />
Curative vs Diagnostic procedure<br />
Op<strong>en</strong> lung fashion vs Thoracoscopy<br />
Lobectomy vs Segm<strong>en</strong>tectomy<br />
Cure of brain/sinus abcess<br />
Death attributed to surgery<br />
New chemotherapy ± BMT<br />
Median survival (d)<br />
55 (5-65)<br />
24 (4-46)<br />
9/17 vs 8/17<br />
9/13 vs 4/13<br />
7/13 vs 6/13<br />
4/17<br />
none<br />
12/17 (70%)<br />
526 (66-5356)
Improvem<strong>en</strong>t<br />
of IPA<br />
Hilar fungal lesion<br />
Aspergillosis involving<br />
pulmonary artery<br />
EMERGENCY SURGICAL RESECTION<br />
Before recovery of neutrop<strong>en</strong>ia<br />
Neutrop<strong>en</strong>ia<br />
Invasive Pulmonary Aspergillosis (IPA)<br />
Prev<strong>en</strong>tion of massive hemoptysis.<br />
Antifungal Therapy<br />
Persist<strong>en</strong>t aspergillary<br />
lesions on CT<br />
Peripheral lesion<br />
Recovery of neutrop<strong>en</strong>ia<br />
Persist<strong>en</strong>t lesion<br />
ELECTIVE SURGERY<br />
Resection of<br />
residual mass<br />
New<br />
chemotherapy<br />
Bernard A, Caillot D et al.<br />
(Ann Thorac Surg. 1997; 64: 1441-7.)<br />
Achievem<strong>en</strong>t of<br />
definite diagnosis
Elective<br />
Surgery<br />
(n=17)<br />
Emerg<strong>en</strong>cy<br />
surgery<br />
(n = 18)<br />
Overall,<br />
35 of 145 pati<strong>en</strong>ts with IPA were operated<br />
1<br />
,75<br />
,5<br />
,25<br />
0<br />
P = 0.04 (Log Rank)<br />
Surgery +<br />
Surgery -<br />
0 4 8 12 16 20 24<br />
Survival according to surgical approach of IPA
Traitem<strong>en</strong>t de l ’API<br />
<strong>des</strong> neutropéniques<br />
- Antifongiques<br />
- Chirurgie<br />
- Facteurs pronostiques
1<br />
,75<br />
,5<br />
,25<br />
0<br />
Ampho B<br />
(1956)<br />
54<br />
76<br />
15<br />
Itraco<br />
(1992)<br />
P = 0.005 (Log Rank)<br />
AmB lipo<br />
(1997 - 98)<br />
> 2001<br />
1992 - 2001<br />
Avant 1992<br />
0 4 8 12 16 20 24<br />
Echino / Vorico<br />
(2002)<br />
Semaines<br />
après API
100% 1<br />
75% ,75<br />
50%<br />
,5<br />
25%<br />
,25<br />
0<br />
AI et stratégie de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong><br />
P = 0.0005 (Log Rank)<br />
Nouvelle Stratégie<br />
Stratégie classique<br />
0 30 60 90 120 150 180<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61<br />
j
1<br />
,75<br />
,5<br />
,25<br />
0<br />
Survival according to time to achieve IPA diagnosis<br />
35<br />
20<br />
65<br />
P < 0.001 (Log Rank)<br />
0 60 120 180<br />
0-1 day<br />
2-3 days<br />
≥ 4 days<br />
Days after<br />
IPA daignosis<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.<br />
58<br />
24<br />
11
1<br />
100%<br />
50% ,5<br />
0<br />
Atteinte pulmonaire initiale<br />
65<br />
54<br />
P = 0.02 (Log Rank)<br />
0 60 120 180<br />
55<br />
37<br />
1 ou 2 foyers<br />
3 foyers et plus<br />
jours<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.
1<br />
100<br />
,5<br />
50<br />
0<br />
57<br />
64<br />
Réparation de la neutropénie<br />
P = 0.0002 (Log Rank)<br />
< 7 jours<br />
> 7 jours<br />
0 60 120 180<br />
Caillot et al.<br />
Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.<br />
J<br />
1001<br />
50 ,5<br />
0<br />
82<br />
39<br />
P < 0.0001 (Log Rank)<br />
< 15 jours<br />
> 15 jours<br />
0 60 120 180<br />
J
1001 47<br />
,5<br />
50<br />
0<br />
72<br />
Signe du croissant gazeux<br />
P < 0.0001 (Log Rank)<br />
0 60 120 180<br />
Croissant +<br />
Croissant -<br />
Jours<br />
après API<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.
1001 25<br />
50<br />
0<br />
Taux de fibrinogène après API<br />
95<br />
P < 0.0001 (Log Rank)<br />
0 60 120 180<br />
Fib. < 9 g/l<br />
Fib. > 9 g/l<br />
Jours<br />
après API<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.
100%<br />
75%<br />
50%<br />
1<br />
0<br />
71<br />
49<br />
Atteinte pulmonaire initiale<br />
P = 0.007 (Log Rank)<br />
0 60 120 180<br />
44<br />
49<br />
Unilaterale<br />
Bilaterale<br />
jours<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.
Facteurs mauvais pronostic (Cox)<br />
Abs<strong>en</strong>ce de signe du croissant<br />
RR = 9.5 (CI : 3.5 - 25.6)<br />
Atteinte pulmonaire bilatérale<br />
RR = 4.9 (CI : 1.8 - 13.3)<br />
Fibrinogène > 9 g/l après API<br />
RR = 4 (CI : 1.8 - 9)<br />
P = 0.0001<br />
P = 0.0015<br />
P = 0.0004<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.
100<br />
75<br />
,75<br />
50<br />
1<br />
,5<br />
25<br />
,25<br />
0<br />
26<br />
86<br />
8<br />
Facteurs mauvais pronostic (Cox)<br />
P < 0.0001 (Log Rank)<br />
3 facteurs<br />
0 60 120 180<br />
0 ou 1 facteur<br />
2 facteurs<br />
jours
1<br />
100<br />
50<br />
0<br />
API & réponse hématologique<br />
P < 0.0001 (Log Rank)<br />
0 60 120 180<br />
RC<br />
Echec<br />
Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001; 7: 54-61.<br />
j
Chez les neutropéniques à risque,<br />
une stratégie de prise <strong>en</strong> <strong>charge</strong> globale<br />
est nécessaire pour les <strong>aspergilloses</strong> invasives.<br />
- Scanner thoracique<br />
(diagnostic précoce, chirurgie & suivi)<br />
- Detection Antigènes aspergillaires<br />
(diagnostic, pronostic & suivi)<br />
- Vorico monothérapie (alternative : Ambisome)<br />
- Association si grave ++ ou s’aggrave<br />
- Chirurgie si lésions m<strong>en</strong>açantes (ou persistantes)
Stratégie diagnostique de l’API chez les pati<strong>en</strong>ts à très haut risque d’API<br />
Aplasie Profonde (PN < 100) et Prolongée (> 10-15 j) ou allogreffe CSH<br />
LBA<br />
Direct + Culture<br />
Ag (Px et Elisa)<br />
Antigénémie<br />
quotidi<strong>en</strong>ne<br />
API probable<br />
Surveillance biologique : Ag Aspergillaire x 2 à3 / semaine<br />
Signe du halo<br />
API possible<br />
Biopsie API certaine<br />
EF > 10 jours aplasie et/ou Platelia +<br />
Monothérapie<br />
(Vori ou Ambi)<br />
Scanner Thoracique<br />
Echec Bithérapie<br />
+/- Chirurgie<br />
Scanners<br />
de contrôle<br />
Non informatif<br />
EF persistant<br />
(3 à 5 j après)<br />
Réponse<br />
TT > 3 mois