e soir - Consensus Online

Groupe Consensus
Attitudes
Il faut hospitaliser les AVC en unité
neurovasculaire
L’épidémiologie des AVC : le Registre dijonnais
Sténose serrée de la bifurcation
carotidienne : quelle place pour le
traitement endovasculaire ?
Prévention des accidents
thromboemboliques
cérébraux
Prévention secondaire après un infarctus
cérébral ou un AIT non cardio-emboliques
Démences vasculaires : le traitement
antihypertenseur est essentiel
Cas clinique
Stenting carotidien et chirurgie cardiaque
Congrès
Session commune Société française
de cardiologie-Société française
neuro-vasculaire
Art & Cœur
La destruction d’un cœur de rubis
par Jacques Prévert
NEUROVASCULAIRE
ÉDITION SPÉCIALE
● ●

Rédacteur en chef
Nicolas Danchin
Comité éditorial
Éric Abergel
Christophe Bauters
Stéphane Cosson
Nicolas Danchin
Jean-Noël Fabiani
François Luizy
Jean-Michel Mallion
Jean-Jacques Mourad
Comité scientifique
et de lecture
Loïc Belle
Alain Berrebi
Didier Blanchard
Eric Bruckert
Philippe Buffet
Romain Cador
Yves Cottin
Nicolas Danchin
Denis Duboc
Laurent Fauchier
Pascal Guéret
Alain Hagège
Yves Juillière
Serge Kownator
Jean-François Leclercq
Jean-Yves Le Heuzey
Nicolas Méneveau
Hugues Milon
François Philippe
Pascal Poncelet
Hanna Raffoul
Simon Weber
Directeur de la publication
Yves Nadjari
Directeur médical
Anne Teyssédou-Mairé
Éditeurs
Alexandre Nadjari
Fabrice Nadjari
Secrétaire de rédaction
Virginie Condamine
Chargée de clientèle
Muriel Fixot
Coordination commerciale
Valérie Renouf
Congrès
Jiriane Kouevi
Christine Salinas
Rédactrice graphiste
Lara Eve
Groupe Consensus
MEDIQUID, 122, rue d’Aguesseau,
92641 Boulogne-Billancourt Cedex
Téléphone : 01 55 38 91 85
Rédaction : redaction@mediquid.fr
Publicité : publicite@mediquid.fr
Editorial
ISSN : 1767-5162
Site internet : www.consensus-medical.com
Corlet Imprimeur SA - ZI, route de Vire
14110 Condé-sur-Noireau, France
Prix au numéro : 4,50 €
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Si les bienfaits du sport sur la santé sont - à mon sens - contestables, ses effets favorables
sur le système cardiovasculaire sont indéniables. Pourtant, il est des circonstances où le
sport peut majorer le risque d'accident cardiaque, comme cela a été bien démontré dans
une étude allemande de qualité parue il y a peu (1) …
Dans leur travail épidémiologique, les auteurs ont analysé la survenue des accidents cardiovasculaires
(infarctus, mort subite, troubles du rythme ventriculaire graves) dans la région de Munich
pendant la Coupe du monde de football de 2006. L'analyse a été détaillée, séparant les jours où
l'équipe d'Allemagne avait joué des jours où elle n'était pas sur le terrain, et comparant la fréquence
des événements à celle de plusieurs périodes contrôles : mois précédant et suivant la
Coupe du monde en 2006, et mêmes mois (juin-juillet) de 2003 et 2005. L'année 2004 a été intentionnellement
« oubliée » car avait lieu aux mêmes dates une coupe d'Europe de football.
Les résultats sont impressionnants. Globalement, les accidents cardiaques ont été multipliés par
près de 3 (odds ratio = 2,66 ; intervalle de confiance 2,33 à 3,04) les jours où l'Allemagne jouait,
par rapport à la période de référence. En revanche, le risque n'était pas significativement différent
les jours où l'équipe allemande n'était pas impliquée (odds ratio = 1,10). L'excès de risque a touché
les deux sexes, mais plus encore les hommes que les femmes (odds ratio = 3,26 chez les
hommes, 1,82 chez les femmes) et a été particulièrement sensible chez les sujets ayant des antécédents
coronaires connus (odds ratio = 4,03). Les sujets sans antécédents ont néanmoins vu leur
risque d'accident cardiaque doubler (odds ratio = 2,05). Tous les types d'accidents cardiaques
recensés ont été concernés; ainsi, le risque d'infarctus avec sus-décalage de ST a été majoré par
2,49, celui d'arythmies entraînant des symptômes sévères, par un facteur de 3,07.
Il peut y avoir différentes lectures de ces résultats; en particulier, on pourrait penser que les Bavarois
sont particulièrement nationalistes. Nous avons pourtant la preuve qu'il ne s'agit pas d'une
spécificité allemande : 6 ans auparavant, à l'occasion d'une précédente Coupe du monde, nos amis
d'outre-Manche avaient déjà rapporté un net excès de morts subites, lors d'une mémorable séance
de tirs au but d'un match Argentine-Angleterre (2) ; l'histoire ne dit pas ce qu'il se passait au même
moment en Argentine. En un mot, le sentiment nationaliste paraît largement partagé. Une autre
hypothèse consisterait à faire le lien, qui serait lui aussi certainement significatif, entre la consommation
aiguë de bière et le risque d'accident cardiaque; l'Allemagne comme l'Angleterre seraient
bien placées pour confirmer cette hypothèse. Mais ce serait méconnaître la composante certainement
la plus importante, liée à l'impact du stress émotionnel, qui peut déclencher les accidents cardiaques,
comme en ont attesté des observations faites dans les suites de grands tremblements de
terre à Thessalonique, au Japon, ou en Californie (3) .
En bref, le sport, lorsqu'il est pratiqué avec fougue devant un écran de télévision, fait courir un
risque accru d'accident cardiaque grave. Préparez-vous donc, si vous voulez suivre les prochains
Jeux olympiques. Mon conseil serait, lorsque vous regarderez les compétitions, de délaisser la bière
pour préférer un verre de vin rouge, dont on connaît les propriétés à la fois anxiolytiques et
favorables sur le plan artériel…
Et surtout que cela ne vous empêche pas de passer de bonnes vacances !
1. N Engl J Med 2008; 358: 475-83.
2. BMJ 2002; 325: 1439-42.
3. N Engl J Med 1996; 334: 413-9.
Rescapés de l’Euro,
gare aux Jeux olympiques !
Nicolas Danchin
Rédacteur en chef
3

Education sanitaire :
le cardiologue en
première ligne
Il y a un certain nombre
d’années, je m’apprêtais, par
une belle après-midi, à
« déguster » un match de haut
niveau à Roland-Garros quand
derrière moi un spectateur fit
un arrêt cardiaque. Je le massais et le sortis
d’affaire, le match fut arrêté pendant
40 minutes, mais une vie valait bien cela.
Depuis j’ai une sensibilité particulière au
moment du tournoi, surtout lorsqu’une campagne
sur les gestes qui sauvent a lieu.
Imagine-t-on la puissance que les cardiologues
ont dans toute la France au niveau des municipalités,
des stades, des salles de sport, etc.,
pour faire valoir l’importance de s’équiper en
défibrillateurs et faire apprendre les gestes
qui sauvent.
Dans un autre registre, un de mes confrères
me citait le cas d’une patiente qui buvait
2 litres d’une eau minéralisée fortement sodée
et avait une PAS à 200 mmHg. Il lui fit arrêter
cette boisson, et sa PAS passa à 140 mmHg.
À New York où j’étais le mois dernier, j’ai
remarqué une publicité vantant l’absence de
sodium dans certaines eaux minérales (y compris
sur l’étiquette). Où en sommes-nous en
France ? Pouvons-nous faire pression sur le
ministère ? Rendons-lui grâce, lorsque nous
avions dans l’éditorial du n°35 de Consensus
plaidé pour une meilleure information que le
sous-titre rouge « Manger et Bouger… » figurant
sur tous les produits alimentaires, nous
ne pensions pas qu’une campagne de lutte
contre l’obésité infantile allait encadrer les
publicités alimentaires diffusées sur les chaînes
télévisées.
Apportons donc le poids de la cardiologie
(de ville et hospitalière) qui a plébiscité notre
journal pour dire que, par l’intermédiaire de
nos lecteurs, nous sommes partie prenante
dans toute réflexion en ce domaine, car c’est
le cardiologue qui, en définitive, sera le maître
d’œuvre et surtout la référence scientifique
d’une telle démarche dans toute la France.
Au plaisir, à mon tour, de vous lire sur ce sujet.
Amicalement
Sommaire numéro 40 Juin 2008
Yves Nadjari
Directeur de la publication
ynadjari@mediquid.fr
Ce numéro comporte un supplément de 12 pages :
« Peut-on réellement traiter le patient hypertendu
selon les recommandations ? La théorie et la pratique»,
un 4 pages « REACH : mieux dépister les
patients polyartériels » et un encart 4 pages « Avantpremière
25 e Salon Consensus Cardio & Pratique ».
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Éditorial
3 Rescapés de l’Euro, gare aux Jeux olympiques !
Nicolas Danchin
Attitudes
7 L'IRM en post-infarctus
Nicolas Meneveau
12 Conduite à tenir devant la découverte d’une HVG chez un sportif
Richard Brion, François Carré
18 Fibrillation auriculaire et ALD :
lecture critique des recommandations de la HAS
Laurent Fauchier
20 La mort subite dans les cardiopathies congénitales :
incidence, facteurs prédictifs et prévention
Elisabeth Villain
22 Les valvulopathies familiales existent-elles vraiment ?
Vincent Probst
Généalogie
NOUVELLE RUBRIQUE
24 Histoire du gène des laminopathies
Denis Duboc
Art et Cœur
29 Le cœur de Louise Bourgeois
Carole Libercier
Question juridique
30 Inaptitude du patient à la conduite automobile : que faire ?
Frédérique Claudot, Yves Juillière
Cahier diabétologie
35 Editorial
Serge Halimi
36 Les nouveaux insulinosécréteurs dans le traitement du diabète de type 2
Serge Halimi
40 Les sulfonylurées n’exercent pas toutes la même protection cardiovasculaire
Marie Virally
43 Le diabète de type 2 sous l’angle physiopathologique de l’hyperglucagonémie
Anne Teyssédou
Congrès
45 Printemps de la cardiologie (Montpellier)
Actualité du médicament
52 - 54
ERRATUM
Dans le n°39 de Consensus Cardio Spécial Neurovasculaire, le Cas clinique «Stenting carotidien et
chirurgie cardiaque» a été rédigé par l’équipe de l’hôpital Sainte-Anne
Photos couverture : DR et Getty Images
5

Attitudes Avant-propos
6
Consensus Cardio
fête ses 4 ans !
Lorsque nous avons lancé Consensus Cardio il y a quatre ans nous n’imaginions pas
le succès qu’allait rencontrer la revue et que l’ensemble de la cardiologie française,
aussi bien hospitalière que libérale, la plébisciterait. Les raisons en sont simples :
l’éthique et l’amitié qui nous lient, notre enthousiasme vivifié en permanence par toute
l’équipe de notre revue, depuis le comité de rédaction jusqu’aux médecins, journalistes,
concepteurs en interne. Notre ligne éditoriale «Du consensus à la pratique » anticipait
nettement l’une des réflexions qui allait prendre de plus en plus d’importance, en particulier
dans l’exercice quotidien du cardiologue.
Il s’est passé tellement de choses en quatre ans : la polémique sur les stents actifs, la
place de l’angiographie dans l’angor stable, le développement de l’ablation pour la fibrillation
atriale, les raffinements de la prévention secondaire, l’impact croissant du diabète
et du syndrome métabolique.
Au fil de nos réunions éditoriales passionnées et passionnantes, nous avons construit
pour vous cette revue qui se veut une référence en recommandations et en actualité
pour la profession cardiologique. Le retour direct ou à travers le groupe éditeur
Consensus est considérable montrant en permanence la richesse de notre spécialité.
Notre clin d’œil vis-à-vis de vous, fidèles lecteurs, c’est que quatre ans est aussi l’âge de nos
auteurs… en couverture ! Saurez-vous deviner qui est qui ?
Nicolas Danchin
Yves Nadjari
Jean-Yves Le Heuzey
Anne Teyssédou
Nicolas Danchin Hugues Milon
Serge Halimi Yves Juillière
Yves Nadjari
Albert Hagège
Laurent Fauchier
Pascal Guéret
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

Nicolas Meneveau
Pôle Cœur-Poumons,
CHU Jean-Minjoz, Besançon
Attitudes
I FMC - recommandations - sociétés savantes - pratique clinique I
L'IRM est devenue un examen de référence pour l'imagerie
cardiaque morphologique et fonctionnelle. Elle présente
un intérêt diagnostique et pronostique évident dans la prise
en charge des patients en post-infarctus. Sa très bonne résolution
spatiale offre une définition nette des structures tissulaires,
tandis que l'imagerie de perfusion myocardique
permet d’évaluer l’étendue de la zone nécrosée et son évolution
dans le temps. En post-infarctus, l’injection de gadolinium
permet d’apprécier les altérations de la microcirculation
et l’extension transmurale de la nécrose, qui sont des
facteurs prédictifs de remodelage ventriculaire gauche et
de récupération fonctionnelle myocardique. Enfin, l'IRM de
stress est aujourd’hui l’examen le plus performant pour évaluer
la viabilité myocardique en post-infarctus.
Etude de la fonction ventriculaire gauche
en post-infarctus
L'IRM est la méthode de référence pour analyser les volumes
ventriculaires, la masse myocardique, la fraction d'éjection
et la cinétique segmentaire. Le ciné-IRM, réalisé à partir
de séquences en écho de gradient synchronisées à
l'électrocardiogramme, donne une imagerie dynamique
d'excellente qualité où le sang circulant apparaît en hypersignal
et le myocarde en hyposignal. Ces séquences, réalisées
lors d'une apnée de quelques secondes, sont non irradiantes
et ne nécessitent pas d’injection de produit de
contraste. Dans l'infarctus du myocarde, on observe une
diminution de l'épaississement systolique associée à un amincissement
diastolique de la paroi infarcie. Les séquences faisant
appel à une technique de marquage myocardique
(le tagging) permettent d'affiner l'analyse segmentaire de
la fonction ventriculaire gauche. Le principe du tagging
repose sur une présaturation du myocarde sous la forme de
lignes orthogonales qui suivent les déformations des parois
myocardiques en systole et en diastole.
La qualité de l'imagerie anatomique, la bonne résolution spatiale
et la visualisation des flux facilitent en outre le diagnostic
des complications mécaniques du post-infarctus en IRM. Ce
bénéfice s'applique en particulier au diagnostic des épanchements
péricardiques, des communications interventriculaires,
des insuffisances mitrales, des faux anévrysmes et des thrombi
intracavitaires.
Caractéristiques du post-infarctus en IRM
Les séquences pondérées T1 sans injection de produit de
contraste ne permettent pas de distinguer la zone infarcie
du myocarde sain. Les séquences turbo spin-écho en pondération
T2 permettent de diagnostiquer l’infarctus du myocarde,
et d'en préciser le siège et l’étendue avec une excellente
résolution spatiale. Toutefois, à la phase aiguë,
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
L'IRM en post-infarctus
l'hypersignal observé surestime probablement la taille de
l’infarctus.
IRM de perfusion et post-infarctus
L'imagerie de perfusion constitue un apport fondamental
de l'IRM. Dans le contexte du post-infarctus, l’injection intraveineuse
de gadolinium révèle les altérations de la microcirculation
et de la perfusion tissulaire et permet
l'identification de deux situations physiopathologiques :
le no-reflow observé au cours du premier passage 1 minute
après l’injection de gadolinium et le rehaussement tardif
obtenu 1 à 30 minutes après l’administration de produit de
contraste.
Le phénomène de no-reflow
En l'absence de lésions cellulaires, le gadolinium ne traverse
pas la paroi cellulaire et se distribue exclusivement dans le
secteur vasculaire extracellulaire. Dans ce cas, l’injection
intraveineuse de gadolinium s'accompagne d’une prise
rapide et uniforme de contraste au cours du «premier passage»
(clairance de 1 à 2 minutes), suivie d’une élimination
progressive (< 10 minutes). En post-infarctus, apparaît au
centre de la zone infarcie un territoire en hyposignal par
rapport au myocarde sain ou même nécrosé adjacent. Cet
hyposignal précoce, de localisation souvent sous-endocardique,
résulte de lésions cellulaires sévères avec œdème et
obstruction capillaire. Ce défaut de perfusion observé lors
du premier passage correspond à une arrivée retardée du
produit de contraste (wash-in). Les études histopathologiques
ont révélé une accumulation intravasculaire de neu-
Phénomène de no-reflow avec hyposignal précoce observé
au cours du premier passage (< 1 minute) dans le cadre d’un
infarctus inférieur transmural.
7

8
Rehaussement tardif avec hypersignal observé à la 15 e minute dans le cadre d’un infarctus antérieur étendu.
trophiles associée à une stase de globules rouges. Il s'agit
d'une zone de no-reflow dont la prise de contraste très lente,
supérieure à 5 minutes, correspond à un territoire myocardique
non perfusé. L'hyposignal précoce après injection de
gadolinium reflète donc la sévérité des lésions cellulaires
myocardiques, responsable d'un défaut de reperfusion tissulaire,
même après restauration du flux coronaire.
Le rehaussement tardif
Les lésions myocytaires observées en cas de nécrose myocardique
sont à l'origine d'une stagnation du gadolinium dans
les espaces extracellulaires (secteur interstitiel), entraînant
un contraste tardif qui apparaît en hypersignal.
Dans la zone pathologique, la clairance du gadolinium
(wash-out) est rallongée du fait de l'augmentation du secteur
extracellulaire, conséquence des ruptures de membranes
cellulaires, de l'œdème interstitiel et éventuellement d'une
augmentation de la matrice extracellulaire en phase
subaiguë, ou de la cicatrice fibreuse en phase chronique. Le
gadolinium s'accumule dans la zone infarcie au cours des
10 à 15 minutes suivant l’injection, et s'élimine plus lentement
(> 20 minutes). Cette technique, dite du rehaussement
tardif, est extrêmement sensible dans l'identification de la
zone infarcie, la détection des infarctus non transmuraux,
des extensions au ventricule droit ou des nécroses de
l'appareil sous-valvulaire. Elle se montre supérieure à toute
autre imagerie, en particulier scintigraphique, PET comprise.
L'hypersignal atteint initialement la zone sous-endocardique,
et l’IRM permet de déterminer avec précision
l'extension de la nécrose du sous-endocarde vers le sous-épicarde.
Le rehaussement tardif n'est toutefois pas spécifique de
l'infarctus. La prise de contraste tardive après injection de
gadolinium représente, en effet, la fibrose myocardique
quelle que soit son étiologie. Ainsi, des foyers de rehaussement
tardif peuvent être observés dans le cadre des myo-
cardiopathies, des pathologies de surcharge (amylose), ou
inflammatoires (myocardite, sarcoïdose…).
Intérêt de l’IRM en post-infarctus
Evaluation de la taille de l’infarctus
Le ciné-IRM visualise les anomalies de la cinétique segmentaire
grâce à une excellente détection de l'endocarde. Les zones où
la contraction myocardique apparaît réduite peuvent correspondre
à un territoire infarci, hibernant ou sidéré. La quantification
du volume du rehaussement tardif permet le calcul
de la taille de l’infarctus exprimée en pourcentage de la masse
ventriculaire. En phase aiguë, le rehaussement tardif correspond
à l'addition du myocarde nécrosé et de l'œdème périphérique.
Au-delà, il apporte des arguments déterminants
dans l'évaluation de la viabilité myocardique. Les zones de
rehaussement tardif correspondent le plus souvent à du myocarde
non viable, et permettent la différenciation des états de
sidération ou d'hibernation. Les mesures répétées de la taille
de l'infarctus à partir de la zone de rehaussement tardif font
apparaître une réduction de 28% à 8 mois liée au remplacement
du tissu nécrotique par du tissu cicatriciel fibreux.
Impact pronostique du rehaussement tardif
L'étendue du rehaussement tardif est étroitement corrélée à
la récupération fonctionnelle des troubles de la cinétique segmentaire
et à la survenue d’un remodelage ventriculaire
gauche péjoratif à distance de l'infarctus. La récupération de
la contractilité myocardique après revascularisation est inversement
corrélée au degré d'extension transmurale de la nécrose
(Figure 1). Un hypersignal inférieur à 25% de l'épaisseur pariétale
s'accompagne d'une probabilité de récupération fonctionnelle
de l’ordre de 70%. À l'inverse, lorsque l’épaisseur de
l’hypersignal est supérieure à 75% (nécrose transmurale), la
probabilité de récupération fonctionnelle est virtuellement
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

Amélioration de la contractilité (%)
Segments avec hypokinésie sévère,
akinésie ou dyskinésie
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
128/148
0
56/86
1-25
29/68
26-50
10/103
51-75
Figure 1. Relation entre l’extension transmurale du rehaussement
tardif et l’amélioration de la contractilité segmentaire
après revascularisation (d’après Kim R, et al.
N Engl J Med 2000 ; 343 : 1445-53).
nulle et le risque de remodelage péjoratif très élevé. Le degré
de transmuralité a toutefois ses limites, et il existe une large
zone d'incertitude où le seul rehaussement n'est pas capable
de déterminer la possibilité de récupération. En particulier,
lorsque l’épaisseur du rehaussement tardif varie entre 25 et
75%, la probabilité de récupération fonctionnelle est de l'ordre
de 50%, soit une chance sur deux.
Impact pronostique de l’obstruction microvasculaire
L'obstruction microvasculaire définie par une zone
d'hyposignal lors du premier passage reflète l'état de la
microvascularisation et de l'endothélium (Figure 2). Son
incidence au décours d'un infarctus myocardique transmural
aigu varie entre 25 et 87%. Il s'agit d'un phénomène
évolutif dans le temps au décours de la reperfusion myocardique.
Les modèles expérimentaux animaux rapportent
une extension de la zone de no-reflow au cours des premières
48 heures, puis une stabilisation pendant la
première semaine et une disparition complète en règle
générale après quelques mois. Certains auteurs ont
suggéré que ces lésions d’obstruction microvasculaire pourraient
correspondre aux lésions myocardiques d'ischémiereperfusion.
Le phénomène de no-reflow a également une implication
pronostique importante. La persistance d'une obstruction
microvasculaire au 10 e jour d'un infarctus transmural reperfusé
est étroitement corrélée à la taille de l'infarctus et
associée à la survenue d'événements cardiovasculaires
graves incluant décès, récidive d’infarctus, insuffisance cardiaque,
ou revascularisation. La taille réelle de l'infarctus
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
0/57
76-100
Extension transmurale du rehaussement tardif (%)
Survie sans événement en fonction
de la présence ou non d’une obstruction
microvasculaire
Survie sans événement (%)
100
95
90
85
80
75
70
65
p = 0,044
Sans obstruction microvasculaire
60
0 50 100 150 200 250 300
Temps (jours)
Avec obstruction microvasculaire
Figure 2. (d’après Hombach V, et al. Eur Heart J 2005 ; 26 :
549-57).
semble étroitement corrélée à cette zone d'hyposignal précoce,
dont l'étendue au cœur de la zone infarcie constitue
un facteur de mauvais pronostic lié au développement de
la cicatrice fibreuse et à un remodelage péjoratif. En particulier,
il est établi que la persistance d'une zone de noreflow
au décours d'une reperfusion précoce (par traitement
fibrinolytique ou angioplastie) est associée à l'absence
de récupération fonctionnelle en termes de cinétique segmentaire
à 7 semaines.
Evaluation de la viabilité myocardique
post-infarctus
L'extension transmurale du rehaussement tardif permet, on
l’a vu, de prédire la récupération de la contractilité segmentaire
après revascularisation. Lorsque le score de transmuralité
est intermédiaire, entre 25 et 75%, il est nécessaire de
compléter l'analyse par un stress pharmacologique visant à
identifier une réserve contractile.
L'IRM de stress est devenue l'examen de référence dans
l'évaluation de la viabilité myocardique post-infarctus
compte tenu de sa capacité à combiner à la fois les informations
anatomiques et fonctionnelles. La réalisation d'une
IRM de stress fait appel à une technique identique à celle
utilisée en échographie. La même étude est réalisée au repos,
puis sous perfusion de dobutamine à faibles doses en plusieurs
paliers (< 10 µg/kg/min). Un segment est dit viable
s'il gagne un grade de score de cinétique segmentaire
(un segment akinétique au repos devient hypocinétique, ou
un segment hypocinétique au repos devient normocinétique
9

10
sous stress). La présence d'un amincissement pariétal télédiastolique
inférieur à 5,5 mm témoigne d'une fibrose transmurale
incompatible avec une viabilité myocardique. Pour
autant, une épaisseur pariétale supérieure à cette valeur
n'est pas une preuve de viabilité : au-delà de 5,5 mm
d'épaisseur, seuls 62% des segments sont viables. La quantification
de l'épaississement myocardique en diastole sous
faibles doses de dobutamine est prédictive d'une récupération.
En effet, un gain d’épaississement sous dobutamine
inférieur à 2 mm signe l'absence de viabilité myocardique
dans 84% des cas. Lorsque cet épaississement est supérieur
à 2 mm, une récupération de la contractilité segmentaire
est obtenue dans 79% des cas après revascularisation.
Ces paramètres confèrent une sensibilité de 89% et une spécificité
de 94% pour prédire une récupération fonctionnelle
après revascularisation. Associée à l'analyse de l'épaisseur
myocardique, l'IRM de stress sous dobutamine est donc hautement
prédictive d'une viabilité myocardique. La combinaison
de l'évaluation du caractère transmural du rehaussement
tardif et de la réponse de la contractilité segmentaire
sous dobutamine paraît souhaitable avant revascularisation
chez les patients à haut risque ayant une dysfonction ventriculaire
gauche sévère.
En conclusion
En post-infarctus, l'IRM fournit des renseignements déterminants
d'ordre diagnostique, mais également pronostique.
L'obstruction microvasculaire et le rehaussement tardif sont
de puissants facteurs pronostiques de l’évolution clinique,
indépendamment de la fraction d'éjection ventriculaire
gauche ou de la taille de l'infarctus. L'IRM permet en outre
d'évaluer la viabilité myocardique en post-infarctus à la fois
sur la simple mesure de l'épaississement pariétal diastolique,
sur l'extension transmurale du rehaussement tardif, et sur
l'analyse de la cinétique segmentaire sous faibles doses de
dobutamine. Ces éléments sont aujourd'hui à prendre en
compte avant revascularisation chez les patients peu
échogènes ou ayant une dysfonction ventriculaire gauche
sévère. ■
Pour toute correspondance avec l’auteur
nicolas.meneveau@univ-fcomte.fr
Pour en savoir plus
- Kim R, et al. Relationship of MRI delayed contrast-enhancement to irreversible
injury, infarct age, and contractile function. Circulation 1999; 100: 1992-
2001.
- Kim R, et al. The use of contrast-enhancement MRI to identify reversible myocardial
dysfunction. N Engl J Med 2000; 343: 1445-53.
- Hombach V, et al. Sequelae of acute myocardial infarction regarding cardiac
structure and function and their prognostic significance as assessed by MRI.
Eur Heart J 2005 ; 26 : 549-57.
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

12
Richard Brion *
François Carré **
* Dieulefit Santé, Dieulefit
** Hôpital Pontchaillou, Rennes
Attitudes
I FMC - recommandations - sociétés savantes - pratique clinique I
La distinction entre hypertrophie cardiaque liée au sport et cardiopathie
est le plus souvent simple, mais peut parfois être
d’une grande complexité. Les conclusions en termes d’aptitude
à la pratique sportive reposent alors souvent davantage sur
des arguments probabilistes que sur des certitudes. Ces difficultés
nous ont incités à proposer des recommandations adaptées
au contexte français*.
L’hypertrophie cardiaque du sportif
Nature
L’hypertrophie cardiaque (HC), synonyme d’hypertrophie myocardique,
est due à une hypertrophie myocytaire. C’est le plus
souvent un mécanisme d’adaptation à une contrainte, qui peut
être soit physiologique (croissance, grossesse, pratique sportive
intense), soit pathologique (hypertension artérielle, anomalie
génétique…).
L’HC du sportif diffère totalement des hypertrophies secondaires
à des contraintes pathologiques où l’HVG majeure est associée
à une fibrose importante et à une inadéquation vasculaire.
L’hypertrophie du sportif est par définition non pathologique
et indemne de complications.
Limites habituelles
Chez le sportif, l’échocardiogramme transthoracique de repos
peut être normal ou révéler des modifications de la morphologie
cardiaque de type hypertrophie-dilatation sur les quatre
cavités. Ces modifications équilibrées et proportionnelles
s’observent dans les deux sexes et à tout âge. Elles restent dans
la majorité des cas modérées, aux limites supérieures de la normale
et loin des valeurs relevées en pathologie.
La comparaison entre les valeurs observées dans une population
sédentaire témoin et des populations sportives montre que
le diamètre ventriculaire gauche est en moyenne majoré de
3 à 6 mm et l’hypertrophie pariétale de 2 à 3 mm. Des modifications
plus importantes ne sont observées que dans moins de
5% des cas. Cette HC est associée à un remplissage VG souvent
« supranormal » et à une fraction d’éjection ventriculaire gauche
dans les limites de la normale.
Facteurs déterminants
- Le niveau d’entraînement
L’HC du sportif ne s’observe que chez des pratiquants ayant un
haut niveau d’entraînement, c'est-à-dire au moins 10 heures
* Membres du comité de réflexion : J.-F. Aupetit, E. Abergel, L. Auriacombe,
R. Carlioz, P. Charron, H. Douard, P. Fornes, A. Hagège, P. Mabo,
M.-C. Malergue, E. Mousseaux, P. Obert, J.-F. Paul.
Conduite à tenir devant
la découverte d’une HVG
chez un sportif
par semaine à plus de 60% de la consommation maximale
d’oxygène (VO2 max), et est associée à une performance
physique correspondant à l’entraînement suivi.
- Le sexe
Chez l’homme adulte sportif
L’épaisseur pariétale est rarement supérieure à 13 mm.
Entre 13 et 15 mm, elle doit être considérée dans une zone
d’incertitude diagnostique réclamant un bilan complémentaire
complet avant que ne soit proposée une attitude définitive.
Une épaisseur pariétale supérieure à 15 mm est,
jusqu’à preuve du contraire, en faveur d’une cause pathologique
d’hypertrophie.
Classiquement, le diamètre ventriculaire gauche chez le
sportif dépasse rarement 60 mm en télédiastole et exceptionnellement
70 mm. Ces grandes dilatations sont plus
souvent observées chez des sportifs hyperendurants,
comme les cyclistes sur route, ou présentant des surfaces
corporelles importantes. La limite de normalité est de
31 mm/m 2 .
Chez la femme adulte sportive
L’épaisseur pariétale du VG ne dépasse qu’exceptionnellement
12 mm. Le diamètre ventriculaire gauche en télédiastole
dépasse rarement 55 mm et exceptionnellement
65 mm (sportives hyperendurantes, surfaces corporelles
importantes).
- L’âge
Chez les filles comme chez les garçons prépubertaires, les
modifications sont moins nettes et se limitent à une dilatation
cavitaire sans hypertrophie pariétale réactionnelle significative
qui reste modérée sans dépasser 12 mm avec une
fonction diastolique souvent «supranormale». Chez les sportifs
vétérans, qui débutent tard dans la vie un entraînement
intense, un épaississement pariétal prédominant sans nette
dilatation ventriculaire gauche a été décrit.
- L’influence du dopage sur l’hypertrophie cardiaque
du sportif
Les données de la littérature sont assez contradictoires, et
il est aujourd’hui difficile d’affirmer quels sont les effets
du dopage sur la morphologie et la fonction myocardiques
du sportif. Cependant, certaines données cliniques et expérimentales
semblent en faveur du développement d’une
hypertrophie concentrique après prise d’anabolisants et/ou
d’hormone de croissance et d’une hypertrophie excentrique
après utilisation d’érythropoïétine.
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

Diagnostic différentiel entre hypertrophie
ventriculaire gauche du sportif
et hypertrophie pathologique
Les problèmes diagnostiques concernent les hypertrophies pariétales
et/ou les dilatations cavitaires importantes.
Principaux diagnostics différentiels de l’hypertrophie
pariétale
Toute hypertrophie associée à une diminution significative
de la capacité de performance sportive est a priori pathologique.
Les pathologies candidates au diagnostic différentiel
sont celles qui peuvent induire une hypertrophie pariétale du
VG sans atteinte des capacités sportives. Trois pathologies
principales sont concernées : l’hypertension artérielle et les
valvulopathies faciles à diagnostiquer et la cardiomyopathie
hypertrophique (CMH), qui représente le vrai problème
diagnostique avec un risque vital souvent inaugural.
Diagnostic différentiel entre CMH et hypertrophie ventriculaire
gauche du sportif
a) Cardiomyopathie hypertrophique : les caractéristiques
Le rôle de l’exercice physique intense tel qu’il est pratiqué
en compétition a été considéré chez les sujets porteurs de
CMH comme un facteur individuel pouvant favoriser la
mort subite. L’expérience italienne va dans le même sens
en montrant qu’un bilan médical codifié avant autorisation
à la pratique sportive intensive permet le dépistage
de la CMH et que la contre-indication à la compétition dans
une population ainsi identifiée s’accompagne d’une baisse
marquée de la mort subite.
Le diagnostic de CMH doit être évoqué sur une épaisseur
pariétale du VG, évaluée en mode bidimensionnel, à partir
de 15 mm en dehors de tout contexte familial et de
13 mm dans un contexte de CMH familiale.
Bien que des patients ayant d’authentiques CMH à formes
génétiques particulières puissent présenter des hypertrophies
pariétales VG moins importantes, voire aux limites
de la normale, il est admis qu’une HVG inférieure ou égale
à 13 mm chez l’homme et à 12 mm chez la femme, chez
des sujets très entraînés, asymptomatiques et performants,
sans antécédents familiaux ou personnels pouvant faire
suspecter une cardiomyopathie, est a priori liée à
l’entraînement physique.
Dans la zone d’incertitude entre 13 et 15 mm d’épaisseur
ventriculaire gauche, le diagnostic de CMH doit être évoqué
systématiquement chez l’homme sportif.
Une épaisseur de plus de 12 mm chez les sportives et de
15 mm chez les hommes doit faire considérer qu’il s’agit,
jusqu’à preuve du contraire, d’une CMH.
b) Eléments du diagnostic différentiel entre CMH et cœur
d’athlète
Les éléments de présomption
- L’échocardiographie-Doppler transthoracique de repos
Une HVG isolée est a priori anormale chez un sportif si elle
n’est pas associée à une dilatation cavitaire adaptée, souvent
plus importante si l’entraînement est à prédominance
dynamique. Un diamètre télédiastolique VG supérieur à
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
55 mm est évocateur d’un cœur d’athlète, alors qu’un diamètre
inférieur à 45 mm associé à une hypertrophie pariétale
est un argument, non formel, en faveur d’une CMH.
Le rapport de la somme des épaisseurs pariétales sur le diamètre
VG chez le sportif est en règle générale inférieur à
0,48 et ne dépasse pas 0,50.
L’hypertrophie pariétale du sportif est plus souvent globale
et symétrique. Elle peut être asymétrique, mais dans
ce cas le rapport paroi postérieure/épaisseur du septum
interventriculaire est inférieur à 1,5.
L’existence d’un gradient intraventriculaire gauche de repos
observé à l’analyse Doppler est en faveur d’une CMH. Il n’y a
pas actuellement de consensus sur la valeur discriminante des
gradients obtenus à l’effort ou par test pharmacologique.
Le remplissage VG est analysé au minimum par le flux mitral.
Chez un sportif de moins de 40 ans, un flux transmitral anormal
(E

14
- l’apparition ou l’aggravation à l’effort d’une arythmie
ventriculaire (chez un sportif qui présente une HVG
«limite», cela représente une contre-indication à la pratique
intensive du sport);
- un profil tensionnel d’effort et de récupération inadapté à
la performance. Un défaut d’augmentation tensionnelle
à l’effort est un argument diagnostique et pronostique pour
une CMH ;
- un niveau de performance : la puissance maximale
d’exercice et la VO 2 max doivent être corrélées avec le
niveau d’entraînement dynamique suivi et au moins égale
à 120% des valeurs théoriques.
- Des explorations rythmologiques invasives peuvent être indiquées
en fonction du contexte (3,4,5) .
Les éléments de « certitude »
La découverte d’antécédents familiaux de CMH est un argument
diagnostique majeur. Une enquête cardiologique chez
les parents du premier degré (parents, fratrie) avec au moins
ECG et échocardiogramme transthoracique de repos doit
être réalisée au moindre doute.
La pratique systématique des tests génétiques dans ce contexte
est prématurée, mais leur réalisation peut être discutée
dans certaines situations ciblées. Il semble actuellement logique
de tester les 5 gènes les plus prévalents (MYBPC3, MYH7,
TNNT2, TNNI3, MYL2).
Si la découverte d’une mutation apporte un argument majeur
pour le diagnostic de CMH, son absence ne permet ni
d’éliminer formellement la maladie (30 à 40% de faux négatifs)
ni de rassurer le sportif sur l’absence de pathologie. Il n’y
a pas de forme génétique sans risque pour le sportif.
Une interruption de l’entraînement peut être proposée. Une
régression significative de l’hypertrophie pariétale dans un délai
de 2 à 6 mois est en faveur du diagnostic de cœur d’athlète.
A l’inverse, le maintien ou une régression modérée de
l’hypertrophie est en faveur d’une cardiopathie.
L’interruption d’entraînement doit être totale car une pratique
d’entretien physique, même modérée, risque de maintenir
le niveau d’hypertrophie. Il faut insister sur le fait que
l’arrêt temporaire de l’entraînement peut avoir des conséquences
importantes sur la carrière sportive de l’intéressé
et que cette décision doit être mûrement réfléchie, parfaitement
expliquée et proposée en dernier recours.
Ainsi dans certains cas rares d’HVG chez un sportif, le
diagnostic différentiel entre hypertrophie du sportif et
CMH reste difficile et repose sur un faisceau d’arguments
(Tableau 1).
En cas de décès, le diagnostic rétrospectif passe par l’autopsie
qui doit être complétée par un examen anatomopathologique
du cœur. Les études génétiques à la recherche de mutations
géniques dans la CMH sont souvent possibles sur des prélèvements
post-mortem. L’autopsie permettra enfin un examen toxicologique
à la recherche d’agents dopants ayant pu favoriser
le décès à partir de prélèvements de sang, d’urine et de phanères.
Le médecin qui constate le décès d’un sportif devrait impérativement
cocher la case «Obstacle au permis d’inhumer» sur
le certificat de décès afin de faire ouvrir une enquête judiciaire
dans le cadre de l’article 74 du Code de procédure pénale.
Diagnostic différentiel entre cœur d’athlète
et cardiomyopathie hypertrophique
(d’après 4,5,7,8 modifiés)
Paramètres CA CMH
Interrogatoire
Entraînement < 10 h/semaine +
Performance de haut niveau +
CMH familiale +++
Mort subite familiale ++
Symptômes (palpitations, malaise, dyspnée,
douleur thoracique)
Syncope d’effort ++
Examen physique
Souffle +
Electrocardiogramme de repos
Troubles de la repolarisation ±
ECG ondes q pseudo-nécrose ++
Arythmie ++
Echocardiogramme
Hypertrophie concentrique ± ±
Hypertrophie asymétrique S/PP > 1,5 - ++
Diamètre VG < 45 mm - +
Diamètre VG > 55 mm +
Oreillette gauche dilatée isolément - +
Remplissage VG anormal (avant 40 ans) - ++
Anomalie Doppler tissulaire - ++
Epreuve d’effort
Profil TA effort anormal - ++
VO 2 maximale < théorique - +
Arythmie - +
Persistance si déconditionnement - +++
Test génétique positif - +++
CA : cœur d’athlète. CMH : cardiomyopathie hypertrophique.
± point d’appel, + en faveur, ++ forte
présomption, +++ très forte présomption.
Tableau1.
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
+

16
Conduite à tenir chez le sportif
■ Quand rechercher une hypertrophie
cardiaque chez un sportif ?
➜ A) Ce qui est recommandé
Echocardiographie systématique pour les sportifs de haut
niveau
Depuis février 2004, un arrêté ministériel, paru au Journal
officiel, impose à tous les sportifs susceptibles d’être inscrits
sur les listes de haut niveau ou espoirs de leur fédération
sportive de bénéficier au moins une fois dans leur carrière
d’un échocardiogramme transthoracique de repos. Certaines
fédérations demandent la répétition des échocardiogrammes
à un rythme précisé dans leurs statuts. Ces examens systématiques
sont pris en charge par les fédérations ou les sportifs
eux-mêmes et ne doivent en aucun cas être pris en charge
par l’Assurance maladie.
Echocardiographie uniquement à visée diagnostique
chez les autres sportifs
Une échocardiographie doit être systématiquement réalisée
chez tout sportif dans les contextes suivants :
1. Épaisseur pariétale : ≤ 12 mm chez la femme
ou l’enfant et 13 mm chez l’homme
Sportif asymptomatique et performances corrélées
à l’entraînement
Examen clinique normal
Sans antécédent familial de CMH, ni de mort subite
Échocardiogramme normal par ailleurs
Hypertrophie d’adaptation probable
Aptitude au sport de compétition sans restriction
2. Épaisseur pariétale entre 13 et 15 mm
chez l’homme
2a- Bilan normal par ailleurs
Sportif asymptomatique et performances
corrélées à l’entraînement
Sans antécédent familial de CMH,
ni de mort subite
Examen clinique normal
Échocardiogramme normal par ailleurs
Absence totale d’arythmie
Épreuve d’effort normale
Hypertrophie pariétale limite
Conduite à tenir et détermination de l’aptitude
- antécédent familial de cardiomyopathie ou de mort subite
particulièrement chez un parent jeune ;
- signe fonctionnel (dyspnée anormale, douleurs thoraciques,
lipothymie, syncope, arythmie, baisse anormale
des performances…) ;
- signes physiques (souffle cardiaque, hypertension…) ;
- anomalie électrocardiographique pouvant faire suspecter
une cardiopathie (en particulier anomalies de la repolarisation
à type d’onde T négative ou sous-décalage du
segment ST dans les dérivations précordiales) ;
- anomalies lors d’une épreuve d’effort ;
- toute autre circonstance pouvant faire évoquer l’existence
d’une cardiopathie.
Ces examens réalisés dans un contexte pathologique peuvent
être pris en charge par l’Assurance maladie.
➜ B) Ce qui n’est pas recommandé
La réalisation d’une échocardiographie systématique chez
tous les autres sportifs, sauf en cas d’anomalie pouvant faire
suspecter une cardiopathie (interrogatoire, examen clinique,
biologie, ECG, etc.).
Aptitude au sport de compétition
sous surveillance
Tests génétiques recommandés chez les sportifs
jeunes orientés vers une carrière de compétiteurs
S’ils s’avèrent positifs cf. paragraphe 3
2b- Bilan anormal par ailleurs
cf. paragraphe 3
3. Épaisseur pariétale > 12 mm chez la femme
ou l’enfant et > 15 mm chez l’homme
ou hypertrophie limite avec un critère
associé évocateur de CMH
(cf. tableau 1, critères ++ et/ou +++)
CMH jusqu’à preuve du contraire
Arrêt total de la compétition et de l’entraînement
6 mois avec contrôle écho à 3 mois
Tests génétiques
Si négatifs et normalisation épaisseur VG :
reprise progressive de l’entraînement, puis de la
compétition sans restriction
Si positifs ou persistance de l’hypertrophie :
contre-indication définitive à la compétition et
à un entraînement intensif
Tableau 2. Conduite à tenir devant la découverte d’une hypertrophie ventriculaire gauche pariétale chez un(e) athlète
de haut niveau d’entraînement.
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

■ Comment affirmer une HVG chez un sportif ?
➜ A) L’échocardiographie est la méthode de référence
Les recommandations proposées pour la réalisation des
mesures et calculs échographiques doivent être particulièrement
respectées.
Le risque principal est la surestimation des épaisseurs pariétales.
La mesure en mode TM du VG qui présente une meilleure
résolution est la seule validée actuellement dans cette
population. Elle devra être complétée par des mesures 2D
en cas d’hypertrophie pariétale localisée en dehors de la
zone d’incidence TM classique. Chez le sportif où l’HC est de
type excentrique avec allongement des fibres myocardiques,
l’évaluation de la MVG par la méthode elliptique est mal
adaptée.
➜ B) Les autres méthodes d’imagerie
Les autres méthodes d’imagerie ont un rôle complémentaire
de l’échocardiographie et ne doivent pas être utilisées
d’emblée.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) du myocarde
réalisée dans un centre spécialisé est l’examen de choix pour
éliminer les pièges échographiques de surestimation pariétale
(distinction d’une structure ventriculaire droite surajoutée,
etc.) et pour préciser une hypertrophie apicale.
■ Conduite à tenir et détermination
de l’aptitude au sport
Une hypertrophie cardiaque exclusivement en rapport avec
l’entraînement physique est compatible avec la pratique de
tous les sports en compétition et avec tous les niveaux
d’entraînement.
Une hypertrophie cardiaque en rapport avec une pathologie
cardiovasculaire entraîne des restrictions d’aptitude au
sport qui dépendent de l’étiologie en cause, du risque de
complications et de la nature du
sport pratiqué.
Une cardiomyopathie hypertrophique
ou une cardiomyopathie
dilatée contre-indique les entraînements
de haut niveau énergétique
et/ou la compétition en
dehors des sports à composante
dynamique et isométrique faible.
En cas de doute diagnostique entre
hypertrophie liée exclusivement au
sport et CMH, les recommandations
concernant la démarche
diagnostique et l’attitude vis-à-vis
de l’activité sportive sont présentées
dans le Tableau 2.
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
En conclusion
La découverte d’une HVG chez un sportif doit conduire à
rechercher une cause pathologique à l’hypertrophie, et
principalement une CMH. La décision diagnostique doit
être étayée sur un faisceau de données cliniques et
d’examens complémentaires. Le diagnostic de cœur
d’athlète implique la poursuite sans réserve de la compétition.
Un diagnostic de CMH entraîne aujourd’hui un arrêt
de la compétition en dehors des sports à très faible
dépense énergétique. La décision de la poursuite ou non
de la pratique sportive de compétition doit être établie
sans ambiguïté et très bien argumentée. C’est une décision
grave qui peut avoir d’importantes répercussions psychologiques
et professionnelles. Il est donc recommandé
en cas de doute diagnostique d’associer d’autres spécialistes
à la prise de décision. ■
Pour toute correspondance avec les auteurs
richard.brion@wanadoo.fr
francois.carre@univ-rennes1.fr
Pour en savoir plus
1. Pellicia A, Maron BJ, Di Paolo FM, Biffi A, et al. Prevalence and clinical significance
of left atrial remodeling in competitive athletes. J Am Coll Cardiol 2005;
46: 690-6.
2. Charron P, Dubourg O, Desnos M, Bouhour JB, et al. Diagnostic value of electrocardiography
and echocardiography for familial hypertrophic cardiomyopathy
in genotyped children. Eur Heart J 1998; 19: 1377-82.
3. Estes NA 3 rd , Link MS, Cannom D, et al. Expert Consensus Conference on
Arrhythmias in the Athlete of the North American Society of Pacing and
Electrophysiology. Report of the NASPE policy conference on arrhythmias
and the athlete. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 1208-19.
4. 36 th Bethesda Conference. Eligibility Recommendations for Competitive
Athletes With Cardiovascular Abnormalities. J Am Coll Cardiol 2005; 45:
1321-75.
5. Pellicia A, Fagard R, Bjornstad HH, Anastassakis A, et al. Recommendations
for competitive sports participation in athletes with cardiovascular disease :
a consensus document from the Study Group of Sports Cardiology of the
Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and the
Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases of the European
Society of Cardiology. Eur Heart J 2005 26: 1422-45
6. Courteix D, Obert P, Lecoq AM, et al. Effect of intensive swimming training
on lung volumes, airway resistance and on the maximal expiratory flowvolume
relationship in prepubertal girls. Eur J Appl Physiol 1997; 76: 264-9.
7. Sharma S, Elliott P, Whyte G, et al. Utility of cardiopulmonary exercise in the
assessment of clinical determinants of functional capacity in hypertrophic
cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 86: 162-8
Bibliographie complète dans « recommandations »
sur le site de la Société française de cardiologie :
www.sfcardio.fr
17

18
Attitudes
I FMC - recommandations - sociétés savantes - pratique clinique I
Laurent Fauchier
CHU Trousseau, Tours
La fibrillation auriculaire (FA), pathologie si fréquente,
est associée à plusieurs contraintes
de prise en charge dans les recommandations
internationales. Celles-ci sont basées sur de
grandes études ayant fait la preuve de
l’intérêt de certaines stratégies d’évaluation
ou de traitement. Se conformer à ces recommandations
demande une mise à niveau quasi
constante des connaissances, ce qui est parfois difficile
au quotidien. Les guides des affections de longue durée
(ALD) de la Haute Autorité de santé (HAS) ont pour objectif de
synthétiser ces multiples recommandations pour une prise en
charge facilitée, mais également conforme aux données les
plus récentes de la science. Il n’est bien sûr pas question de paraphraser
ou de résumer ici un document dont l’objet est d’être
une synthèse d’experts accessible à tous. Les commentaires suivants
concernent donc plus des conséquences sur des points
notables de notre pratique ou sur des éléments qui restent
l’objet de discussions.
La FA n’existe pas en tant que telle dans la
liste des 30 ALD. Toutefois, elle peut
s’intégrer dans l’ALD n°5 (1) (« Insuffisance
cardiaque grave, troubles du rythme graves,
cardiopathies valvulaires graves; cardiopathies
congénitales graves »). On peut souligner que
si la fibrillation atriale peut engendrer des
complications sévères, elle n’est pas habituellement
considérée comme un trouble du
rythme grave. Néanmoins, il s’agit d’une pathologie
évolutive qui nécessite un suivi et des soins prolongés (plus de
6 mois) et dont les traitements sont coûteux. En outre, elle est
souvent associée à une insuffisance cardiaque, pour ne pas dire
à son origine, chez de nombreux patients, soit avec insuffisance
cardiaque systolique, soit plus fréquemment encore lorsque
l’insuffisance cardiaque est à fonction systolique préservée.
En ce qui concerne la première partie sur la prise en charge
diagnostique de la FA, nous nous contenterons de signaler que
l’échocardiographie transthoracique recommandée sert aussi
à mesurer le diamètre de l’oreillette gauche. Bien des comptes
rendus ne notent plus ce paramètre. Pourtant, il apparaît dans
les recommandations européennes parues en 2006. Dans ce
contexte, il nous semble au moins aussi important que la
recherche d’une hypertrophie ventriculaire gauche citée dans
le bilan initial. D’ailleurs, on constate l’importance de cette
mesure simplissime dans l’algorithme de la page 14 où il est indiqué
qu’un diamètre auriculaire gauche supérieur à 55 mm est
un élément pour récuser la cardioversion.
Fibrillation auriculaire et ALD :
lecture critique des
recommandations de la HAS
Les antithrombotiques
Concernant le risque antithrombotique, il y a eu un souci de
simplification pour déterminer le traitement optimal en fonction
du nombre de facteurs de risque thromboembolique. Le
tableau de la page 9 est maintenant assez largement utilisé pour
décider des prescriptions dans la pratique, avec une place reconnue
à l’aspirine en alternative aux antivitamines K (AVK) dans
certains cas (Tableau). L’aspirine à la dose de 75 à 325 mg (75 ou
160 mg en pratique) est donc utilisée plus largement
qu’auparavant lorsqu’il existe une contre-indication aux AVK
ou si l’on pense que le traitement AVK risque d’être mal suivi.
Plutôt que de s’en tenir aux recommandations conjointes de
l’ACC/AHA/ESC de 2006 qui préconisent une dose minimale de
81 mg/j d’aspirine, les rédacteurs de la HAS ont de manière pragmatique
choisi une dose minimale de 75 mg/j comme dans les
recommandations du National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE) de 2006, et beaucoup de prescripteurs en
France leur en sont reconnaissants.
La cardiopathie ischémique est considérée comme un élément
de risque mineur comparativement à l’insuffisance cardiaque.
Dans ce domaine, il reste le problème courant mais non abordé
des patients coronariens dilatés avec éventuellement mise en
place d’une ou plusieurs endoprothèses, même non actives. La
triple association aspirine-clopidogrel-AVK est souvent indiquée
en théorie, au moins transitoirement, mais parfois difficile à
mettre en pratique ou associée à des complications hémorragiques
sévères (2) . Il n’y a que peu d’études pour ces patients et
quelques éléments de recommandations. La tendance actuelle
Pas de facteur de risque Aspirine 75-325 mg
Un seul facteur
de risque modéré (âge ≥
75 ans, HTA, insuffisance
cardiaque, FEVG
≤ 35% ou diabète)
> 1 facteur modéré
ou au moins un facteur
majeur (AVC, AIT,
embolie, RM,
prothèse valvulaire)
Tableau
Traitement antithrombotique chez
les patients avec fibrillation auriculaire
Aspirine 75-325 mg
ou AVK avec INR 2 à 3
AVK avec INR 2 à 3
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

Figure
serait plutôt d’associer clopidogrel et AVK ou de favoriser une
antiagrégation plaquettaire optimale s’il n’y a qu’un risque
modéré, dans l’attente d’éléments nouveaux (3) .
Il faut insister sur les recommandations concernant l’interruption
du traitement anticoagulant du fait de procédures diagnostiques
ou thérapeutiques (arrêt complet possible pour une durée
d’une semaine s’il n’y a pas de valve mécanique). Elles sont malheureusement
souvent insuffisamment mises en pratique avec
des relais AVK-héparine inutiles et associés à un risque hémorragique
élevé bien montré dans l’étude AFFIRM. Cela est particulièrement
vrai pour les procédures assez anodines (soins
dentaires, changement de pacemaker, coronarographie
diagnostique). Une réévaluation régulière de l’opportunité du
traitement AVK demeure nécessaire.
La stratégie antiarythmique
Traitement pharmacologique de la FA
persistante récurrente ou permanente
FA persistante récurrente FA permanente
Peu ou pas de symptômes Symptômes invalidants Traitement antithrombotique*
et contrôle éventuel
de la FC
Traitement antithrombotique*
et contrôle éventuel
de la FC
* Antithrombotique = aspirine, AVK ou héparine
** Anticoagulant = AVK ou héparine
Traitement antithrombotique*
et contrôle éventuel
de la FC
Traitement antiarythmique
Cardioversion électrique
si nécessaire
(sous anticoagulant**)
L’algorithme (Figure) concernant le maintien du rythme sinusal
résume les messages clés. En outre, comparé aux recommandations
européennes ou américaines de 2006, cet algorithme est
adapté aux prescriptions françaises car le dofétilide (non disponible
en France) n’apparaît pas. Le fait que l’ablation par radiofréquence
de la FA soit justifiée pour les patients très symptomatiques
rappelle que c’est finalement bien la symptomatologie
(de tachyarythmie paroxystique ou de dyspnée) qui est l’élément
majeur pour décider de toute la stratégie concernant le rythme:
ralentir ou régulariser avec des antiarythmiques ou des procédures
non médicamenteuses. L’ablation par radiofréquence du
nœud atrio-ventriculaire est indiquée pour améliorer les symptômes
de patients en FA avec fréquence ventriculaire rapide,
non contrôlés par les agents pharmacologiques. Un bénéfice
supplémentaire souvent escompté concerne les patients avec
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
stimulateur biventriculaire pour lesquels
la FA avec rythme ventriculaire rapide
spontané empêche de « délivrer » la thérapeutique
de resynchronisation.
Le contrôle des facteurs de
risque cardiovasculaire
La seconde partie concernant la prise
en charge des facteurs de risque cardiovasculaire
est un peu surprenante. Les
facteurs de risque cardiovasculaire (HTA,
diabète, obésité) ont un rôle envisageable
dans la FA et doivent faire l’objet
d’un contrôle le plus strict possible. Le
bénéfice sur les complications de la FA
est probable mais non prouvé. Les
recommandations en la matière sont
appliquées à la FA sur le seul argument
que les complications sont probablement
identiques lorsque les deux terrains
sont associés. Cela est finalement
assez discutable car en cas de FA, le
risque surajouté concerne principalement
une aggravation de l’insuffisance
cardiaque et des événements thromboemboliques,
et non des événements athéromateux. Il n’est
donc pas impossible que le bénéfice « relatif » de ces mesures
soit moindre dans la FA que dans d’autres pathologies cardiovasculaires.
A notre connaissance, il n’existe actuellement
aucune recommandation internationale similaire concernant
spécialement ce point pour la FA. Le côté « copier-coller » de
ce chapitre apparaît nettement dans l’introduction du livret
publié en juillet 2007 qui comporte une erreur («…la première
partie aborde la prise en charge de la maladie coronarienne
…» au lieu de « la fibrillation auriculaire »), erreur
qui n’est toujours pas corrigée à ce jour. Le raisonnement est
poussé à son terme dans les annexes très courtes mais qui
comportent tout de même l’ensemble du questionnaire du
test de Fagerström permettant d’évaluer la dépendance tabagique
des patients avec fibrillation auriculaire. Cette partie
nous paraît donc artificielle pour ne pas dire inappropriée car
elle contribue plutôt à diluer les informations déjà assez riches
de la première partie, le contrôle des facteurs de risque
cardiovasculaire étant nécessaire de principe. ■
Traitement AVK poursuivi
4 semaines minimum,
puis traitement antithrombotique*
Traitement de maintien
du rythme sinusal
Envisager ablation pour
les FA récurrentes
très symptomatiques après échec
de un ou plusieurs TAA
Pour toute correspondance avec l’auteur
lfau@med.univ-tours.fr
Pour en savoir plus
1. Haute Autorité de santé. Affections de longue durée. Guides ALD n°5 - Fibrillation
auriculaire.
www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ald_5_fibrillation_auriculaire.pdf
2. Francescone S, Halperin JL. Triple therapy or triple threat? Balancing the risks of
antithrombotic therapy for patients with atrial fibrillation and coronary stents.
J Am Coll Cardiol 2008; 51 : 826-7.
3. Lip GY. Post-stenting antithrombotic drug therapy in patients with atrial fibrillation.
Am J Med 2007; 120 : 920-2.
19

20
Elisabeth Villain
Hôpital Necker-Enfants malades,
Paris
Attitudes
I FMC - recommandations - sociétés savantes - pratique clinique I
Toute cardiopathie congénitale opérée peut se compliquer de
mort subite (MS) tardive, en règle générale due à un trouble du
rythme. Si les bradycardies brutales peuvent être prévenues par
une stimulation prophylactique, aucun facteur ne permet pour
l’instant d’identifier avec certitude les patients à risque de trouble
du rythme ventriculaire. Quelle que soit la cardiopathie, la
présence d’anomalies résiduelles constitue un facteur qui
aggrave le substrat arythmogène, et c’est pourquoi ces patients
doivent être suivis régulièrement par des équipes pluridisciplinaires
très spécialisées.
Bien que le résultat à long terme de la chirurgie des cardiopathies
congénitales soit satisfaisant, l’un des grands risques
encourus par ces patients est la mort subite tardive. En dehors
des accidents emboliques et des défaillances cardiaques aiguës,
ces MS tardives sont en règle générale imputées à un trouble
du rythme (1) . Il s’agit d’un événement rare : en étudiant une
population de 3 589 patients opérés entre 1958 et 1998, Silka,
et al. (2) ont rapporté 41 MS tardives ; une étude plus récente,
portant sur 2 609 adultes ayant des cardiopathies congénitales
et âgés de 37 ans en moyenne, a montré une mortalité de 8%
sur une période de 15 ans, dont plus du quart était des MS (3) .
Les troubles de la conduction
auriculo-ventriculaire
La survenue retardée d’un bloc auriculo-ventriculaire complet
après chirurgie cardiaque est étroitement liée au risque de MS
tardives (4) . Sur une petite étude rétrospective, nous avions
trouvé que les patients à risque étaient ceux qui avaient eu un
bloc complet durant plus de 48 heures après la chirurgie, et
qui gardaient ensuite un allongement de l’espace PR et/ou des
complexes QRS avec bloc de branche et/ou déviation axiale
(Figure 1). Chez ces patients, nous recommandons de réaliser
une électrophysiologie endocavitaire et d’appareiller ceux qui
ont des troubles de conduction infra-hissiens (5) .
Les troubles du rythme ventriculaire
La fréquence des troubles du rythme ventriculaire, en particulier
après correction d’une tétralogie de Fallot, a joué
un rôle historique dans la connaissance des arythmies postopératoires
et de leur relation avec les MS tardives.
La mort subite dans les
cardiopathies congénitales :
incidence, facteurs prédictifs
et prévention
Figure 1. ECG et enregistrement endocavitaire d’un enfant
opéré de tétralogie de Fallot. BAV complet jusqu’au 4 e jour
postopératoire, puis bloc trifasciculaire, avec HV long
(100 ms) sur l’enregistrement endocavitaire. Indication prophylactique
de stimulation.
La tétralogie de Fallot
Après cure complète de tétralogie de Fallot, l’incidence des
MS augmente avec le recul postopératoire, surtout après
20 ans de suivi, pour atteindre 6 à 8% à 30 ans (6) . On attribue
ces MS à des troubles du rythme ventriculaire, mais
l’identification des patients à risque est difficile, en raison du
grand nombre de facteurs à prendre en compte. Outre l’âge
opératoire tardif et le recul postopératoire, les facteurs de
risque (6-8) sur lesquels on insiste le plus sont les anomalies
résiduelles (insuffisance pulmonaire, dilatation et insuffisance
ventriculaires droites), la baisse de la fraction d’éjection du
ventricule gauche et certains marqueurs ECG (QRS > 180 ms).
Le rôle de la stimulation ventriculaire programmée reste
controversé, mais ce test doit être pris en compte chez les
patients que les marqueurs non invasifs ont déjà repérés
comme étant à risque (9) .
Les interventions de Mustard et Senning
Avant les années 80, les enfants ayant une transposition simple
des gros vaisseaux étaient traités par chirurgie atriale. Ces
interventions (Mustard et Senning) ont donné de bons résultats,
avec néanmoins une incidence de MS qu’on peut évaluer
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

Figure 2. Tracés enregistrés chez un patient de 15 ans (intervention
de Mustard) après une syncope avec séquelles
anoxiques sévères :
- en haut : fibrillation atriale, immédiatement après reprise
de la conscience ;
- au milieu : ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire
;
- en bas : rythme habituel du patient. Bon fonctionnement
du stimulateur ventriculaire, implanté auparavant pour défaillance
sinusale sévère.
à 7,9 pour 1000 patients-année (10) . Tous ces patients ont une
défaillance sinusale, parfois sévère, mais elle n’est pas en cause
dans ces MS. La survenue d’un flutter ou d’une fibrillation auriculaires
reste le facteur de risque considéré comme le plus
important (11,12) , en particulier en cas d’anomalies sur le montage
et de défaillance du ventricule droit sous-aortique. C’est
un trouble du rythme ventriculaire qui semble être l’accident
final qui tue ces patients soudainement ; la majorité d’entre
eux décèdent à l’activité, ce qui souligne le rôle des tachycardies
atriales (passage en conduction 1/1 à l’effort) conjointement
à celui d’une altération hémodynamique par dysfonction
ventriculaire droite (Figure 2).
Les autres cardiopathies
Dans les obstacles gauches, les causes de MS tardives ont été
peu étudiées, mais la survenue d’arythmies ventriculaires est
étroitement liée à la fonction ventriculaire gauche.
Les interventions palliatives sur cœur univentriculaire se compliquent
surtout de troubles du rythme atriaux ; sur une série
récente concernant 261 patients suivis, il y a eu 7 MS tardives
imputées à des troubles du rythme, mais aucun facteur prédictif
n’a pu être identifié (13) .
Le traitement
La correction des séquelles hémodynamiques et le traitement
des substrats arythmogènes vont de pair. En général, le traitement
pharmacologique des TV n’est pas très efficace. L’ablation
par radiofréquence de circuits de réentrée ventriculaire (14) est
parfois possible, mais reste en règle générale associée à
l’implantation d’un défibrillateur automatique implantable
(DAI). Les recommandations des sociétés savantes concernant
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
l’implantation d’un DAI en prévention secondaire sont applicables
aux cardiopathies congénitales. En prévention primaire
en revanche, les indications restent controversées, car la sensibilité
et la spécificité des facteurs de risque connus sont trop
faibles pour justifier l’implantation d’un DAI chez des patients
asymptomatiques, compte tenu du taux important de complications
(environ 30 %) liées à l’implantation d’un DAI dans
cette population (15,16) .
En conclusion
Quelle que soit la cardiopathie, l’évaluation exacte du risque
de MS tardive est difficile, en raison de la multiplicité des facteurs
en cause et de la rareté des événements rapportés. Dans
tous les cas, les anomalies anatomiques et hémodynamiques
résiduelles constituent un facteur aggravant, et ces patients
doivent donc être suivis très régulièrement par des équipes
habituées à ces pathologies. ■
Pour toute correspondance avec l’auteur
elisabeth.villain@nck.aphp.fr
Pour en savoir plus
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2. Silka MJ, Hardy BG, Menashe VD, et al. A population-based prospective evaluation
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with congenital heart disease. Am J Cardiol 2000; 86: 1111-6.
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Am J Cardiol 2001; 87: 1271-7.
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complet tardif après traitement chirurgical des cardiopathies congénitales.
Arch Mal Cœur Vaiss 2003; 96: 495-8.
6. Nollert G, Fischlein T, Bouterwek S, Bohmer C, Klinner W, Reichart B. Long-term
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of the first year after surgical repair. J Am Coll Cardiol 1997; 30(5): 1374-83.
7. Gatzoulis MA, Balaji S, Webber SA, et al. Risk factors for arrhythmia and sudden
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Paediatric cardiac arrhythmias, Oxford University Press, 1996, 239-59.
11. Gelatt M, Hamilton RM, McCrindle BW, et al. Arrhythmia and mortality after the
Mustard procedure : a 30 year single-center experience. J Am Coll Cardiol 1997;
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12. Kammeraad JA, van Deurzen CH, Sreeram N, Bink-Boelkens MT, Ottenkamp J,
Helbing WA, Lam J, Sobotka-Plojhar MA, Daniels O, Balaji S. Predictors of sudden
death after Mustard or Senning repair for transposition of the great arteries.
J Am Coll Cardiol 2004; 44 : 1095-102.
13. Khairy P, Fernandes SM, Mayer JE Jr, Triedman JK, Walsh EP, Lock JE, Landzberg MJ.
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14. Kriebel T, Saul JP, Schneider H, Sigler M, Paul T. Noncontact mapping and radiofrequency
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50 : 2162-8.
15. Khairy P, Harris L, Landzberg MJ, Viswanathan S, Barlow A, Gatzoulis MA, Fernandes
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2008; 117 : 363-70.
16. Alexander ME, Cecchin F, Walsh EP, Triedman JK, Bevilacqua LM, Berul CI. Implications
of implantable cardioverter defibrillator therapy in congenital heart
disease and paediatrics. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15(1) : 72-6.
21

22
Vincent Probst
Institut du thorax, CHU, Nantes
Attitudes
I FMC - recommandations - sociétés savantes - pratique clinique I
La réponse à la question pourrait être extrêmement simple
et se résumer à « oui bien sûr puisque j'en ai vu ». La question
est en fait probablement plus complexe et doit amener
à se demander si les formes familiales des valvulopathies
ont véritablement un sens clinique.
Nous allons donc voir, pour les deux formes de valvulopathie
les plus fréquentes, le rétrécissement aortique et le
prolapsus valvulaire mitral, si les formes familiales de ces
maladies existent, quelle est leur fréquence et si
l'identification de ces formes familiales doit modifier le
mode de prise en charge.
Le prolapsus valvulaire mitral
Les valvulopathies à dégénérescence myxoïde sont des maladies
cardiaques fréquentes. Elles forment un groupe complexe
de maladies se caractérisant par une atteinte valvulaire
commune définie par un épaississement valvulaire par
l’accumulation de protéoglycanes et une rupture de la structure
conjonctive.
Le prolapsus valvulaire mitral est de loin la forme la plus fréquente.
Il touche entre 2 et 3% de la population.
L'identification des premières formes familiales de cette
pathologie est ancienne, mais le caractère génétique, et
donc indéniablement héréditaire, a été récemment trouvé
lors de l'identification du premier locus de prolapsus valvulaire
mitral en 1999 par l’équipe de X. Jeunemaître en 16p11-13 (1) .
Depuis, deux autres localisations sur les chromosomes 11 et
13 ont été rapportées par une équipe américaine (2,3) .
La localisation chromosomique du prolapsus valvulaire dans
ces différentes familles permettait donc d'affirmer que le
Les valvulopathies familiales
existent-elles vraiment ?
BSIP
prolapsus valvulaire mitral pouvait être d'origine génétique,
mais à ce stade la cause génétique de la pathologie n'était
pas encore identifiée.
Notre équipe avait identifié une grande famille, comportant
plus de 300 membres, atteinte de dystrophie valvulaire
liée à l’X (XMVD). La valvulopathie coségrégait avec une
hémophilie A mineure, ce qui nous a permis de localiser en
1998 le gène responsable de XMVD en Xq28, puis récemment
d'identifier une mutation faux sens C A c1910 dans
l’exon 13 A qui est prédit pour entraîner le remplacement
d’une proline par une glutamine au niveau de l’acide aminé
637 (P637Q) du gène codant pour la filamine A (4-6) .
L'identification de cette première anomalie génétique responsable
de formes non syndromiques de prolapsus valvulaire
mitral permet donc de commencer à comprendre la
physiopathologie de cette maladie. En effet, la filamine
module l’organisation du cytosquelette d’actine en réseaux
parallèles ou orthogonaux. Elle joue un rôle dans
l’interaction entre les réseaux d’actine et les récepteurs transmembranaires
pour moduler les signaux de transduction de
cellule à cellule et a un rôle essentiel dans la voie de signalisation
du TGF-bêta.
Nous avons depuis recherché des mutations dans ce gène
dans plusieurs petites familles ayant une transmission liée
à l’X de la valvulopathie. Nous avons pu retrouver la présence
d'une mutation sur 4 des 7 familles qui correspondaient
à ces critères montrant que la filamine A joue un rôle
majeur dans la survenue des valvulopathies lorsque la transmission
se fait sur le chromosome X.
Une recherche systématique de la présence de mutations
dans la filamine A sur des cas sporadiques de valvulopathie
myxoïde n'a permis de retrouver une mutation que chez un
seul des 50 patients testés, ce qui montre que ce type
d'anomalie génétique n’est responsable que d'une part
mineure des valvulopathies. En revanche, notre équipe a
réalisé de manière systématique la recherche de formes familiales
de la maladie sur les cas sporadiques hospitalisés pour
une chirurgie de plastie mitrale. Parmi les 160 patients que
nous avons contactés, une enquête familiale a pu être réalisée
chez 65 d'entre eux. Sur ces 65 familles, 45 (69%)
avaient au moins un deuxième cas de valvulopathie myxoïde
mitrale. Ces résultats montrent que les formes familiales de
valvulopathie myxoïde mitrale sont très fréquentes.
Le rétrécissement aortique
Le rétrécissement aortique est actuellement la forme la plus
fréquente de valvulopathie. Il touche environ 2 à 3% des sujets
âgés. Nous avons tous appris, lors de nos études de médecine,
que le rétrécissement aortique est une maladie du sujet âgé,
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

du moins dans sa forme la plus fréquente, et que cette pathologie
est liée à une dégénérescence progressive avec calcifications
de la valve aortique liée à l'âge. Certains facteurs favorisants
ont pu être rapportés comme l'insuffisance rénale ou
l'hypercholestérolémie. Actuellement, la physiopathologie du
rétrécissement aortique reste mal connue, et c’est probablement
pour cette raison qu’aucun traitement médical n'est disponible.
Afin de rechercher la présence de formes familiales de cette
maladie, nous avons développé une approche d'épidémiologie
génétique. Cette approche est basée sur l'hypothèse que la
population de notre région étant très sédentaire, si un ancêtre
était atteint d'une forme génétique de la maladie, il a dû
la transmettre à ses descendants qui sont restés dans les mêmes
communes. Par conséquent, les communes dans lesquelles des
formes familiales de la maladie sont présentes doivent avoir
une fréquence anormalement élevée de la maladie.
Nous avons utilisé notre fichier hospitalier des patients opérés
d'un remplacement valvulaire aortique au CHU de Nantes.
Ce fichier comprenait 2 527 patients opérés entre 1992 et 2002.
Le lieu de naissance de tous ces patients a été déterminé grâce
au numéro de Sécurité sociale qui contient le code Insee permettant
de localiser la commune de naissance. La fréquence
des patients opérés a été calculée dans chaque commune en
rapportant le nombre de patients opérés à la population de
la commune estimée lors des recensements effectués entre1926
et 1936. Cette approche nous a permis de montrer que la répartition
de la fréquence du rétrécissement aortique était extrêmement
variable avec des taux pouvant osciller entre 1 et 100.
Nous avons alors étudié les communes dans lesquelles la fréquence
du rétrécissement aortique était la plus élevée et dans
lesquelles plusieurs patients avaient le même nom de famille.
Une de ces communes a particulièrement retenu notre attention
car elle avait le deuxième taux le plus élevé de rétrécissements
aortiques et plusieurs patients étaient apparentés.
A partir de ces patients, nous avons pu identifier une grande
famille constituée de 135 membres parmi lesquels 83 étaient
encore vivants au moment de l'étude. Treize patients étaient
atteints d'une forme sévère de rétrécissement aortique, dont
10 étaient toujours vivants au moment de l'étude. Huit avaient
bénéficié d'un remplacement valvulaire aortique pour rétrécissement
aortique symptomatique.
Nous avons alors réalisé un dépistage de la maladie chez les
habitants originaires de cette commune et des communes avoisinantes,
et nous avons réalisé un large travail de généalogie
pour connaître les ancêtres des patients que nous avions pu
identifier comme étant porteurs d'un rétrécissement aortique.
Ce travail nous a permis d'identifier 65 personnes atteintes
d'un rétrécissement aortique sévère et toutes reliées au même
ancêtre commun né en 1650 (7) .
L'analyse génétique sur cette famille est rendue difficile car
seule une génération est disponible (compte tenu de l'âge
d'apparition du rétrécissement aortique). Une analyse de liaison
a permis d'identifier des zones chromosomiques potentiellement
liées à la maladie dans la famille, mais avec une
ségrégation imparfaite. Ce travail a été la première démonstration
que la forme classique de rétrécissement aortique pouvait
être héréditaire. Nous avons parallèlement continué à
identifier de nouvelles familles atteintes d’un rétrécissement
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
aortique. Ainsi, en partant de 233 patients hospitalisés en vue
d’une chirurgie de remplacement valvulaire pour un rétrécissement
aortique nous avons pu réaliser une enquête familiale
chez 73 d'entre eux. Parmi ces 73 familles, une forme familiale
de la maladie a pu être identifiée chez 59. Pour chacune de
ces familles, il s’agissait d’une forme classique de rétrécissement
aortique avec des patients âgés généralement de plus
de 70 ans et une valve tricuspide.
Ce travail démontre donc que même dans la forme classique
du rétrécissement aortique touchant le sujet âgé les formes
familiales sont très fréquentes.
En conclusion
Ces travaux mettent donc en évidence que les formes familiales
des valvulopathies existent et sont probablement fréquentes
lorsqu’elles sont recherchées. Cependant, jusqu’à
présent nous n’avons pas remarqué que l’évolution clinique
des patients atteints d’une forme familiale de ces maladies
était différente de celle des autres patients. Le clinicien
pourrait donc se désintéresser de ce problème en considérant
que, puisque cela ne va pas modifier la prise en charge
du patient, il n’est pas nécessaire de le rechercher. Cela serait
une erreur car l'identification de ces formes familiales peut
permettre le dépistage précoce de la maladie dans la famille,
et ainsi éviter des complications graves, telles que les endocardites,
et peut-être, dans le futur, permettre la mise en
place précoce de traitements médicaux afin d'éviter
l'aggravation de la maladie. ■
Pour toute correspondance avec l’auteur
vincent.probst@chu-nantes.fr
Pour en savoir plus
1. Disse S, Abergel E, Berrebi A, Houot AM, Le Heuzey JY, Diebold B, Guize L,
Carpentier A, Corvol P, Jeunemaître X. Mapping of a first locus for autosomal
dominant myxomatous mitral-valve prolapse to chromosome 16p11.2-p12.1.
Am J Hum Genet 1999; 65: 1242-51.
2. Freed LA, Acierno JS Jr., Dai D, Leyne M, Marshall JE, Nesta F, Levine RA, Slaugenhaupt
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3. Nesta F, Leyne M, Yosefy C, Simpson C, Dai D, Marshall JE, Hung J, Slaugenhaupt
SA, Levine RA. New locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on
chromosome 13: clinical insights from genetic studies. Circulation 2005 ; 112:
2022-30.
4. Trochu JN, Kyndt F, Schott JJ, Gueffet JP, Probst V, Benichou B, Le Marec H.
Clinical characteristics of a familial inherited myxomatous valvular dystrophy
mapped to Xq28. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1890-7.
5. Kyndt F, Gueffet JP, Probst V, Jaafar P, Legendre A, Le Bouffant F, Toquet C,
Roy E, McGregor L, Lynch SA, Newbury-Ecob R, Tran V, Young I, Trochu JN,
Le Marec H, Schott JJ. Mutations in the gene encoding filamin A as a cause
for familial cardiac valvular dystrophy. Circulation 2007; 115: 40-9.
6. Kyndt F, Schott JJ, Trochu JN, Baranger F, Herbert O, Scott V, Fressinaud E,
David A, Moisan JP, Bouhour JB, Le Marec H, Benichou B. Mapping of X-linked
myxomatous valvular dystrophy to chromosome Xq28. Am J Hum Genet 1998 ;
62: 627-32.
7. Probst V, Le Scouarnec S, Legendre A, Jousseaume V, Jaafar P, Nguyen JM,
Chaventre A, Le Marec H, Schott JJ. Familial aggregation of calcific aortic
valve stenosis in the western part of France. Circulation 2006 ; 113: 856-60.
23

NOUVELLE RUBRIQUE
24
Généalogie
I Transmission - gène - découverte - mutation I
Denis Duboc
Hôpital Cochin, Paris
La génétique moléculaire a fait des progrès considérables au
cours des vingt dernières années. De nombreuses mutations
situées sur l’ADN, qui constitue notre patrimoine génétique,
ont été découvertes et rendues directement responsables ou
sont au moins impliquées dans la pathogénie de nombreuses
affections, en particulier cardiovasculaires. Cependant, l’outil
clinique que représente la génétique moléculaire est encore
difficilement appréhendable et perceptible par le cardiologue
clinicien. Dans cette rubrique Généalogie, nous allons essayer
de préciser dans quelques affections héréditaires auxquelles le
cardiologue peut être confronté dans sa pratique quelle peut
être la place de la généalogie, de la génétique, de la biochimie
moléculaire dans la prise en charge d’un patient concerné et
les retombées familiales que cela peut avoir.
Histoire d’un gène :
à propos des laminopathies
Histoire du gène
des laminopathies
L’histoire commence à la fin des années 1990 par un patient
que nous appellerons le propositus qui présentait des troubles
du rythme ventriculaire et un problème neuromusculaire.
Il était en effet suivi depuis de nombreuses années pour des difficultés
à la marche, attribuées à un syndrome de Kugelberg-
Welander qui est un type d’amyotrophie spinale de l’adulte.
Or dans ce type d’affection neuromusculaire, l’atteinte cardiaque
est quasi inexistante, ce qui rendait cette observation
particulièrement troublante, mais aussi passionnante pour le
jeune chercheur clinicien en quête de nouvelle publication.
En fait, en réexaminant le patient, il ne s’agissait pas d’une
amyotrophie spinale par atteinte du motoneurone antérieur
de la moelle, mais très clairement d’une dystrophie musculaire
assez rare, la dystrophie d’Emery-Dreifuss qui donne notamment
des rétractions tendineuses au niveau des coudes et
du tendon d’Achille et qui est associée à des anomalies cardiaques
bien connues. Il s’agit de troubles du rythme supraventriculaire,
puis de troubles de conduction auriculo-ventriculaire,
enfin de troubles du rythme ventriculaire et parfois
de dysfonctions ventriculaires gauches. Le chercheur clinicien
pouvait donc être a priori déçu, puisqu’il s’agissait de quelque
chose de connu et publié. Heureusement, l’histoire ne s’arrête
pas là.
La reconstitution de l’arbre généalogique de sa famille,
particulièrement informatif, va permettre d’aboutir à la
découverte du gène et des mutations impliqués dans la survenue
de cette affection. En effet, au sein de cette très
grande famille de l’ouest de la France se trouvaient de nombreux
patients atteints de la dystrophie musculaire d’Emery-
Dreifuss avec une évolution clinique assez stéréotypée qui
comportait des troubles de la marche dans l’enfance, des
rétractions tendineuses puis, vers l’adolescence, l’apparition
des premiers symptômes cardiaques : arythmie complète,
trouble de conduction conduisant à la pose d’un pacemaker
et à la transplantation chez un certain nombre de
patients vers l’âge de 30 à 40 ans.
Au sein de cette même famille, une deuxième maladie semblait
exister, il s’agissait de patients ayant une atteinte purement
cardiaque avec la survenue de troubles du rythme vers
l’âge de 20 ans, puis de troubles de conduction, puis de troubles
du rythme très sévères, parfois même d’insuffisance cardiaque
ayant nécessité de recourir à la transplantation cardiaque.
Donc, au sein de cette grande famille, des patients
consultaient le neurologue qui lui-même de temps en temps
appelait le cardiologue comme consultant, à la recherche de
complications cardiaques associées à la maladie d’Emery-
Dreifuss. Et d’autres patients consultaient uniquement le cardiologue
car eux n’avaient pas la maladie d’Emery-Dreifuss,
mais simplement une cardiopathie souvent sévère qui pouvait
les conduire à la transplantation cardiaque.
La forme cardiaque et musculaire
Là encore, l’histoire ne s’arrête pas là. Au sein de cette famille,
un certain nombre de patients ne voyaient ni le neurologue
ni le cardiologue car eux étaient frappés par la malédiction
qui était connue dans de cette grande famille, la mort subite.
Etant donné l’extrême similarité du phénotype cardiaque
dans la maladie d’Emery-Dreifuss et dans la cardiomyopathie
dilatée associée à des troubles conductifs et rythmiques
observés tous les deux dans cette famille, nous avons fait le
pari que le mécanisme moléculaire était probablement
le même, responsable de ces deux affections, une s’exprimant
au niveau du cœur et l’autre au niveau du muscle squelettique
et du cœur. Enfin, probablement, mais cela restait à
démontrer, que les patients ayant fait une mort subite inaugurale
étaient atteints par la forme la plus extrême de la
même affection. En pratique, tous les patients considérés
comme phénotypiquement atteints ont pu être prélevés, et
cela a abouti à la mise en évidence d’une mutation sur le
gène des lamines AC. Le gène code pour une protéine située
sur la membrane interne du noyau de la cellule.
Les laminopathies venaient d’apparaître sur la scène de la neurologie
mais aussi de la cardiologie, et la publication eut lieu
en 1999. Cette mutation se transmet sur un mode autosomique
dominant ce qui veut dire qu’un enfant sur deux est atteint
et que le mode de transmission ne passe pas par les chromosomes
sexuels mais par un autosome (chromosome non sexuel).
Ainsi, lorsqu’un parent est porteur, il y a une chance sur deux
qu’il transmette à son enfant le chromosome atteint ou le
chromosome sain, ce qui explique l’arbre généalogique de
cette famille (Figure).
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

I
II
III
IV
V
1
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1617 18 19 20 21 22 23
2 3 4 5 6 7 8 9 11 1213 1415 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33
1 2 3 4 5 6
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Arbre généalogique de la grande famille française
ayant permis de localiser la mutation du gène des lamines AC
2
1
2
3 4 5 6 7 8
Figure. Un des deux parents est porteur de la mutation (caractérisée par la couleur noire), et dans chaque fratrie un
enfant sur deux est atteint, quel que soit le sexe. Il s'agit d'une transmission autosomique (non liée au sexe) dominante
(un seul gène muté suffit à faire exprimer la maladie) (phénotype). Les ronds représentent les individus de sexe
féminin, les carrés ceux de sexe masculin : quand le carré ou le rond est clair, il s'agit de sujets sains. Quand il est
pleinement noir , le phénotype est complet (cardiaque et musculaire), quand il est à moitié noir , le phénotype
est purement cardiaque. Quand le sigle rond ou carré est rayé, il indique que l'individu est décédé. Le patient
numéro 13( ), monsieur W. W., est le « propositus » qui a été le départ de la reconstitution de cet arbre familial.
Les * représentent les sujets prélevés pour analyse génétique, les ▲ ceux porteurs d’un pacemaker.
Figure. Tracés ECG d'un patient ayant fait une mort subite
récupérée sur la voie publique. L'interrogatoire retrouve
une mort subite prématurée chez un jeune frère et le tracé
met en évidence la coexistence de troubles de conduction
AV et IV et de troubles du rythme supraventriculaire.
Ces anomalies doivent faire évoquer le diagnostic de
laminopathie.
Cet arbre est tout de même un peu particulier puisque certains
ont la forme cardiaque exclusive et d’autres la forme
cardiaque et musculaire. Un point particulier mérite d’être
mentionné, c’est celui de la bénignité du phénotype cardiaque
au moment où certains patients (les plus jeunes)
ont pu être examinés. Au sein de cette famille, il y avait une
jeune fille de 17 ans qui présentait comme seule anomalie
un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (PR entre
0,22 et 0,24 centièmes de seconde). Certes, il peut s’agir
d’une anomalie physiologique dans la population générale,
mais nous avons fait le pari que cette patiente était
porteuse de cette mutation car appartenant à une famille
à haut risque d’anomalie de conduction. Le pari a été tenu
puisque malheureusement cette jeune femme était également
porteuse de la mutation et a développé dans les
années de suivi une dysfonction ventriculaire gauche qui
a conduit à la mise en place d’un défibrillateur, puis à
une transplantation cardiaque.
Cette histoire familiale illustre l’aspect pratique de la
découverte, grâce au clonage positionnel, d’une nouvelle
anomalie moléculaire responsable d’affections graves.
Cela a été rendu possible sur une grande famille informative
chez laquelle un arbre généalogique a pu être reconstitué,
ce qui a permis le prélèvement de l’ADN d’un certain
nombre de patients et de déterminer avec précision
la localisation du gène impliqué dans la genèse de cette
affection. Depuis, les laminopathies occupent une place
non négligeable dans la pathologie cardiovasculaire,
en particulier rythmique, car les formes cardiaques pures
25

26
peuvent se compliquer de mort subite, et un certain nombre
de nouvelles familles sont découvertes à l’occasion
d’une mort subite récupérée. Pour illustrer ce point,
je rapporterai une observation particulière récente de
laminopathie.
De la mort subite récupérée au diagnostic
de laminopathie cardiaque
Il s’agit d’un patient de 39 ans, hospitalisé pour un arrêt cardiaque
récupéré ayant démarré par une tachycardie ventriculaire
à 200/min avec secondairement l’apparition d’une dissociation
électromécanique qui a pu être réanimé par les mesures
habituelles. L’histoire de ce patient retrouve 10 ans auparavant
la notion d’un Holter anormal avec une hyperexcitabilité ventriculaire
et supraventriculaire et une fraction d’éjection du ventricule
gauche légèrement diminuée à environ 50%. L’histoire
familiale est également troublante, puisque l’un de ses frères
est décédé brutalement dans son sommeil à l’âge de 45 ans. Une
fois les conditions hémodynamiques du patient redevenues normales,
la fraction d’éjection a été mesurée à 37%. Le diagnostic
de laminopathie est évoqué étant donné l’antécédent familial
de mort subite qui suggère un mode de transmission
autosomique dominant (décès brutal chez le frère) et par ailleurs
la notion d’anomalie rythmique supraventriculaire et ventriculaire
ayant précédé et accompagné la manifestation aiguë.
Un prélèvement adressé en biochimie génétique confirme le
diagnostic en retrouvant une mutation présente à l’état hétérozygote
(en effet un seul des chromosomes autosomiques sur
les deux est atteint). Un défibrillateur est implanté et le traitement
conventionnel de la dysfonction ventriculaire gauche
débuté. Pour mémoire, ce patient n’a aucun signe musculaire
et présente donc la forme cardiaque pure de laminopathie.
A partir de là, l’enquête familiale doit commencer.
Il s’agit d’un mode de transmission autosomique dominant,
50% des enfants de ce patient peuvent être porteurs, et exposés
à ce même risque de mort subite. Ils sont âgés de 5 à 13 ans.
Se pose donc le problème du diagnostic génétique présymptomatique
chez de jeunes enfants, ce qui peut avoir des répercussions
psychologiques et de comportement parental chez des
enfants dont le risque clinique réel n’est pas probant avant l’âge
de 15 ans. Là, deux attitudes sont possibles : soit instaurer une
surveillance « phénotypique » en faisant régulièrement des électrocardiogrammes
et des échographies sans savoir si les enfants
sont porteurs du gène de la mutation sur le gène des lamines,
soit faire une détermination génétique et ne focaliser cette surveillance
« phénotypique » que chez les seuls porteurs de la
mutation. Cela mérite sans doute une approche pluridisciplinaire
avec un psychologue, un généticien médical, mais il est
clair que passé l’âge de 10 ans, étant donné le risque vital, j’aurais
tendance à recommander de discuter avec les parents et les
enfants, pour que l’on puisse faire cette détermination génétique
et voir si l’enfant, futur jeune adolescent, est exposé à un
risque notamment rythmique.
Mais l’enquête familiale doit continuer ; après les descendants,
les ascendants. Dans ce cas particulier, les deux parents du patient
ressuscité sont décédés de problèmes non cardiaques, aussi il
est difficile de savoir si ce sont les collatéraux et leurs descen-
dants du côté de la mère ou les collatéraux et leurs descendants
du côté du père qui sont concernés. En effet, on a de bonnes
raisons de penser que la mutation a été transmise par l’un des
parents, une néomutation étant peu probable dans ce cas. Le
patient et son frère décédé brutalement sont atteints du phénotype
laminopathie, et on a du mal à imaginer deux néomutations
au sein de la fratrie. Il s’agit donc d’une maladie qui a
été transmise et il faut essayer de recueillir des informations,
naturellement par l’intermédiaire du patient concerné, sur ces
deux parties de la famille. Concernant les collatéraux du patient,
c’est-à-dire ses frères et sœurs, il faut là aussi les amener à un
examen cardiologique et à un prélèvement génétique. Pour
mémoire, le patient est d’ores et déjà capable de dire que sa
sœur est suivie pour des problèmes rythmiques en province, et
il y a fort à parier qu’elle est porteuse de la mutation, ce qui probablement
modifiera sa prise en charge, notamment en termes
de prévention de mort subite.
En conclusion
Les laminopathies à présentation cardiaque illustrent une affection
grave à mode de transmission autosomique dominant
avec une sanction thérapeutique, la prévention de la mort
subite et un suivi cardiologique en cas de survenue de dysfonction
ventriculaire gauche. Cela a des implications pratiques
considérables, aussi l’enquête génétique doit être menée le
plus scrupuleusement possible. De plus, cela illustre l’application
pratique de la découverte d’une mutation d’un gène. On peut
aussi en conclure que dans ce cas particulier il aura fallu un
peu moins de 10 ans entre le clonage positionnel à
l’identification du gène et la prévention de la mort subite.
En revanche, le lien physiopathologique entre la diminution
quantitative d’une protéine sur la membrane nucléaire
(et non cellulaire) et la survenue d’une arythmie reste pour
l’instant obscur. ■
Pour toute correspondance avec l’auteur
denis.duboc@cch.aphp.fr
Pour en savoir plus
- Becane HM, Bonne G, Varnous D, Muchir A, Ortega V, Hammouda EH,
Urtizberea JA, Lavergne T, Fardeau M, Eymard B, Weber S, Schwartz K, Duboc D.
High incidence of sudden death with conduction system and myocardial
disease due to lamins A and C gene mutation. Pacing Clin Electrophysiol 2000;
23(11 Pt 1): 1661-6.
- Van der Kooi AJ, Bonne G, Eymard B, Duboc D, et al. Lamin A/C mutations
with lipodystrophy, cardiac abnormalities, and muscular dystrophy. Neurology
2002; 59(4): 620-3.
- Van Berlo JH, Duboc D ,Pinto Y. Often seen but rarely recognised: cardiac complications
of lamin A/C mutations. Eur Heart J 2004; 25(10):812-4.
- Meune C, Van Berlo JH, Anselme F, Bonne G, Pinto YM, Duboc D. Primary
prevention of sudden death in patients with lamin A/C gene mutations.
N Engl J Med 2006; 354(2): 209-10.
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

Art et Cœur
I Photographie - sculpture - poésie - peinture - musique I
Carole Libercier
« Tout mon travail des
cinquante dernières années,
tous mes sujets trouvent leur
source dans mon enfance »,
Louise Bourgeois
Heart 2004, caoutchouc, acier inoxydable, métal, fil, plastique,
bois et carton (59,1 x 48,5 x 29,2 cm).
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Le cœur
de Louise Bourgeois
Née à Paris en 1911, Louise Bourgeois
est une figure éminente de la sculpture
du XXe siècle. Installée aux Etats-Unis
depuis 1938, elle n’est reconnue qu’assez
tardivement.
Le Musée d’art moderne de New York lui
consacre une grande rétrospective en
1982, et c’est en 1999 qu’elle reçoit le
Lion d’or de la Biennale de Venise pour
l’ensemble de son œuvre. Ses créations,
étonnantes et singulières, traversent tous
les mouvements artistiques de la
deuxième partie du XXe siècle : expressionnisme,
surréalisme, minimalisme…,
et échappent à toute classification.
Qu’il s’agisse de la « Femme-maison »,
des « Personnages» sculptés sous forme
de totems, des « Cellules » ou lieux de
mémoire, ses œuvres – dessins, gravures
ou sculptures – tournent autour des
mêmes thèmes obsessionnels déclinés
tout au long de sa vie avec des matériaux
différents.
L’œuvre représentée ici
Heart 2004 a été exposée au
centre Pompidou du 5 mars
au 2 juin 2008 dans le cadre
d’une rétrospective présentant
près de 200 œuvres
allant de 1938 à 2007.
Cette sculpture récente est
intimement liée à son histoire
familiale et s’inscrit dans cette
thématique qui a toujours
existé, mais qui revient de
façon répétitive et obsessionnelle
ces dernières années.
Louise Bourgeois est la
seconde fille d’une famille de
3 enfants. Ses parents possèdent
un atelier de restauration
de tapisseries anciennes,
et dès 12 ans elle est mise à
contribution pour redessiner
les pieds manquants sur les
tissus endommagés. Elle tra-
© ADAGP, Paris 2008. Galerie Karsten Greve AG, Saint-Moritz
vaille sous l’œil aimant et
attentif d’une mère patiente
et ordonnée. Dans cette
œuvre, l’artiste se réfère à
son enfance, à cet univers tissé de
bobines de fil, d’aiguilles et d’écheveaux.
Cette sculpture, sorte de portemanteau
ou arbre métallique, est composée d’un
socle sur lequel est fixée une longue tige
en acier d’où partent des « ramifications»
auxquelles sont suspendus divers éléments
: boules sphériques de couleur,
bobines de fil, écheveaux, alors qu’un
gros cœur en caoutchouc rose piqué
d’aiguilles occupe le premier plan.
L’ensemble ordonné et symétrique rassure,
sorte de squelette familial où les
différents matériaux s’équilibrent. Il renvoie
à la géométrie que l’artiste étudia
et à son goût pour les relations des
figures entre elles dans l’espace. Ne ditelle
pas: « Mes sculptures sont des équations
infaillibles. »
Les écheveaux ou bobines dans des tons
de bleu de tailles différentes rappellent
les adultes et les enfants de son
passé. Le cœur piqué d’aiguilles exprime
une émotion forte.
L’aiguille évoque ici non seulement
l’acte de restauration dans l’entreprise
familiale, mais elle est aussi symboliquement
celle qui répare les blessures du
cœur. Louise Bourgeois a toujours eu
une fascination pour le pouvoir
magique de l’aiguille qui « sert à réparer
les dommages ». La place prépondérante
du cœur fait sans doute allusion
à cette mère aimante qui restaurait
inlassablement les tissus abîmés malgré
ses peines dues à un mari coureur de
jupons.
Tous ces fils qui s’enroulent évoquent
le long écheveau de ses souvenirs
d’enfance. Avec cette œuvre, Louise
Bourgeois donne à voir le long et
patient travail d’une « Pénélope des
temps modernes» qui remonte dans le
temps en quête de reconstruction d’un
passé.
Elle est la « couseuse-réparatrice », celle
qui a assemblé les différents éléments de
son enfance et qui utilise l’aiguille pour
réparer ce qui a été endommagé par le
passé et se réconcilier avec lui. ■
29

30
Frédérique Claudot*
Yves Juillière**
Juridique
I Déontologie - code - exercice de la médecine - droit - éthique I
CHU, Nancy
En France, tout conducteur doit disposer d’un permis de
conduire délivré par la préfecture et adapté au type de véhicule
qu’il conduit. Sauf dispositions particulières (1) , il n’existe
ni examen médical préalable à l’obtention du permis de
conduire ni suivi médical obligatoire après l’obtention dudit
permis. Le titulaire est supposé s’assurer lui-même de son
aptitude à la conduite en cas de maladie, traitement ou handicap
susceptibles d’entraîner des risques pour la conduite
automobile. Dans ce cas, il est censé contacter spontanément
un médecin agréé ou la Commission médicale des permis
de conduire (pour plus de détails concernant les pathologies
cardiovasculaires, voir l’arrêté du 21 décembre 2005 (2) ).
Lorsque le médecin se trouve confronté à un patient inapte
à l’obtention d’un permis de conduire ou devenu inapte,
peut-il lui interdire de conduire ? Que faire ? Quelle est la
responsabilité du médecin ?
1. Le médecin peut-il interdire à son patient de
conduire ?
La réponse est non. Même s’il estime que la maladie dont son
patient est atteint et/ou le traitement qu’il suit peuvent être
dangereux au regard de la conduite automobile, le médecin ne
dispose d’aucun pouvoir lui permettant d’interdire à l’un de ses
patients de conduire. Le législateur n’ayant pas prévu de dérogation
pour le signalement des conducteurs à risque, le médecin
reste soumis au secret professionnel et ne peut pas saisir
directement la Commission des permis de conduire ou le préfet
[le patient sera convoqué par le préfet devant la commission et
ne pourra pas s’y soustraire. Le patient ne saura pas qui a alerté
le préfet. La saisine du préfet ou de la commission est anonyme
(sic)!…]
2. Que faire ?
2.1. Informer toujours et encore…
2.1.1. L’information du patient
En plus de l’information claire, loyale, appropriée et compréhensible
que tout médecin doit à son patient (art. L. 1111-2 CSP),
il doit également dispenser une information particulière en
termes de conséquences de sa maladie et/ou de la mise en œuvre
de son traitement sur l’aptitude à la conduite (signes annonciateurs
des crises, éviter les heures de circulation difficile, stress,
météo, altitude, association de l’alcool au traitement, troubles
de la vigilance liés au traitement…). L’information doit notamment
porter sur les risques, y compris les risques fréquents ou
* Frédérique Claudot est avocat au barreau de Nancy,
consultante juridique du CHU de Nancy.
** Yves Juillière est professeur des universités en cardiologie
et maladies vasculaires à la faculté de médecine de Nancy
et expert de cardiologie près la cour d’appel de Nancy.
Inaptitude du patient à la conduite
automobile : que faire ?
graves, normalement prévisibles liés à la maladie et/ou au
traitement, pour lui et pour autrui.
Il doit essayer de convaincre son patient (sans obligation de
résultat) soit d’arrêter de conduire, soit de se présenter de luimême
devant un médecin agréé ou une commission médicale
du permis de conduire et, le cas échéant, signaler le problème
au médecin du travail.
L’information doit être réitérée lors de nouvelles consultations,
à chaque évolution de la maladie, à chaque modification de traitement
(changement de médicament ou de posologie).
2.1.2. L’information de la personne de confiance/de la famille
En principe, l’information doit être délivrée au patient lui-même.
Hormis les situations d’urgence, la loi ne prévoit de dérogations
que dans les cas :
où un patient hospitalisé aurait désigné une personne de
confiance. Cette personne peut être un parent, un proche ou le
médecin traitant. Elle est consultée dans les cas où le patient est
hors d'état d'exprimer sa volonté et de recevoir l'information
nécessaire à cette fin. Si le malade le souhaite, la personne de
confiance l'accompagne dans ses démarches et assiste aux entretiens
médicaux afin de l'aider dans ses décisions ;
de diagnostic ou de pronostic graves : dans ce cas, le secret
médical ne s'oppose pas à ce que la famille, les proches de la
personne malade ou la personne de confiance reçoivent les
informations nécessaires destinées à leur permettre d'apporter
un soutien direct à celle-ci, sauf opposition de sa part.
Cependant, l’article 34 du Code de déontologie médicale
dispose que « le médecin doit formuler ses prescriptions
avec toute la clarté indispensable, veiller à leur compréhension
par le patient et son entourage et s'efforcer d'en
obtenir la bonne exécution ». L’ordonnance sur laquelle le
médecin formule sa prescription (qui n’est pas obligatoirement
une prescription d’actes d’investigation ou de traitement
complémentaires ou une prescription médicamenteuse)
engage sa responsabilité. Sa délivrance doit être
accompagnée d’explications claires, précises et nécessaires
au patient et à son entourage pour une bonne observance
du traitement. Il est par ailleurs à noter que l’obligation
de conseil du pharmacien ou d’information des autres
confrères qui sont intervenus ou qui interviendront par
la suite ne dispense pas le médecin de son obligation
d’information.
2.1.3. L’information des autres médecins
Le médecin traitant
Sauf opposition du patient, le cardiologue peut informer le
médecin traitant des précautions à prendre ou des contre-indications
à la conduite automobile en raison de la maladie
et/ou du traitement, afin que celui-ci relaie et complète les
conseils du cardiologue et, le cas échéant, tente également de
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

convaincre son patient d’arrêter de conduire ou de se présenter
devant la Commission des permis de conduire.
Le médecin du travail
La collaboration entre le médecin du travail et le médecin
traitant ou médecin spécialiste s’effectue dans le respect du
secret professionnel. Une information concernant un patient
ne peut - en principe - qu’être partagée entre les médecins
concourant aux soins (sont exclues les situations d’expertise judiciaire,
de contrôle médical…). Il s’ensuit que le médecin traitant
(et par extension le médecin spécialiste) ne peut communiquer
des informations médicales au médecin du travail qu’avec
l’accord de l’intéressé et généralement par l’intermédiaire de
l’intéressé (lettre remise au patient).
Il est à noter que tout certificat d’inaptitude ou limitant l’aptitude
du patient a une valeur informative, mais n’a aucune valeur
légale vis-à-vis de l’employeur qui n’est tenu que des seules
conclusions du médecin du travail.
2.2. Consigner les informations dans le dossier du patient
Les informations délivrées au patient et, le cas échéant, un
double de tout certificat d’inaptitude à la conduite automobile,
de tout document de mise en garde – conduite à tenir –,
de toute prescription détaillée devront être consignés dans le
dossier médical qui constituera le seul moyen de preuve en cas
de mise en jeu de la responsabilité du médecin. Chaque venue
du patient motivera une information et une consignation dans
le dossier médical.
3. Quelle responsabilité pour le médecin ?
3.1.1. Sur le plan civil/administratif
La responsabilité du médecin (ou de l’établissement en cas
d’exercice public) pourrait être mise en cause s’il est établi qu’il a
manqué à son obligation d’information (pas d’information, pas
d’information suffisante, pas d’information réitérée…). Pour un
certain nombre de juristes, le médecin pourrait être poursuivi
dans les cas d’accidents graves, dans un premier temps dans les
cas d’accidents mortels ou d’accidents aux conséquences lourdes.
3.1.2. Sur le plan pénal
La responsabilité du médecin pourrait être recherchée dans le
cadre des délits de risques causés à autrui :
La mise en danger de la vie d’autrui (art. 223-1 CPe) : « Le
fait d'exposer directement autrui à un risque immédiat de mort
ou de blessures de nature à entraîner une mutilation ou une
infirmité permanente par la violation manifestement délibérée
d'une obligation particulière de sécurité ou de prudence imposée
par la loi ou le règlement est puni d'un an d'emprisonnement
et de 15 000 euros d'amende.»
La violation d'une obligation de sécurité ou de prudence
(art. 121-3 al. 3 CPe)
Le médecin qui n’a pas causé directement le dommage, mais
qui a créé ou contribué à créer la situation qui a permis la réalisation
du dommage ou qui n’a pas pris les mesures permettant
de l’éviter est pénalement responsable s’il est établi qu’il a soit
violé de façon manifestement délibérée une obligation particulière
de prudence ou de sécurité prévue par la loi ou le règlement,
soit commis une faute caractérisée et qui exposait autrui
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
à un risque d'une particulière gravité qu'il ne pouvait ignorer.
L’intention délibérer de violer une obligation de sécurité sera
dans ce cas difficile à établir puisque le médecin n’a aucun moyen
d’interdire à son patient de conduire… Cependant, l’avocat de
la victime pourrait plaider qu’entre deux maux, il faut savoir
choisir le moindre : respecter le secret professionnel comme un
absolu ou ne rien avoir fait pour éviter la survenue d’un accident
d’une particulière gravité?
En conclusion
Les médecins sont de plus en plus sollicités pour jouer un rôle
dans la prévention des accidents sans toutefois disposer de
moyens préservant leur responsabilité.
Le problème de l’information à l’assureur n’a volontairement
pas été abordé. Tout conducteur est normalement dans
l’obligation d’apporter toute information sur une maladie ou
un handicap susceptible de modifier les clauses du contrat qu’il
a signé avec son assurance. Ce signalement peut ne pas être sans
conséquences sur les autres contrats que le patient aurait signés
avec son assureur. Dans cette perspective, l’information du médecin
doit-elle aller jusqu’à informer ou conseiller à son patient de
prévenir son assureur ?
Le problème des autres permis (chasse, bateau) n’a pas non plus
été abordé. L’acquisition de ces permis est soumise à examen
médical et production d’un certificat médical. Toutefois, aucun
« contrôle » de capacité n’est organisé après la délivrance du
permis. ■
Pour toute correspondance avec les auteurs
f.claudot@chu-nancy.fr ou fclaudot@medecine.uhp-nancy.fr
y.juilliere@chu-nancy.fr
Pour en savoir plus
1. Liste des conducteurs soumis à un examen médical préalable :
articles R. 221-10 à R. 221-14 du Code de la route consultable à l’url
http://www.legifrance.gouv.fr/ rubrique « les codes en vigueur ».
2. Arrêté du 21 décembre 2005, fixant la liste des affections médicales incompatibles
avec l’obtention ou le maintien du permis de conduire ou pouvant
donner lieu à la délivrance de permis de conduire de durée de validité limitée.
JO du 28 décembre 2005, NOR EQUS0500620A téléchargeable à l’url
http://www.legifrance.gouv.fr/ rubrique autres textes législatifs et réglementaires.
A lire également
Dossier « Médicaments et conduite automobile » publié par l'Afssaps ,
consultable à l’url :
http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/picauto/sommaire.htm
« Le médecin et son patient conducteur », brochure réalisée par le
Centre d’études et de recherches en médecine du trafic et La Prévention
routière, avec le soutien de la Fédération française des sociétés
d’assurances et du Conseil national de l’ordre des médecins téléchargeable
à l’url : www.preventionroutiere.asso.fr
Rôle des médecins devant des cas manifestes d'incapacité à la
conduite. Bull Acad Natle Méd 2006 ; 190(4-5) : 1089-90.
Article R. 5121-129 du Code de la santé publique - apposition des pictogrammes
sur le conditionnement extérieur de certains médicaments.
31

BSIP
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Sommaire
35 EDITORIAL
Contrôle glycémique et risque
cardiovasculaire :
ADVANCE, VADT, ACCORD
Serge Halimi
36 Les nouveaux insulinosécréteurs
dans le traitement du diabète
de type 2
Serge Halimi, Laure Villaret,
Isabelle Debaty
40 Les sulfonylurées n’exercent pas
toutes la même protection
cardiovasculaire
Marie Virally
43 Le diabète de type 2 sous l’angle
physiopathologique de
l’hyperglucagonémie
Anne Teyssédou
33

DR
Diabéto pour le praticien
Serge Halimi
Rédacteur en chef
Dans le précédent numéro alors que nous ne disposions que
de très peu d’éléments sur les résultats de l’étude ACCORD et
de presque aucun détail concernant les raisons exactes de
l’arrêt du bras « contrôle intensif » hormis une surmortalité
significative, il me semblait déjà indispensable de ne pas aller trop
vite en besogne et accuser l’optimisation glycémique de tuer les diabétiques
de type 2 ! La grande presse s’en est emparé, certains praticiens
ont déjà conclu à la seule priorité du contrôle lipidique et
tensionnel et considérablement relativisé l’importance de gérer
l’hyperglycémie, tenant ainsi les recommandations actuelles pour
inadaptées et excessives.
Le congrès américain de diabétologie 2008 ADA, qui vient de se terminer,
a rapporté les résultats de trois études, ADVANCE, VADT et
ACCORD, qui ont principalement porté sur les effets cardiovasculaires
du renforcement intensif de la glycémie et permis de clarifier
les choses. Les designs de ces études diffèrent, en particulier quant
à l’HbA1c de départ, aux objectifs d’HbA1c (6,5% pour ADVANCE et
< 6% pour les deux études américaines) et aux modalités pour les
atteindre (nombre d’antidiabétiques oraux et vitesse d’abaissement
des glycémies). De plus, ADVANCE est la seule étude représentative
de la population mondiale (Europe, Chine, Inde, Australie, Amérique
du Nord) alors que les deux autres essais portent sur une
population nord-américaine. Dans les trois études, les autres facteurs
de risque cardiovasculaire sont aux objectifs et le risque cardiovasculaire
des diabétiques de type 2 n’avait jamais été aussi bas,
en particulier dans les deux bras de l’étude ACCORD. C’est bien là,
en premier lieu, ce qui doit retenir notre attention, comme le pointe
l’éditorial qui accompagne la publication du NEJM rappelant: «ceci
est l’affirmation du succès du traitement moderne du diabète, ce
constat prime sur toute autre considération », et « ces résultats soulignent
la difficulté d’aller plus loin dans la réduction du risque cardiovasculaire
une fois le traitement optimisé. Le praticien doit
continuer à œuvrer pour réduire tous les facteurs de risque cardiovasculaire,
plutôt que d’envisager sans motif de relever les objectifs
glycémiques des recommandations, s’efforcer au contraire d’y amener
un grand nombre de patients qui en sont souvent si éloignés!»
En effet, les deux études, ADVANCE comme VADT, ne retrouvent pas
de bénéfice cardiovasculaire, mais pas non plus de surmortalité globale
ou cardiovasculaire liée au contrôle glycémique intensif ni à aucun
médicament, y compris la rosiglitazone dans VADT (ni dans
ACCORD au demeurant).
Dans une étude ancillaire de VADT* (RACED**), il a été mis en évidence
un lien fort entre score calcique élevé et risque cardiovasculaire,
ainsi qu’un bénéfice du contrôle glycémique intensifié sur le
risque cardiovasculaire chez les patients dont le score calcique était
bas et l’ancienneté du diabète faible, alors que les sujets dont le diabète
évoluait de longue date avec score calcique élevé n’ont eu aucun
bénéfice au plan cardiovasculaire. Dans VADT et plus encore
dans ACCORD, l’incidence des hypoglycémies graves (comas, besoin
d’assistance médicale) a été particulièrement élevée dans le groupe
intensif, de façon inacceptable. Toutefois, l’imputabilité de la mortalité
n’a pu être rattachée avec certitude aux accidents hypoglycémiques
dans le groupe traitement intensif. L’âge, l’ancienneté du
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Contrôle glycémique et risque
cardiovasculaire :
ADVANCE, VADT, ACCORD
diabète, le haut niveau de risque cardiovasculaire, les objectifs glycémiques
très bas (en deçà des recommandations internationales),
la forte prise de poids du bras intensif (28% ayant pris 10,5 kg) sont
peut-être responsables de cette surmortalité. Néanmoins les responsables
de l’étude eux-mêmes ont admis ne pas être en mesure de
fournir une explication satisfaisante et devoir encore travailler leurs
données. Mais quoi qu’il en soit la conclusion première à tirer de ces
études, selon moi, est qu’un sujet âgé, fragile, dont le diabète est
ancien, ne doit certainement se voir proposer une « normalisation
glycémique », mais des valeurs d’HbA1c raisonnables, autour de 7%.
En revanche, conclure à l’inutilité d’un bon contrôle glycémique dès
le début ou plus tard dans le cours de la maladie et imaginer que
seuls le risque et la protection cardiovasculaires comptent, que des
statines, des antihypertenseurs et des glycémies médiocres suffisent
à la prise en charge du diabète de type 2 serait lourd de conséquences.
Les effets remarquables du traitement du diabète ont accru
l’espérance de vie des diabétiques de type 2 laissant tout le
temps à la microangiopathie de faire son œuvre. Rétinopathie, néphropathie,
neuropathie sont les conséquences directes de
l’hyperglycémie. Elles étaient le triste lot de la plupart de nos patients
il y a deux décennies encore. Ce serait un dramatique retour
en arrière que de mettre tous les diabétiques de type 2 sur le même
plan et de leur proposer à tous le même objectif glycémique, très
strict ou plus souple, mais surtout pas laxiste.
Traiter le diabète de type 2 repose sur des objectifs faciles à atteindre
et à prescrire « lipides, tension artérielle et antiagrégants », cela
est à la portée de tout praticien et certainement pas d’une spécialité
quelconque (sous réserve de connaître les objectifs et de veiller
à les atteindre). En revanche, contrôler l’hyperglycémie demande
« beaucoup plus d’efforts et de compétence » du patient comme du
soignant. Il serait trop aisé de se servir des résultats d’ACCORD pour
remiser au placard la spécificité du contrôle glycémique et ses bénéfices
parfaitement démontrés depuis l’UKPDS.
Si certains n’en sont pas convaincus ou pas capables qu’ils laissent
d’autres soignants faire, plus motivés, plus persévérants et simplement
plus compétents. De plus, les nouveaux antidiabétiques se
multiplient enfin. Ils sont efficaces, ont peu d’effets secondaires,
en particulier ils n’exposent plus au risque d’hypoglycémie qui fut à
la fois un risque et un obstacle dans ces études. Ce n’est donc pas le
moment de baisser la garde ou de démotiver patients et soignants.
Cette mode qui tend à médiatiser à la hâte des résultats encore incertains,
sans en connaître le moindre détail, sans réflexion ni mise
en perspective, à céder à la tentation de les monter en épingle, de
les colporter, de douter de tout, est irresponsable. Cela s’apparente
au monde des médias à sensation qui ne doit en aucun cas aussi envahir
et venir polluer « ce sanctuaire qui devrait y résister : la médecine
». Le diabète de type 2 est responsable d’un tiers des
cardiopathies ischémiques, la première cause d’insuffisance rénale,
de cécité et d’amputation. Le contrôle glycémique y joue un rôle
majeur. Mais le « bon sens et l’art médical » nous dictaient déjà
d’appliquer avec prudence et de façon nuancée les recommandations
selon le profil de chaque patient. Ces études n’ont fait que le
confirmer. ■
* Proliferative Diabetic Retinopathy in Diabetes type 2 is related to Coronary Artery Calcium in the Veterans Affairs Trial (VADT).
** RACED : Risk Factors, Atherosclerosis and Clinical Events in Diabetes.
35

36
Diabéto pour le praticien
Serge Halimi,
Laure Villaret et
Isabelle Debaty
Service de diabétologie-nutrition,
CHU, Grenoble
Durant près de quatre décennies les médicaments antidiabétiques
se sont limités à deux classes thérapeutiques : les
sulfamides hypoglycémiants et la metformine. Puis en cas
d’échec, c’est-à-dire de résultat glycémique jugé insuffisant
sous antidiabétiques oraux (ADO), le seul recours était un
passage à l’insuline souvent indispensable après 10 à 15 ans
et qui demeure, aujourd’hui, la meilleure option pour nombre
de patients. Puis vint l’acarbose (Glucor) dont l’effet
hypoglycémiant est plus modeste, et enfin les glitazones
(thiazolidinediones), depuis environ six ans en Europe et
une dizaine d’années aux Etats-Unis. Cette dernière classe
d’ADO a élargi notre arsenal thérapeutique en permettant
d’agir sur l’insulinorésistance presque toujours présente
mais à des degrés divers chez la plupart des diabétiques de
type 2 (DT2), cette action s’exerce principalement en abaissant
les acides gras libres circulants donc agissant ainsi sur
le muscle (meilleure utilisation du glucose), mais aussi sur
le foie (moindre production de glucose). Cette insulinorésistance
n’était pas influencée par les traitements précédents
hormis l’excès de production de glucose hépatique
réduit par la metformine. Les glitazones ont surtout permis
de diversifier les associations thérapeutiques indispensables
pour traiter le DT2, où les troubles à corriger sont multiples
expliquant que les monothérapies sont souvent rapidement
mises en échec. Enfin, cela a ouvert la voie à de
véritables trithérapies « metformine-sulfamides-glitazones».
Les effets indésirables
et les limites d’action des précédents ADO
Quoique disposant de cinq classes thérapeutiques en pratique
courante, le médecin est souvent confronté aux effets indésirables
ou aux échecs des ADO (1) .
Ainsi, la metformine, qui est aujourd’hui préconisée dans toutes
les recommandations internationales comme le traitement de
première intention pour la plupart des DT2, a néanmoins
quelques inconvénients, d’abord une tolérance intestinale
médiocre (diarrhées) chez au moins 20% des patients et un usage
limité chez les sujets âgés, insuffisants rénaux, insuffisants cardiaques
et en général chez les patients fragiles. Les sulfamides
hypoglycémiants sont essentiellement pénalisés par les hypoglycémies
qu’ils entraînent, les glitazones par la rétention hydrosodée,
les décompensations d’insuffisances cardiaques sousjacentes
et la prise de poids par rétention hydrosodée et
accumulation de graisse sous-cutanée.
Le passage sous insuline est lui-même responsable d’effets secondaires
: risque hypoglycémique bien sûr mais aussi, chez les
Les nouveaux insulinosécréteurs
dans le traitement
du diabète de type 2
patients très insulinorésistants, en surpoids ou obèses, prise de
poids supplémentaire avec peu de bénéfice glycémique malgré
de fortes doses d’insuline, au grand désespoir des patients et de
leur médecin. Les nouveaux antidiabétiques, oraux ou injectables,
comblent en partie certaines de ces lacunes.
Le phénomène « incrétine »
Chez un sujet normal, lorsque le glucose est administré par voie
orale, il entraîne une sécrétion d’insuline beaucoup plus importante
que s’il est administré par voie veineuse, à même niveau
glycémique (Figure 1). Cette plus grande amplitude de sécrétion
est due au fait que la voie orale déclenche la sécrétion
d’hormones du tube digestif, le GLP-1 et le GIP. Ce sont les hormones
dites « incrétines » (2) . Elles sont sécrétées dès le début de
la prise alimentaire, mais seul le GLP-1 est altéré chez les diabétiques
de type 2 et constitue la base des nouveaux insulinosécréteurs.
En effet, son taux est plus bas que chez les sujets non
diabétiques et la réponse insulinique postprandiale au stimulus
glucose serait réduite de 60% chez les DT2 du fait de ce déficit
en GLP-1.
Mais le GLP-1 a aussi d’autres effets intéressants, en particulier
la régulation de la sécrétion de glucagon. Celui-ci est
normalement freiné par la prise alimentaire. Chez les DT2,
il reste trop élevé à jeun comme en postprandial, et il est
ainsi responsable d’un excès de production de glucose par
Glycémie (mmol/l)
11
5,5
0
0 1 02
50 g de glucose par voie orale
ou glucose isoglycémique
en perfusion IV
60 120 180 60 120 180
Temps (min)
L’effet incrétine
Glucose oral
Glucose IV
Figure 1. Amplification de la réponse insulinique par l’apport
oral de glucose par rapport à l’effet obtenu par son apport par
voie veineuse.
CPeptide- (nmol/L)
2,0
1,5
1,0
0,5
00
Non-Diabétiques
0 1 02
50 g de glucose par voie orale
ou glucose isoglycémique
en perfusion IV
Temps (min)
Effet
incrétine
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

Échange d'AA
Exénatide
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R amide
Site de dégradation
protéolytique
Les analogues du GLP-1
Acide Gras sur chaîne
Latérale Liraglutide
Enzymes DPPIV
Figure 2. Le GLP-1 est rapidement dégradé par des enzymes dites
DPP IV (dipeptidyl peptidases IV), les solutions thérapeutiques
passent par leur inhibition (inhibiteurs des DPP IV ou gliptines)
ou des analogues du GLP-1 rendus résistants aux DPP IV de
diverses manières (exénatide et bientôt liraglutide).
le foie et d’une hyperglycémie à jeun et en partie aussi après
les repas.
De plus, la stimulation de la sécrétion d’insuline comme le freinage
du glucagon par le GLP-1 sont « gluco-dépendants ». En
effet, ils ne s’exercent que tant que la glycémie est au-dessus de
la normale évitant ainsi tout risque d’entraîner une hypoglycémie
même en cas de surdosage. Enfin, le GLP-1 retarde la vidange
gastrique et accroît la satiété ; deux autres éléments importants
pour le traitement des DT2. Rétablir des taux plus physiologiques
de GLP-1 constitue donc une approche thérapeutique innovante
et prometteuse.
Les inhibiteurs des DPP IV ou gliptines
Mais le GLP-1 est très vite détruit par des enzymes dites dipeptidyl
IV ou « DPP IV », et de ce fait l’administration de GLP-1
humain est inutile sauf à le perfuser de façon continue. Deux
voies ont été développées avec succès : les inhibiteurs des
DPP IV ou « gliptines », par exemple la sitagliptine (Januvia)
récemment introduite sur le marché français (3) . Ces molécules
permettent de rétablir des taux plus élevés de GLP-1 endogène
en réduisant sa protéolyse. Il s’ensuit une amélioration du profil
glycémique chez les DT2 tant à jeun qu’en postprandial, sans
hypoglycémie, sans prise de poids avec une baisse moyenne de
0,7 à 1,1% d’HbA1c. Comparée à la metformine, aux sulfamides
hypoglycémiants et aux glitazones, la baisse d’HbA1c est considérée
comme non inférieure, quoique en général un peu moins
forte. En revanche, les gliptines entraînent moins de troubles
digestifs que la metformine, pas d’hypoglycémie contrairement
aux sulfamides et aucune prise de poids ou aucun œdème à
l’inverse des glitazones. En bithérapie, la synergie est excellente
avec la metformine et les glitazones, la première constituant
néanmoins la combinaison la plus logique et promise à un développement
important. Toutefois si les gliptines semblent présenter
beaucoup d’avantages par rapport aux sulfamides hypoglycémiants,
il n’est pas certain que leur pouvoir hypoglycémiant
soit équivalent lorsque l’HbA1c de départ est > 8,5%. De ce fait,
le choix entre ces deux classes d’insulinosécréteurs pourrait se
faire sur le degré initial d’hyperglycémie. La tolérance et
l’efficacité des gliptines semblent excellentes chez l’insuffisant
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Lien albumine
CJC 1131
Inhibiteur des DPPIV
Figure 3.
Exemple d’un analogue du GLP-1
résistant aux DPP IV
Exénatide HG EGT F T SD L S KQME EEA VRL FIE WLKNGGPSSGAPPPS-NH 2
GLP 1
HA EGT F TSDVSSY L EGQAAKE F I AWLVKGR-NH humain
2
Site d’action de la DPP IV
L’exendine-4 a été isolé dans la salive d’un lézard,
Heloderma suspectum.
rénal et le sujet âgé. Dans un avenir proche cette classe pourrait
donc être recommandée en bithérapie dès que les objectifs
(entre < 6,5 ou 7% d’HbA1c) ne sont pas atteints en monothérapie
par metformine d’autant qu’à ces niveaux d’HbA1c aucun
risque hypoglycémique n’est encouru avec une telle bithérapie.
En revanche, hormis certaines situations (intolérance absolue
ou contre-indications formelles), la metformine devrait rester
la première ligne de traitement de cette maladie pour toutes
ses qualités, y compris son coût très faible.
Les analogues du GLP-1
C’est l’autre voie thérapeutique utilisant le principe des « incrétino-mimétiques
» (4) . Il s’agit d’analogues du GLP-1 résistant aux
enzymes DPP IV (Figure 2), le premier sur le marché est
l’exénatide (Byetta), la version synthétique de l’exendine-4, peptide
naturel isolé de la salive d’un lézard appelé Heloderma
suspectum (Figure 3). Il présente 53% d’homologie structurelle
avec le GLP-1. Les études précliniques ont montré que l’exénatide
possède tous les effets du GLP-1 : la stimulation glucodépendante
de la sécrétion de l’insuline, l’inhibition de la sécrétion du
glucagon, les effets trophiques et protecteurs sur la cellule bêta,
l’inhibition de la prise alimentaire et de la vidange gastrique,
l’induction d’une perte pondérale, et l’amélioration de la sensibilité
à l’insuline. L’action globalement plus puissante de
l’exénatide en comparaison aux inhibiteurs des DPP IV, y compris
glycémique tient au fait que ces derniers ne font que rehausser
partiellement le GLP-1 endogène, alors que cet analogue
assure un effet exogène « pharmacologique » de type GLP-1
like. Il est administré par voie injectable sous-cutanée à raison
de 2 injections quotidiennes de 5 ou 10 µg. Les effets secondaires
sont essentiellement digestifs, nausées (20 à 30%), mais
s’amendent avec le temps et justifient de débuter par la plus
37

38
Diabéto pour le praticien
petite dose le premier mois. Chez des patients DT2 insuffisamment
contrôlés par la metformine et/ou une sulfonylurée,
l’adjonction de l’exénatide pendant 30 mois a permis d’obtenir
une baisse significative des glycémies à jeun et postprandiale,
du taux d’HbA1c de 0,4 à 1%, et une perte pondérale progressive
et dose-dépendante de 1 à 2 kg. Certains patients de ces
trois études ont été suivis en ouvert jusqu’à 2 ans. Ils ont maintenu,
voire accentué, la baisse initiale du taux d’HbA1c (-1,1%)
et la perte pondérale (- 4,7 kg). En association à une glitazone
chez des DT2 non contrôlés par celle-ci, l’exénatide sur
16 semaines a apporté une diminution supplémentaire du taux
d’HbA1c de 0,89% de même qu’une perte pondérale de
1,75 kg. Une forme à libération prolongée, une injection hebdomadaire,
est en cours de développement. L’indication princeps
actuelle (comme l’AMM européenne) est l’échec de la bithérapie.
En somme, l’exénatide est une alternative soit à la
trithérapie orale, soit au passage à l’insuline. Une étude montre
l’équivalence d’effet glycémique entre l’exénatide et la glargine
(Lantus) en maintenant les ADO habituels, -1,1% d’HbA1c
à 26 semaines, mais l’exénatide entraîne moins d’hypoglycémies
nocturnes et la perte pondérale moyenne est de 2,3 kg comparativement
à une prise pondérale d’environ 1,8 kg dans le groupe
glargine (5) . Néanmoins cette étude ne doit surtout pas faire
conclure à l’équivalence stricte avec quelques avantages pour
l’exénatide dans la mesure où, d’une part, la titration de l’insuline
semble avoir été inhabituellement prudente dans cette étude
et, d’autre part, et surtout les indications de passage impératif
sous insuline sont encore très nombreuses et spécifiques : carence
insulinique patente, sécurité chez les sujets fragiles et/ou âgés,
etc. Ce serait une grave erreur de croire que l’alternative existe
chez tout diabétique étiqueté type 2 en échec de bithérapie
ADO. Le praticien sera très vigilant et particulièrement avisé de
prendre l’avis d’un spécialiste au moindre doute et plus encore
de ne sevrer aucun diabétique déjà sous insuline sans avis spécialisé
et encadrement strict.
Les schémas et stratégies thérapeutiques
de demain
Ces deux nouvelles classes thérapeutiques enrichissent indéniablement
l’arsenal thérapeutique et comblent des lacunes avec
des effets indésirables très modestes (1,6) .
On peut ainsi envisager d’introduire les gliptines en bithérapie
dès que l’HbA1c dépasse 6,5 ou 7% chez des diabétiques
de type 2 en échec de metformine seule. Cette association synergique
offre l’avantage sur l’association metformine + sulfamides
de ne pas exposer au risque d’hypoglycémie, surtout si la bithé
7 ou 7,5% en monothérapie. Au-delà, aujourd’hui, il est logique
de maintenir les indications de l’association metformine +
sulfamides. L’autre bithérapie est bien sûr metformine + glitazone.
Là encore, l’association metformine + gliptine semble préférable
sur le plan pondéral et de la rétention hydrosodée. Toutefois,
si le patient est de façon prédominante insulinorésistant,
alors la glitazone semble préférable. On dispose encore d’assez
peu d’indicateurs phénotypiques simples pour orienter vers l’une
ou l’autre bithérapie. On pourrait donc voir plus souvent les glitazones
repoussées au moment du passage en trithérapie. Quant
à l’exénatide, si l’indication « officielle » est l’échec d’une bithé-
rapie, on dispose encore d’assez peu de critères de choix. Certes,
les résultats sont très encourageants, mais on doit rester prudent
lorsque le choix « insuline ou exénatide » se pose et ne
jamais interrompre une insulinothérapie déjà entreprise sans
avis, dans la mesure où 10% des DT2 sont mal classés (les sujets
les plus minces) et sont en réalité d’authentiques DT1 apparus
à l’âge adulte ou chez des sujets âgés, de plus nombre de vrais
DT2 évoluent vers une insulinopénie authentique. Ainsi dans
toutes ces situations le choix de l’exénatide serait une erreur
lourde de conséquences.
En conclusion
Ces nouvelles molécules ciblent des mécanismes physiopathologiques
du DT2 mal connus jusqu’alors et surtout pour lesquels
les traitements précédents étaient inopérants. Ils relancent, au
moins partiellement, la réponse insulinosécrétoire au glucose
chez les DT2, freinent l’excès de glucagon et exercent des effets
sur la prise alimentaire et le poids à long terme. Cela leur confère
une neutralité ou un bénéfice pondéral et aucun risque hypoglycémique
(hormis en association aux sulfamides hypoglycémiants
ou à l’insuline). Indéniablement elles ouvrent des perspectives
très prometteuses et ont enrichi et diversifié notre
arsenal thérapeutique. Néanmoins, tout remplacement systématique
des sulfamides hypoglycémiants (ou d’une glitazone)
par une gliptine en association avec la metformine serait une
erreur et conduirait à quelques déconvenues. Il en serait de
même pour l’usage de l’exénatide comme une alternative systématique
à l’insuline. Une réflexion sur chaque patient s’impose
plus que jamais tant les molécules se multiplient et les combinaisons
thérapeutiques plus encore. Cette réflexion doit porter
sur les spécificités de chaque patient afin d’orienter le traitement
selon ses caractéristiques phénotypiques clinico-biologiques,
donc physiopathologiques. Cet effort de compréhension
et d’analyse s’impose plus que jamais face à une
pharmacopée diversifiée. ■
Pour toute correspondance avec l’auteur
shalimi@chu-grenoble.fr
Pour en savoir plus
1. Virally M, Blicklé JF, Girard J, Halimi S, Simon D, Guillausseau PJ. Type 2 diabetes mellitus:
epidemiology, pathophysiology, unmet needs and therapeutical perspectives. Diabetes
Metab 2007; 33 : 231-44.
2. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes
Care 2003; 26 : 2929-40.
3. Rosenstock J, Zinman B. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and the management of
type 2 diabetes mellitus. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007;14 : 98-107.
4. Buse JB, Klonoff DC, Nielsen LL, et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment
on diabetes, obesity, and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: an
interim analysis of data from the open-label, uncontrolled extension of three doubleblind,
placebo-controlled trials. Clin Ther 2007; 29 : 139-53.
5. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic
review and meta-analysis. JAMA 2007; 298 : 194-206.
6. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG; GWAA Study Group.
Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes:
a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143 : 559-69.
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

40
Diabéto pour le praticien
Les sulfonylurées n’ont pas toutes la même efficacité sur le
risque et/ou la protection coronaires des patients diabétiques
de type 2. Les « anciennes » molécules, comme le glibenclamide
ou le tolbutamide, sont associées à un risque
d’événements coronaires plus élevé que les plus « récentes»,
comme le gliclazide et le glimépiride. Ces effets bénéfiques
pourraient être expliqués par des propriétés anti-oxydantes
des sulfonylurées récentes.
Les données de l’étude FRAMINGHAM montrent que le diabète
expose le patient à un haut risque vasculaire, au moins
multiplié par 2 chez l’homme comme chez la femme, quel
que soit l’événement cardiovasculaire (AVC, claudication intermittente,
insuffisance cardiaque, accidents coronaires, infarctus
du myocarde, angor, mort subite et décès coronaires). Le diabète
de type 2 est une maladie évolutive dont la progression est
essentiellement tributaire de la perte fonctionnelle de la cellule
bêta au cours du temps. Cette évolution conduisant à une nécessaire
escalade thérapeutique a été bien démontrée dans UKPDS.
Depuis plus d’un demi-siècle, les cliniciens utilisent un sulfamide
pour stimuler l’insulinosécrétion. Voilà 10 ans déjà que l’étude
UKPDS a montré que la prescription d’un sulfamide (SU) chez
des patients diabétiques nouvellement diagnostiqués est plus
efficace que les simples règles hygiéno-diététiques pour améliorer
le contrôle glycémique au long cours et diminuer
l’incidence des complications liées au diabète. La diminution du
risque d’infarctus du myocarde est de 16%, à la limite de la significativité
(p = 0,052). La tolérance aux sulfamides s’est révélée
tout à fait satisfaisante, sans augmentation du risque de complications
cardiovasculaires levant ainsi le doute soulevé par
l’étude américaine UGDP (University Group Diabetes Project)
dans les années 1970.
Les différences d’efficacité entre
sulfonylurées anciennes et récentes
La question reste posée sur l’efficacité vis-à-vis du risque cardiovasculaire
des SU anciennes et récentes. Il n’existe pas d’étude
d’intervention « head to head », c’est-à-dire comparant directement
les effets de deux SU différentes, et on ne dispose que
de données de registres. Mais toutes les données évaluant
l’impact du traitement antidiabétique sur le risque d’infarctus
du myocarde et son pronostic sont concordantes et semblent
montrer que les SU ne sont pas identiques, avec une différence
entre les SU anciennes et récentes. L’étude française USIC, réalisée
en novembre 2000 sur une période de 1 mois dans les
unités de soins intensifs cardiaques (369 USIC), a évalué
Les sulfonylurées n’exercent
pas toutes la même
protection cardiovasculaire
2 320 patients hospitalisés pour infarctus du myocarde dont
487 diabétiques de type 2 (DT2). Les données montrent une
diminution du risque de mortalité hospitalière (en analyse multivariée)
chez les DT2 traités antérieurement par SU comparés
aux DT2 non traités par SU (RR : 0,44 contre 0,37, p < 0,020). Les
patients traités par SU avant l’admission n’étaient pas différents
pour les caractéristiques d’HbA1c, le type et la localisation de
l’IDM ainsi que l’index Killip. Ils étaient un peu plus âgés
(71 contre 68 ans), avec une dyslipoprotéinémie un peu plus fréquente
(52% contre 42%). La mortalité intrahospitalière a aussi
été évaluée chez 1 268 diabétiques hospitalisés pour IDM en
France fin 2005. Les données mettent en évidence que les diabétiques
traités antérieurement par SU ont une mortalité significativement
moindre que ceux non traités par SU (7,8% contre
4,1%, p = 0,025). De plus, le type de SU a un impact différent.
En effet, le traitement par glimépiride ou gliclazide est associé
à une mortalité significativement abaissée comparé au traitement
par glibenclamide (7,8% contre 3%).
Les données des registres et des études
L’étude cas-témoins des registres danois a évalué l’impact du
traitement antidiabétique sur le risque d’infarctus du myocarde
et son pronostic. Elle a été menée sur un effectif plus important
de 6 738 patients, dont 867 DT2, admis dans les hôpitaux du
comté du North Jutland pour un premier IDM. Les patients ont
été appariés pour le sexe et l’âge avec 67 374 témoins (dont
3 148 DT2) issus des registres de l’état civil. L’identification des
médicaments antidiabétiques a été faite à partir des données
de l’Assurance maladie. Les critères d’analyse de l’étude étaient
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Figure 1.
Risque relatif de survenue d’un
1 er IDM selon le type de sulfonylurée
OR : 2,32
OR : 2,08
OR : 1,36
OR : 1,37
Non-diabétiques
Glibenclamide
Tolbutamide
Gliclazide
Glimépiride
Non- Glibenclamide Tolbutamide Gliclazide Glimépiride
diabétiques (Johnsen SP, et al. Am J Therap 2006 ;13 : 134-40)
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Figure 2.
Mortalité dans les 30 jours après IDM
selon le type de sulfonylurée
Non-diabétiques
OR : 1,29 [1-1,67]
OR : 1
[0,53-1,90]
Glibenclamide Gliclazide
Tolbutamide Glimépiride
(Johnsen SP, et al. Am J Ther 2006 ; 13 : 134-40)
le risque de survenue d’un premier IDM et la mortalité au cours
des 30 jours suivants chez les DT2 comparés aux témoins après
ajustement sur les comorbidités et les traitements associés. Le
risque de survenue d’un premier IDM augmente chez les DT2
traités par des sulfonylurées « anciennes » comparés aux témoins
(OR : 2,08 [1,77-2,45] avec glibenclamide et OR : 2,32 [1,48-3,64]
avec tolbutamide). En revanche, le risque est le même chez les
témoins ou les DT2 traités par des sulfonylurées « récentes»
(OR : 1,37 [0,84-2,22] avec gliclazide et OR : 1,36 [0,93-1,99] avec
glimépiride) (Figure 1). Le risque de mortalité 30 jours après IDM
chez les DT2 comparés aux témoins est le même en cas de traitement
par insuline (OR : 1,27 [0,92-1,74]) et par sulfonylurées
« récentes » (OR: 1 [0,53-1,90] avec gliclazide et glimépiride). En
revanche, il est augmenté chez les DT2 traités par SU
« anciennes » (OR : 1,29 [1-1,67]) (Figure 2).
L’impact du type de SU sur le risque et le pronostic des IDM a
également été évalué dans la Florence Register Study. Il s’agit
d’une étude de cohorte, menée chez 568 DT2 consécutivement
inclus entre janvier 1998 et décembre 2001, puis suivis jusqu’en
décembre 2004 (378 étaient traités par glibenclamide et 190 par
gliclazide). Les critères d’analyse étaient la mortalité toute cause
et les causes de décès. Le suivi a été de 5 ± 1,6 an pour les décès
et de 4,4 ± 2 ans pour les événements coronaires. Les données
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Non-diabétiques
Glibenclamide /
Tolbutamide
Gliclazide/
Glimépiride
Le stress oxydant au cours de la maladie diabétique
Le stress oxydant peut être défini comme un déséquilibre
de la balance entre les radicaux libres oxygénés et les
systèmes antioxydants au profit des premiers. Le diabète
sucré s’accompagne d’un stress oxydant. Celui-ci est la
conséquence de concentrations anormalement élevées de
glucose dans les milieux intra- et extracellulaires. Il conduit
à une altération des macromolécules biologiques comme
les acides nucléiques, les protéines et les lipoprotéines, ces
dernières étant en particulier plus sensibles à l’oxydation.
Les modifications de l’activité des facteurs de transcription,
le métabolisme altéré du monoxyde d’azote et l’oxydation
accrue des lipoprotéines (LDL, HDL) sont des facteurs contribuant
au développement des complications vasculaires.
Enfin, le stress oxydant est de plus en plus suspecté d’être
à l’origine d’une réduction de la sécrétion d’insuline par les
cellules bêta, et d’une aggravation de l’insulinorésistance.
montrent que les diabétiques traités par gliclazide ont une diminution
significative des décès toute cause (p < 0,006) et de
l’incidence des événements coronaires (p < 0,016) comparativement
aux DT2 traités par glibenclamide.
Enfin, l’impact du type de SU sur la survie des DT2 après infarctus
du myocarde aigu a été évalué dans l’étude FAST-MI 2005.
Il s’agit du registre français national de la Société française de
cardiologie, incluant tous les patients admis pour un IDM de
moins de 48 heures, sur une période de 1 mois (2 mois pour
les diabétiques). L’étude a été menée dans 223 centres,
3 670 patients, dont 1 316 diabétiques, ont été évalués. La mortalité
intrahospitalière est différente selon le type de traitement
par SU avant admission. Celle-ci est significativement abaissée
en cas de traitement par les SU « récentes » comparées aux SU
« anciennes » (2,7% gliclazide/glimépiride contre 7,5% glibenclamide,
p = 0,003). De même, la courbe de survie à 6 mois et à
1 an est meilleure avec les nouvelles SU.
En conclusion
L’ensemble de ces données permet de dire qu’il existe aujourd’hui
des arguments solides pour penser que les SU ne sont pas identiques
en termes d’événements coronaires. Les SU
« anciennes », comme le glibenclamide et le tolbutamide, sont
associées à un risque d’événements coronaires plus élevé que
les SU « récentes », comme le gliclazide et le glimépiride. Des
propriétés particulières de ces nouvelles SU, qui ont bien été
démontrées avec le gliclazide, pourraient expliquer ces effets
favorables protecteurs.
Le gliclazide est un agent hypoglycémiant oral appartenant au
groupe des sulfonylurées. Il a une affinité spécifique pour le
récepteur des sulfonylurées du pancréas (récepteur SUR-1) et
ferme le canal ATP-dépendant sur la cellule bêta des îlots de
Langerhans, ce qui initie le processus d’exocytose de l’insuline.
Il possède un hétérocycle azoté à liaison endocyclique le différenciant
des autres médicaments de cette classe. Cette configuration
particulière du noyau expliquerait l’effet protecteur sur
le stress. De nombreuses études se sont attachées à démontrer
les effets propres de la molécule gliclazide, indépendants de
ceux sur la glycémie, sur divers aspects de la problématique vasculaire
comme la dysfonction endothéliale, le processus thrombotique,
le stress oxydatif. Les propriétés antioxydantes spécifiques
ont été mises en évidence in vivo et in vitro : réduction
de la peroxydation lipidique in vitro et augmentation du pouvoir
total antioxydant du sérum avec le temps in vivo chez des
DT2, alors que les marqueurs du stress oxydant diminuent.
En conclusion, le Pr Pierre-Jean Guillausseau a montré à partir
des données des registres que les nouvelles sulfonylurées ont
un effet protecteur coronaire chez le diabétique de type 2. Ces
effets bénéfiques pourraient être expliqués par les propriétés
antioxydantes, démontrées en pharmacologie et in vivo chez
les DT2 avec le gliclazide. Enfin, les données du bras glycémique
de l’étude ADVANCE, présentées au dernier congrès de
l’American Diabetes Association, permettent d’apporter un
niveau de preuve plus élevé de l’efficacité du gliclazide. ■
Marie Virally
D’après un déjeuner-débat «Le stress oxydatif, une
nouvelle cible thérapeutique pour le diabète de type 2»
41

Diabéto pour le praticien
Le pancréas endocrine, au cours du diabète de type 2, présente
une anomalie bifonctionnelle, caractérisée par une
mauvaise sécrétion de l’insuline et de sa cinétique, et une
hyperglucagonémie que le glucose ne peut freiner et qui
perturbe l’homéostasie de la glycémie.
Il est admis par tous que le diabète de type 2 est dû à
l’incapacité du pancréas à compenser l’insulinorésistance des
tissus périphériques, en particulier des muscles et du foie ; les
défauts de sécrétion des cellules bêta du pancréas se caractérisent
par des anomalies quantitatives, c’est-à-dire la diminution
de la masse de ces cellules qui se réduit au fur et à
mesure de l’évolution de la maladie, et qualitatives, avec une
perte de la phase précoce de l’insulinosécrétion et de sa pulsatilité.
Le défaut de sécrétion des cellules bêta-pancréatiques
en période postprandiale est dû en partie à la diminution de
l’effet incrétine (50% de l’insulinosécrétion dépend de l’effet
incrétine). Curieusement, l’hyperglucagonémie a longtemps
été ignorée dans la physiopathologie du diabète de type 2.
Une hyperglucagonémie permanente
Pourtant… les diabétiques de type 2 sont en permanence
hyperglucagonémiques, et cela malgré l’hyperinsulinémie.
Le diabète de type 2 se caractérise par une augmentation
de la masse des cellules alpha-pancréatiques, le rapport
des cellules alpha sur les cellules bêta s’en trouve augmenté:
l’hyperglucagonémie est donc présente malgré l’hyper-
glycémie qui est incapable de freiner la production de glucagon.
La réponse au glucagon est également exacerbée
par rapport à un sécrétagogue naturel, comme les aminoacides.
Le glucagon est aussi beaucoup moins freiné en
réponse au glucose, et il existe une diminution de l’effet
incrétine (alors que le GLP-1 a pour rôle de freiner la sécrétion
de glucagon). Grâce aux études menées dans les familles
de diabétiques, on sait que le défaut de sécrétion du glucagon
est une anomalie précoce qui précède l’apparition du
diabète de type 2. Cette anomalie n’est vraisemblablement
pas due à des défauts d’environnement métabolique et pourrait
être prédéterminée.
Les facteurs responsables de l’hyperglucagonémie dans le diabète
de type 2 sont assez nombreux. Différentes hypothèses
ont été émises, celle d’une insulinorésistance des cellules alpha,
bien que le défaut des cellules alpha ne soit pas corrigé par
une insulinothérapie appropriée, en particulier chez le diabétique
de type 1. La deuxième hypothèse met en cause le tonus
sympathique que l’on sait exacerbé chez les diabétiques de
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Le diabète de type 2 sous
l’angle physiopathologique
de l’hyperglucagonémie
type 2 et qui exerce des effets stimulants sur la sécrétion de
glucagon. Hypothèse pour laquelle peu d’éléments expérimentaux
permettent de conclure. Enfin, l’hyperglycémie chronique
pourrait désensibiliser la cellule alpha et l’empêcher de
répondre à une deuxième stimulation hyperglycémique. Finalement,
on ne connaît pas vraiment les mécanismes moléculaires
responsables de la cécité au glucose des cellules alpha.
Quel est le rôle de cette hyperglucagonémie ?
L’hyperglucagonémie permet d’expliquer les anomalies de
la période postprandiale. Du fait de l’hyperglucagonémie,
le foie est exposé de façon chronique à des taux très élevés
de glucagon, mais aussi d’AMP cyclique, le second médiateur,
qui va jouer un rôle au niveau de la transcription des
gènes : tous les gènes impliqués dans la production hépatique
de glucose, en particulier ceux de la néoglucogenèse,
sont augmentés. Cela a pour conséquence d’entraîner une
néoglucogenèse à tous les moments de la journée (à jeun
comme en postprandial). L’augmentation de la production
de glucose est donc liée à celle de la néoglucogenèse, et ce
facteur est particulièrement important puisque la néoglucogenèse
est peu sensible à l’inhibition qu’exerce
l’insulinémie portale, contrairement à la glycogénolyse, et
participe probablement à l’insulinorésistance du foie. Enfin,
l’absence d’inhibition de la sécrétion de glucagon en période
postprandiale entraîne une intolérance au glucose due à la
non-suppression de la production hépatique de glucose.
Le rôle des GLP-1
Le rétablissement d’une homéostasie normale du glucose
chez le diabétique de type 2 nécessite premièrement de corriger
les défauts de la sécrétion précoce d’insuline, en particulier
en période postprandiale, et en second lieu d’inhiber
la sécrétion de glucagon en période postabsorptive et postprandiale
; les molécules telles que les inhibiteurs de la
DPP IV, qui augmentent le taux de GLP-1, ont des propriétés
qui permettent de restaurer ces deux fonctions. ■
Dr Anne Teyssédou
D’après la communication du Pr Jean Girard
(faculté Cochin-Port-Royal, Paris) lors du symposium
des laboratoires MSD : « Corriger les anomalies
du pancréas endocrine »
43

Pour les contempteurs de la réduction des
apports sodés, le gain sur la PA est minime.
Mais le Pr Albert Mimran a d’autres arguments
pour promouvoir une politique de
santé moins salée.
U n
Congrès
I 28 au 31 mai 2008 - Printemps de la cardiologie - Montpellier I
Dossier réalisé
par le Dr Maia Gouffrant
régime désodé permet au mieux
de gagner 2 mmHg de PA, un chiffre
qui réduit néanmoins de 5% les
maladies coronaires et de 15% les
AIT/AVC, «mais il semble encore plus
important de raisonner en termes
d’atteinte des organes cibles au niveau desquels
le sodium alimentaire pourrait représenter
un modulateur d’interactions»,
a suggéré le Pr Albert Mimran (hôpital
Lapeyronie, Montpellier). Ainsi il existe
une relation linéaire entre le niveau de
PA, l’index de masse ventriculaire gauche
et la microalbuminurie, mais la pente de
cette relation est majorée par la consommation
de sodium, que le sujet soit ou
non hypertendu. La prévalence de
l’index de masse ventriculaire gauche
et de la microalbuminurie, marqueurs
de risque cardiovasculaire, augmente
avec la consommation de sel, et passe
respectivement de 38 à 57% et de
16 à 34% entre les deux derniers
quartiles.
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Lara Eve
Le Printemps de la
cardiologie
Le Groupe de réflexion sur la recherche cardiovasculaire (GRRC), la Fédération
française de cardiologie (FFC) et la Société française de cardiologie (SFC) se sont
retrouvés pour une nouvelle édition du « Printemps de la cardiologie » au centre
de congrès le Corum à Montpellier du 28 au 31 mai 2008.
Le Printemps de la cardiologie est un lieu privilégié pour faire le point sur l'avancée
de la recherche française dans le domaine des pathologies cardiovasculaires, sous
la direction scientifique des Prs Geneviève Derumeaux et Alain Lacampagne.
Le sodium alimentaire au-delà de ses effets
sur la pression artérielle
Des études de G. du Cailar ont par ailleurs
montré une relation entre la
natriurèse et l’index de masse ventriculaire
gauche indépendante des niveaux
de PA, ainsi qu’entre le niveau de pression
pulsée et la consommation de sel.
Phanie
Impact en termes
d’événements
cardiovasculaires
Ces effets délétères du sodium se traduisent
en termes de mortalité cardiovasculaire,
et une étude finlandaise (2001)
confirme qu’une élévation de la natriurèse
de 100 mmol/j aboutit après 10 ans
à un RR significatif de 1,51 pour les
maladies coronaires, de 1,45 pour
toutes les maladies cardiovasculaires et
de 1,26 pour la mortalité toute cause.
Sur le plan épidémiologique, il existe
donc bien une relation entre l’apport
sodé et la mortalité, mais on déplore
l’extrême pauvreté de la littérature sur
l’intérêt d’une réduction du sel alimentaire.
L’impact du sodium sur les organes
cibles pourrait s’expliquer partiellement
par l’augmentation de la microalbuminurie,
de l’hypertrophie ventriculaire
gauche, de l’insulinorésistance, des
lésions de fibrose induites par
l’aldostérone endogène. Cela n’a pas
encore été démontré, mais il existe des
arguments en faveur d’une aggravation
de la dysfonction endothéliale avec
chez les sujets sensibles au sodium une
45

MALADIE DE FABRY
L’enquête TOPS confirme
sa sévérité et son caractère
évolutif
La maladie de Fabry est une
sphingolipidose héréditaire liée à l’X
concernant 1 naissance sur 80 000.
L’enquête TOPS, enquête observationnelle,
rétrospective, multicentrique,
réalisée en France de février à septembre
2007, a inclus 108 sujets
(71 hommes, 37 femmes,
d’âge moyen 40 ans)
dont 100 recevaient le traitement
enzymatique substitutif.
Au moment du diagnostic, 22% des
patients avaient déjà une atteinte
cardiaque, 15% une insuffisance rénale
et 7% un antécédent d’AIT/AVC. Entre
le diagnostic et le recueil des informations,
49% ont développé une pathologie
cardiaque (IDM chez 5% d’entre
eux), 68% une atteinte rénale,
43% une atteinte cardiaque et rénale et
27% une atteinte neurologique. ■
Une nouvelle technique
de dépistage : résultats
intermédiaires de l’étude
FOCUS
La maladie de Fabry peut se présenter
chez l’adulte comme une cardiomyopathie
hypertrophique (CMH) d’allure primitive.
Une nouvelle technique simple
de dépistage par microdosage d’un
échantillon sanguin sur papier buvard
de l’α-galactosidase A, enzyme déficiente
dans la maladie, a été utilisée;
si elle est ≤ 40%, elle est confirmée par
dosage enzymatique leucocytaire chez
l’homme et génotypage chez la femme.
Chez les 273 patients atteints de CMH
primitive inclus, 228 buvards ont été
analysés, avec dans 9 cas une activité
enzymatique ≤ 40%, confirmée dans
3 cas (3 hommes), soit une prévalence
de 1,3%.
L’étude FOCUS confirme la faisabilité
de ce dépistage systématique dans les
CMH d’allure primitive, ce microdosage
se montrant très spécifique en
dessous d’un seuil de 20 %
de l’α-galactosidase A. ■
D’après les communications du
Dr Georges Kruszynski (CH de Feurs) et du
Pr Albert Hagège (HEGP, Paris)
46
La survenue d’accidents neurologiques
ischémiques dont le bilan ne retrouve
qu’un FOP pose la question de sa responsabilité
dans l’événement et/ou sa récidive,
car les liens entre FOP et AVC ne sont toujours
pas clairement prouvés. L’étude française
CLOSE devrait apporter une réponse
en évaluant l’impact de la fermeture du
FOP.
D e
FOP et AVC : close or not to close ?
nombreuses études cas-témoins
ont mis en évidence une relation
entre FOP et infarctus cérébral cryptogénique
(ICC), une relation d’autant plus
forte que la taille du FOP est importante
ou qu’il est associé à un anévrysme du
septum interauriculaire (ASIA). L’étude
de Handke (NEJM 2007) confirme le lien
chez le sujet de moins de 55 ans, mais
aussi chez le sujet âgé ainsi que le rôle
de l’ASIA. En revanche, l’étude de Petty
(2006) ne montre pas d’association chez
1 022 personnes en population générale,
mais ses conclusions ne sont peut-être
pas très solides. Dans deux autres études
– celle de Meissner (JACC 2006) et celle
de Di Tullio (JACC 2007) –, l’ASIA semble
un élément prédictif significatif d’ICC,
mais pas le FOP.
Des mécanismes
physiopathologiques
incomplètement connus
Deux études prospectives – celle de
Mas JL (NEJM 2001) et celle de Homma S
(Circulation 2002) –, portant sur un nombre
important de patients sont en
contradiction avec les études cas-témoins
en ce qui concerne les récidives d’ICC,
dont le risque n’est pas augmenté par la
présence d’un FOP, quelle que soit la
taille du shunt (mais chez les sujets
jeunes ce risque est faible, de l’ordre de
1 à 2%). En revanche, l’étude FOP-ASIA
a montré qu’entre 18 et 55 ans, le risque
de récidive est multiplié par 4 en présence
d’un FOP associé à un ASIA alors
que les patients sont traités par aspirine.
On incrimine toujours le rôle de
l’embolie paradoxale dans la survenue
d’un ICC, mais elle n’est pas seule en
cause, et d’autres mécanismes ont été
invoqués, comme un thrombus formé
dans le tunnel du FOP sur un ASIA associé
ou des troubles du rythme paroxystique.
Aucune recommandation formelle ne
peut être actuellement établie, mais les
diverses sociétés savantes, comme le
groupe de travail de la Société française
de cardiologie et de la Société française
neuro-vasculaire (SFC/SFNV), ont établi
des propositions reposant sur un consensus
d’experts :
- les antiagrégants plaquettaires (AAP)
réduisent le risque de récidive après un
ICC, mais n’ont pas été spécifiquement
étudiés dans les FOP. Ils sont actuellement
indiqués devant un premier ICC
associé à un FOP isolé ;
- les anticoagulants oraux (ACO) sont
logiques dans l’hypothèse de l’embolie
paradoxale ou du thrombus, mais le
risque hémorragique est loin d’être
négligeable, et on les réserve aux associations
FOP/ASIA, aux récidives sous
AAP et aux thromboses veineuses associées
;
- la fermeture endovasculaire du FOP ne
peut être efficace que sur l’embolie
paradoxale. Or on ne connaît pas la
proportion de patients concernés par
ce mécanisme, et on manque de recul
sur les risques à court et à long terme
de cette intervention. Elle n’a pas
d’indication après un premier ICC associé
à un FOP isolé, mais pourrait être
envisagée chez les moins de 55 ans
dans les FOP avec ou sans ASIA en cas
d’ICC récidivant sous traitement anticoagulant
bien conduit, de contre-indication,
de refus de ce traitement ou de
maladie thromboembolique veineuse
à haut risque de récidive thrombotique.
Les recommandations américaines de
2006 sont à peu près identiques.
L’étude CLOSE
Afin de vérifier le lien de causalité, plusieurs
essais thérapeutiques sont en
cours. L’étude CLOSE évite le biais que
présentent certains essais, à savoir la comparaison
en 2 bras, fermeture versus trai-
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

tement médical par AAP ou ACO, ce dernier
déséquilibrant la balance bénéfice/risque
du fait du risque hémorragique.
CLOSE, dont les inclusions
viennent de commencer, est une étude
indépendante, menée sous l’égide de la
SFC/SFNV, dont le promoteur est
l’Assistance publique. Elle inclut des
patients de 16 à 60 ans dans les 6 mois suivant
un ICC confirmé modérément ou non
La responsabilité d’un antiparkinsonien,
le pergolide, dans la survenue d’atteintes
valvulaires se précise dans des études
comme PERGOLA où il semble exister un
lien entre la valvulopathie et la dose
cumulée de pergolide.
L e
pergolide est un agoniste dopaminergique
ergoté efficace dans la
maladie de Parkinson en monothérapie
ou en association avec la lévodopa. Les
3 premiers cas de valvulopathie associés
à ce médicament ont été recueillis aux
Etats-Unis, suivis par une douzaine
d’observations entre 2002 et 2003 dans
le registre de la FDA. Une étude de Van
Camp (Lancet 2004), critiquée du fait
des très fortes doses et des associations
thérapeutiques utilisées, a ensuite
retrouvé une prévalence de 33% de valvulopathie
chez des patients prenant
du pergolide versus aucun cas dans le
groupe contrôle ; dans une étude rétrospective
de Baseman (2004), la prévalence
était de 44 %.
D’autres études montrent que l'atteinte
valvulaire associée au pergolide ressemble
à celle décrite dans les cancers carcinoïdes
ou les traitements par anorexigènes
comme la fenfluramine. Les
mécanismes responsables de la fibrose
valvulaire ne sont pas connus, mais pourraient
incriminer les récepteurs 5-HT(2B),
exprimés en particulier au niveau des
valves cardiaques.
Devant la difficulté d’affirmer la responsabilité
du pergolide chez des patients
parkinsoniens âgés, donc plus volontiers
atteints de régurgitations valvulaires,
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
invalidant, ayant un FOP large (> 30 microbulles)
ou associé à un ASIA. Ils seront
randomisés en 3 bras, fermeture versus
AAP versus ACO. Le critère principal est
la survenue d’un AVC ischémique ou
hémorragique, les critères secondaires
portant sur les AVC invalidants, les accidents
ischémiques, les décès et les
complications iatrogènes. Une analyse
intermédiaire permettra, si la fermeture
ou les AVK sont 2 fois supérieurs à
l’aspirine, d’arrêter celle-ci et de continuer
par un essai de non-infériorité de
la fermeture par rapport aux ACO. ■
D’après la communication
du Pr Jean-Louis Mas (hôpital Saint-Anne)
lors de la session SFC/SFNV
Des agonistes dopaminergiques impliqués
dans les valvulopathies
la Société française de cardiologie a
entrepris l’étude PERGOLA, qui a comparé
la prévalence des valvulopathies
de grade ≥ 2 chez des parkinsoniens
traités par pergolide depuis plus de
6 mois ou par d’autres molécules.
Les 86 patients sous pergolide et les
47 du groupe contrôle avaient les
mêmes caractéristiques démographiques,
les premiers ayant cependant
une maladie de Parkinson plus sévère.
Le taux de valvulopathies était de 17 %
dans ce groupe versus 4 % dans le
groupe contrôle, un chiffre correspondant
à la tranche d’âge. Les valvulopathies
sont plus volontiers tricuspidiennes
et mitrales, avec moins de
lésions aortiques que sous anorexigènes.
On a aussi mis en évidence une corrélation
entre la sévérité de la valvulopathie
mitrale - évaluée par l’aire sous la
tente - et de la PAP systolique avec
la dose cumulée de pergolide.
Un risque
avec le cabergolide
Un autre agoniste dopaminergique,
le cabergolide, est aussi impliqué
dans la survenue de valvulopathies.
Or il est prescrit chez des femmes
jeunes pour des adénomes à prolactine
; des études échographiques
sont en cours chez ces patientes
pour dépister les atteintes valvulaires.
« La question de l’imputabilité n’est pas
totalement résolue, en l’absence
d’échographie avant traitement ; on a
néanmoins observé quelques cas de
régression après arrêt du pergolide, ce
qui est plutôt en faveur de son implication,
même si on ne comprend pas très
bien comment une fibrose valvulaire
pourrait régresser », a expliqué le
Dr Jean-Christophe Corvol (hôpital de
la Pitié-Salpêtrière, Paris). Dans le suivi
de PERGOLA, une deuxième échographie
a été réalisée environ 9 mois après
la première chez certains patients. Chez
ceux qui ont poursuivi le pergolide,
l’épaisseur des valves a continué
d’augmenter de façon significative - de
façon non significative après son arrêt -,
et on a aussi découvert 3 nouvelles
régurgitations de grade ≥ 2 ainsi qu’une
élévation de la PAP.
Malgré le risque élevé (RR = 3,1,
p = 0,001) de développer une valvulopathie
sous pergolide, cette molécule
continue à être autorisée en France (elle
a été retirée aux Etats-Unis) en seconde
intention vu son efficacité sur la maladie
de Parkinson, mais sa prescription
est soumise à certaines conditions par
l’Afssaps : surveillance échographique
tous les 6 à 12 mois et arrêt en cas de
régurgitation. ■
D’après la communication
du Dr Jean-Christophe Corvol (Paris),
lors de la session SFC/pharmacologie clinique
et thérapeutique
47

SYNDROME MÉTABOLIQUE
Le rapport taille/hanche et
graisse viscérale
Trente diabétiques de type 2 tous porteurs d'un
syndrome métabolique ont bénéficié d'une analyse
de la répartition du tissu adipeux (TA) par
IRM en L4. Une mesure de l'épaisseur intimamédia
et du diamètre de l'aorte a été réalisée.
Les résultats montrent que tous les patients ont
une masse grasse tronculaire, mesurée par
DEXA, prédominante. A tour de taille équivalent,
deux tiers des sujets ont une adiposité majoritairement
viscérale en IRM et un tiers à prédominance
sous-cutanée abdominale. Le rapport
taille/hanche est le paramètre clinique le mieux
corrélé à cette répartition de la graisse abdominale
(r = 0,65). La mesure du simple tour de
taille n'était pas discriminante. Cette étude souligne
l'importance de prendre en compte le pourcentage
de tissu adipeux viscéral versus souscutané
abdominal, reflété cliniquement par le
rapport taille/hanche, dans l'évaluation du risque
de stéatose hépatique et d'atteinte vasculaire de
sujets présentant un syndrome métabolique. ■
IMAGERIE
Détermination de la taille de
l’IDM: 2D strain versus IRM
A la phase précoce de l'infarctus du myocarde,
le taux de transmuralité de la nécrose
est un élément déterminant du pronostic. Son
analyse par IRM en utilisant le gadolinium
pour montrer un rehaussement tardif est une
méthode de référence largement validée. Plus
récemment l'arrivée du « speckle tracking»
permettant la détermination rapide et angleindépendante
de la déformation myocardique
semble prometteuse pour la prédiction de la
viabilité. Une étude (Cécile Roiron, hôpital
cardiologique Louis-Pradel, Bron) a analysé la
corrélation entre les paramètres de strain longitudinal
déterminés par méthode de 2D
strain et le taux de transmuralité IRM à la
phase précoce de l’IDM. Cette étude pilote
permet de rapporter des valeurs moyennes de
strain en phase aiguë d'infarctus, elle montre
une bonne corrélation entre le taux de transmuralité
IRM et le strain longitudinal
d'analyse maintenant facilité par les modalités
embarquées (AFI). Cette technique plus
accessible et moins coûteuse que l'IRM
nécessite d'être validée sur une plus large
série de patients. ■
48
Taux de risque cumulé
Chez les patients en prévention secondaire
ou à haut risque cardiovasculaire,
qui représentent 70% de la consultation
de cardiologie, la balance bénéfice/tolérance
est en faveur du telmisartan
par rapport au ramipril.
L’
Prise en charge du patient
à haut risque cardiovasculaire :
les résultats d’ONTARGET
étude ONTARGET a posé la question
de savoir si un antagoniste de
l’angiotensine II, le telmisartan, pouvait
être aussi efficace que le ramipril et si leur
combinaison pouvait apporter un bénéfice
supérieur au ramipril seul.
Les patients d’ONTARGET ont globalement
les mêmes caractéristiques que ceux de
HOPE : ils sont âgés de 66 ans en moyenne,
74% sont coronariens, 21% ont des antécédents
d’AVC, 13% d’AOMI, avec des artérites
relativement sévères et 37% un diabète
de type 2 à un stade assez avancé
puisqu’ils doivent avoir au moins une
atteinte d’un organe cible. Etaient exclus
les insuffisants cardiaques et les hypertendus
non contrôlés (> 160/100 mmHg),
ONTARGET n’étant pas une étude axée sur
le traitement de l’HTA, mais sur la prévention
des complications vasculaires.
Les critères de jugement sont similaires à
ceux de HOPE, avec un critère principal
combiné portant sur le premier événement
- décès de cause cardiovasculaire, AVC ou
IDM non mortel, et hospitalisation pour
insuffisance cardiaque congestive.
Il s’agit d’une étude relativement complexe
avec deux hypothèses à confirmer : celle
de la non-infériorité du telmisartan par
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0
0
Principal résultat
Telmisartan
Ramipril
1 2 3 4
Années de suivi
rapport au ramipril et celle de la supériorité
de l’association telmisartan 80 mg/
ramipril 10 mg sur le ramipril seul.
L’hypothèse selon laquelle le double blocage
du SRA était supérieur à l’IEC n’a pas
été confirmée et, en raison des effets
secondaires de l’association (dysfonction
rénale et hyperkaliémie), la balance bénéfice/risque
est en défaveur de cette combinaison.
En revanche, la non-infériorité du telmisartan
sur le ramipril est confirmée
(RR = 0,1) avec une équivalence des
2 bras en termes de prévention et un nombre
inférieur d’effets indésirables sous telmisartan
(en particulier moins de toux et
d'angio-œdèmes). «La démonstration est
clairement faite que la balance prévention/tolérance
est en faveur du telmisartan,
avec un nombre d’arrêts de traitement
réduit de 10 % sous telmisartan, ce qui, de
mon point de vue, constitue une avancée
importante dans la prise en charge de nos
patients », a conclu le Pr Xavier Girerd
(hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris).
La baisse de la PAS/PAD a été plus importante
avec l’association telmisartan/ramipril
(8,4/6 mmHg) que sous telmisartan (6,9/
5,2 mmHg) ou sous ramipril (6/4,6 mmHg).
Elle était plus marquée dans ONTARGET
que dans HOPE (autour de 3 mmHg). Ce
qui amène l’hypertensiologue à se poser
certaines questions, comme de savoir si la
méthode de mesure de la PA n’était pas
meilleure dans ONTARGET et si l’horaire
des prises des médicaments n’a pas joué
un rôle. On doit aussi expliquer pourquoi
la baisse de pression artérielle
dans ONTARGET n’a pas amené de
réduction plus importante des événements
cérébro-vasculaires. « Certes,
chaque millimètre de mercure
compte, mais cette baisse n’apporte
pas le même bénéfice en termes de
prévention selon le niveau initial de la
PAS », a expliqué le Pr Girerd. ■
D’après la communication du
Pr Xavier Girerd, lors du symposium
organisé par les laboratoires
Boehringer Ingelheim
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

L’âge de ses télomères
Il existe deux façons pour les cellules
de devenir sénescentes : la sénescence
réplicative liée aux divisions successives
des cellules et la sénescence prématurée
résultant d’une exposition
des cellules à un stress oxydatif. On
cherche à savoir quel est le rôle de la
sénescence dans les pathologies cardiovasculaires
et l’impact respectif de
ces deux mécanismes.
D ans
la pathologie cardiovasculaire,
seraient impliquées à la fois la
sénescence réplicative et la sénescence
prématurée. La longueur des télomères
est un marqueur de la sénescence réplicative
puisqu’elle diminue à chaque division
cellulaire, et elle d’autant plus
réduite que l’athérosclérose est plus
avancée. Mais on sait maintenant que
si on expose l’arbre vasculaire à un stress
oxydant, non seulement on crée une
sénescence prématurée, mais on majore
la sénescence réplicative. «Selon le
concept actuel, a déclaré le Dr Serge
Adnot (hôpital Henri-Mondor, Créteil),
Neuf mois après la parution du « bras
hypertension » de l’étude ADVANCE, le
Pr Jean-Jacques Mourad remet en perspective
l’amplitude de ses résultats.
C hronologiquement,
Etude ADVANCE : les diabétiques
sous haute protection cardiovasculaire et rénale
ADVANCE
arrive après 30 ans de progrès dans
le pronostic des diabétiques de type 2,
marqués par une amélioration de la
microangiopathie, mais sans preuves évidentes
d’une réduction des complications
macrocirculatoires, et en particulier
de l’infarctus du myocarde. Les
années 1990-2000 ont été marquées par
HOPE, le premier essai «intelligent» sur
l’HTA, qui a permis de se démarquer de
la classification binaire, hypertendu à
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
les stimuli athérogènes peuvent induire
une sénescence réplicative ou prématurée,
mais les deux sont associées à un
raccourcissement des télomères et
contribuent au remodelage vasculaire.»
Pathologie coronaire
et longueur des télomères
Selon diverses études, chez des patients
athéroscléreux, le risque de développer
une insuffisance coronaire est d’autant
plus élevé que les télomères sont plus
courts, mais cette corrélation disparaît
chez les sujets traités par statines. Il est
difficile de savoir si la longueur des télomères
pourrait permettre de prédire la
durée de vie d’un individu, mais des
études rétrospectives mettent en évidence
que les sujets ayant des télomères
courts meurent plus rapidement que les
autres et plus volontiers de pathologies
cardiovasculaires ou infectieuses. Par ailleurs,
il existe une nette corrélation
entre le raccourcissement des télomères,
142 mmHg de PAS, normotendu à
138 mmHg, qui a impacté tant de prescriptions
; HOPE montrait clairement
qu’il est indispensable d’élargir
l’indication des médicaments cardioprotecteurs
à tous les sujets exposés à un
haut niveau de risque. Puis «l’avènement
des sartans, avec leurs lettres de noblesse
acquises sur le diabète de type 2, a expliqué
le Pr Jean-Jacques Mourad (hôpital
Avicenne, Bobigny), a quelque peu
brouillé les pistes, puisque pour diverses
raisons on a écarté les IEC et qu’entre
2000 et 2006 on est resté sur l’option IEC
dans le diabète de type 1 et sartans dans
le diabète de type 2, ce qui a été partiellement
corrigé par les recommandations
la rigidité artérielle et la propagation
de l’onde de pouls.
Toutes les pathologies cardiovasculaires
comprenant à des degrés divers une
inflammation systémique sont associées
à une sénescence réplicative et prématurée
au niveau de l’arbre vasculaire
avec un raccourcissement des télomères
et des stigmates de vieillissement
comme la rigidité vasculaire, mais la
relation de cause à effet n’est pas évidente
et il est encore difficile de savoir
qui de l’inflammation ou de la sénescence
est le primum movens. ■
D’après la communication du Dr Serge Adnot,
lors de la session FFC/SFC
de la HAS en 2005 qui accordaient le
même niveau de preuve à ces deux
classes thérapeutiques dans le diabète
de type 2.» Il faut donc se féliciter de
l’idée du Pr John Chalmers de se lancer
dans ce qui est le plus grand essai de
morbi-mortalité dédié au diabétique
afin d’évaluer l’intérêt d’opter systématiquement
pour une stratégie qui a fait
ses preuves dans l’HTA chez des diabétiques
qui ne sont pas tous hypertendus.
On connaît la réponse aujourd’hui, et le
bénéfice d’une titration de Preterax
allant jusqu’au Bipreterax est clairement
apparu. Cette démarche thérapeutique
est intéressante dans la mesure où elle
augmente les doses tant que le patient
49
DR

50
le tolère, alors que la pratique utilise plutôt
le schéma inverse ; or il semble que
la stratégie utilisée dans ADVANCE soit
la meilleure pour contrôler les hypertendus
- et pas seulement les diabétiques -
dans la vraie vie.
ADVANCE : faire encore
mieux chez des patients bien
contrôlés
11 140 patients ont été inclus dans
l’étude ADVANCE. «L’inclusion a été
d’autant plus facile, remarque le Pr Mourad,
que les candidats correspondaient
aux patients de la consultation quoti-
dienne, soit des diabétiques de plus de
55 ans avec un facteur de risque additionnel
qui pouvait être autre que l’HTA,
et une prise en charge pré-inclusion déjà
efficace, puisque la PA moyenne était de
145/80 mmHg et l’HbA1c de 7,5%.»
On a déjà pu constater que chez des
patients recevant un traitement cardiovasculaire
adapté, le traitement par Preterax
permettait de gagner 5,5 mmHg
supplémentaires sur la PAS, un gain
important en termes de santé publique,
d’autant qu’il ne se fait pas au détriment
d’une baisse trop importante de la PAD.
Les résultats parlent d’eux-mêmes avec
une réduction de la mortalité totale de
14 % et de la mortalité cardiovasculaire
Quels stents, pour quels patients ?
L’angioplastie coronaire continue à
soulever au moins autant de questions
qu’elle en résout. Dans le débat entre
stents actifs et stents nus, Jean-Michel
Juliard resitue la problématique dans
une approche plus raisonnée des indications.
L a
première question est de déterminer
le bénéfice apporté par les stents
actifs (DES) par rapport aux stents nus
(BMS), qui doit s’évaluer par des critères
angiographiques - le late-loss* (LL) en
sachant que sa pertinence dépend aussi
du diamètre initial de la lésion -, des critères
intermédiaires comme le taux de
revascularisation et des critères cliniques
comme le taux de réinfarctus et de décès.
Globalement, les résultats étaient en
faveur des stents actifs avec des LL et des
taux de resténose et de revascularisation
plus faibles, mais avec des événements cliniques
peu nombreux donc difficiles à évaluer,
jusqu’au pavé dans la mare lancé en
2006. Ce qui a amené à intégrer certaines
notions, comme le taux linéaire persistant
de 0,6 % par an de thromboses de stent
ou l’importance capitale de la compliance
au traitement antiplaquettaire, et à revoir
les définitions de la thrombose de stent,
une mort subite chez un patient stenté
n’étant pas obligatoirement liée à une
thrombose de stent. « Si on s’en tient à une
définition académique de la thrombose
de stent, a expliqué le Dr Jean-Michel
Juliard (hôpital Bichat, Paris), son taux se
rapproche de celui des stents nus avec lesquels
le risque n’est pas nul. »
La décision d’implanter un stent actif
dépend bien évidemment du risque de resténose.
Un patient diabétique avec des
lésions longues sur un petit vaisseau a un
pourcentage de resténose de 18% avec un
BMS versus 8% avec le DES, qui constitue
l’option la plus intéressante ; en revanche,
chez le même diabétique avec une lésion
courte sur une artère de large diamètre,
le DES devient certainement moins utile.
Le DES garde des « niches » aussi chez les
non-diabétiques, en fonction de la longueur
de la lésion ou du diamètre du vaisseau,
mais ces sujets à risque de resténose
- auxquels il faut ajouter les sujets présentant
des resténoses sur stent nu - représentent
moins de 50%, ce qui correspond au
taux d’implantation des DES de l’AP-HP
(45%).
Chez les autres patients, c’est le risque de
thrombose de stent qui détermine la décision,
comme chez les diabétiques pluritronculaires
ou dans les SCA où le taux
d’événements cardiovasculaires est en
défaveur des DES.
« En pratique, nous retiendrons comme
bons candidats au DES les patients qui ont
plusieurs facteurs de risque de resténose,
ceux ayant des resténoses après BMS, ceux
qui seront compliants au traitement par
de 18%, et ce dans tous les sous-groupes
de patients. La réduction de 6% des AVC
est non significative, ce qui s’explique
dans la mesure où plus le niveau initial
de PAS est bas, moins le bénéfice sur la
prévention des AVC est important. La
diminution de 21 % des événements
rénaux confirme l’effet néphroprotecteur
d’un blocage du SRA. « Si on appliquait
cette stratégie à la moitié des diabétiques
français, a conclu Jean-Jacques
Mourad, cela permettrait de sauver
une ville de 30 000 habitants tous les
5 ans.» ■
D’après un déjeuner-débat «Une avancée
décisive dans la prévention cardiovasculaire et
rénale du patient diabétique»
antiagrégants plaquettaires, qui ont une
faible probabilité de saignement et pas de
chirurgie programmée », a conclu Jean-
Michel Juliard, et il sera aussi nécessaire
d’optimiser l’implantation avec en particulier
l’utilisation de l’échographie endocoronaire.
» ■
D’après la communication
du Dr Jean-Michel Juliard, lors de la session
parrainée par Abbott Vascular
* Late-loss : perte tardive correspondant à la
différence entre le diamètre minimum de la
lésion mesuré en fin d’angioplastie et le diamètre
minimum mesuré lors du contrôle angiographique
(exprimé en millimètre). Cette mesure
est corrélée au risque de resténose et
d’événements cliniques. Le late loss est une
méthode simple pour juger de l’efficacité d’un
stent actif. Le late loss d’un stent « conventionnel
» se situe entre 0,7 et 1 mm, le late loss
d’un stent actif est inférieur à
0,6 mm (pour CYPHER environ 0,2 mm, pour
TAXUS environ 0,4 mm).
D’après « Le glossaire de cardiologie
interventionnelle », Didier Blanchard, Paris,
Consensus Cardio n°15, janvier 2006
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
BSIP

La fréquence cardiaque se hausse au
niveau des autres facteurs de risque
d’accident coronaire, mais dans la vie
réelle sa prise en charge se heurte aux
effets indésirables des thérapeutiques
classiques. La spécificité d’action de
l’ivabradine lui confère un intérêt particulier
pour baisser la fréquence cardiaque
sans modifier les paramètres
hémodynamiques et cardiovasculaires
essentiels.
L a
question cruciale dans l’angor est
l’inadéquation entre la perfusion
et les besoins myocardiques. Il existe
divers moyens d’augmenter la perfusion,
en diminuant les besoins en 02 par
le ralentissement de la fréquence cardiaque,
en augmentant la période de
perfusion coronaire ou en luttant
contre la vasoconstriction. «De plus en
plus, la fréquence cardiaque nous
apparaît comme un facteur de risque
majeur, et on sait que plus elle est élevée
au repos, plus le risque de complications
est important », commente le
Dr Patrick Jourdain (CH, Pontoise).
La méta-analyse de Cucherat (Euro
Heart J 2006) a ainsi montré qu’une
baisse de 10 points de la fréquence cardiaque
réduit de 26% la mortalité
cardiovasculaire. «Or la fréquence car-
P armi
Ivabradine : une alternative
thérapeutique pour réduire
la fréquence cardiaque
les 1 348 patients vus par
360 cardiologues libéraux, 49% ont
bénéficié d’au moins une exploration
vasculaire. Les patients explorés sont à
plus haut risque, et certains facteurs sont
prédictifs de la réalisation d’un bilan
d’extension : l’âge (entre 45 ans et
75 ans), le diabète, l’hérédité coronaire,
les antécédentsd’AOMI,d’athérosclérose
carotidienne, de sténose de l’artère
rénale ou d’anévrysme de l’aorte abdominale.
Les patients explorés bénéficient
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
diaque est un facteur de risque modifiable,
qu’on devrait contrôler au
même titre que la PA ou la dyslipidémie»,
a poursuivi Patrick Jourdain.
Jusqu’à présent on disposait des bêtabloquants,
dont la prescription est souvent
limitée dans la vie réelle chez des
patients de plus en plus polypathologiques,
et des inhibiteurs calciques,
mais au prix d’une hypotension et
d’anomalies de la conduction et de la
contractilité myocardiques. Le mode
d’action de l’ivabradine est innovant,
puisqu’elle agit de façon spécifique sur
les cellules du pacemaker sinusal. En
réduisant la fréquence cardiaque, non
seulement elle diminue la consommation
en O 2 , mais elle augmente le
temps passé en diastole, d’où une meilleure
perfusion et un meilleur remplissage.
Elle n’a pas d’effet inotrope
négatif, ce qui lui assure donc le même
impact que les bêtabloquants sur la fréquence
cardiaque sans les conséquences
négatives sur la contractilité.
On dispose de plus en plus de données
provenant d’études pilotes menées en
particulier chez les patients avec une
FEVG < 30-45%, qui montrent que
l’ivabradine induit un remodelage
inverse et permet probablement de
récupérer une meilleure fonction ven-
triculaire gauche. En conservant la
vasodilatation à l’effort, contrairement
aux bêtabloquants, elle maintient la
possibilité d’adaptation à l’exercice.
Le programme de développement de
l’ivabradine a prouvé sa non-infériorité
par rapport aux bêtabloquants ou
aux inhibiteurs calciques, et ce quels
que soient l’âge et l’indice de masse
corporelle (IMC) et dans toutes les
situations aiguës ou chroniques, avec
une réduction de l’angor clinique ou
de la prise de dérivés nitrés de l’ordre
de 50% sous ivabradine.
Un profil de tolérance adapté
aux patients les plus fragiles
L’ivabradine n’a montré aucune conséquence
délétère sur les paramètres de
contractilité, et la réduction des effets
indésirables est un argument de poids
quand on sait qu’après 4 ans, pratiquement
la moitié des patients arrêtent
spontanément les bêtabloquants. On
observe essentiellement des symptômes
visuels qui ne gênent pas la conduite ;
transitoires, ils ne justifient pas l’arrêt
du traitement. Le risque de bradycardie
est faible et n’a entraîné la sortie
d’étude que dans 1% des cas et le retentissement
sur l’asthme est identique à
celui du placebo. Par ailleurs, il n’y a pas
d’effet rebond ni de modification du
profil glucidique chez les diabétiques de
type 2. ■
D’après la communication
du Dr Patrick Jourdain, lors du
symposium «De l’ischémie à la dysfonction
ventriculaire gauche : préserver la force
contractile du cœur»
DISCOVER : l’athérothrombose sous-diagnostiquée
par ailleurs d’une prise en charge plus
conforme aux recommandations.
Lorsque l’atteinte coronaire était la seule
connue (88 % des patients), une autre
localisation n’était recherchée que chez
39 % des patients, surtout chez les 45-
75 ans, en cas d’hérédité coronaire, de
dysfonction érectile ou si une réadaptation
cardiaque post-SCA était prévue. Or
le bilan dépistait une autre localisation
dans 20 % des cas.
La pratique d’une revascularisation amé-
liore l’exploration des autres territoires,
puisque chez ces 1 149 patients sans
antécédent, elle a été réalisée chez
35,2 % des sujets revascularisés versus
26,6% en l’absence de revascularisation
(p = 0,027). Une autre localisation athérothrombotique
a été retrouvée respectivement
chez 13,4 et 18,5 % de ces
patients. ■
D’après les communications du Pr Yves Cottin
(CHU, Dijon) et du Dr Pierre Sabouret
(hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)
51

52
Actualité du médicament
I Événements - AMM - nouvelle indication - conditionnement I
ATHENA : Multaq réduit de 24% les hospitalisations d'origine
cardiovasculaire ou les décès chez les patients atteints
de fibrillation auriculaire
L'étude ATHENA est la plus grande
étude randomisée, en double aveugle,
réalisée chez des patients
atteints de fibrillation auriculaire.
Elle a été menée dans plus de
550 centres investigateurs dans
37 pays, et a porté sur un total de
4 628 patients. ATHENA est la première
étude de morbi-mortalité et
la plus importante d'un programme
de développement clinique.
Les résultats de l'étude internationale
ATHENA montrent que la dronédarone
(Multaq, sanofi aventis) diminue
significativement le risque d'hospitalisation
d'origine cardiovasculaire ou de
décès de 24% (p = 0,00000002), chez les
patients atteints de fibrillation auriculaire
(FA) ou de flutter auriculaire, atteignant
ainsi l'objectif principal. Les résultats de
l'étude ATHENA ont été présentés lors des
29es Journées scientifiques annuelles de la
Heart Rhythm Society qui se sont tenues
à San Francisco du 14 au 17 mai.
Pour la première fois en vingt ans de
recherche pharmaceutique dans la FA, un
médicament en développement permet
une réduction significative de 30%
(p = 0,03) du risque de décès cardiovasculaire
en complément de traitements
conventionnels (comprenant entre autres
I-PRESERVE teste le bénéfice de l’irbésartan dans l'insuffisance
cardiaque à fonction systolique préservée
L’insuffisance cardiaque est une pathologie
fréquente, synonyme d'une
morbi-mortalité lourde, et qui affecte
prioritairement le sujet âgé. Un groupe
d'experts, le groupe Tactic, se réunit
depuis 2004 pour mieux comprendre
les aspects de l'insuffisance cardiaque
à fonction systolique préservée (IC-FSP)
qui touche la moitié des patients
atteints d'insuffisance cardiaque.
des traitements antiarythmiques et des
antithrombotiques). Multaq a également
diminué significativement de 45 % le
risque de décès pour cause d'arythmie
(45%, p = 0,01). De plus, une tendance à
une réduction de la mortalité toutes
causes confondues de 16% a été observée
dans le bras dronédarone (p = 0,17),
et Multaq réduit également le risque de
première hospitalisation d'origine cardiovasculaire
de 25 % (p = 0,000000009)
comparé au groupe placebo.
Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés par rapport au placebo
sont digestifs (26% contre 22%), cutanés
(10 % contre 8 %, essentiellement des
éruptions) ainsi qu'une élévation de la
La dronédarone
La dronédarone (Multaq) est un nouveau
traitement découvert et développé
par la recherche sanofi aventis
dans le traitement de la fibrillation auriculaire
et du flutter auriculaire. La dronédarone
est un inhibiteur des canaux
calciques, potassiques et sodiques qui
possède des propriétés antiadrénergiques.
La dronédarone ne contient pas
de radical iodé, et aucun signe de toxicité
thyroïdienne ou pulmonaire n'a été
mis en évidence lors des essais cliniques
réalisés.
La prévalence de l'IC-FSP augmente
régulièrement, notamment en raison
du vieillissement de la population et d'une
meilleure prise en charge de certaines
pathologies cardiovasculaires. Dans un
cas sur deux, les patients souffrant
d'insuffisance cardiaque ont une fraction
d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) normale
ou subnormale. Le seuil de cette
« normalité » se situe, selon les études,
entre 40 et 50%.
créatininémie (4,7% contre 1%). Le profil
de tolérance cardiovasculaire de Multaq
mis en évidence par l'étude indique
un risque faible d'effet proarythmique
et pas d'augmentation du nombre
d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque
congestive. Le taux d'arrêts prématurés
de traitement pendant l'étude
était comparable dans les deux groupes.
Cinq autres essais en cours
Le programme de développement clinique
de phase III de Multaq comprend
également cinq autres études. Une étude
initiale, ANDROMEDA, dédiée aux
patients atteints d'insuffisance cardiaque
sévère, ainsi que 4 autres études internationales
dans la fibrillation auriculaire :
EURIDIS, ADONIS, ERATO et l'étude en
cours DIONYSOS. Sur la base de ces nouvelles
données cliniques, sanofi aventis
prévoit de soumettre une demande
d'autorisation de mise sur le marché
auprès de l'Agence européenne du médicament
(EMEA) ainsi qu'une demande
d'homologation « NDA » auprès de la
Food and Drug Administration (FDA) d'ici
au troisième trimestre 2008. ■
D’après une conférence de presse
des laboratoires sanofi aventis
La vocation du groupe Tactic
Fondé en 2004 avec le soutien de Bristol-
Myers Squibb et de sanofi aventis, le
groupe Tactic, composé de 12 experts en
cardiologie, s'est constitué afin de mieux
comprendre l'IC-FSP, d'en faire progresser
la connaissance et la reconnaissance
et de contribuer à en améliorer la prise
en charge. En 2005, une première étape
a consisté à réaliser un état des lieux en
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008

France à travers deux enquêtes de perception
auprès des cardiologues hospitaliers
puis des cardiologues libéraux. En
avril 2006, le groupe Tactic a proposé un
algorithme diagnostique de l'IC-FSP afin
de permettre d'établir un diagnostic avec
fiabilité.
Nécessité de mieux connaître
les éléments du diagnostic
de l'IC-FSP
Afin d'évaluer comment est réellement
appréhendée cette maladie en France, le
groupe Tactic a mis en place deux études
observationnelles actuellement en cours,
l'une en cardiologie libérale, l'autre en
cardiologie et gérontologie hospitalières.
Ces deux études de pratique ont pour
objectifs de répondre à 5 questions :
- Sur quels éléments le diagnostic est-il
porté ?
- Quelles sont les caractéristiques de ces
patients ?
Procoralan couronné par le prix Galien 2008 et son découvreur,
le Pr DiFrancesco, récompensé par le prix de la Fondation
LeFoulon-Delalande
L'ivabradine, commercialisée sous le
nom de Procoralan, molécule innovante
issue de la recherche des laboratoires
Servier, vient de recevoir le
prestigieux Prix Galien 2008.
Procoralan est un inhibiteur sélectif
et spécifique du courant If sinusal
découvert et développé par le département
de recherche des laboratoires
Servier, qui représente une avancée
dans le traitement symptomatique de
l’angor stable chronique. Procoralan
est le fruit de recherches approfondies
qui ont eu pour objectif de parvenir à
synthétiser une molécule capable
d’induire une réduction exclusive de
la fréquence cardiaque, sans incidence
sur les autres paramètres hémodynamiques
(contractilité, conduction, excitabilité).
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
- Quelles sont les modalités de suivi ?
- Quelle est la prise en charge thérapeutique
?
- Peut-on identifier des éléments pronostiques
à moyen terme ?
Intérêt d'une étude
spécifique dans l'IC-FSP:
l'étude I-PRESERVE
L'étude I-PRESERVE a été réalisée chez des
patients souffrant d'insuffisance cardiaque
à fonction systolique préservée. C'est une
étude randomisée menée en double aveugle
avec irbésartan versus placebo chez
4 133 patients dans 25 pays. Son objectif
principal est de comparer l'efficacité de
l'irbésartan au placebo sur la mortalité
totale ou sur une hospitalisation pour
cause cardiovasculaire : insuffisance cardiaque,
angor instable, infarctus du myocarde
non fatal, accident vasculaire cérébral
non fatal, arythmie ventriculaire,
arythmie auriculaire. A l'inclusion dans
Indiqué dans le traitement
symptomatique de
l’angor chronique
Procoralan ouvre désormais une nouvelle
voie dans le traitement symptomatique
de l’angor chronique stable
par l’intermédiaire d’une réduction
exclusive de la fréquence cardiaque.
Procoralan est indiqué chez les patients
en rythme sinusal et présentant une
contre-indication ou une intolérance
aux bêtabloquants, mais ne doit pas
être administré chez les sujets ayant
une fréquence cardiaque de base inférieure
à 60 battements par minute
avant le début du traitement.
Par ailleurs, son mode d'action unique
ouvre des perspectives thérapeutiques
nouvelles dans bien d'autres domaines
de la cardiologie, dans lesquels de très
grandes études ont été entreprises : leurs
résultats seront présentés dans les pro-
l'essai, l'âge moyen des patients était de
72 ans. 40% étaient des hommes et 60%
des femmes. 80% étaient en surpoids ou
obèses. Dans 64% des cas, l'insuffisance
cardiaque était secondaire à une hypertension
artérielle. Une fibrillation auriculaire
était associée à l'IC-FSP chez un quart
des patients et un diabète chez un tiers.
83% des patients étaient traités par des
diurétiques, 59% par des bêtabloquants,
40% par des inhibiteurs calciques, 25%
par des IEC, 15% par la spironolactone et
14% par la digoxine. Les caractéristiques
des patients de l'étude I-PRESERVE correspondent
aux critères des études épidémiologiques
sur I'IC-FSP, notamment la
prédominance féminine et l'âge plus élevé
que la population souffrant d'insuffisance
cardiaque systolique.
Les résultats de I-PRESERVE devraient être
présentés en novembre prochain dans le
cadre du congrès de l'American Heart
Association (AHA). ■
D’après une conférence
de presse des laboratoires BMS et sanofi aventis
chains congrès de la Société européenne
de cardiologie. Procoralan est
aujourd'hui utilisé avec succès chez des
dizaines de milliers de malades coronariens
en France et dans le monde.
« I f » comme « funny »
La mise au point de l'ivabradine couronne
des années de recherche sur les
mécanismes à l'origine du rythme cardiaque,
qui ont conduit à la découverte
du courant I f par le Pr Dario DiFrancesco,
du département des sciences biomoléculaires
et biotechnologies de l’université
de Milan, qui vient de se voir décerner le
Prix de la Fondation Lefoulon-Delalande.
Créé en 2000, ce prix récompense chaque
année un scientifique ayant contribué à
améliorer les connaissances dans la physiologie,
la biologie et la médecine cardiovasculaire.
Le jury, composé d’un
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panel de chercheurs et présidé par le
Pr Alain Carpentier, a choisi cette année
de récompenser les travaux du Pr Dario
DiFrancesco. Ce prix, d’un montant
de 500 000 euros, est reconnu par
l’ensemble de la communauté scientifique
comme la distinction la plus
prestigieuse dans le domaine cardiovasculaire.
Les travaux du Pr Dario DiFrancesco ont
débuté dans les années 1970, ciblés
Le Pr Dario DiFrancesco est directeur du laboratoire
de physiologie moléculaire et neurobiologie,
département des sciences biomoléculaires et biotechnologies
à Milan. Actuellement l’équipe du
Pr DiFrancesco est engagée dans plusieurs projets
de recherche, tous centrés sur les différents développements
du concept de pacemaker cardiaque
fondé sur l’emploi du canal funny. Le laboratoire est
équipé de toutes les technologies de pointe pour la
biologie cellulaire, l’électrophysiologie, la génétique
du DNA recombinant, l’immunofluorescence, etc.
Première mondiale :
les laboratoires MSD ouvrent
une nouvelle voie dans le
traitement contre le VIH
Les laboratoires MSD-Chibret ont reçu l'autorisation de mise
sur le marché d'Isentress, nouveau médicament contre le
VIH. Cet inhibiteur de l'intégrase est le premier d'une nouvelle
classe de traitement contre le VIH. Bénéficiant d'une
procédure d'évaluation accélérée, Isentress a été autorisé
par la Commission européenne et l'Afssaps (Agence française
de sécurité sanitaire des produits de santé), dans le
traitement de l'infection
par le VIH1,
en association avec
d'autres agents
antirétroviraux,
chez des patients
adultes prétraités,
ayant une charge
virale détectable
sous traitement
antirétroviral en
cours. ■
d’emblée sur les mécanismes qui gouvernent
la naissance d’une activité électrique
spontanée du nœud sinusal.
Dario DiFrancesco et deux de ses collaborateurs,
Hylary Brown et Susan
Noble, ont publié leurs premiers résultats
sur ce courant fantaisiste aux propriétés
électriques inhabituelles, qu’ils
baptiseront courant I f , le « f » pour
« funny », dans la célèbre revue Nature
en 1979.
DR
BEAUTIFUL : résultats
en septembre 2008
L’essai BEAUTIFUL est le premier essai
de morbi-mortalité destiné à évaluer
les bénéfices du ralentissement « pur »
de la fréquence cardiaque par le
Procoralan. Dans ce vaste essai, dont les
résultats seront présentés en avant-première
lors du prochain congrès de
l’European Society of Cardiology
à Munich en septembre prochain,
10 000 patients coronariens avec dysfonction
ventriculaire gauche ont été
randomisés en deux groupes afin de
recevoir un placebo ou le Procoralan à
la dose de 5 mg deux fois par jour, pendant
deux semaines, puis 7,5 mg deux
fois par jour. Le critère primaire de cet
essai est un critère composite associant
la mortalité et les hospitalisations pour
infarctus du myocarde, la survenue ou
l’aggravation d’une insuffisance cardiaque.
■
Le programme IRM
d’autoformation en français
À travers un partenariat éditorial avec l'ACC, et avec l'aide
des laboratoires Solvay Pharma, Cardinale et la société de
production multimédia MVS sont en mesure de proposer ce
programme de formation en français. Il s'agit d'un enseignement
complet dans lequel chacun peut trouver la part
qui l'intéresse, depuis l'ensemble d'une formation plutôt
nécessaire à ceux qui seront amenés à réaliser des IRM cardiaques
jusqu'à des notions d'usage pratique intéressant les
prescripteurs de la méthode.
La version française est présentée sous forme de 2 CD Rom,
chacun accompagné d'une brochure introductive.
Le premier de ces documents fait une large place aux aspects
techniques, aux principes physiques mais aussi aux aspects
pratiques. Comment ça fonctionne, qu'est-ce que cela veut
dire, quelles sont les précautions, quelles sont les contreindications
? Mais également quel type d'examen demander,
pour quel type de problème clinique ? Telles sont les
questions que ce premier volume se propose de dresser,
étape pouvant paraître aride, mais ô combien utile !
Le deuxième volume, à paraître sous quelques semaines,
sera, quant à lui, consacré aux indications et aux résultats à
travers des cas cliniques largement illustrés. Tout au long de
ces deux CD Rom, on retrouvera des questions permettant
de s'autoévaluer... outil de formation oblige. ■
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008