these - Université de Franche-Comté

UNIVERSITE DE FRANCHE-COMTE
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE BESANCON
PLACE SAINT-JACQUES-25030 BESANCON CEDEX-TELECOPIE : 03.81.66.55.29
ANNEE 2005 – N°25 05 33
SYNDROME DE DETRESSE RESPIRATOIRE IDIOPATHIQUE
DU PREMATURE ET AIGUE DE L’ADULTE : INTERETS
THERAPEUTIQUES DU SURFACTANT PULMONAIRE
EXOGENE.
THESE
présentée et soutenue publiquement
le : 02 décembre 2005
pour obtenir le diplôme d’Etat de
DOCTEUR EN PHARMACIE
PAR
Sophie GRAND-PERRET
Née le 12 avril 1981 à SAINT-CLAUDE (39)
Directeur de Thèse : A. JACQUESON Professeur
Examinateurs de Thèse :
Président : A. JACQUESON Professeur
Juges : C. PATRY Praticien hospitalier
C. THUILLIER Docteur en Pharmacie

Nom-Prénom : GRAND-PERRET Sophie
Thèse soutenue le : 02 décembre 2005
RESUME
Titre de la thèse : Syndrome de détresse respiratoire idiopathique du prématuré et aiguë de
l'Adulte : Intérêts thérapeutiques du surfactant pulmonaire exogène.
Résumé : Le surfactant pulmonaire est une substance indispensable à la respiration qui tapisse
les alvéoles. Le surfactant a à la fois un rôle dans l'intégrité physique des alvéoles, en agissant
comme une barrière contre l'infiltration du plasma sanguin, mais aussi un rôle dans la régulation
de la tension de surface.
De nombreuses anomalies, comme un défaut de synthèse ou une destruction de ce surfactant
peuvent conduire à un syndrome de détresse respiratoire.
Ainsi, chez le nouveau-né prématuré, le manque de maturité pulmonaire conduit à une absence de
production de surfactant. Cela se manifeste par un ,Syndrome de Détresse Respiratoire
Idiopathique ou maladie des membranes hyalines. Chez l'Adulte, différentes causes sont à
l'origine d'une atteinte du surfactant conduisant à un Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë.
Dans ces deux cas, il semble intéressant de remplacèr le surfactant déficient par un surfactant
exogène afin de rétablir les fonctions pulmonaires.
Mots-clés :
Syndrome de détresse respiratoire idiopathique1 prématurité
Syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'Adulte
Surfactant exogène
Traitement

A mon Directeur et Président de thèse
Monsieur Alain JACQUESON
Professeur de Toxicologie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Besançon
Pour m’avoir fait l’honneur d’accepter de diriger ce sujet et de présider ce jury.
Pour vos précieux conseils, votre disponibilité
et votre confiance quant à ce travail.
Pour votre enseignement et votre gentillesse
que j’ai pu apprécier pendant ces six années.
Veuillez trouver ici le témoignage de mon plus profond respect
et de ma plus vive reconnaissance.

A mes juges
Monsieur Cyrille PATRY
Praticien Hospitalier dans le service de Réanimation Médicale du CHU Jean-Minjoz à
Besançon.
Pour votre accueil au sein du service de Réanimation Médicale
Pour vos conseils avisés et votre disponibilité
Pour m’avoir permis de participer à un essai clinique,
domaine dont j’ai fait mon métier
Vous m’avez fait l’honneur d’accepter de juger cette thèse,
veuillez croire en ma profonde reconnaissance.

Mademoiselle Claire THUILLIER
Docteur en Pharmacie
Pour votre sourire et votre accueil lors de ces premiers jours de stage
Pour m’avoir inculqué mes premiers réflexes d’ARC
Pour votre sympathie et votre bonne humeur.
Vous avez accepté avec gentillesse de juger cette thèse.
Veuillez trouver ici l’expression de mes plus vifs remerciements.

A mes parents :
Pour tout ce que vous m’avez inculqué et appris.
A ma mère, qui a supporté mes interminables monologues de mes cours de Pharmacie. Tu
aurais pu passer le concours à ma place ! Pour avoir évité à mes professeurs une longue liste
de fautes d’orthographes et pour être toujours là quand il faut
A mon père, pour sa présence et son exemple. Pour sa capacité à supporter mes écarts sonores
et m’avoir aidé dans les différentes étapes de ma vie étudiante et future vie professionnelle.
Merci pour ta confiance.
La dernière est enfin partie, vous allez pouvoir en profiter !!
Recevez ce mémoire en guise de remerciement et témoignage de mon amour.

A mon frère, ma sœur, ma belle sœur et mon beau frère,
François, pour m’avoir toujours considérée en adulte et m’avoir fait découvrir le monde
merveilleux du Cinéma.
Florence, « ma deuxième maman », pour s’être occupée de moi et m’avoir fait profiter de
Besançon bien avant ma vie étudiante.
Christiane, qui m’a connue toute petite, et que je considère comme une sœur. Je suis très
heureuse que tu partages avec moi cette journée.
Thierry, pour avoir accepté tous les mercredi soirs et de nombreux samedi les visites de sa
belle sœur. Et pour avoir trouvé le courage de veiller certains soirs pour les films que je
rapportais.
Le plaisir que nous avons à être réuni est le symbole de mon amour pour vous.
A mon filleul, Thomas, je suis très fière d’être ta marraine, car de toute façon tu es le plus
beau et le plus intelligent. Profite de ces années car comme tu le dis « moi encore beaucoup
école !!! »
A ma nièce, Axelle, ma petite charmeuse au regard coquin, tu es encore toute petite mais tu
sais déjà très bien ce que tu veux.

A ma grand-mère, Mouty, pour tous les nouvel ans à jouer au « tour à tour » et « perd pas la
boule »
A toute ma famille
A tous ceux qui ne sont pas là aujourd’hui pour partager ce moment avec moi.

A mes amis :
L’équipe du début,
Marie, mon amie de toujours, tous les souvenirs passés et à venir sont chers à mon cœur.
Pour ta présence fidèle et ton écoute.
Céline, ma voisine, pour tout nos délires à la Danse et ailleurs
Nicolas, notre casse-cou, Yohan et Romu nos sportifs, Elodie fidèle co-pilote, Aurélie
partenaire de Danse
Le co-voiturage ;
Merci à tous ceux qui ont eu confiance en ma conduite notamment Anne, qui a supporté tous
les dimanche soirs mes supers conseils sur « comment avoir son concours en Médecine et
garder le moral ».
L’équipe de la fac :
Fanny et Cindy mes confidentes et partenaires de rires, de larmes et de délires.
Hervé pour nos soirées cinés et repas improvisés
Emilie tombée aussi sous le charme de Robbie Williams
Aline pour la préparation des crêpes et autres petits plats lors des soirées chez Hervé
Kevin, mon killer au cœur tendre
Stéphanie, pour tes marguaritas
Mélanie, pour supporter de mieux en mieux l’alcool et tous tes délires (vive le
magnétophone !!)
Bruno, encore un sportif, pour nous avoir supporté et faire partie intégrante du monde
enchanteur et merveilleux de la Pharmacie.
Pour tous nos CRITs, soirées, débats, pour les Before et les Afters, et pour avoir fait de ces 6
années les plus belles. En espérant qu’il y en aura beaucoup d’autres.
A ceux de Poitiers, 3 mois pour découvrir les richesses gastronomiques d’autant de régions :
c’était trop court mais la balance s’en souvient !

A tous ceux qui m’ont fait profiter de leurs connaissances et expériences, et m’ont appris
mon futur métier.
A Mme SERVONNAT-LAURENT et son équipe Claudine, Dominique, Laurence,
Delphine.
A Mme DUCHENE, Karine et Sylvette.
Pour m’avoir toutes deux accueillie et formée pendant de nombreux étés ou hivers.
A toute l’équipe de la reprographie, Sam et Yann sans vous cette thèse n’existerait pas !!
A la SCNF, pour mes nombreux aller-retour au tarif 12-25 !!

Syndrome de détresse
respiratoire idiopathique du
prématuré et aiguë de l’adulte :
intérêts thérapeutiques du
surfactant pulmonaire exogène

SOMMAIRE
3

INTRODUCTION
RESPIRATION ET FONCTION PULMONAIRE
1. Rappel anatomique
2. Physiologie
3. Mécanisme respiratoire et rôles du surfactant
LE NOUVEAU NE PREMATURE, TRAITEMENT DE L’IMMATURITE
PULMONAIRE PAR LE SURFACTANT EXOGENE
1. Généralités
2. La prématurité
3. La maladie des membranes hyalines ou Syndrome de Détresse
Respiratoire Idiopathique
4. Traitements
TRAITEMENT DU SYNDROME DE DETRESSE RESPIRATOIRE
AIGU DE L’ADULTE : INTERET DU SURFACTANT EXOGENE
1. Le SDRA de l’Adulte
2. Traitement actuel
3. Surfactant exogène : intérêts et études déjà menées
CONCLUSION
5

LISTE DES ABREVIATIONS
7

Ag: Antigène
AG: Acide Gras
ALI: acute Lung Injury=atteinte pulmonaire aigue
AMPc: adénosyl monophosphate cyclique
ARF: Acute Respiratory Failure=insuffisance respiratoire aigue
ARNm: Acide RiboNucléique messager
BALT: Bronchus Associated Lymphoïd Tissu
CD: Cellule Dendritique
CL: Cellule de Langerhans
CMH II: Complexe Majeur d’Histocompatibilité de type II
CMV : CytoMégaloVirus
CPA: Cellule Présentatrice d’Antigène
DPPC: DiPalmitoylPhosphatidylCholine
FiO2: Fraction inspiratoire en oxygène
GC: GlucoCorticoïdes
Ig: Immunoglobuline
IgAs: Immunoglobuline A sécrétoire
KGF: Keratinocyte Growth Factor
LB: Lymphocyte B
LBA: Lavage Broncho-Alvéolaire
LT: Lymphocyte T
MMH: Maladie des Membranes Hyalines
NIH: National Institut of Health
NO: monoxyde d’azote
NK: Natural Killer
PaO2: Pression artérielle en O2
PAPO: Pression Artérielle Pulmonaire d’Occlusion
PC: PhosphatidylCholine
PEEP : Positive End-Expiration Pressure = pression positive résiduelle expiratoire
PG: PhosphatidylGlycérol
PI: PhosphatidylInositol
PNE: PolyNucléaire Eosinophile
PNN: PolyNucléaire Neutrophile
PPL: PhosPhoLipides
9

PPM: Partie Par Million
RCIU: Retard de Croissance Intra-Utérin
RRLA : Retard de la Résorption du surfactant
SA : Semaine d’Aménorrhée
SaO2 : saturation en O2
SDR : Syndrome de Détresse Respiratoire
SDRA: Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë
SDRI: Syndrome de Détresse Respiratoire Idiopathique
TG : TriGlycérides
VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine
10

INTRODUCTION
11

La fonction respiratoire est un mécanisme complexe qui permet les échanges gazeux et ainsi
l’oxygénation des tissus de l’organisme. Cette fonction assure aussi l’élimination du CO2.
Cependant les mécanismes d’inspiration et d’expiration sont régis par la tension de surface
présente au niveau alvéolaire. La respiration n’est possible que par la présence d’un agent
tensio-actif, le surfactant pulmonaire. Ce surfactant possède aussi un rôle de maintien de
l’intégrité des alvéoles. Il est présent dès la naissance à terme.
Malheureusement, il arrive que le surfactant naturellement présent au sein des alvéoles soit
déficient voire absent. Cela conduit à une altération de la fonction pulmonaire que l’on
appelle Détresse Respiratoire. Afin de traiter cette pathologie, différents traitements ont été
étudiés. La détresse respiratoire étant souvent sous-jacente à une altération du surfactant, les
chercheurs s’intéressent au remplacement de ce dernier pour ramener les fonctions
respiratoires à la normale.
Nous nous intéresserons à deux syndromes de détresse respiratoire, celui chez le prématuré et
celui chez l’Adulte. Cela nous permettra d’étudier l’intérêt d’une thérapeutique par
remplacement du surfactant chez le nouveau-né prématuré souffrant d’une absence de
surfactant due à l’immaturité pulmonaire, mais aussi chez l’Adulte suite à l’altération du
surfactant.
Ainsi, dans une première partie, nous ferons une présentation de la fonction respiratoire, du
surfactant et de son rôle au sein des alvéoles. Puis, dans une deuxième partie, nous décrirons
rapidement la prématurité et le syndrome de détresse respiratoire avant de nous intéresser à
son traitement et à l’administration de surfactant exogène. Enfin, dans une troisième partie,
nous définirons le syndrome de détresse respiratoire aiguë chez l’Adulte puis nous discuterons
de l’intérêt potentiel d’un traitement par surfactant exogène.
13

PREMIERE PARTIE
RESPIRATION ET FONCTION
PULMONAIRE
15

La respiration, et donc l’oxygénation du corps humain, est fondamentale à la vie. Les
poumons, organes de la respiration, sont situés au cœur de notre organisme qui a su les
protéger en les maintenant dans une cavité entourée par des structures osseuses.
Ces organes sont en communication directe, et continue avec l’environnement extérieur, et
c’est avec l’étude de la structure de l’appareil pulmonaire que nous comprenons sa fonction.
1. Rappel anatomique
Ce que l’on appelle système respiratoire est en fait l’association entre le poumon, et le thorax.
Le thorax est constitué de la cage thoracique (osseuse), et d’une partie musculoaponévrotique
(ex : le diaphragme).
L’individu normal possède deux poumons. Ce sont des organes spongieux. Chacun a une face
externe convexe située contre la paroi thoracique, et une face interne concave. Leur base
concave repose sur le diaphragme, et leur sommet (apex*) remonte jusqu’à la base du cou.
Les poumons sont séparés par une structure appelée médiastin ainsi que par le cœur, et ils
sont limités par la cage thoracique qui les entoure.
Le poumon droit est sensiblement plus lourd (650 à 700 grammes) que le gauche (550 à 600
grammes) mais leur taille, et leur poids varient d’un individu à l’autre.
Le poumon droit est subdivisé en trois lobes (supérieur, moyen et inférieur) que l’on distingue
grâce à la présence d’entailles profondes où pénètre le feuillet le plus intérieur de la plèvre.
Ces entailles sont appelées scissures*. Le poumon gauche lui, possède 2 lobes (supérieur, et
inférieur) avec une seule scissure. (1, 2)
C’est ce que nous pouvons voir sur la figure 1.
NB : Les noms suivis d’une astérisque * sont défini dans la partie glossaire située en page 119
17

Figure 1 : La segmentation pulmonaire
Source : Pneumologie aux éditions ellipses/aupelf
La plèvre dont j’ai parlé ci-dessus est une enveloppe séreuse qui comporte deux feuillets :
▪ Le feuillet viscéral qui recouvre la surface du poumon, et qui pénètre dans les
scissures est le plus intérieur
▪ Le feuillet pariétal qui recouvre la face interne de la cage thoracique
(2, 3)
Ces deux feuillets coulissent l’un sur l’autre grâce à la présence d’un film liquidien entre eux.
Il empêche les deux feuillets de se collaber*. Le poumon est ainsi « collé » à la cage
thoracique ce qui permet les mouvements respiratoires.
Après avoir fait une brève présentation macroscopique du système pulmonaire, nous allons
aborder l’appareil respiratoire dans son ensemble du plus extérieur au plus intérieur jusqu’à
l’unité respiratoire la plus petite.
1.1. Voies aériennes supérieures et inférieures
La principale fonction du poumon est l’échange gazeux entre l’environnement extérieur, et
celui intérieur du corps humain. Pour cela il faut que l’air extérieur puisse parvenir jusqu’aux
poumons. Le système respiratoire est ainsi composé des voies aériennes supérieures (de la
cavité nasale à la trachée dans sa partie non thoracique), et inférieures (à partir de la trachée).
18

L’air pénètre ainsi par les fosses nasales ou la bouche, et rejoint la trachée, via le larynx, et se
jette dans les bronches. (3)
La figure 2 illustre l’anatomie pulmonaire.
Figure 2 : l’appareil respiratoire
Source :www.csdceo.on.ca/ecoles/33/8g8gcoeur.htm
Par le mécanisme d’inspiration, l’air extérieur pénètre tout d’abord par la cavité nasale ou
encore par la bouche
19

Cornet inférieur
Figure 3 : coupe de la cavité nasale
Cornet moyen
Source : documentation du service ORL de l’hôpital Jean Minjoz à Besançon
La cavité nasale est constituée de cornets (figure 3), de vibrisses, et d’une muqueuse. Cette
muqueuse est formée de très nombreux replis ce qui constitue une surface de 160 cm 2 . Une
telle surface implique un important rôle d’échange, qui est ici thermodynamique. Mais le nez
va permettre aussi une première épuration de l’air inspiré.
Les vibrisses sont des poils qui tapissent l’entrée de la cavité nasale. Ils vont permettre de
bloquer les poussières de taille importante au niveau du nez, et de les empêcher d’aller plus
profondément dans l’appareil respiratoire. Il s’agit de particules supérieures à 10µ. Nous
reviendrons plus tard sur la fonction d’épuration du système pulmonaire.
Les cornets, au nombre de trois par narine, sont des éléments très vascularisés qui vont
permettre de réchauffer l’air inspiré à 37°C mais aussi de l’humidifier en le saturant à 100%
en vapeur d’eau. Les cornets prennent une place importante dans la cavité nasale, et l’espace
entre les replis est étroit permettant ainsi un conditionnement optimal de l’air inspiré en
ralentissant le flux aérien mais entraînant aussi une résistance à l’écoulement de l’air
(représentant la moitié de celle globale du système respiratoire). Ceci explique qu’en cas
d’encombrement supplémentaire du nez ou d’effort d’inspiration (sport), il est plus facile de
respirer par la bouche où les résistances sont diminuées de moitié.
Cornet supérieur
20

Puis l’air poursuit son parcours via le pharynx qui est situé au carrefour aérodigestif. Il fait
communiquer les fosses nasales, et le larynx avec la bouche, et l’œsophage.
Ensuite l’air passe par le larynx, organe de la phonation (car il contient les cordes vocales). Sa
structure est ostéocartilagineuse. Les cordes vocales constituent le niveau respiratoire moyen.
Le niveau inférieur, situé sous la glotte, se continue avec la trachée.
La trachée conduit l’air, c’est un tube de 12cm de long et de 2,5 cm de diamètre en moyenne.
Elle est formée d’anneaux cartilagineux (une vingtaine). Sa partie supérieure fait encore partie
des voies aériennes supérieures car elle est extrathoracique, puis elle plonge dans l’arbre
bronchique (figure 4). (3)
Figure 4 : larynx et voies respiratoires intrathoraciques
Sources : www.topsante.fr/topsante/ anatomie/anatomie.html
http://www.clparc-beauvais.fr/Serveur/ESANTE/lexique/images/poumon.htm
21

1.2. Arbre bronchique
1.2.1. Structure
On peut considérer cette structure comme un arbre inversé, la portion thoracique de la trachée
constituant le tronc, les bronches de toutes tailles en sont les branches, et les alvéoles les
feuilles.
La trachée se termine par une intersection entre deux bronches souches droite et gauche de
diamètre moyen 13 mm qui vont donner naissance à chaque poumon. La bronche souche
droite est plus courte, plus verticale, et plus large que la gauche.
Ces bronches se divisent de manière non dichotomique en bronches lobaires (une par lobe soit
3 dans le poumon droit et 2 à gauche) puis segmentaires, et sous segmentaires (figure 5).
Viennent ensuite les bronchioles (environ 500 000) dont la dernière série se termine par les
sacs alvéolaires. (2)
Lobe supérieur (1, 2, 3)
Lobe moyen (4, 5)
Lobe inférieur (6, 7, 8,
9, 10)
1. bronche apicale, 2. bronche dorsale 3. bronche ventrale
4. bronche latérale à droite et externe de la lingula à gauche,
5. bronche médiale à droite et interne à gauche, 6. Bronche
supérieure, 7. Bronche paracardiaque ,8. Ventrobasale, 9. Bronche
latérobasale, 10. Terminobasale
AP : tronc apicodorsal
Figure 5 : Représentation de face de l’arbre trachéo-bronchique
Source : pneumologie chez Masson p2
Lobe supérieur (1, 2, 3,
4, 5)
Lobe inférieur (6, 8, 9,
10)
22

Plus on pénètre dans le poumon, plus les bronches diminuent de taille, deviennent plus
musculeuses que cartilagineuses.
Figure 6 : division des voies aériennes et leurs diamètres
Source : Pneumologie Masson
Ces différentes structures vont formées trois zones successives en fonction de leur rôle dans la
respiration.
De la fin de la trachée aux bronchioles, on trouve la zone de conduction. Cette zone ne
possède pas d’alvéoles, et ne participe pas aux échanges gazeux. Cela constitue l’espace mort
anatomique (environ 150 mL).
Ensuite, les bronchioles respiratoires forment la zone de transition : pouvant être partiellement
alvéolées, elles participent aux échanges gazeux en plus d’être des voies de conduction.
Enfin, les canaux alvéolaires avec les alvéoles sur lesquelles ils s’ouvrent, forment la zone
respiratoire ou d’échange. (Figure 6)
23

1.2.2. Cellules composant l’arbre bronchique
L’épithélium est le même de la trachée aux bronches terminales, seul son épaisseur, et la
répartition des cellules varient. (schéma 1)
(3)
▪ Les cellules ciliées sont réparties des bronches aux bronchioles. Elles possèdent à leur
sommet des cils (jusqu’à 250). Ces cils sont eux-mêmes constitués de microtubules.
Tout cela forme un tapis qui oscille rythmiquement, et qui va avoir pour fonction de
mettre en mouvement le mucus qui les recouvre.
▪ Les cellules basales sont plus rares, et permettent le renouvellement des cellules
bronchiques.
▪ Les cellules caliciformes, plus rares dans les bronchioles, produisent le mucus.
▪ Les cellules de Clara* absentes des bronches mais localisées dans les bronchioles sont
non ciliées. Elles ont pour fonction la production et la sécrétion de protéine, et de
l’apoprotéine du surfactant, un rôle de protection des voies respiratoires, et le
renouvellement des cellules broncho-alvéolaires. (figure 7)
Cils
Mucus
Cellules ciliées
Cellule à mucus
Schéma 1 : la muqueuse bronchique
Epithélium pseudo-
stratifié
Membrane basale
Sous muqueuse
24

1.3. Anatomie alvéolaire
L’Homme possède environ 300 à 400 millions d’alvéoles (figure 8) représentant une surface
de 150 m 2. C’est là que se déroulent les échanges gazeux entre l’air et le sang circulant.
L’épithélium des alvéoles est constitué de deux types de cellules :
▪ Les pneumocytes de type I* ou membraneux. Ils représentent 40% des cellules. Ils
sont très sensibles aux agressions, et ils possèdent des extensions cytoplasmiques qui
recouvrent 90% de la surface alvéolaire.
▪ On trouve aussi les pneumocytes de type II* ou granuleux. Ils représentent eux 60%
des cellules mais ne recouvrent que 7% de la surface. Ils ont des villosités. Leur rôle
est de synthétiser l’hypophase du surfactant, de régénérer le revêtement alvéolaire (les
pneumocytes de type I ne pouvant se renouveler). Etant reliés entres eux, ces
pneumocytes forment une barrière. (figure 7)
La membrane alvéolo-capillaire (environ 0,10 µ d’épaisseur) comporte une zone plus fine où
l’endothélium capillaire, et l’épithélium alvéolaire fusionnent. C’est la zone d’échange, et de
diffusion des gaz.
A la surface interne des alvéoles, les pneumocytes de type II secrètent le surfactant qui
confère la stabilité mécanique au poumon.
Nous verrons plus tard sa composition et son rôle plus en détail.
Figure 7 : représentation
schématique du revètement
épithéliale tapissant les voies
respiratoires intrapulmonaires.
CC : cellule ciliée ; CM : cellule
à mucus ; CB : cellule basale ;
CCl : cellule de Clara ; P1 :
pneumocyte I ; P2 : pneumocyte
II ; 1 : épithélium ; 2 :
membrane basale ; 3 : sousmuqueuse
Source : Pneumologie Masson
25

On trouve aussi d’autres cellules comme les lymphocytes, les macrophages (qui résorbent le
surfactant, et ont un rôle très actif dans la lutte contre les agressions en secrétant des
médiateurs), les mastocytes, et des fibroblastes.
L’alvéole (figure 8) va permettre l’échange entre l’oxygène (O2) de l’air inspiré vers les
capillaires, et donc les globules rouges, et le gaz carbonique (CO2) produit par l’organisme. Il
y a ainsi épuration du sang.
(3, 5)
Figure 8 : alvéoles pulmonaires
Source : http://oac.med.jhmi.edu/res_phys/Encyclopedia/Surfactant/Surfactant.HTML
2. Physiologie
Comme nous l’avons vu auparavant, le poumon est composé de nombreuses cellules qui lui
donnent différentes fonctions.
2.1. Fonction d’épuration
Le poumon filtre plus de 10 000 litres d’air ambiant par jour. Cette fonction est très
importante car l’air inspiré contient des particules, microorganismes ou substances
potentiellement nocifs. L’air retrouvé au niveau alvéolaire est donc épuré par différents
mécanismes, il est réchauffé à 37°c, et saturé à 100% de vapeur d’eau. Cette épuration permet
donc d’obtenir un air de bonne qualité au niveau alvéolaire. Elle élimine les particules
contaminantes, parfois toxiques mais aussi les poussières de l’air inhalé.
(4)
26

2.1.1. Dépôt des particules
Le poumon est un véritable filtre qui protège ainsi les 70 m 2 de surface d’échange alvéolaire.
Les fonctions d’épuration se font à tous les étages de l’appareil respiratoire, et par différents
mécanismes.
Les particules pénètrent notamment en fonction de leur taille ou diamètre, de leur forme ou de
leur densité.
Elles se déposent (figure 9) :
▪ par inertie de façon proportionnelle à leur masse, et à leur vitesse. Les particules
supérieures à 10µ s’impactent dans les voies aériennes supérieures où le courant est le
plus élevé.
▪ par sédimentation pour les particules entre 0,3 et 2µ. Cela se fait lorsque le débit est
faible, à cause de la gravité.
▪ Par interception lorsque le diamètre de la particule est supérieur à celui de la
bronchiole ;
▪ mais aussi par diffusion (lorsque le diamètre est inférieur à 0,2µ).
▪ La majorité des particules dont le diamètre est inférieur à 0.3µ restent en suspension,
(1, 4)
puis sont expirées.
Tableau I : Dépôts des particules en fonction de leur diamètre
Supérieures à 10µ Dépôt nasal
2 à 10 µ Niveau trachéo-bronchique par impaction
0,3 à 2 µ Parois alvéolaires par sédimentation
Inférieures à 0.3 µ
Source : Pneumologie ELLIPSES/AUPELF
Restent en suspension et sont expulsées
par expiration
27

Figure 9 : dépôts des particules dans l’arbre trachéo-bronchique
Source : eurolivres.vpc.free.fr/.../ France/dessin22.html
2.1.2. Épuration mécanique
L’appareil pulmonaire possède des mécanismes de défenses physiques tels que l’éternuement,
la toux, l’apnée ou le tapis mucociliaire.
(1, 4, 5)
2.1.2.1. nez-pharynx
Le nez et le pharynx constituent une des premières barrières. Ils empêchent, et préviennent
l’entrée de particules ou d’organismes dont la taille est supérieure à 10µ. Ces particules
s’impactent sur les muqueuses. En effet, les particules supérieures à 10µ se déposent au
niveau nasal dans le mucus de l’escalator mucociliaire. Les éternuements, le mouchage ou la
déglutition finissent de nous en débarrasser.
28

2.1.2.2. Toux
La toux (mécanisme de respiration profonde suivie d’une expiration forcée avec une glotte
fermée qui s’ouvre subitement pour produire la phase expulsive) va éliminer les débris, le
mucus plus ou moins infecté. Elle permet ainsi de se débarrasser rapidement de corps
étrangers, mais aussi de l’hypersécrétion lors d’une irritation ou infection en propulsant les
mucosités vers le pharynx, et la bouche.
Les zones plus sensibles à la toux sont le larynx, la trachée, et les grosses bronches.
(3)
2.1.2.3. Appareil mucociliaire
Composition
Après les voies aériennes supérieures, les particules inférieures à 10µ pénètrent dans l’arbre
bronchique. Elles seront ramenées jusqu’aux larynx via le mécanisme d’élimination qui est le
tapis mucociliaire. On le trouve des fosses nasales jusqu’aux bronches respiratoires. Il s’agit
d’un épithélium pseudo stratifié cylindrique, cilié et mucosécréteur.
Comme nous l’avons vu précédemment, les cellules ciliaires comportent des cils à leur pôle
apical (environ 200 cils par cellules).
Ces cils composent le tapis, que l’on peut considérer comme un escalator. En effet, les cils
sont vibratiles, animés d’un mouvement synchrone. Ils sont plus longs dans la trachée (5 à 7µ)
que dans les bronches (3 à 4µ).
Le mucus est composé d’une hypophase séreuse, en contact avec le pôle apical des cellules
ciliées, d’une épiphase viscoélastique faite de mucus, avançant grâce aux battements
synchrones des cils. (2)
Mécanisme
Pendant la phase de propulsion, dite active ou efficace, les cils sont rigides incurvés vers
l’avant en contact avec le mucus qu’ils propulsent. Puis lors du retour, les cils perdent leur
rigidité, et deviennent plus souples, revenant ainsi à la position initiale sans altérer le
mouvement initié (en contact cette fois avec l’hypophase) (figures 10 et 11).
29

La propulsion par vague de ce mucus grâce aux cils permet une remontée de celui-ci avec son
chargement d’impureté vers le pharynx où il peut- être dégluti ou expectoré par le mécanisme
de toux. Mais ce mécanisme de tapis roulant est saturable et demande un bon fonctionnement
de ses deux composants : le mucus, et les cils. Ils peuvent être inhibés ou détruits par
différents toxiques (tabac)
La vitesse de propulsion peut-être de 10 à 20mm/min
Figures 10 et 11 : mouvements des cils du tapis mucociliaire
Source : Physiologie respiratoire Sauramps et Pneumologie Flammarion
Le mucus contient aussi des moyens de défenses immunologiques dont nous parlerons plus
tard. (IgAs*, Lysozymes, peroxydase, lactoferrine).
Le mucus emprisonne environ 90% des particules inhalées ayant un diamètre supérieur à 2 -
3µ. Les particules sont ainsi transportées depuis les bronchioles terminales jusqu’à la trachée.
Le mucus est produit en majorité par les glandes sous muqueuses, et en partie par les cellules
muqueuses caliciformes de l’épithélium de surface.
(3)
30

2.1.3. Épuration immunologique
Lorsque les défenses mécaniques sont dépassées ou qu’elles sont inefficaces, c’est le système
immunitaire respiratoire qui prend le relais.
(2, 3, 4)
2.1.3.1. Les CPA
Il faut d’abord mettre en activation ce système, c'est-à-dire le stimuler. C’est le rôle des
cellules présentatrices d’antigènes (CPA) qui vont présenter l’antigène (Ag) aux lymphocytes
T (LT) en présence du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH II). Il s’agit
des cellules dendritiques (CD), de Langerhans (CL), des macrophages, des lymphocytes B
(LB), et des cellules épithéliales.
Les cellules dendritiques (CD), et les cellules de Langerhans (CL) sont les CPA principales
de l’arbre trachéobronchique. On retrouve les CD dans les parois vasculaires des capillaires
pulmonaires, le feuillet viscéral de la plèvre, le tissu conjonctif péribronchiolaire, et les BALT
(Bronchus Associated Lymphoid Tissue). Elles possèdent de longs prolongements
cytoplasmiques, et sont très efficaces pour faire débuter une réponse immunitaire primaire.
Une fois les Ag captés, elles migrent vers les tissus lymphoïdes régionaux via les
lymphatiques afférents.
Les macrophages se situent dans la lumière, et la muqueuse des voies aériennes mais surtout
au niveau alvéolaire (l’alvéole étant dépourvue de mécanisme mucociliaire, ces macrophages
sont très importants). Une partie d’entres eux vont remonter jusqu’à l’escalator mucociliaire
pour leur évacuation.
2.1.3.2. Les cellules
▪ Les lymphocytes sont très présents au niveau de l’épithélium de l’arbre
trachéobronchique. Les LT sont capables de reconnaître les Ag étrangers à ceux du soi
inclus dans le CMH II ; ils sont capables en se différenciant de stimuler la réponse
immunitaire à bon escient (LT CD4) ou de la freiner (LT CD8). Les LB reconnaissent
31

les Ag par le biais d’immunoglobulines (Ig) situées à leur surface sans que l’Ag soit
au sein des molécules de CMH II. Ils produisent toutes les gammes d’Ig.
Les polynucléaires neutrophiles (PNN) ont alors pour action d’éliminer les
microorganismes, les bactéries via la phagocytose, la libération de radicaux oxygénés,
des protéines cytotoxiques comme des enzymes ou des défensines.
▪ Les polynucléaires éosinophiles (PNE) sont impliqués dans les mécanismes
allergiques, et de défenses contre les parasites. Ils produisent eux aussi des radicaux
libres et des substances cytotoxiques.
▪ Les macrophages représentent 90% des cellules immunitaires à la surface alvéolaire.
Ils éliminent les particules entre 0,5 et 3µ qui se déposent au niveau des alvéoles
lorsque le flux aérien cesse. On trouve aussi des cellules NK.
Ces particules sont ensuite expulsées avec les macrophages via le tapis mucociliaire
après expectoration permettant la remontée au niveau des bronchioles où commence
le tapis.
D’autres macrophages passent eux la paroi alvéolaire afin de gagner la structure
lymphatique. Cette épuration est plus lente que le tapis mucociliaire (quelques
semaines au moins contre quelques heures).
Pour les bactéries, les macrophages sont très efficaces car ils contiennent des
lysosomes ayant une action bactériolytique grâce à différentes protéases. Ils secrètent
aussi de nombreux médiateurs dont certains inflammatoires ou au contraire contrôlant
l’inflammation.
Le surfactant permet une opsonisation par les macrophages alvéolaires de certaines
bactéries auxquelles il se sera fixé de manière non spécifique.
32

2.1.3.3. Les effecteurs humoraux
Dans la trachée, les bronches souches, et la salive, 10% des protéines sécrétées sont des IgA
contre 1% pour les IgG. Au niveau des alvéoles, ce serait 1% pour les IgA et 10% pour les
IgG mais il est difficile de connaître exactement les profils des Ig selon les parties du système
pulmonaire.
2.1.3.4. Les surfaces
L’épithélium a, en plus de son rôle mécanique avec le tapis roulant mucociliaire, un rôle
immunologique. Il secrète les substances chimiotactiques pour les PNN, lymphocytes, PNE,
et les leucocytes. Il contient aussi de nombreux effecteurs immunologiques.
Le surfactant est réparti à la surface intérieure des alvéoles. Il a un rôle dans l’opsonisation
par les macrophages. Il fixe les particules qui sont ensuite phagocytées par les macrophages
alvéolaires.
Toutes ces fonctions mécaniques ou immunologiques, surtout le tapis mucociliaire et les
macrophages, sont saturables. Ils peuvent aussi être détruits ou diminués par l’hypoxie,
certains gaz irritants ou le tabac.
2.2. Fonction métabolique
2.2.1. Glucidique
Le poumon consomme beaucoup de sucre, d’énergie, et d’oxygène afin de répondre, et de
compenser les dépenses occasionnées par les autres métabolismes lipidiques, et protéiques.
Mais il va aussi synthétiser des mucopolysaccharides du mucus bronchique à partir des
hydrates de carbones. De plus, certaines protéines spécifiques du surfactant sont des
glycoprotéines.
(1, 3, 4, 5)
33

2.2.2. Lipidique
Le poumon a trois grands métabolismes lipidiques :
▪ La lipodièrèse* qui va hydrolyser les acides gras par oxydation, et libérer localement
de l’énergie.
▪ La lipopexie* va capter les chylomicrons
▪ Mais le plus important est la lipogenèse* qui va permettre la synthèse de molécules
lipidiques au sein du poumon. C’est ce métabolisme qui nous intéresse car il est à la
base de la synthèse du surfactant pulmonaire.
Les pneumocytes de type II produisent un phospholipide, le dipalmitoylphosphatidylcholine
(DPPC) qui est synthétisé à partir d’extraits du sang directement dans le poumon. Cette
synthèse se fait très rapidement.
2.2.3. Protidique
Le tissu pulmonaire possède un vaste panel d’enzymes permettant les fonctions de synthèse,
de transformation, et de protéolyse. Il a une action sur les protéases, l’angiotensine I qu’il
transforme en II via une enzyme de conversion. Il produit de la sérotonine mais qui est
détruite à 90% par une monoamine oxydase présente dans le poumon. Le poumon est très
riche en thromboplastine tissulaire, et en héparine (environ 400mg).
Les cellules de Clara au niveau des bronchioles synthétisent, et sécrètent les apoprotéines du
surfactant.
2.2.4. Le surfactant pulmonaire
Le surfactant est un composé multimoléculaire qui est synthétisé par les pneumocytes de type
II. Il est constitué de phospholipides, et de protéines. Les pneumocytes de type II produisent
tous les constituants du surfactant mais les cellules de Clara produisent certains constituants
protéiques. (6)
Ce complexe permet d’assurer la stabilité mécanique de l’alvéole, l’homéostasie* hydrique, et
protéique, et une défense pré-immune contre les pathogènes. (7)
34

2.2.4.1. Composition
Le surfactant est obtenu par lavage bronchoalvéolaire, et purifié par centrifugation. Les
préparations de surfactant isolé comporte 90% de lipides, 10% de protéines, et un peu de
carbohydrates. (Figure 12)
(1)
lipides 88%
protéines 10%
carbohydrates 2%
Figure 12 : Composition générale du surfactant
Lipides
lipides
protéines
carbohydrates
Les lipides sont composés de phospholipides, de triacyglycérol et de cholestérol. La
composition chez l’Homme est décrite dans le tableau II et III et la figure 13.
(8)
Tableau II : Composition en phospholipides du surfactant chez différentes espèces animales
Surfactant
Phospholipides Humain Rat Lapin
Phosphatidylcholine 70,5 76 81
Phosphaditylglycérol 11 11 7
Phosphatidyléthanolamine 4 5 3
Phosphatidylinositol 3,5 3 3
Phosphatidylsérine 2,5 2 1
Sphingomyeline 4 2 1
Autres 5 3 4
Phosphatidylcholine
saturée
68 62
35

DPPC
phosphatidylglycérol
phosphatidylsérine et
phosphatidylinositol
sphingomyéline
Figure 13 : Composition phospholipidiques du surfactant chez l’homme
Tableau III : composition phospholipidique du surfactant
DPPC 75%
phosphatidylglycérol 10%
phosphatidylsérine
et
phosphatidylinositol
5%
sphingomyéline 4%
La phosphatidylcholine (PC), dont la moitié est saturée, est le composé le plus abondant dans
le surfactant. La PC saturée consiste surtout en DPPC responsable de l’activité de surface du
surfactant. Ensuite, le phosphatidylglycérol (PG) est le deuxième plus abondant des PPL. (8)
Région
aliphatique
hydrophobe
DPPC (figure 14)
Région polarisée hydrophile
Figure 14 : Structure moléculaire et spatiale du DPPC
Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
Le DPPC possède un pôle hydrophobe constitué d’acide gras apolaire qui sont les résidus
palmitate, et qui sont très huileux et donc insolubles dans l’eau. La partie polaire, relativement
36

petite, est hydrophile, et se dissout facilement dans l’eau. Cette molécule DPPC se met
perpendiculairement à la surface de l’eau avec sa partie polaire dissoute, et la partie apolaire
se positionnant vers le haut (figure 15). Cette monocouche confère une grande stabilité,
surtout grâce à la taille, et à la force de la partie apolaire. (9)
Figure 15 : structure biphasique du DPPC
La capacité de moduler les tensions de surface est sans doute due aux phospholipides
désaturés comme le DPPC, d’autres lipides comme les PPL insaturés, et le cholestérol. A
chaque expiration, il y a compression du surfactant entraînant la libération des PPL insaturés,
et du cholestérol. Le surfactant est alors enrichi en DPPC. Les PPL en étant très serrés,
éliminent les molécules d’eau, et diminuent ainsi la tension de surface. (9)
Autres lipides
Le PG (figure 16) est présent uniquement dans le poumon, et il est spécifique du surfactant.
On retrouve aussi des lipides neutres comme le cholestérol.
Figure 16 : structure chimique du PG
Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
37

Mais les autres lipides (autre que le DPPC) ont un autre rôle. En effet, les lipides peuvent
exister à deux états différents : un fluide liquide cristallin, et un gel solide. Le passage d’un
état à l’autre se fait par une variation de température. Un surfactant uniquement composé de
DPPC existerait à la température du corps humain sous la forme d’un gel (il est solide à
37°C).
(7)
Or le surfactant pour pouvoir se répartir sur la surface des alvéoles, doit être à l’état de liquide
cristallin. L’addition de cholestérol ou de phospholipides insaturés ainsi que d’autres lipides,
permet de maintenir le surfactant à l’état de fluide à la température du corps. Sous cette
forme, les lipides peuvent alors se répartir sur toute la surface de la couche fluide du
surfactant. (9)
Le cholestérol serait capable de réguler rapidement la fluidité du surfactant. Il augmente la
séparation entre les molécules de phospholipides, empêchant les interactions, et permettant de
meilleures rotations. Le cholestérol est le deuxième plus abondant composant lipidique du
surfactant. (9)
Protéines
Les protéines du surfactant sont aux nombres de quatre : SP-A, SP-B, SP-C, et SP-D (figure
17). Elles sont synthétisées dans les pneumocytes de type II. SP-A permet de réguler la
sécrétion et la récupération des PPL. Elle est avec SP-B indispensable à la formation, et à
l’intégrité des composants du surfactant. SP-B et SP-C, protéines hydrophobes, interagissent
avec les lipides permettant la formation, et l’adsorption du film de surface à l’interface air-
liquide. Cependant, SP-A, et SP-D, protéines hydrophiles, sont engagées dans le système de
défense de l’organisme. (9)
SP-A, et SP-D sont des glycoprotéines de masse moléculaire entre 30000, et 40000 Da. SP-B
et SP-C sont elles plus petites, entre 5000, et 18000 Da. (8)
38

Figure 17 : Aspects moléculaires des protéines du surfactant
Sources : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
SP-A
Sa masse moléculaire avec le peptide signal est de 28 à 35 kilodalton (figures 18 et 19). Elle
est synthétisée aussi bien par les pneumocytes de type II que par les cellules de Clara. (7)
Ce n’est qu’à partir de la 28 ème SA que l’on peut la détecter chez le fœtus. Son taux est
augmenté significativement à partir de la 33 ème SA. (6) Le gène codant pour la protéine se
situe sur le bras long du chromosome 10. (8, 10)
Figure 18: du gène à la protéine
Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
39

Figure 19 : Structure monomérique et structure finale « en bouquet de fleurs » de la protéine
SP-A.
Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
Entourant un domaine amphipathique, on retrouve une partie terminale hydrophile avec
l’extrémité COOH. A l’autre extrémité, on trouve un domaine très semblable au collagène
(figure 19). C’est cette structure particulière qui explique les différents rôles de la protéine.
Elle possède une fonction mécanique grâce à l’interaction avec des PPL en présence de
calcium permettant ainsi l’agrégation des PPL. Elle permet aussi la formation de myéline
tubulaire en association avec SP-B. Elle possède un rôle métabolique, avec un contrôle du
turn-over extracellulaire du surfactant (celui se trouvant à la surface des alvéoles). Elle
stimule aussi l’activité des macrophages alvéolaires dont nous avons parlé précédemment.
(6, 8)
Elle pourrait contrôler l’endocytose, et le recyclage des composés du surfactant. SP-A
pourrait une fois secrétée agir comme un feed back négatif afin de réguler la synthèse, et la
sécrétion du surfactant. (8)
Elle agit en présence de calcium, de SP-B, et SP-C pour favoriser la transformation des corps
lamellaires en myéline tubulaire. (8)
.
40

SP-D
La protéine SP-D est composée de 4x3 sous unités (figure 20). (7) C’est une glycoprotéine de
masse moléculaire de 43000 Da. Le gène est localisé sur le chromosome 10. Elle est secrétée
par les pneumocytes de type II, et les cellules de Clara. L’expression du gène se fait
tardivement au cours de la gestation, et après l’induction de la synthèse des autres protéines
associées au surfactant, et des PPL (8).
Figure 20 : structure moléculaire de SP-D
www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
Il s’agit d’une protéine hydrophile. Elle aurait un rôle dans les défenses immunitaires
pulmonaires (8). En effet, elle est capable de se lier aux lipopolysaccharides des bactéries.
Elle interagit avec Escherichia coli en présence de calcium. Elle se lie aussi aux macrophages,
et cause l’agglutination des bactéries à de fortes concentrations. (8)
Elle se lie spécifiquement au PI en présence de calcium.
SP-B
C’est une protéine hydrophobe. Son poids moléculaire est de 9kDa. Elle est synthétisée par
les pneumocytes de types II. (7)
On peut détecter l’ARNm de SP-B (et de SP-C) dès la 13ème semaine de gestation.
Son gène est situé sur le chromosome 2. (8) Elle améliore avec la protéine SP-C, l’absorption
des PPL à l’interface air-liquide du surfactant. (figures 21 et 22)
41

Figure 21 : Structure de la protéine SP-B.
Figure 22 : du gène à la protéine
Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
SP-C
Protéine hydrophobe, elle possède un poids moléculaire de 3 à 5 kDa. Elle est synthétisée par
les pneumocytes de type II, et les cellules de Clara. Elle facilite l’adsorption des PPL au film
bien que SP-C ait une moindre capacité à réduire la tension de surface par rapport à SP-B.
(figures 23 et 24)
42

Figure 23 et 24 : du gène à la protéine et structure monomérique
Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
SP-C participe aussi à la réabsorption des lipides par les pneumocytes, et donc au recyclage
du surfactant.
SP-B, et SP-C sont étroitement associées aux PPL. (figure 25)
Figure 25 : Liaisons des protéines SP-C et SP-B aux PPL du surfactant.
Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
43

2.2.4.2. Synthèse et sécrétion
Le surfactant pulmonaire est un film lipoprotéique complexe qui tapisse la surface interne des
alvéoles pulmonaires.
Les phospholipides sont synthétisés, et assemblés dans le réticulum endoplasmique, puis
transportés dans l’appareil de Golgi des pneumocytes de type II. Ils sont ensuite stockés dans
des granules appelés corps denses lamellaires. Il s’agit de lieu de stockage. Pour les parties
protéiques, il se pourrait qu’elles soient produites au niveau des mêmes structures, puis
qu’elles transitent dans des corps multivésiculaires qui fusionnent avec les corps lamellaires
(les protéines se combinant ainsi avec les lipides). Ces corps lamellaires sont composés d’un
noyau protéique avec une bicouche de lipides disposés de façon concentrique, et ils sont
limités par une membrane. Après exocytose dans l’espace alvéolaire, ces corps lamellaires
sont secrétés dans l’hypophase du liquide qui recouvre les alvéoles, et ils se transforment en
une structure appelée myéline tubulaire. Cette dernière fournit les lipides nécessaires au film
qui module les tensions de surface dans les poumons. Lorsque ce film se compresse, les
lipides sont éjectés du film dans la phase associée afin de produire un nouveau film enrichi en
dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC). (Figure 26)
(8, 9)
Figure 26 : Surfactant, synthèse et sécrétion
Source :http://www.ees.adelaide.edu.au/research/enviro/evol_physiology/
44

Les PPL du surfactant sont formés à partir du glycogène, d’AG, et de TG captés dans la
circulation ou synthétisés de novo. (figure 27)
Figure 27 : Schéma de synthèse des PPL du surfactant
Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
(7, 11)
2.2.4.3. Recyclage et catabolisme
Comme la sécrétion est active, le surfactant peut-être récupéré mais le pool reste constant. Il
y a différentes possibilités de recyclage. Le surfactant peut être éliminé avec le tapis muco-
ciliaire, par phagocytose* avec les macrophages alvéolaires, et réabsorption par les
pneumocytes de type II. Il y a de nombreuses preuves biochimiques montrant que le
surfactant est recyclé, et que la majorité des PPL le composant sont réabsorbés par les cellules
de type II. En effet, par endocytose, les lipides du film de surface, et de la phase associée
peuvent être recyclés, et réabsorbés. De plus, les macrophages phagocytent, et dégradent une
partie du surfactant alvéolaire. Une autre partie remonte dans les bronchioles, et est prise en
charge par le tapis muco-ciliaire. (8, 9)
Le renouvellement de la monocouche de surfactant s’effectue entre 3 et 11 heures. La demi
vie est estimée à 30 heures chez l’homme. (5)
Inositol
Phosphatidylinositol
45

La récupération des différents lipides du surfactant a été étudiée in vitro. Des liposomes
fluorescents contenant les lipides PG, PI, DPPC, cholestérol et autres lipides ont été incubés
avec des macrophages, et des pneumocytes de type II. On a pu montrer une plus grande
récupération des PG et PI à la fois par les macrophages alvéolaires et les cellules de type II,
mais plus faible du DPPC par les macrophages. De plus, seuls quelques pneumocytes
participent à la récupération du DPPC alors que tous les macrophages sont impliqués. (12)
Les protéines SP-A, SP-B, et SP-C sont aussi récupérées par les cellules de type II. (8)
Mais les pneumocytes de type II peuvent réutiliser les composants lipidiques du surfactant
pour un renouvellement plus rapide. (11, 13)
Comme nous l’avons vu précédemment, les protéines A et C jouent un rôle dans la recapture
du surfactant.
2.2.4.4. Contrôle hormonal
La synthèse des glycophospholipides est régulée par des hormones, et différents facteurs
comme les glucocorticoïdes (GC), la prolactine, l’insuline, les estrogènes, les androgènes, les
hormones thyroïdiennes et l’AMPc. (14)
Glucocorticoïdes
Des études ont été menées sur l’effet des GC sur la synthèse de PC dans des cultures de
poumon fœtal de lapin. La stimulation par les corticoïdes a été observée en premier après 12
heures d’exposition ; l’incorporation de choline dans la PC augmentait de façon linéaire avant
d’atteindre un plateau. (15)
Les GC stimulent l’activité de l’enzyme choline phosphate cytidyltransférase mais pas son
taux (8) (cf. figure 25). Cette enzyme est responsable de la régulation de la synthèse de PC.
Ils régulent l’expression des gènes des protéines SP-A, B, et C dans les poumons fœtaux en
fin de gestation. (8, 16) Sur SP-A, ils ont un effet stimulant sur la transcription du gène mais
un effet inhibiteur sur la stabilité de l’ARNm. (16)
La déxaméthasone a un effet stimulant sur la transcription du gène de la protéine SP-B
comme le montre l’accumulation de l’ARNm de SP-B dans une autre étude (17, 18).
46

Hormones thyroïdiennes
Différentes études menées chez le rat supportent l’hypothèse que les hormones thyroïdiennes
ont un rôle significatif dans la régulation du surfactant. (19, 20)
L’enzyme Fatty Acid Synthase est une enzyme clé pour la biosynthèse du surfactant
pulmonaire. Son expression est augmentée par les GC, mais cet effet est antagonisé par les
hormones thyroïdiennes (20). De même l’administration de triiodo-L-thyronine (T3) en fin de
gestation chez la rate, conduit à une diminution de l’activité de l’enzyme antioxydante
pulmonaire mais à une augmentation des PPL du surfactant. Dans des cultures de poumons de
fœtus de rat, T3 diminue l’expression des protéines SP-A, et B. (21)
Cependant, le thyroxine seule, n’affecte pas significativement la formation de PC désaturée
pas plus que les PG et phosphatidyléthanolamine. (22)
A l’inverse, d’autres études montrent un effet synergique des GC, et de la T3 sur la synthèse
des PC. (11, 23)
KGF : Keratinocyte Growth Factor
1 à 2 jours après un traitement par le KGF, les taux d’ARNm des protéines SP-A, B, et D sont
augmentés dans les tissus pulmonaires puis ils retournent au taux de base après 3 à 7 jours.
L’ARNm de SP-C augmente 2 à 5 jours après le traitement. (24)
Insuline
Les fœtus dont les mères avaient un diabète gestationnel incontrôlé, avaient un risque supposé
accru de développer un syndrôme de détresse respiratoire idiopathique, et ils étaient
fréquemment hyper insuliniques. Il a donc été proposé que les taux élevés d’insuline
retardaient la maturation pulmonaire fœtale. Tout d’abord, l’insuline inhibe l’accumulation de
l’ARNm des protéines SP-A, et B in vitro. L’insuline inhibe l’expression des gènes de ces
protéines, mais elle n’agit pas sur la stabilité de ces ARNm. (25)
47

AMPc
Il a un effet important sur la régulation de l’expression des gènes de SP-A sur les poumons
fœtaux chez l’homme et en culture. Dans les poumons humains fœtaux, in vitro, l’AMPc agit
principalement sur le niveau de transcription du gène. D’ailleurs l’AMPc agit en synergie
avec les GC sur la transcription du gène de SP-A. (14, 16)
Estrogènes et androgènes
L’administration de 17-β-estradiol à des lapines gravides accélère la maturation pulmonaire
fœtale, et stimule la production de surfactant. On retrouve un taux augmenté de surfactant
dans les lavages bronchoalvéolaires (LBA) en présence de l’hormone. Les estrogènes
augmentent la synthèse de PC, diminuent le taux de glycogène pulmonaire fœtal. Ils
augmentent l’activité catalytique de la Cholinephosphate cytidyltransférase (qui régule la
synthèse de la PC) plus qu’ils n’augmentent son taux, et son nombre d’unités (26, 27, 28).
Cette action est médiée par les PPL.
Ce rôle stimulateur des estrogènes peut expliquer le retard relatif de la maturité pulmonaire
chez les prématurés de sexe masculin à temps de gestation égal, et donc un risque accru de
maladie des membranes hyalines.
3. Mécanisme respiratoire et rôles du surfactant
Lors de l’inspiration, le diaphragme se contracte, le contenu abdominal est refoulé vers le bas,
et l’avant, et donc la dimension verticale de la cage thoracique augmente. Les côtes sont
soulevées, et avancées, provoquant une augmentation du diamètre transversal du thorax. (5)
Le volume alvéolaire augmentant, il entraîne un abaissement de la pression alvéolaire en
dessous de la pression barométrique. Cela a pour conséquence une entrée de gaz dans les
poumons. En fin d’inspiration, la pression alvéolaire est égale à la pression barométrique.
L’inactivation des muscles inspiratoires entraîne une diminution du volume alvéolaire avec
une augmentation de la pression alvéolaire. Cela provoque une sortie d’air du poumon. (5)
Le poumon est élastique, et retourne à son volume pré-inspiratoire pendant la ventilation de
repos. (3)
Le travail nécessaire aux variations de volume des alvéoles est fortement diminué grâce à la
présence d’un agent aux propriétés tensioactives importantes, le surfactant. (2)
48

Les 300 millions d’alvéoles d’un adulte forment une surface d’échange de 70 à 200 m 2 . Cette
surface est tapissée entre autre d’un film liquidien composé à 90% d’eau, et de 10 % de sels
minéraux, et de protéines. Lorsque nous augmentons le volume pulmonaire par contraction du
diaphragme, la surface s’élève d’environ 10 m 2 . Mais le liquide aqueux s’oppose à cette
augmentation en résistant à la dilatation des alvéoles, et donc en créant une force contraire à
l’inspiration. Cette force tend à collaber les alvéoles*.
3.1. Elasticité
Les facteurs histologiques comme le collagène, et l’élastine constituent un réseau élastique du
poumon.
Les facteurs physicochimiques regroupent les forces de tension superficielle due à l’interface
air-liquide à la surface du poumon. Les différentes molécules sont soumises à des forces
d’attraction intermoléculaire qui peuvent s’annuler. Dans une interface air-liquide, les forces
qui s’exercent à la surface du liquide, vers la profondeur ne sont pas parfaitement compensées
par les forces intermoléculaires du gaz situé au-dessus. En effet, les molécules du gaz sont
beaucoup plus dispersées que celles du liquide. C’est ce déséquilibre qui est responsable de la
tension superficielle provoquant la rétraction élastique du poumon.
(3, 5)
3.2. Tension de surface et loi de Laplace
La tension superficielle est la force qui s’exerce sur une ligne imaginaire de 1 cm de long à la
surface du liquide. Elle se développe par un déséquilibre entre les forces attractives du gaz, et
du liquide. Ainsi la surface libre du liquide tend à devenir la plus petite possible. Nous
pouvons comparer une alvéole à une bulle d’air dans un verre d’eau pour mieux comprendre.
La tension superficielle à l’interface comprime la bulle pour diminuer sa surface, et augmente
donc la pression de l’air à l’intérieur. Laplace nous donne, par la formule suivante, la valeur
de la pression intérieure. (5)
P= 2Ts/r pour une surface sphérique bordée de liquide.
Avec P= pression inter faciale
Ts= tension superficielle
r= rayon de la sphère ou de l’alvéole
49

3.3. Physiologie et rôle du surfactant
Lorsque nous respirons, les alvéoles sont en contact avec l’air ambiant via les voies
respiratoires, et donc la pression au sein des alvéoles ou bulles d’air est égale à la pression
atmosphérique. Si le liquide alvéolaire n’était qu’aqueux (donc sans propriétés tensioactives),
la différence de pression de part, et d’autre de la membrane alvéolaire serait égale à 1% de la
pression atmosphérique : c’est comme si on respirait avec un poids de plusieurs kilogrammes
sur la poitrine ! ! !
De plus, comme la loi de Laplace tient compte du rayon des alvéoles assimilées à des sphères,
et qu’il y a une grande diversité de tailles des alvéoles, les plus petites où la pression est plus
grande se videraient dans les alvéoles de tailles plus importantes, ce qui réduirait la surface
d’échange et l’efficacité pulmonaire.
Or, les phénomènes décrits ci-dessus ne se produisent pas. Il y a donc autre chose dans le film
recouvrant les alvéoles. En effet, les membranes alvéolaires sont constituées de deux types de
cellules. Les pneumocytes avec de grandes extensions cytoplasmiques, et celles qui nous
intéressent, les cellules de type II qui produisent des molécules tensioactives qui diminuent la
tension superficielle de l’interface air/liquide. Ces molécules forment le surfactant dont la
présence tend à équilibrer les pressions dans les alvéoles de tailles différentes (figure 28).
Ce surfactant est constitué comme nous l’avons vu auparavant, par le
dipalmitoylphosphatidylcholine, un phospholipide synthétisé à partir d’acides gras extraits du
sang ou fabriqués par le poumon. Ce phospholipide, par la présence de son pôle hydrophile, et
de son pôle hydrophobe, s’aligne dans la couche de surface.
Les forces de répulsions créées s’opposent à la tension superficielle. (3, 5)
50

Figure 28: Tension superficielle et surfactant alvéolaire
Source : http://oac.med.jhmi.edu/res_phys/Encyclopedia/Surfactant/Surfactant.HTML
Ainsi le surfactant diminue le travail des muscles respiratoires, empêchant ainsi leur fatigue.
Il évite aussi par diminution de la tension de surface la transsudation de plasma, et permet
ainsi aux alvéoles de rester imperméables. Ce pouvoir tensioactif du surfactant varie en
fonction de la taille des alvéoles : il s’étire en monocouche dans les grandes alvéoles pour
diminuer son action tensioactive* alors qu’il est disposé en multicouches dans les petites
alvéoles en contrecarrant ainsi la tension superficielle calculée par la loi de Laplace. (3)
En effet, les molécules de DPPC en multicouches s’entassent plus étroitement, et se
repoussent davantage, et la réduction de tension de surface est alors plus importante. (5)
Le surfactant permet d’éviter aux alvéoles de se collaber.
La perte de surfactant conduit à des poumons « raides », à la présence de zones
d’atélectasies*, et à des alvéoles remplies de transsudat*. Ces évènements caractérisent le
« Syndrome de Détresse Respiratoire du nouveau né » maladie provoquée par l’absence de
surfactant. (5) En effet, le prématuré n’a pas la maturité pulmonaire nécessaire pour
synthétiser du surfactant car celui-ci est synthétisé tardivement au cours de la grossesse, et ne
devient opérationnel qu’en fin de grossesse. C’est ce que nous verrons dans la 2 ème partie.
51

L’étude de l’anatomie pulmonaire, et du surfactant naturel recouvrant les alvéoles va nous
permettre de mieux appréhender les différentes études menées chez l’enfant, et l’adulte dans
le cadre respectivement de la maladie des membranes hyalines ou Syndrome de Détresse
Respiratoire Idiopathique, et dans le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë.
En effet, les connaissances actuelles sur le surfactant naturel nous permettent de comprendre
toute la complexité du remplacement par un surfactant exogène.
Nous allons donc dans une deuxième partie, étudier la détresse respiratoire chez le prématuré
avant de passer à la troisième partie sur le SDRA de l’Adulte afin de voir l’intérêt confirmé
ou potentiel du traitement par surfactant.
52

DEUXIEME PARTIE
LE NOUVEAU NE PREMATURE,
TRAITEMENT DE L’IMMATURITE
PULMONAIRE PAR LE SURFACTANT
EXOGENE
53

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Les prématurés ont généralement une détresse pulmonaire avec un défaut de production ou
d’excrétion du surfactant. De nombreuses recherches ont été menées pour montrer l’intérêt de
traiter ces bébés par un surfactant exogène.
Les détresses respiratoires néonatales regroupent toutes les difficultés respiratoires
susceptibles de survenir avant 28 jours de vie. Elles représentent la plus grande cause de
mortalité et morbidité surtout chez le nouveau né prématuré. En effet, le surfactant comme
nous l’avons vu dans la 1 ère partie, est synthétisé dès la 20 ème semaine de gestation, mais il ne
devient fonctionnel qu’en fin de grossesse. Or en cas d’immaturité, il y a une production
insuffisante de surfactant, et il s’agit du principal mécanisme du Syndrome de Détresse
Respiratoire Idiopathique (SDRI) appelé aussi maladie des membranes hyalines*. Cette
pathologie touche 4000 nouveau-nés par an à peu près, exclusivement des enfants prématurés.
Le risque d’apparition de la maladie augmente plus l’âge gestationnel est bas. 70 à 80% des
prématurés nés avant 28 semaines en sont atteints.
Nous nous intéresserons tout d’abord à la définition de la prématurité, et son impact sur le
nouveau-né. Puis nous verrons la maladie des membranes hyalines avec le syndrome de
détresse respiratoire idiopathique avant d’aborder les différents traitements existants dont
celui par surfactant exogène.
1 Généralités
En 1905, Hocheim décrit pour la première fois une membrane inhabituelle dans les poumons
de deux nouveaux nés décédés. Il s’agissait de membranes hyalines.
L’expansion du poumon avec de l’air nécessite à volume égal une pression plus importante
que lorsqu’elle est réalisée avec un milieu liquide. C’est avec cette constatation que Von
Neergaard en 1929 marque l’importance des forces de rétractation pulmonaire liées à la
tension de surface.
Vers les années 50, le Dr Cléments, physiologiste, découvre le surfactant pulmonaire, et
commence sa caractérisation. Il découvre aussi le rôle de ce dernier pour empêcher le
collapsus des alvéoles (29), et empêcher ainsi la formation d’atélectasies.
En 1959, le Dr Avery, et le Dr Mead découvrent que les bébés souffrant de la maladie des
membranes hyalines avaient un déficit en surfactant.
55

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Puis de nombreux essais cliniques ont montré l’intérêt de l’administration de stéroïdes à la
mère dans l’accélération de la maturation pulmonaire fœtale, et aussi de la synthèse de
surfactant.
Dans les années 60, on utilise la ventilation mécanique qui se développera dans les années 71-
72 avec les techniques de pression positives expiratoires.
2 La prématurité
La mise en place d’une structure encore immature permettant les échanges gazeux ne débute
qu’à la 24 ème semaine. Jusqu’à son terme le poumon évolue vers une structure alvéolaire. A
partir de la 36 ème semaine, et pendant les deux premières années, le sac primitif (saccule)
évolue vers l’alvéole définitive. On comprend donc qu’un prématuré né avant 36 SA possède
un potentiel pulmonaire altéré de par l’immaturité des structures pulmonaires.
2.1 Définition
Un critère nécessaire et suffisant qui suffit à définir l’anomalie de la maturité selon l’OMS est
l’âge gestationnel.
Ainsi toute naissance avant le terme de 37 semaines révolues mais au moins 22 semaines,
quelque soit le poids (mais au moins 500g) est considérée comme prématurée. (30)
2.1.1. Incidence
Depuis les années 80, on classe la prématurité en trois classes :
• prématurité
• grande prématurité
• très grande prématurité
56

en 1995, l’incidence (tableau IV) selon la classe était de :
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Tableau IV : Evolution des taux d’incidence de la prématurité en France en % du total des
naissances
Très grande prématurité
Inf. à 28 semaines
Grande prématurité
Egale ou inférieure à 32 semaines
Prématurité
Inférieure 37 semaines
0,4%
1,2% (9000 enfants/an)
5,9% (40000 enfants/an)
Source :http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm#
(30)
On vérifie l’âge gestationnel soit :
• A partir de la date des dernières règles (référence OMS tableau V)
Tableau V: détermination de l’âge gestationnel à partir de la date des dernières règles
Source :http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm#
Cependant, l'existence de cycles irréguliers ou de métrorragies* pendant le 1er trimestre
rendent l'estimation difficile à partir de ce seul critère.
• A partir des données de l’échographie obstétricale précoce
Quand elle est réalisée, elle permet de préciser le terme avec une faible marge d'erreur.
57

• A l’aide d’examen neurologique
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Le terme normal est 37-41 semaines soit 259-293 jours. Il évalue la maturation cérébrale de
l'enfant.
• Il existe aussi d’autres critères comme ceux morphologiques externes, des examens
électrophysiologiques…
2.2 Mortalité et taux de survie
Plus la prématurité est importante plus le taux de survie à 1 an diminue. La mortalité est
fonction inverse de l'âge gestationnel : Chez les nouveau-nés au dessus de 32 SA, la mortalité
est faible (moins de 5%), et les séquelles sont rares. De 100 % à 22 SA elle passe à 30 % à 28
SA.
Le taux de survie est de 80% (des nés vivants) pour les nouveaux nés d’âge gestationnel
inférieur ou égal à 32 semaines d’aménorrhée. Il y a un passage à plus de 50% à partir de 28
à 29 semaines. Cependant dans le cadre d’enfants prématurés, on parle aussi de taux de survie
sans séquelles neurosensorielles. Il varie dans le même sens que le taux de survie, il est
d’environ 85% des vivants à 2 ans.
Globalement :
- Chez les < 32 SA et/ou < 1500 g (POPS, n = 1338, Lancet 1991)
• mortalité : 30 %
• séquelles majeures : 20 %
• séquelles mineures : 35 %
• normaux : 15 %
40 % des survivants ont besoin d'une éducation spécialisée.
Les critères de survie chez le prématuré sont, par ordre décroissant :
• âge gestationnel plus grand,
• poids de naissance plus élevé,
• fille,
• grossesse unique
58

2.3. Complications
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
On trouve différents types de séquelles qui ont une importance plus moins grande en fonction
du degré de prématurité.
Ainsi chez les moins de 32 semaines d’aménorrhée, et/ou de moins de 1500g (tableau VI), la
répartition des principales séquelles retrouvées se fait ainsi :
Tableau VI : types et pourcentage des complications
Type de séquelles TOTAL Séquelles majeures Séquelles mineures
Psychomotrices
Visuelles
Auditives
Langage
Respiratoires
45 %
28 %
6 %
10 %
27 %
17 %
2 %
2%
20 %
1 %
28 %
26 %
4 %
20 %
26 %
Source :http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm#
Les complications chez le prématuré sont en fait très liées à l’immaturité de différents
organes. Ainsi, on peut trouver différentes pathologies comme :
Respiratoire :
Les complications respiratoires peuvent être dues à plusieurs causes (30):
Soit un retard dans la résorption du surfactant (RRLA). Ce retard est transitoire, et
évolue généralement favorablement
Soit une pathologie du surfactant, plus connue sous le nom de maladie des membranes
hyalines (MMH). Il s’agit d’une insuffisance au niveau du surfactant qui se caractérise
par un syndrome alvéolaire. Elle nécessite une ventilation mécanique, et une
oxygénothérapie importante.
Soit des apnées, elles sont très fréquentes chez le prématuré < 32 SA
59

Les autres complications possibles sont d’ordre :
Vasculaire
Neurologique
Hépatique
Digestive
Rénale
Hématopoïétique
Immunitaire
Thermorégulation
Métabolique
Anémie tardive
Rachitisme
2.4. Causes et facteurs de risques
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Tout d’abord, il faut faire très attention de ne pas confondre cause et facteur de risques (figure
29). Le facteur de risque augmente le risque d’avoir un enfant prématuré mais n’est pas
forcément le facteur causal de l’accouchement prématuré. En effet, ce n’est pas parce la mère
présente un facteur de risque qu’elle accouchera obligatoirement de façon prématurée. (30)
Figure 29 : schéma des relations entre facteur de risque, cause et signes de menace
Source :http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm#
60

2.4.1. Causes
On peut différencier 2 types de causes de prématurité :
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Celles agissant directement dans le déclenchement de l’accouchement prématuré, et celles
agissant indirectement. (Tableau VII)
2.4.1.1. Causes directes
⇒ les grossesses multiples dont le nombre augmente avec la fécondation médicalement
assistée
⇒ le placenta praevia hémorragique*.
⇒ les infections vagino-urinaires (streptococus B, E. Coli) ou généralisées (grippe, rubéole,
CMV, toxoplasmose, listériose,...).
2.4.1.2. Causes indirectes
⇒ Le diabète maternel
⇒ Les allo-imunisations
⇒ L’hypertension de la grossesse et toxémie gravidique
⇒ Retard de croissance intra-utérin
On parle de causes indirectes car elles nécessitent souvent le déclenchement de
l’accouchement prématurément.
Cependant on peut trouver d’autres classifications. Dans le tableau suivant, on trouve 3
catégories qui mettent en évidence des causes maternelles, ovulaires mais aussi une cause
médicale, c'est-à-dire que l’accouchement prématuré a été décidé afin de sauver la mère, et/ou
le fœtus.
61

Tableau VII: principales causes de prématurité
Causes maternelles Causes ovulaires
Anomalies utérines :
Malformation utérine
Béance cervico-isthmique
Synéchies
Infections
Infections cervicovaginales
Infections générales
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Grossesse multiple+++
Infection intra-
utérine+++
Rupture prématurée des
membranes avec ou sans
infection
2.4.2. Facteurs de risques
• âge < 18 ans ou > 35 ans,
• tabagisme,
• multiparité,
Décision médicale : sauvetage
maternel et/ou fœtale
Pathologie vasculaire
placentaire
Pré-éclampsie++
Retard de croissance intra-utérin
Accidents hémorragiques
Hématome rétroplacentaire
Décollement placentaire
Placenta praevia hémorragique
Souffrance fœtale quelque soit la
cause
Diabète maternel
Incompatibilité rhésus
Pathologie maternelle grave
(cardio-respiratoire,
cancérologie, traumatique…)
• mauvaises conditions socio-économiques : fatigue liée au travail professionnel
ou familial, déplacements quotidiens, position debout prolongée, surmenage...
(tableau VIII)
62

Tableau VIII : cœfficient de risque d’accouchement prématuré
valeur Facteurs de risques vrais
1
2
3
4
5
Charge familiale
sans aide
Bas niveau socio-
économique
Grossesse
illégitime
Age 40
ans
(30, 31, 32)
Très bas niveau
socio-économique
Taille

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
3. La maladie des membranes hyalines ou syndrome de détresse
respiratoire idiopathique
3.1. Définition
Elle résulte d’une insuffisance de surfactant, et doit être suspectée lorsqu’une détresse
respiratoire survient au cours des premières heures de la vie chez un prématuré surtout lorsque
l’âge gestationnel est inférieur à 34 SA. Il s’agit d’une cause majeure de mortalité et
morbidité néonatales. La maladie s’aggrave habituellement dans les 4-5 premiers jours de vie
puis s’atténue.
3.2. Manifestation clinique
Tableau IX : manifestations cliniques et radiographiques
Source http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm#
On retrouve une hypertension pulmonaire due au shunt* intrapulmonaire qui est aussi
responsable de l’hypoxèmie*. On note aussi une polypnée*, une compliance pulmonaire*
basse. L’hypoxémie est marquée avec une acidose mixte. Le déficit quantitatif en surfactant
peut être noté par une analyse des sécrétions trachéales. Le collapsus* avec diminution du
nombre d’espaces intercostaux est révélé par le cliché thoracique. (tableau IX) (32)
*
*
64

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
La radiographie (figure 30) montre une image réticulonodulaire caractéristique (en verre
dépoli) et un bronchogramme aérien. (31)
Radiographie pulmonaire normale Radiographie pulmonaire avec MMH
Radiographie pulmonaire de face avec MMH
Figure 30: Les radiographies pulmonaires avec aspects bilateral en verre dépoli.
Source :http://www.indyrad.iupui.edu/rtf/teaching/medstudents/stf/pediatri/bb14.gif&imgrefu
rl=http://www.indyrad.iupui.edu/rtf/teaching/medstudents/pedchest.htm&h=469&w=511&sz
=187&tbnid=UVVFRDMYpOYJ:&tbnh=117&tbnw=128&hl=fr&start=4&prev=/images%3F
q%3Dhyaline%2B%252B%2Bmembrane%26svnum%3D10%26hl%3Dfr%26lr%3D
65

4. Traitements
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
4.1. Thérapeutique ventilatoire de la détresse respiratoire
(32)
4.1.1. Oxygénothérapie contrôlée:
Elle reste la base du traitement du SDRI, il existe différents modes d’administration tels que
lunettes à O2, délivrance directe dans l’incubateur. Le nouveau né est très sensible à
l’hypoxie* (à cause du risque d’ischémie cérébrale), à l’hyperoxie* (augmentant le risque de
rétinopathie), et à l’administration de fraction d’O2 élevée qui augmente le risque de dysplasie
bronchopulmonaire*. L’objectif de cette méthode est de stabiliser la SaO2 entre 90, et 95% en
phase aiguë.
4.1.2. Ventilation
4.1.2.1. Ventilation spontanée en pression expiratoire positive (VS-
PEP)
Pour permettre d’améliorer la compliance pulmonaire, d’augmenter la capacité résiduelle
fonctionnelle*, et de recruter les alvéoles non ventilées, on crée une pression positive à
l’expiration sur les alvéoles ce qui permet aussi d’éviter un collapsus alvéolaire.
4.1.2.2. Ventilation mécanique
Elle assure l’oxygénation, et l’élimination du CO2 tout en limitant l’agression des poumons
qui sont encore immatures. L’intubation se fait par voie endotrachéale avec une sonde adaptée
au poids.
4.1.2.3. Ventilation mécanique conventionnelle
Elle permet de limiter les traumatismes liés au changement de pression
66

4.1.2.4. Ventilation par haute fréquence (HFV)
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Elle permet de recruter de façon optimale les alvéoles en augmentant progressivement la
pression moyenne pour diminuer le besoin d’O2. Cependant, elle conduit à des risques
d’hypocapnie*.
4.1.3. Monoxyde d’azote
L’utilisation du NO a amélioré la prise en charge des nouveaux nés présentant une hypoxémie
réfractaire, et diminué l’assistance extracorporelle. Ce gaz entraîne une vasodilatation
pulmonaire. Il est utilisé avec une FiO2 élevée, chez les nouveau-nés présentant une hypoxie
réfractaire ayant plus de 34 SA. La posologie utile est de 2 à 20 ppm, et le sevrage se fait
toujours de façon progressive pour éviter un rebond de l’hypertension artérielle pulmonaire. A
faible dose, et durant une courte période, il améliore l’oxygénation. Il diminue l’incidence de
maladies chroniques pulmonaires, et de la mortalité.
4.1.4. Assistance respiratoire extracorporelle (AREC)
Elles sont devenues rares grâce à d’autres thérapeutiques, mais elles permettent une
oxygénation apnéique, et une épuration extracorporelle du CO2.
(32)
4.2. Corticothérapie
4.2.2. Rôle physiologique
Les glucocorticoïdes ont un rôle modulateur, et non inducteur sur la maturation pulmonaire.
Pour montrer l’importance des GC dans cette maturation une expérience a été menée : la
décapitation de foetus de rat (et donc l’inactivation de l’axe hypophyse/surrénale) conduisait à
un retard de maturation pulmonaire mais il y avait augmentation de la masse pulmonaire. De
même l’inactivation spécifique de cet axe par surrénalectomie biochimique s’accompagne
d’un retard de maturation pulmonaire chez le rat. Une autre expérimentation est venue
confirmer le rôle des GC sur la maturation anténatale chez la souris par un modèle
d’invalidation génique du gène codant pour la Corticotropin-releasing hormon (CRH) qui
67

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
entraine un retard de maturation pulmonaire létal chez les nouveau-nés homozygotes issus
d’une femelle homozygote. Or quand on ajoute des GC au régime alimentaire des mères
pendant la gestation, la souris « nouveau-né » survit, et se développe normalement. Un
modèle murin d’invalidation du récepteur des GC a été réalisé 1995. Les souris nouveau-nées
homozygotes* meurent à la naissance d’une insuffisance respiratoire et leurs poumons sont
atélectasiques. Le retard de maturation s’installe à partir de 15,5 jours de gestation sachant
que chez la souris la durée totale de gestation est de 21 jours (démontrée par un examen
histologique des poumons fœtaux).
4.2.3. Les études expérimentales et cliniques
De très nombreuses études expérimentales ont été menées au cours de ces dernières années
afin de prouver l’effet modulateur-accélérateur des GC exogènes chez les prématurés. Pour
cela diverses espèces ont été étudiées : l’agneau, le lapin, les primates, les rongeurs. On s’est
aperçu ainsi que le traitement par les GC améliorait les propriétés biomécaniques du poumon
ainsi que celles tensioactives du surfactant.
Les GC agiraient à différents niveaux et sur différentes structures :
• En favorisant l’incorporation de précurseur dans les composants essentiels du
surfactant (DPPC, Phosphatidylglycérol).
• En augmentant le taux de lécithine dans le liquide amniotique
• En augmentant l’activité de nombreuses enzymes, comme la cytidylphosphocholine
transférase (CPCT) enzyme clé du métabolisme phospholipidique.
• Rôle dans la biosynthèse et l’activation transcriptionnelle des gènes codant pour les
protéines spécifiques du surfactant. L'administration de dexaméthasone à des rates
gestantes augmente la concentration des deux protéines hydrophobes SP-B, et SP-C,
et celle de leur ARN messager dans les poumons des fœtus, et des nouveau-nés, et ce
indépendamment du stade de développement. L'augmentation de la concentration des
transcrits après traitement par dexaméthasone est également observée ex vivo, dans
des explants de poumon humain. En revanche, les glucocorticoïdes ont, selon l'espèce,
et le stade du développement, un effet variable, et complexe sur l'expression du gène
de la protéine SP-A.
68

(33)
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
• Activation de gènes codant pour les protéines importantes pour l’adaptation à la vie
extra-utérine comme les enzymes antioxydantes (catalase, superoxyde dismutase à
cuivre ou à zinc, glutathion peroxydase), pour le récepteur β adrénergique, et pour la
sous-unité du canal sodique sensible à l'amiloride (ces deux derniers sont impliqués
dans la résorption du liquide pulmonaire à la naissance).
4.2.3.1. Les premiers études
Liggins dans les années 70 a réalisé une première étude sur l’utilisation de GC exogènes chez
des fœtus. Il avait lors de cette expérience, associé 6 mg d'acétate de β-méthasone (hydrolyse
lente permettant une action « retard »), et 6 mg de phosphate de β-méthasone (hydrolyse
rapide permettant une action immédiate). Ces deux GC étaient administrés 2 fois par jour à 24
heures d’intervalle (Liggins et Howie, 1972). Le pic sérique foetal de bétaméthasone est
atteint entre 1 et 2 heures après 1'administration, la demi-vie foetale est de 12 heures, et
1'hormone exogène n'est plus dosable chez le foetus 40 heures après la deuxième injection.
Avec ces posologies, les concentrations sériques de l'hormone rapportées en équivalent-
cortisol sont voisines de celles du cortisol qui est dosé chez les nouveau-nés soumis au stress
post-natal que constitue la détresse respiratoire d'une MMH. Comme la durée d'exposition à
l'hormone exogène est semblable à celle du stress que constitue la détresse respiratoire,
l'imprégnation globale du foetus par le stéroïde médicament n'est pas très différente de celle
due au stéroïde endogène chez le nouveau-né malade. Ce sont d'ailleurs en partie les
conséquences sur la biosynthèse du surfactant c'est-à-dire l'importante sécrétion de stéroïdes
endogènes observée chez le nouveau-né en détresse qui contribue à l'amélioration observée
après 48 heures de vie, délai d'action voisin de celui de la corticothérapie anténatale.
(33)
4.2.3.2. Les différents glucocorticoïdes testés
Les différents stéroïdes comparés dans les essais cliniques ont été la cortisone,
l'hydrocortisone, la méthylprednisolone, et les deux dérivés fluorés en position 9, la β-
méthasone, et la dexaméthasone. La méthylprednisolone s'est avérée inefficace en terme de
diminution de l'incidence de la MMH. L'hydrocortisone s'est montrée comparable en
efficacité au protocole de Liggins à la dose de 2 000 mg (par définition, 2 000 mg
d'hydrocortisone =2 000 mg d'équivalent cortisol), mais pas à la dose de 500 mg, dose à peu
69

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
près équivalente à celles des dérivés fluorés. En revanche, tous les essais utilisant les dérivés
fluorés (20 à 28 mg de dexa- ou β-méthasone administrés en 2 à 8 injections sur 48 heures)
confirment leur efficacité. Ces différences d'activité (à dose-équivalente égale) en faveur des
dérivés fluorés traduisent une aptitude plus importante de ces derniers à résister à
l'inactivation placentaire par la 11 β-hydroxystéroïde déshydrogénase. Un autre avantage des
dérivés fluorés est leur très faible activité minéralocorticoïde intrinsèque.
Globalement, on utilise la déxaméthasone ou la β méthasone.
4.2.4. Conséquence de l’administration de glucocorticoïdes
Accélération anténatale de la maturation par les glucocorticoïdes :
Crowley a démontré par des méta-analyses régulièrement remises à jour l'intérêt de
l'administration anténatale de glucocorticoïdes pour la prévention de la MMH. Ainsi d’après
une quinzaine d’études, l’odd ratio sur la MMH est de 0,51. Ainsi les nouveaux nés ayant
reçu des GC avant leur naissance ont un risque de développer une MMH quasi 2 fois plus
faible que ceux n’ayant reçu aucun GC.
Conséquence sur la maladie des membranes hyalines
Effets sur l’incidence et sur la mortalité de la maladie des membranes hyalines :
L'effet thérapeutique est fortement dépendant de la durée de l'intervalle entre le moment du
début de la cure (première injection), et le moment de l'accouchement. Lorsque celui-ci est
inférieur à 24 heures, il existe une tendance non significative vers la diminution de l'incidence
de la MMH. En fait, cet intervalle, artificiellement fixé à 24 heures mais très certainement
variable selon chaque enfant, correspond au délai physiologique nécessaire à l'adsorption du
produit, et à tous les phénomènes de transfert placentaire, de translocation, de transcription,
maturation des transcrits, traduction, et maturation du peptide, et à l’élaboration du produit
final.
Lorsque l'accouchement a lieu après ce délai de 24 heures, et avant 7 jours l'efficacité est très
significativement augmentée: elle permet une réduction de l'incidence de la MMH de 24 % à
9 %. A quelques heures près, la différence d'efficacité est ainsi considérable, ce qui suggère
70

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
que l'indication d'une corticothérapie néonatale doit être discutée, et décidée le plus tôt
possible, chaque fois qu'est présente une menace d'accouchement prématuré avant 34
semaines d'aménorrhée. Lorsque l'accouchement a lieu 7 jours après le début du traitement, il
existe une tendance nette mais non significative en faveur d'une réduction de l'incidence de la
MMH. Cependant le délai de 7 jours est rarement atteint, l’accouchement ayant lieu avant.
(33)
Effets indésirables
Des études expérimentales ont été menées pour mettre en évidence différents EI. Cependant,
dans ces essais, la dose cumulée est très supérieure à celle administrée par voie
transplacentaire. On a relevé des effets indésirables au niveau pulmonaire : il y a diminution
du nombre d’alvéoles, et de la surface des échanges gazeux chez le singe avec un traitement
par la β-méthasone durant la gestation. Chez le rat nouveau-né, la dexaméthasone perturbe la
septalisation alvéolaire, et la transformation des pneumocytes de type II en type I. Ces
altérations morphologiques s'accompagnent d'une réduction importante et durable du contenu
en ADN du poumon.
Il y a aussi des effets indésirables cérébraux : La croissance cérébrale peut aussi être
compromise par une réduction irréversible de la population neuronale.
Des effets immunitaires : A court terme, l'incidence des infections néonatales et maternelles
n'est globalement pas augmentée dans la population traitée, qu'il y ait ou non rupture
prématurée des membranes. Cependant, dans les populations de faible poids de naissance, les
études rétrospectives sont en faveur d'une plus grande fréquence des infections néonatales
dans le groupe traité. Certaines des études évaluant l'efficacité de la corticothérapie en cas de
rupture prématurée des membranes soulignent également une augmentation du risque
infectieux chez la mère.
Autres effets : A distance, les études de suivi des cohortes traitées par des GC, (pour certaines
pendant 12 ans) concluent dans leur globalité à l'absence de retentissement délétère à long
terme sur la croissance staturo-pondérale et du périmètre crânien, les fonctions respiratoires,
la fréquence des infections, le développement intellectuel, et les performances scolaires.
71

4.2.4. Coût
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
La corticothérapie anténatale a enfin un retentissement très significatif sur le coût global des
soins délivrés aux enfants prématurés. Il est démontré que dans une population d'enfants nés
prématurés, elle diminue significativement la durée de l’hospitalisation. Dès 1984, Avery
avait suggéré que le traitement de seulement 25 % des 40 000 prématurés qui développent une
MMH sur une année aux Etats-Unis économiserait l'équivalent de 40 millions de dollars US.
Plus récemment, dans une population de prématurés d'âge gestationnel inférieur à 35
semaines, on a évalué à 10 % la réduction du coût par enfant traité et à 14 % celle du coût par
survivant. Sur une population de grands prématurés d'âge gestationnel inférieur à 31
semaines, la corticothérapie augmenterait le coût global de 7 % (conséquence directe de la
diminution de la mortalité), mais diminuerait le coût par survivant d'environ 9 %. Ce calcul ne
prend pas en compte le coût supplémentaire important lié à une survie plus fréquente d'enfants
présentant des séquelles neurologiques.
(33)
4.3. Surfactant exogène
4.3.1. Introduction
La thérapie à base de surfactant fait partie des prises en charges des nouveau-nés avec un
syndrome de détresse respiratoire depuis le début des années 90. Un premier succès en 1980 a
permis une large utilisation depuis. (34) Les anomalies du surfactant pulmonaire peuvent être
diagnostiquées par l’analyse du liquide amniotique chez le fœtus, par aspiration trachéale
pour le nouveau-né et par lavage broncho-alvéolaire chez l’enfant, et l’adulte (35). Il y a trois
types d’anomalies : surfactant immature dans le cadre de syndrome de détresse respiratoire,
déficit en phospholipides lors de détresse respiratoire aiguë, inhibition de la fonction du
surfactant par les protéines dans le SDR, et la déficience pulmonaire aiguë. (35) Une dose
initiale d’environ 100mg/kg est généralement nécessaire pour compenser un déficit alvéolaire
en surfactant. De plus, des traitements répétés sont nécessaires la plupart du temps.
72

La réponse au surfactant exogène dépend
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
• de la qualité des produits utilisés : ainsi les surfactants naturels sont plus efficaces que
les synthétiques.
• Du délai d’administration (le plus tôt possible ce qui diminue les besoins en
ventilation mécanique)
• Du mode d’administration (une instillation intratrachéale rapide donnerait une
répartition plus uniforme et plus efficace qu’une lente infusion)
L’utilisation du surfactant a diminué la sévérité du SDR, et la mortalité des cas modérés à
sévères de SDR. (34, 36, 37)
Ce sont les protéines B, et C qui auraient un rôle essentiel dans l’activité biophysique, et
physiologique des surfactants exogènes isolés de poumon de mammifères. (36)
Cependant il y a une augmentation des coûts car les nouveau-nés survivants sont plus
immatures, et demandent des ressources de soins intensifs plus importantes. Mais le surfactant
reste une thérapie avec un bon coût/efficacité comparée aux autres thérapeutiques. (34, 38)
4.3.2. Généralités
Pour démontrer l’efficacité des surfactants exogènes, différents modèles animaux ont été
utilisés.
Les modèles animaux comme le fœtus de lapin prématuré avec un syndrome de détresse
respiratoire est le plus sensible, suivi par le déficit en surfactant après lavage
bronchoalvéolaire. Avec un surfactant moins efficace, une légère amélioration des fonctions
pulmonaires chez le lapin, et lors de lavage pulmonaire peut-être observée. (39)
Les composants du surfactant sont très importants pour l’intégrité pulmonaire. Ainsi chez
deux groupes de babouins : un avec une oxygénation appropriée avec un taux de SP-A, et D
proche de l’adulte et l’autre avec une oxygénation augmentée mais avec un taux diminuée de
SP-A, et SP-D, on a remarqué que le deuxième groupe a plus de problèmes microbiologiques.
(40)
73

4.3.3. Rôle
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Une thérapie par surfactant naturel comme Survanta® ou Curosurf® chez les prématurés
atteints de détresse respiratoire a été évaluée de nombreuses fois. Ainsi, une rétrospective de
1992 montre qu’une instillation intratrachéale de surfactant entraîne une diminution de
l’intensité de la ventilation mécanique pendant les premières heures. De plus, les
complications respiratoires comme pneumothorax*, et emphysème pulmonaire* interstitiel
semblent moins fréquents dans les groupes traités par le surfactant. Dans 10 essais cliniques,
il y a augmentation de l’incidence de survie sans dysplasie bronchopulmonaire mais les autres
complications comme hémorragie intracrânienne, canal artériel persistent* et entérocolite
nécrosante* restent inchangées.
Une prophylaxie serait nécessaire pour les grands prématurés c'est-à-dire inférieur à 26 SA, et
un traitement curatif pour les bébés entre 27 et 30 semaines de gestation. (41)
4.3.4. Spécialités commerciales utilisées
4.3.4.1. Les différents types de surfactants
Il existe différents produits utilisés dans le cadre du SDR du prématuré. Ils sont de trois types
essentiellement :
Naturels
Naturels modifiés
Synthétiques
Ces produits ont un mode d’obtention différent, une composition différente mais aussi une
action différente.
(34)
⇒ Description des surfactants naturels
Ils sont prélevés à partir de liquide amniotique humain au cours de césariennes à termes. Ils
contiennent tous les lipides, et protéines aspécifiques et spécifiques du surfactant. Cependant
ils ne sont pas utilisés car ils sont difficiles à obtenir, entraînent un coût élevé, et peuvent
conduire à un risque de contamination virale par le VIH ou CMV. (11)
74

⇒ Description des surfactants naturels modifiés
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Ils sont d’origine animale, obtenus à partir de lavage bronchoalvéolaire ou broyats
pulmonaires de mammifères comme le bœuf, le veau ou le porc. On procède à une extraction
en milieu organique afin d’éliminer les microorganismes et obtenir les lipides, et diminuer le
pourcentage de protéines. Cela conserve les protéines hydrophobes B, et C en même temps
que les PPL. La composition est très proche de celle du surfactant endogène. Cependant un
risque de contamination bactérienne ou de réaction immunitaire face à ces protéines du non
soi est toujours possible (problème de la vache folle), c’est pourquoi les animaux sont très
surveillés, et les étapes de fabrication très contrôlées. (11)
Ces surfactants exogènes peuvent être supplémentés ou non en protéine ou en PPL. Mais,
Curosurf®, un surfactant d’origine porcine, n’est pas additionné de protéines, et ne contient
pas de lipides neutres. Par contre Survanta®, d’origine bovine, est enrichi en DPPC
tripalmitate, et acide palmitique.
⇒ Description des synthétiques
Ils entraînent une diminution importante de la mortalité, et de l’incidence de complication due
au déficit en oxygène (42). Ils contiennent du DPPC, et autres PPL ou agents favorisant
l’adsorption, et l’étalement du surfactant. Ils sont exempts de protéines, diminuant ainsi le
risque d’immunisation (43), et sont plus faciles à produire. (44)
Ils tendent à avoir une activité de surface moindre que les surfactants naturels. De plus les
naturels agissent de manière plus rapide ce qui est corrélé à une amélioration du devenir
clinique. Cependant l’utilisation prophylactique de surfactant synthétique améliore aussi le
devenir clinique. (45) De plus, les naturels donnent moins de complications qu’avec les
synthétiques. (46). Les enfants recevant de manière prophylactique du surfactant synthétique
auraient une augmentation du risque de développer un conduit artériel persistant, et des
hémorragies pulmonaires (45).
Les surfactants naturels sont plus utilisés que les synthétiques car ils ont une action plus
rapide, avec un effet plus marqué sur les propriétés mécaniques pulmonaires grâce aux
protéines avec une diminution des paramètres ventilatoires durant 72 heures. Ils diminuent la
mortalité, et préviennent les complications. Cependant, la différence entre les 2 traitements
diminue après 72h. (47)
75

En France, on utilise :
Curosurf®
Survanta®
(48)
Critères d’efficacité des surfactants exogènes :
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
• amélioration de la PaO2 et PaCO2 ainsi que les paramètres ventilatoires (Fraction
partielle en oxygène FiO2, pression moyenne des voies aériennes, rapport artériolo-
alvéolaire en O2)
• Amélioration de la mécanique ventilatoire avec augmentation rapide de la capacité
résiduelle fonctionnelle et augmentation progressive de la compliance pulmonaire.
• Amélioration du pronostic avec diminution des complications respiratoires comme
pneumothorax, dysplasie broncho pulmonaire, emphysème interstitiel.
• Augmentation de la survie.
(57)
Les figures 31 et 32 permettent d’apprécier l’état des alvéoles pulmonaires avant et après
administration de surfactant.
Figure 31:Etat des alvéoles pulmonaires sans Figure 32 : Etat des alvéoles pulmonaires
surfactant avec surfactant
Source : Document sur le Survanta ® ABBOT
76

4.3.4.2. Les spécialités
Curosurf® ou Poractant α
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Fabrication :
Il s’agit d’une suspension stérile blanche crémeuse sous forme de solution saline à la
concentration de 80 mg/mL de PPL. Il est préparé à partir de broyat de poumon de porc.
Ensuite il y a une extraction chloroforme/méthanol, plus une chromatographie sur gel liquide
pour obtenir 99% de lipides polaires. Après évaporation du solvant organique, la solution est
stérilisée par filtration haute pression. De plus il contient des protéines SP B, et C
hydrophobes.
Poractant α est réparti dans des fioles unitaires prêtes à l’emploi de 1,5mL.
(52)
Action :
Il permet une augmentation de 80% de la PaO2 (avec une PaO2 2 fois plus élevée après
qu’avant traitement.) Une heure après l’administration, la PaCO2 diminue, et le pH augmente
avec une différence significative. (49)
Un suivi sur 2 ans des enfants traités ou non par Curosurf® a montré que la croissance et la
prévalence de la persistance de symptomes respiratoires étaient similaire dans les deux
groupes. Des anticorps anti curosurf, et anti surfactant naturel ont relevé un taux égal dans les
deux groupes. Le traitement par surfactant des syndromes de détresse respiratoire réduit la
mortalité néonatale mais n’est pas associé à une augmentation de détresse 2 ans plus tard (50).
Il n’augmenterait pas les complications pulmonaires. (51)
Tolérance :
Il est bien toléré, et efficace. Il n’augmente pas l’incidence des complications de la
prématurité ou du SDR. (50, 51)
77

Complications :
Pneumothorax (8%)
Canal artériel persistent (36%)
Emphysème (16%)
Dysplasie (24%)
Mode d’administration :
Simple contre multiples doses :
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Lors d’un essai clinique visant à savoir si une seule dose importante de Curosurf®
(200mg/kg) pouvait être améliorée ou non par l’utilisation de dose répétitive de surfactant, il
y a eu augmentation de l’oxygénation dans les 2 groupes de traitement (avec ou sans doses
multiples) la ventilation mécanique a diminué 4 jours après la randomisation dans le groupe
recevant plusieurs doses. (53)
La mortalité, et l’incidence de pneumothorax étaient significativement plus faibles dans le
groupe doses multiples lors d’un autre essai. (54)
Prophylactique versus thérapeutique :
Le surfactant dans les cas d’administration précoce (immédiatement après la naissance), et
tardive (6h après) montre une amélioration clinique des poumons immatures notamment de la
synthèse des composants du surfactant. Le traitement prophylactique diminue l’incidence, la
sévérité du SDR, diminue également le temps passé sous respirateur, et les besoins en
oxygène par rapport au traitement thérapeutique.
Il est conseillé d’administrer la surfactant le plus tôt possible. L’administration
précoce de Curosurf® n’est associé à aucune séquelle à long terme. (55)
78

Survanta® ou Béractant
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Fabrication :
Il est préparé à partir d’extrait de poumon de bœuf, il s’agit d’une suspension stérile
(stérilisation par la chaleur) d’un blanc terne à marron léger. Il est supplémenté par un DPPC
synthétique, de l’acide palmitique, et de la tripalmitine. Le cholestérol est éliminé, et la
préparation finale contient 25mg/mL de PPL. Le Béractant est fourni dans des doses unitaires
prêtes à l’emploi contenant 8 mL soit 200 mg de PPL.
(52)
Action :
La présence de SP B permet une rapidité d’action et des propriétés tensioactives proches de
celles du surfactant endogène.
SP C permet l’amélioration des propriétés mécaniques pulmonaires in vivo.
(56)
Composition (tableau X) :
DPPC (ici du palmitate de Colfoscéril ) pour 1 mL de préparation : 25mg/mL
SP B et C : 0,1 à 1 mg/mL
(56)
Tableau X : composition de Survanta®
Volume de
préparation
Lipides de
poumons
bovins
4 mL 36,4 à
105,6mg
8 mL 72,8 à
211 ,2mg
DPPC Acide
9,2 à 78,8
mg
18,4 à
157,6 MG
palmitique
tripalmitine Correspondant
en PPL totaux
0,7 à 5,55 mg 1,1 à 5 ,25 mg 100 mg
1,4 à 11,1 mg 2,2 à 10,5 mg 200 mg
Excipients : NaCl, NaOH et/ou HCl dilué pour obtenir un pH entre 5,4 et 7,8, et de l’eau PPI
79

Mode d’administration de Survanta® :
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
En discontinu : il s’agit de la technique des 4 cadrans (figure 33), c’est à dire que le
produit est instillé dans chacune des positions suivantes avec une inclinaison tête corps de 15°
pour le nouveau-né.
Position
latérale droite
Tête position
basse
Tête position
relevée
Figure 33 : schéma d’administration du Survanta® au prématuré.
Source : documentation des laboratoire Abbot division Pédiatrie sur Survanta®.
Après chacune des instillations, il faut reconnecter l’enfant au ventilateur avec le même
mélange d’oxygène. Chaque position est maintenue 30 secondes. Ce mode d’administration
permettrait une meilleure répartition du produit dans les poumons.
Position
latérale gauche
Tête position
basse
Tête position
relevée
80

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Chez les enfants gravement malades, on peut administrer le surfactant en continu sur une
période de 15 à 20 minutes. Il faut surveiller, et ajuster les paramètres de ventilation, ainsi
que de la FiO2 avant et après l’instillation intratrachéale, en fonction de la SaO2 et PaCO2
pour éviter toute hyperoxie.
Posologie de Survanta®
Tableau XI: posologie de Survanta utilisée en fonction du poids du nouveau-né
Poids en gramme
650 2,6
700 2,8
750 3
800 3,2
850 3,4
900 3,6
950 3,8
1000 4
1050 4,2
1100 4,4
1150 4,6
Dose totale en ml
(4mg/mL)
Source documentation ABBOT Survanta®
Surfexo® ou Palmitate de colfocéril
On administre 100mg de PPL par kg de poids
corporel dans un volume ne devant pas
dépasser 4mL/kg dans la trachée.
Nous en toucherons un mot ici car il s’agit du seul surfactant exogène artificiel commercialisé
dans les pays anglo-saxons sous le nom de Exosurf®. En France, Surfexo® a été arrété de
commercialisation ern Juillet-Août 2004. (57)
81

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Action :
Le palmitate de colfoscéril diminue significativement la morbidité, et la mortalité associées à
RDS (58). Il n’agit pas aussi rapidement que les surfactants naturels modifiés, en effet il
n’induit pas un changement immédiat de l’oxygénation, mais une amélioration survient entre
12 à 24h. (59)
Des doses simples versus des doses multiples n’ont pas montré d’avantages spécifiques à
raison de plus de 2 doses de colfoscéril. Il y aurait un avantage à traiter par prophylaxie les
enfants de moins de 26-28 SA. (58)
Composition
Le DPPC (85%) correspond au palmitate de colfoscéril mais seul, ce produit ne peut
s’adsorber à l’interface air/liquide, donc d’autres produits ont été ajoutés :
9% d’Hexadecanol qui permet l’adsorption du palmitate, et sa diffusion au niveau de
l’interface
6% de Tyloxapol qui est un agent dispersant augmentant la vitesse d’étalement du produit
NaCl pour l’osmolalité de la suspension. (60)
Ce surfactant contient 13,5mg/mL de PPL soit 67,5 mg/dose de 5mL. (60)
Avenir des surfactants exogènes artificiels :
Un nouveau surfactant est à l’étude Surfaxin® (lucinactant).
Composition :
Ce surfactant contient un nouveau peptide, le sinapultide. Il est aussi nommé KL4 car le
sinapultide est composé d’une séquence d’acides aminés KLLLLKLLLL…où K représente la
Lysine*, et L la Leucine*. Surfaxin® est formé par une dispersion aqueuse où KL4 est
combiné aux PPL (palmitoyl-oleoyl phosphatidylglycérol, et DPPC) avec de l’acide
palmitique. Ce nouveau peptide mime la protéine spécifique SP-B.
(61, 62)
82

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Action :
Ce surfactant crée une activité forte, et durable démontrée par une expansion des alvéoles
pulmonaires, et il améliore les échanges gazeux chez le prématuré présentant un syndrome de
détresse respiratoire. (63)
Elaboration de surfactant artificiels complémentés en protéines
Obtention de protéines pour les surfactants exogènes artificiels :
Depuis que l’on connaît la structure des protéines SP B, et SP C, il apparaît possible de
concevoir des analogues de ces protéines afin de supplémenter les surfactants de synthèse.
SP-C est formé d’une simple hélice, cependant, les analogues contenant les séquences de
Valine de la molécule originelle ne prennent pas une conformation d’hélice α similaire à la
structure naturelle. La Valine a donc été remplacée par la leucine qui permet d’obtenir une
structure hélicoïdale efficace. De plus les séquences Leucine permettent d’accélérer
l’étalement des lipides du surfactant, et montre une activité physiologique dans les modèles
animaux de SDR.
Les surfactants synthétiques ne contenant que la protéine SP C analogue présente une activité
plus faible par rapport à la préparation naturelle. Cela pouvant être causé par un manque de
liens covalents entre les groupements palmytoil, et/ou l’absence de SP B.
La protéine SP-B est plus grosse et possède une structure tertiaire en hélice dimérique. Une
seule hélice peptidique contenant Leucine et Lysine ne mime pas les propriétés de surface de
SP B in vitro. Différents problèmes font que l’élaboration d’analogue de SP B est plus
difficile que pour SP C. (64)
4.3.4.3. Comparaison des différents surfactants
Naturel versus artificiel
(65)
La présence de protéines spécifiques hydrophobes SP-B, et C fournissent au surfactant naturel
exogène de meilleures propriétés de tension de surface que ceux artificiels. L’excellente
tolérance a été prouvée lors de différents essais cliniques. Une méta analyse comparant les
deux types de surfactant suggère que les naturels diminuent la mortalité néonatale de 20%.
Cependant l’origine non animale des surfactants artificiels fait de ces produits une très bonne
alternative en éliminant le risque infectieux. (61)
83

Survanta® (Béractant) versus Exosurf® (colfoscéril)
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
(66)
Les prématurés traités par Béractant nécessite moins de supplément d’O2 pour au moins 3
jours par rapport à ceux traités par Colfoscéril. De plus, ils ont moins de risque de mortalité,
de rétinopathie du prématuré et l’association mortalité-bronchodysplasie pulmonaire que les
nouveau-nés traités par Colfoscéril.
(67)
Curosurf® (poractant α) versus Survanta® (béractant)
Lors d’un essai randomisé en aveugle, la moyenne de FiO2* pour des doses de 100 ou 200mg
de Poractant α était significativement plus faible que celle avec le Béractant. Par contre il n’y
a pas de différence significative entre les deux doses (100, et 200mg) de Poractant α. La
nécessité de plus d’une dose de surfactant est moins importante lorsque le traitement initial se
fait avec 200mg de Poractant α qu’avec le Beractant.
La dose de 200mg de Poractant α entraîne une diminution rapide des besoins en O2 avec
moins d’administration qu’avec le Beractant. Elle diminue aussi significativement la mortalité
par rapport à Béractant, et Poractant α 100mg chez les enfants de moins de 37 SA.
Globalement Poractant α conduit à une amélioration meilleure que le fait Béractant, avec une
diminution plus importante des besoins en O2, du nombre d’administration de doses
supplémentaires, et de la mortalité chez le prématuré de moins de 36SA. (52)
Surfaxin® (Lucinactant) versus Curosurf® (poractant α)
(68)
Lucinactant, et Poractant α ont une efficacité, et une tolérance similaire lorsqu’ils sont utilisés
en traitement préventif ou curatif du syndrome de détresse respiratoire chez le prématuré. La
capacité d’améliorer la performance des surfactants synthétiques par l’adjonction d’un peptide
mimant l’action de la protéine SP-B comme le sinapultide, apporte de grands avantages à
l’utilisation de surfactant exogène.
84

(69)
SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Surfaxin® (Lucinactant) versus Exosurf (Colfoscéril) et Survanta®
(Béractant)
Lucinactant diminue significativement l’incidence de SDR dans les 24heures par rapport à
l’utilisation de Colfoscéril (39,1% vs 47,2%). Mais il n’y a pas de différence avec le
Béractant. Lucinactant diminue la mortalité liée au SDR dans les 14 jours de vie (4,7% vs
9,4% avec le Colfoscéril et 10,5% avec le Béractant)). La bronchodysplasie pulmonaire est
significativement moindre par rapport au Colfoscéril, et toutes les causes de mortalité après
36 SA sont plus faibles qu’avec le Béractant (21 vs 26%). Lucinactant est donc une option
thérapeutique intéressante pour le traitement du SDR chez le prématuré.
4.3.5. Effets indésirables
4.3.5.1. Hémorragie pulmonaire
Lors d’un essai clinique sur l’utilisation de surfactant chez les prématuré d’au moins 1250g
avec un RDS, le principal effet indésirable observé était l’hémorragie pulmonaire cependant
la différence entre groupe traité, et non traité par le surfactant n’est pas significative
(p=0,055). (70)
Ainsi les prématurés qui reçoivent un traitement prophylactique à base de surfactant exogène
auraient un risque augmenté de développer une hémorragie pulmonaire selon d’autres études.
(45, 71)
Dans un autre essai par l’équipe de Papin, et coll., le nombre d’hémorragie intraalvéolaire
était similaire dans les groupes traités par le surfactant et non traités. Cependant le groupe
traité a un risque plus élevé d’avoir une hémorragie pulmonaire étendue (p inf 0,05). (72)
4.3.5.2. Immunologie
Les complexes immuns retrouvés lors de l’utilisation de surfactant exogène mais aussi
présents chez les nouveaux nés non traités ne sont pas la cause de pathologie à court terme.
(73)
85

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
Globalement, le traitement par un surfactant exogène est sûr, et bien toléré avec un bénéfice à
court terme. (71, 74)
4.3.6. Conclusion
4.3.6.1. Effet bénéfique de l’association corticoïdes et surfactant
(75, 76, 77)
Cela consiste en une corticothérapie anténatale, et administration postnatale d'un surfactant
exogène.
La biosynthèse du surfactant n'est pas la seule cible pulmonaire de la corticothérapie
anténatale. Celle-ci modifie les propriétés biomécaniques du poumon par des voies
indépendantes du métabolisme du surfactant. L'architecture des espaces alvéolaires est
modifiée et le volume pulmonaire est augmenté. Ces données suggèrent que la corticothérapie
anténatale améliore le pronostic respiratoire immédiat selon des mécanismes « surfactant, et
non surfactant dépendants ». Il est donc logique d'observer expérimentalement une synergie
entre la corticothérapie anténatale, et l'administration d'un surfactant exogène.
Les mécanismes biochimiques sous-tendant cette synergie sont a priori nombreux: diminution
de la fuite capillaire trans-épithéliale susceptible de limiter l'inactivation secondaire du
surfactant exogène, effet maturatif sur les enzymes du métabolisme phospholipidique
modifiant le turn over, et la réutilisation du surfactant administré, combinaison apoprotéines
endogènes - phospholipides exogènes.
La corticothérapie anténatale diminue chez l'agneau prématuré le pool de surfactant non
fonctionnel en diminuant l'activité de conversion.
La synergie corticothérapie anténatale-surfactants exogènes apparaît évidente lors de l'analyse
rétrospective des essais contrôlés avec les surfactants exogènes artificiels ou naturels. Le
bénéfice de la corticothérapie sur la mortalité à 28 jours, la mortalité d'origine respiratoire, et
l'incidence des hémorragies intraventriculaires sont clairement présents dans les populations
traitées par surfactant naturel ou exogène. Dans une étude prospective évaluant le bénéfice de
la corticothérapie à l'ère du surfactant exogène, les besoins en surfactant, la durée de
86

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
ventilation, et d'oxygénothérapie, l'incidence des hémorragies intraventriculaire sont moindres
dans le groupe soumis au traitement anténatal.
4.3.6.2. Etude européenne
Au niveau européen, une étude sur la prise en charge de l’immaturité pulmonaire en
néonatologie a montré que le traitement par corticoïdes était largement répandu sauf en
contexte infectieux. la corticothérapie était prescrite entre 24, et 28 SA en accord avec les
recommandations de la littérature. 17% des centres dont la majorité en Croatie, n’utilisaient
pas le surfactant soit car ils ne possédaient pas d’unité de réanimation, soit en raison de
limitations budgétaires. Cependant les pratiques de prescription sont en adéquation avec les
preuves de la littérature. En effet, la majorité des centres européens administre les GC de
façon prophylactique.
(78)
4.3.6.3. Autres utilisations de surfactant
Dans des pathologies autres que le SDR, on s’est aperçu que le surfactant endogène était
inactivé (ex pneumonie). Cette constatation permet d’élargir l’utilisation de surfactant
exogène. (79)
Pour conclure, la substitution par un surfactant exogène à un réel bénéfice chez les prématurés
souffrant de SDR. Des améliorations des produits utilisés sont en cours. Ainsi une nouvelle
génération de surfactants synthétiques est en développement. Ils contiendraient des molécules
protéiques mimant les protéines SP B, et C, obtenues par synthèse chimique ou élaboration
par des systèmes procaryotes. Surfaxin® est l’exemple concret de ces recherches. (63, 80)
Le surfactant exogène fait donc partie intégrante de la thérapie du SDRI chez le nouveau né
prématuré associé au traitement anténatal par les corticoïdes.
Les résultats obtenus chez ces enfants ont suscité l’intérêt des chercheurs sur l’utilisation
d’une thérapie similaire mais cette fois chez l’adulte dans le Syndrome de Détresse
Respiratoire Aiguë.
87

SDRI ET TRAITEMENT PAR SURFACTANT EXOGENE
88

TROISIEME PARTIE
TRAITEMENT DU SYNDROME DE
DETRESSE RESPIRATOIRE AIGUË DE
L’ADULTE : INTERÊT DU
SURFACTANT EXOGENE ?
89

SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
Après avoir étudié le traitement du SDRI par le surfactant nous allons nous intéresser au
Syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte. Cette insuffisance respiratoire présente
des similitudes avec la détresse respiratoire du prématuré, non pas par un déficit en surfactant
mais par une atteinte dans l’intégrité, et la fonction de ce dernier. Le SDRA est un syndrome
sévère associé à un taux de mortalité de 40 à 60%, d’où l’importance d’un traitement
améliorant non seulement les échanges gazeux mais aussi le taux de mortalité.
Nous rappellerons le diagnostic et l’étiologie d’un tel syndrome, ainsi que les traitements
existants. Puis nous discuterons de l’intérêt d’un traitement par surfactant exogène à partir des
essais cliniques les plus récents.
(81)
1. Le SDRA de l’Adulte
Ce syndrome a maintenant plus de 30 ans. Décrit en 1967 par Tom PETTY, il a longtemps été
contesté. En effet, la question se posait d’avoir besoin de ce nouveau syndrome. Mais depuis,
il est devenu une vraie spécificité de la réanimation avec de nombreux essais multicentriques,
des investigations physiopathologiques et la nécessité d’un environnement médical de plus en
plus sophistiqué.
(81)
1.1. Définition
En 1971 trois grands critères étaient admis pour définir le SDRA :
⇒ L’hypoxémie
⇒ Une compliance du système respiratoire diminuée
⇒ Des opacités bilatérales sur les clichés thoraciques
Mais bien vite seront rajoutés les critères suivants :
⇒ Présence d’une étiologie compatible
⇒ Absence d’insuffisance ventriculaire gauche authentifiée par une pression artérielle
pulmonaire d’occlusion (PAPO*) inférieure à 18mmHg.
⇒ Et pour les cas les plus sévères, l’existence d’une hypertension artérielle pulmonaire.
91

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Cependant, cette définition n’a pas permis d’identifier clairement une population ou des sous-
groupes homogènes dans ce syndrome. (81, 82)
En 1992, dans un souci de clarification, la conférence américano-européenne (dans son
consensus) définit une détresse respiratoire aiguë (ALI=acute lung injury, atteinte respiratoire
aiguë), dont le SDRA ne sera que la forme la plus sévère, comme un syndrome
« d’inflammation et d’augmentation de la perméabilité associée à une constellation
d’anomalies cliniques, radiologiques, physiologiques que ne peut expliquer (mais qui peut lui
être associé) une hypertension de l’oreillette gauche ou […] pulmonaire. » (81)
Ainsi, il s’agit d’une détresse respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, due à une atteinte
pulmonaire aiguë, avec altération de l’hématose (PaO2/FiO2 inférieur à 200 mmHg), infiltrats
pulmonaires bilatéraux, à PAPO normale c'est-à-dire inférieure à 18 mmHg (82, 84). Ce
consensus définit l’insuffisance respiratoire aiguë lorsque PaO2/FiO2 est compris entre 200 et
300 mmHg. (93)
Les mécanismes physiopathologiques montrent une augmentation de la tension, une fuite
protéique alvéolaire, des infiltrats de cellules inflammatoires. Le résultat en est une
hypoxémie. (84, 85 86)
(figure 35)
Le SDRA est une pathologie fréquente dont l’incidence est comprise entre 13,5 et 75/100 000,
et affecte 16 à 18% des patients sous ventilation dans les unités de soins intensifs. Malgré les
progrès de prise en charge, le taux de mortalité reste de 30 à 40% et le coût financier est
important. (84, 86)
1.2. Diagnostic, signes cliniques et examens
Les signes précoces sont : une augmentation de la fréquence respiratoire*, une dyspnée*, et
une cyanose*. Ensuite la cyanose progresse, et le malade devient de plus en plus dyspnéique,
et tachypnéique*. (82)
92

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Pour mettre en évidence le syndrome de SDRA, différents examens sont réalisés :
Gaz du sang artériel : en cas de SDRA, on a un rapport PaO2/FiO2 inférieur à 200 mmHg.
Une radiographie pulmonaire : avec des aspects variables d’infiltrats bilatéraux voir
d’opacification complète. Figure 34
Figure 34: radiographies thoraciques montrant des infiltrats bilatéraux
Sources : http://www.scielo.br/img/revistas/jpneu/v29n5/a11f06.gif
http://www.md.ucl.ac.be/entites/mint/intr/hainaut/dossierprojet/dossierdocsem/pneumo_mino
cin/thorax_face.jpg
Exploration hémodynamique à l’aide d’un cathéter spécifique : montrant une PAPO inférieure
à 18mmHg afin d’éliminer un œdème aigu du poumon d’origine cardiogénique.
(82)
Lors de la phase aiguë dite exsudative, un processus inflammatoire se met en place, avec la
présence de médiateurs de cette inflammation (comme les PNN). Il y a tout d’abord
augmentation de la perméabilité de l’endothélium capillaire et/ou de l’épithélium alvéolaire.
Ensuite, les protéines plasmatiques ainsi qu’un fluide oedémateux diffusent dans l’espace
interstitiel et plus tard dans l’espace alvéolaire (figure 35). Puis l’inflammation du
parenchyme pulmonaire conduit à une fibrose avec augmentation de la production de la
matrice de collagène. Tous ces éléments créent les infiltrats bilatéraux révélés par les
radiographies (figure 34).
93

Figure 35: mécanisme des lésions pulmonaires dans le SDRA
Source : http://mnet.medinet.net.mx/conapeme/emc/primera.jpg
1.3. Diagnostics différentiels
o Il faut faire attention à d’autres pathologies proches du SDRA :
Œdème pulmonaire aigu d’origine cardiogénique
Pneumothorax
Pneumopathie bactérienne ou virale
(82)
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94

1.4. Etiologie et facteurs de risques
SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
En tant que syndrome, le SDRA peut coexister avec certaines maladies mais peut aussi
compliquer d’autres pathologies. Ainsi, il est réellement important d’identifier, et de connaître
les différents facteurs de risque, et l’étiologie d’un tel syndrome. De nombreuses pathologies
comme une pneumonie, un traumatisme ou un sepsis peuvent conduire à un SDRA. (87)
On peut séparer ces facteurs selon des causes directes ou indirectes : (82)
Atteinte directe :
Inhalation
Infection pulmonaire diffuse
(bactérienne, virale,
pneumocystis…)
Noyade
Inhalation de toxiques
Contusion pulmonaire
Parmi les causes directes, les plus communes sont les infections pulmonaires (bactériennes,
virales ou fongiques), et l’inhalation du contenu gastrique. Les contusions pulmonaires,
inhalation de gaz toxiques (NO2, ozone, fumée de tabac), exposition à des hautes pressions en
O2, intoxications par des agents à tropisme pulmonaire (bléomycine, paraquat, amiodarone),
œdème à haute altitude, ou réexpansion pulmonaire rapide restent moins fréquentes. (84)
Parmi les causes indirectes, le sepsis, le polytraumatisme avec choc, les transfusions
multiples sont les causes les plus fréquentes de SDRA. Tandis que les brûlures sévères, les
formes sévères de malaria, chirurgie à cœur ouvert avec circulation extracorporelle prolongée,
la pancréatite aiguë ou l’intoxication par des drogues types héroïnes sont moins fréquentes.
(84)
Atteinte indirecte :
Sepsis
Traumatisme sévère non
thoracique
Transfusions multiples
Circulation extracorporelle
95

Mais on peut aussi les séparer en atteintes toxiques, et non toxiques :
Étiologie toxique
Inhalation d’hydrocarbures
Inhalation de composés irritants
(Chlore, NO2, fumées, ozone, O2 à
haute concentration, fumées
métalliques, gaz moutarde)
Paraquat
Opiacés (héroïne, morphine,
dextropropoxyphène, méthadone)
(82)
Cependant cette classification est peu utilisée en pratique.
1.5. Devenir, évolution, surveillance et complications
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De nombreuses complications peuvent survenir entraînant une défaillance multiviscérale.
Le SDRA nécessite une surveillance stricte :
Gaz du sang artériel
Paramètres respiratoires
Paramètres hémodynamiques, et particulièrement la PAPO. Oxymétrie de pouls
Radiographie pulmonaire
La surveillance d'autres paramètres peut être indiquée ; elle sera fonction de la cause, et de la
survenue de défaillances d'autres organes.
Une fibrose pulmonaire chronique peut survenir dans les suites de la pathologie.
(81, 82)
Étiologie non toxique
Inhalation du contenu gastrique
(fréquent en cas d’intoxication)
Atteintes systémiques graves
(infections, traumatismes, état de
choc)
96

2. Traitement actuel
2.1. Ventilatoire
2.1.1. But du traitement
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Pendant longtemps, la ventilation mécanique avait pour but de normaliser les gaz du sang en
recherchant une normoxie et une normocapnie. Cependant des travaux récents sur la toxicité
pulmonaire de l’O2 et sur l’efficacité de stratégies protectrices du barotraumatismes ont
amené à modifier les stratégies ventilatoires. (81)
En effet, l’amélioration des échanges gazeux n’est plus le seul objectif de la ventilation
mécanique et les stratégies actuelles ont généralement pour but de protéger le poumon des
lésions induites par la ventilation, de prévenir l’apparition de nouvelles défaillances d’organes
et de réduire la mortalité. (83)
2.1.2. Objectif
D’après l’étude NIH, il faut régler la FiO2* pour obtenir une PaO2* entre 50 et 55 Torr* et
une SaO2* entre 88 et 95%.
2.1.3. Différents types
2.1.3.1. Volumes courants
Le but est de maintenir le pH artériel supérieur à 7,20 en générale sans atteindre des pressions
de plateau excessives moyennant une diminution des volumes courants. En effet, on ne
cherche plus à normaliser la PaCO2 dans tous les cas, car il semblerait que les volumes
courants avec des pressions transalvéolaires élevées puissent donner des lésions pulmonaires
sur un parenchyme déjà lésé. Certaines études montrent une surmortalité significative dans les
groupes de patients ventilés avec un courant élevé (12mL/kg avec une pression de plateau
inférieure à 50 cm H2O) par rapport à ceux traités par un volume courant plus faible (6mL/kg
et pression de plateau inférieure à 30 cmH2O)
On recommande donc des volumes courants adaptés pour obtenir une pression de plateau
inférieure à 35 voir 30 cmH2O. (81)
97

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L’échec de la ventilation mécanique conventionnelle rend nécessaire l’utilisation de
techniques alternatives ou de thérapeutiques adjuvantes afin d’améliorer l’hématose. Pour
améliorer l’oxygénation tout en limitant les risques de barotraumatismes, on est donc amené à
utiliser la PEEP, les manœuvres de recrutement, le décubitus ventral.
2.1.3.2. PEEP
Il s’agit d’une pression positive en fin d’expiration. Elle a pour but de recruter les zones
pathologiques non aérées du parenchyme pulmonaire. Il faut cependant faire attention à une
surdistension des zones relativement saines.
Des études chez l’animal suggèrent une augmentation des atteintes pulmonaires par les forces
de cisaillement (mouvements répétés de réouverture/collapsus) qui pourraient favoriser la
libération de cytokines proinflammatoires.
L’association d’une PEEP modérément élevée à des manœuvres de recrutement avec une
diminution des volumes courants, pemet une diminution des pressions de plateau
probablement par recrutement des zones collabées. Cela permet une plus grande distribution
du volume courant dans un plus grand volume fonctionnel. Il y a de plus, significativement,
moins de barotraumatisme qu’avec une stratégie conventionnelle.
A l’heure actuelle, malheureusement il n’y a pas de niveau optimal de PEEP démontré.
(81, 83)
2.1.3.3. Manœuvres de recrutement
Dans les premières semaines, le collapsus progressif peut être prévenu par des manœuvres de
recrutement. Elles peuvent consister en l’application de plateau inspiratoire prolongé, de
soupirs, d’augmentation séquentielle de la PEEP. Il n’y a pas de différence significative entre
les différentes méthodes.
Le but de ces manœuvres est de recruter les alvéoles, maintenir le poumon ouvert, prévenir le
dérecrutement, prévenir la surdistension. on note une amélioration de l’oxygénation sur 1h
après un soupir mais l’effet est transitoire.
Il n’y pas de consensus sur les modalités d’utilisation actuellement. (81, 83)
98

2.1.3.4. Positionnement
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Lors de la ventilation mécanique, les patients sont majoritairement placés en décubitus dorsal.
De nombreuses études cliniques ont montré l’amélioration du décubitus ventral (c'est-à-dire le
positionnement sur le ventre) sur l’oxygénation artérielle. En effet différentes études montrent
qu’une période de 4 heures en décubitus ventral permettrait d’améliorer le rapport PaO2/FiO2.
Cela peut s’expliquer par le fait que le décubitus ventral limite l’expansion de la cage
thoracique vers l’avant, permet la distribution des volumes courants vers les zones dorsales
c'est-à-dire postérieures qui sont les plus perfusées, et permet aussi le recrutement des ces
zones (toujours difficile en position dorsale). (81, 83, 88)
Cependant, les effets d’une séance au cours d’un SDRA sont très patient-dépendant et même
s’il existe de nombreuses preuves d’efficacité physiologique sur l’oxygénation ou la
prévention des effets négatifs de la ventilation mécanique, il n’y a pas de bénéfice clinique
démontré en terme de survie. De plus, il existe des risques lors du retournement des patients.
(83)
2.1.3.5. Ventilation Haute Fréquence
La ventilation haute fréquence se définit par des fréquences respiratoires généralement
supérieures à 150 insufflations /min permettant une amélioration rapide des échanges gazeux.
Le volume insufflé est souvent inférieur à l’espace mort anatomique (2-4 ml/kg). Cette
technique permet de limiter les altérations structurelles et fonctionnelles du surfactant et
d’atténuer la réponse inflammatoire induite par la ventilation mécanique. Une des méthodes
utilisées est la ventilation haute fréquence par oscillation. Cette ventilation améliore, selon
une étude clinique, l’oxygénation au cours des 24 premières heures mais aucune réduction
significative de la mortalité à 30 jours par rapport à la ventilation mécanique conventionnelle.
(81, 83)
99

2.2. Pharmacologique
SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
Différents traitements ont été l’objet d’études dans le cadre du SDRA selon leur mécanisme
d’action.
Le monoxyde d’azote (NO)
Le NO est un vasodilatateur pulmonaire sélectif modulant le tonus vasculaire pulmonaire de
base chez les sujets sains grâce à la synthèse continue de NO par les cellules endothéliales. Il
est administré sous forme inhalée et abaisse les résistances vasculaires pulmonaires. En
favorisant la vasodilatation artériolaire pulmonaire dans les zones ventilées, le NO améliore le
rapport ventilation/perfusion et diminue l’hypoxémie des patients atteints de SDRA.
Cependant, l’inhalation de NO n’a montré un bénéfice significatif dans aucune des études.
Les études pronostics n’ont pas permis de mettre en évidence une influence sur le pronostic et
la mortalité du SDRA. Ainsi, l’utilisation du NO ne sera réservée qu’aux patients ayant une
oxygénation insuffisante malgré une ventilation optimale, une défaillance ventriculaire droite
associée à une HTA avec un index cardiaque restant faible malgré des thérapeutiques
adaptées. (83, 88)
Almitrine (Vectarion®)
C’est un analeptique respiratoire périphérique qui majore la vasoconstriction pulmonaire
hypoxique par une action sur les canaux potassiques au niveau des cellules musculaires lisses.
En augmentant la vasoconstriction, Almitrine redistribue le débit sanguin au profit des zones
bien ventilées et améliore ainsi le rapport ventilation/perfusion et l’oxygénation. Mais
Almitrine majore l’hypertension artérielle pulmonaire et diminue la fraction d’éjection
ventriculaire. Il s’agit d’un traitement symptomatique de l’hypoxémie, mais les bénéfices en
terme de survie et de durée de ventilation semblent hypothétiques. (83)
D’autres traitements pharmacologiques existent mais aucun n’a encore démontré son
efficacité au cours du SDRA lors d’études de phase III. Aussi je ne ferais que les citer :
Les anticorps anti-endotoxine, les antagonistes des cytokines pro-inflammatoires, les
inhibiteurs de la cyclo-oxygénase, les corticoïdes, les anti-oxydants, les vasodilatateurs
pulmonaires, kétoconazole.
(88, 89, 90)
100

2.3. Conclusion
SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
Les techniques ventilatoires permettent d’augmenter la PaO2 et de diminuer la PaCO2. Mais
l’amélioration de ces techniques, notamment la PEEP et le recrutement, a permis de diminuer
le nombre d’alvéoles collaber et ainsi améliorer la fonction respiratoire. Les thérapies
pharmacologiques effectives sont extrêmement limitées dans le cadre du SDRA. Cependant
des études plus approfondies sont encore nécessaires pour évaluer un éventuel bénéfice. Le
manque actuel de thérapeutique explique l’intérêt des praticiens pour le surfactant exogène.
3. Surfactant exogène : intérêts et études déjà menées
3.1. Pourquoi étudier un tel traitement chez l’adulte ?
Le SDRA présente des similitudes avec le SDRI, mais au lieu d’être imputable à une absence
de surfactant naturel, il s’agirait d’anomalies de ce surfactant (84, 86, 91). Ces anomalies
favoriseraient l’instabilité alvéolaire, et le collapsus. Cela entraîne donc une perte de la
compliance, et des perturbations dans les échanges gazeux observées dans le SDRA.
En 1979, PETTY a examiné les poumons de patients morts d’insuffisance respiratoire. Il a
mis en évidence une dégradation des fonctions du surfactant. Plus récemment, en étudiant des
lavages bronchoalvéolaires chez des patients souffrant de SDRA, on a remarqué qu’il y a
dégradation des propriétés de diminution de tension de surface, et des changements plus ou
moins complexes du surfactant. C’est à dire :
⇒ Un manque de composé actif du surfactant (PPL/Apoprotéine). Ce manque fait suite à
l’altération du métabolisme et de la sécrétion des composants du surfactant par des
pneumocytes anormaux. Ces anomalies biochimiques sont le reflet de l’atteinte des
pneumocytes de type II.
101

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⇒ Une inhibition de la fonction du surfactant par fuite des protéines du plasma suite à
l’altération de la barrière hématoaérienne. (l’albumine, l’hémoglobine, le fibrinogène
possèdent des propriétés inhibitrices du surfactant).
⇒ Une incorporation des PPL, et des apoprotéines dans des polymères de fibrine
conduisant à la formation de membrane hyaline.
⇒ Des dommages ou une inhibition des composés du surfactant par des médiateurs de
l’inflammation.
⇒ Des altérations de la distribution, avec augmentation de la formation de petits agrégats
plus pauvres en SP-B. Ces derniers seraient des produits de dégradation, et ils
auraient une plus faible activité de surface.
La perte d’activité de surface du surfactant tend à augmenter la tension de surface alvéolaire
entraînant une instabilité alvéolaire, et la formation d’atélectasies avec une diminution de la
compliance pulmonaire.
(84, 92)
En mettant en évidence l’implication d’anomalies du surfactant naturel, on comprend l’intérêt
potentiel de remplacer ce surfactant déficient par un surfactant exogène.
Aussi de nombreux essais cliniques ont été menés afin de juger de l’efficacité mais aussi de la
tolérance d’un tel traitement.
102

3.2. Les essais expérimentaux et cliniques
SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
3.2.1. Le traitement par surfactant exogène selon différentes causes du
SDRA
3.2.1.1. Induit par HCl
Une étude chez le rat a été menée afin d’observer l’effet du traitement par un surfactant
exogène sur les poumons après instillation d’HCl. Cette instillation a créé une détresse
respiratoire.
Lorsque la PaO2 est inférieure à 200 mmHg, cinq groupes ont été formés :
Un groupe I contrôle
Une groupe II recevant du surfactant
Le groupe III subit d’abord un lavage bronchoalvéolaire par une solution saline avant de
recevoir le traitement par surfactant
Le groupe IV reçoit un LBA salin seul
Le groupe V subit un LBA par une solution diluée de surfactant.
Les échanges gazeux sont augmentés dans les groupes III, et V. L’analyse des LBA révèle un
liquide très riche en protéines. Il s’agit de protéines issues du plasma. Elles inhibent la
fonction du surfactant, leur élimination améliore donc l’efficacité du traitement par surfactant.
(93)
3.2.1.2. Par pneumonie virale ou bactérienne
Une étude a été menée chez le rat adulte avec un SDRA en présence d’une pneumonie virale
(après 36h d’infection). Les auteurs ont noté une dégradation des échanges gazeux, et une
acidose.
Avec la PEEP, une amélioration transitoire des échanges gazeux est observée pendant 48h.
L’administration à ce moment là de surfactant exogène augmente de façon importante
l’oxygénation artérielle dans les 5 minutes, et augmente la PaO2 dans les 2 heures. Cette étude
met en avant un intérêt pour le traitement par le surfactant dans le cadre d’un SDRA chez
l’adulte.
103

SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
Une autre étude chez le rat souffrant d’une pneumonie à Pneumocystis carinii montre une
augmentation de la PaO2 et de la fonction pulmonaire après instillation de surfactant. Le
syndrome de détresse respiratoire est amélioré avec des alvéoles stabilisées, et bien aérées en
présence de surfactant, tandis que les alvéoles sont remplies d’œdème en absence de
traitement.
Le surfactant exogène pourrait donc aider au rétablissement de patients souffrant de détresse
respiratoire aiguë en présence de pneumonie à Pneumocytis carinii.
(94, 95)
3.2.1.3. En présence de sepsis
Dans une étude sur 10 patients atteints de SDRA dans le cadre d’un sepsis, l’analyse du LBA
montrait une dégradation des fonctions du surfactant. L’administration de 300 mg/kg de
surfactant exogène entraîne une augmentation significative du rapport PaO2/FiO2. (96) On
observait aussi une amélioration grâce au recrutement d’alvéoles collapsées. (84)
Cependant une autre étude menée cette fois sur 725 patients (un groupe placebo et un recevant
par aérosol du surfactant synthétique en continue sur 5 jours) montre qu’il y a
significativement plus de sécrétion dans le groupe surfactant, mais aucune différence
significative sur la survie à 30 jours, la durée de séjours en soins intensifs, la durée de
ventilation mécanique ou sur les fonctions physiologiques (97).
Mais plusieurs critiques peuvent être formulée ici (84) :
L’aérosol ne semble pas être une technique appropriée à la délivrance de grande quantité de
surfactant, en effet d’après les auteurs eux-mêmes, seul 4,5% de la dose administrée est
retrouvée au niveau pulmonaire.
Le surfactant utilisé est synthétique, et ne contient aucune protéine, or ces surfactants ont déjà
montré une plus faible efficacité dans le traitement de la détresse respiratoire du prématuré
par rapport aux surfactants naturels. Ainsi, une étude utilisant un surfactant contenant le
peptide synthétique KL4 (mimant la protéine SP-B) montre une amélioration de
l’oxygénation et de la PEEP après 72 heures. (84)
Une étude de 27 patients recevant 300-500 mg/kg d’un surfactant naturel sont comparés à 12
volontaires sains. Il y a restauration des propriétés biochimiques du surfactant, et une
amélioration significative, mais pas de normalisation complète des fonctions respiratoires.
(98)
104

3.2.1.4. Par le paraquat
SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
Le Paraquat était surtout utilisé comme herbicide, et peut entraîner des empoisonnements
sévères. Il cause préférentiellement une toxicité pulmonaire semblable au SDRA, et peut
conduire à une fibrose* progressive pulmonaire, ou une insuffisance multi-organes.
Les dommages causés aux poumons sont secondaires à une détérioration du surfactant
résultant d’une atteinte des cellules de type I, et II mais aussi d’une augmentation de la
perméabilité capillaire alvéolaire par agression des cellules par les radicaux oxygénés. Cette
augmentation de la perméabilité permet la libération de protéines plasmatiques entraînant une
inhibition des fonctions du surfactant.
Or comme la déficience du surfactant contribue à la pathologie de l’insuffisance respiratoire
chez l’ animal, une thérapie par surfactant exogène pourrait améliorer les échanges gazeux.
Il y a amélioration significative de PaO2 après traitement par surfactant exogène lorsque la
PEEP ne suffit pas à maintenir l’oxygénation artérielle à la normale. La FiO2 diminue aussi
avec la thérapie par surfactant.
Ce traitement est intéressant car les hautes pressions en O2 peuvent potentialiser l’action
toxique du Paraquat.
Cette étude suggère une administration la plus précoce possible, et à un haut dosage de
surfactant jusqu'à amélioration des échanges gazeux. (99)
3.2.2. Les autres essais cliniques et expérimentaux
3.2.2.1. Différentes études entre 1994 et 1998
En 1994, Spragg et al. ont administré à 6 patients souffrant de SDRA, un surfactant d’origine
porcine via un bronchoscope afin de restaurer la fonction pulmonaire. L’administration était
bien tolérée, et suivie d’une faible amélioration transitoire des échanges gazeux. Cependant, il
n’y avait pas de changement significatif sur les radiographies, ou sur la compliance
pulmonaire.
Chez 2 patients, ces auteurs ont mis en évidence une diminution de l’inhibition des fonctions
du surfactant après remplacement de ce dernier.
On peut cependant critiqué le faible nombre de patient. (100)
105

SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
L’étude de 1998 par Gommers et Lechmann voulait montrer qu’un lavage bronchoalvéolaire
par une solution diluée de surfactant suivi de l’instillation de surfactant, potentialise l’action
d’une instillation de surfactant seule. Ainsi des rats, chez lesquels un SDRA a été induit par
plusieurs lavages salins successifs, ont été réparti en 7 groupes :
1. surfactant (150mg/kg) 10 minutes après le dernier lavage
2. surfactant 150 mg/kg
3. surfactant 300 mg/kg
4. LBA salin
5. LBA par surfactant
6. LBA salin + instillation surfactant
7. LBA par surfactant + instillation surfactant
Les auteurs ont montré que seuls les groupes 1 et 7 ont une amélioration stable des fonctions
pulmonaires c'est-à-dire avec une PaO2 augmentée. (101)
En 1997, dans un essai randomisé en ouvert, Spragg et Gregory ont administré un surfactant
d’origine bovine à des patients souffrant de SDRA afin d’obtenir des informations sur la
tolérance, et l’efficacité d’un tel traitement.
Le groupe 1 contrôle était traité selon les thérapies standards (c’est à dire ventilatoires) tandis
que les autres groupes recevaient en plus une instillation endotrachéale de surfactant.
Ainsi, le groupe 2 a reçu 8 doses de 50 mg de PPL /kg,
le groupe 3, 8 doses de 100 mg de PPL/kg,
le groupe 4, 4 doses à 100mg de PPL/kg.
Ils ont étudié les paramètres ventilatoires, les gaz du sang artériel, l’insuffisance organique, le
LBA, l’immunologie, la survie, les effets indésirables sur 28 jours.
La FiO2 à 120 heures a diminué significativement dans le groupe 4 par rapport au contrôle. La
mortalité des groupes surfactants était plus faible que celle du groupe contrôle. L’instillation
était bien tolérée (comme le montrait déjà l’étude de Spragg et al), et aucun effet indésirable
n’a été mis en évidence lors de cette étude. (102)
Pour conclure, ces différentes études montrent bien l’intérêt porté il y a déjà une dizaine
d’années à la thérapie par le surfactant. Les différents articles, qu’ils soient plus ou moins
positifs quant à l’utilisation de surfactant, montrent tout de même une bonne tolérance de
l’administration par instillation endotrachéale. Des études positives chez l’animal (101) ont
106

SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
trouvé un écho chez les patients atteints de SDRA (102), et tendent à prouver l’intérêt de
continuer les études sur un tel traitement.
Cependant, quelques 10 ans plus tard quant est-il réellement ? Les essais menés ont-ils réussi
à démontrer significativement une amélioration voire une guérison du SDRA par le traitement
par surfactant ? Nous allons faire un état des lieux grâce aux articles suivants qui s’étendent
de 2001 à 2004. Puis nous verrons quelles sont les différentes explications des résultats
observés.
3.2.2.2. Etudes récentes
Les études menées chez le prématuré montraient déjà une meilleure efficacité des surfactants
naturels, c'est-à-dire contenant les apoprotéines, sur les surfactants synthétiques, où les
protéines sont absentes. En se basant sur ce principe, et sur l’intérêt de traiter le SDRA par un
surfactant exogène, Spragg et all ont mené 2 études de phase III multicentriques, randomisées,
en double aveugle sur 448 patients. (103)
Ces 2 essais comparaient une thérapie standard, et une thérapie standard associée à 4
instillations intratrachéales d’un surfactant contenant une protéine SP-C recombinante sur une
période de 24h.
Il n’y a pas de différence significative entre les 2 groupes sur le taux de mortalité, et le
nombre de jours sous ventilation mécanique. Les patients recevant le surfactant avaient par
contre une amélioration significativement plus importante de l’oxygénation durant 24h de
traitement. Cependant l’utilisation de surfactant exogène dans une population hétérogène de
patients souffrant de SDRA n’améliore pas la survie.
Au niveau tolérance, 60% des patients ont présenté des effets indésirables dans les premières
24h d’initiation du traitement. Les plus courants étaient l’hypoxémie, l’hypotension, ou la
bradycardie*.
L’analyse d’interaction entre la cause de SDRA (atteinte directe ou indirecte), et le traitement
a montré une interaction pour l’analyse du taux de mortalité. C'est-à-dire que les patients
souffrant de SDRA par atteinte directe du poumon avaient un taux de survie plus élevé en
recevant un traitement par surfactant. (103)
107

SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
En février 2004, 3 études de phase III étaient en cours sur une thérapie par surfactant toujours
dans le SDRA. Selon les données récentes, les surfactants proches du naturel par sa
composition en protéines (SP-B et SP-C), et en PPL sont capables de restaurer la physiologie
normale du surfactant. (104)
Il faut maintenant attendre les résultats des différentes études pour pouvoir tirer des
conclusions sur l’intérêt réel du surfactant exogène en thérapeutique.
3.2.2.3. Explication quant aux résultats de certaines études
Il est possible que l’utilisation de surfactant exogène ne soit bénéfique que chez une
population très spécifique de patient souffrant d’insuffisance pulmonaire aiguë (ALI). (103)
Ainsi le taux de mortalité élevé chez ces patients est dû la plupart du temps à une défaillance
de plusieurs organes ainsi qu’à la présence d’un sepsis, et pas seulement à la détresse
respiratoire. Ce qui explique que le surfactant ne soit pas toujours efficace. (86)
Les différentes expériences menées sont variables selon la nature de l’insuffisance
respiratoire, le type de surfactant utilisé, la dose, le mode de délivrance, le mode de
ventilation, et le rythme d’administration. (105)
Ainsi, la cause de SDRA joue aussi un rôle important. Les atteintes directes constituent des
groupes plus homogènes que les causes indirectes. Le traitement par surfactant peut ne pas
avoir d’efficacité sur toutes les causes de SDRA. (103)
Une autre explication possible se situe au niveau du type, et de la dose de surfactant utilisée.
En effet, dans les études, les surfactants utilisés différent en composition de celui
naturellement présent au niveau des alvéoles pulmonaires. Il semblerait cependant plus
approprié d’administrer des surfactants naturels ou synthétiques additionnés de protéines.
(103, 105)
Dans un article comparant l’action de surfactant de différentes natures, les produits contenant
des protéines causent une augmentation dose-dépendante des valeurs de PaO2 diminuées
tandis que les surfactants sans protéines montrent seulement une faible augmentation de PaO2
108

SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
dose-dépendante après 30 minutes de traitement. Les différences après 120 minutes sont
encore plus marquées. On peut donc voir ici l’importance du type de surfactant utilisé. ( 86)
De plus, une fenêtre de traitement plus longue que celle de 24h utilisée par Spragg, et Lewis
pourrait prouver une amélioration à plus long terme.
Un autre problème tient aux différents outils techniques mis à disposition des unités de soins
intensifs qui par leur variabilité peuvent expliquer certains échecs de traitement à base de
surfactant (ex : aérosol 84, 107) 103
Selon certaines études, une administration précoce semblerait plus efficace, mais avant de
procéder à l’administration, il faut attendre que le diagnostic de SDRA soit clairement établi,
et ceci peut retarder le traitement. (103)
3.2.3. Potentialisation de l’effet du surfactant exogène
Afin de potentialiser l’action du surfactant, Calkovska a utilisé une instillation au moyen de
ventilation haute fréquence asymétrique (81, 108). Un groupe de lapins a été traité par un
surfactant porcin suivi d’une ventilation conventionnelle, et un autre groupe recevait le
surfactant par instillation dans le gicleur du ventilateur haute fréquence. Un groupe contrôle
ne recevait aucun traitement par surfactant.
La ventilation haute fréquence avec ou sans surfactant augmente significativement les
rapports pression/volume, et diminue l’œdème intra-alvéolaire par comparaison avec une
ventilation conventionnelle. L’administration de surfactant avec la ventilation haute fréquence
améliore bien plus les échanges gazeux que le traitement de surfactant avec ventilation
standard. Ainsi la réponse au surfactant dépend aussi du mode de délivrance, et peut-être
potentialisée par le ventilation haute fréquence. (108)
Le traitement par surfactant peut aussi être amélioré par l’utilisation avant l’instillation de
surfactant, d’un lavage bronchoalvéolaire (LBA) soit par une solution saline soit par une
solution saline additionnée d’une solution diluée de surfactant. Cette méthode augmente les
échanges gazeux, et permet l’élimination des protéines du plasma (qui ont diffusé au niveau
pulmonaire à cause de la perméabilité causée par le SDRA), et qui sont connues pour inhiber
l’action du surfactant. Les auteurs Gommers et Eijking ont ainsi amélioré l’efficacité du
traitement par surfactant. (93)
109

3.3. Conclusion sur l’utilisation de surfactant
SDRA : INTERÊT DU SURFACTANT EXOGENE
Ainsi malgré des résultats mitigés, l’idée de la délivrance locale aux poumons d’un produit
permettant de pallier aux déficiences du surfactant reste très attractive. (86)
La thérapie par surfactant exogène n’a pas encore donné tous les résultats attendus chez
l’adulte. En effet, de nombreuses études cliniques ont montré une amélioration de
l’oxygénation lors de l’administration de surfactant exogène au cours du SDRA de l’Adulte.
Mais, la plupart des études n’ont montré aucune amélioration physiologique et aucun bénéfice
en termes de survie ou de durée de ventilation. (83)
On a cependant noté l’importance de la nature du surfactant, ainsi que le développement de
nouvelles technologies recombinantes pouvant permettre le développement de surfactants
synthétiques plus complexes, mais plus proches du surfactant naturel. (86)
D’autres études sont encore nécessaires pour connaître le rythme optimal d’administration, le
dosage, et ainsi savoir si une telle thérapie peut réellement diminuer le taux de mortalité, et
pas seulement améliorer les échanges gazeux. (84)
Ainsi tant que de nouvelles données ne seront pas parues et que les stratégies ventilatoires ne
seront pas harmonisées pour pouvoir comparer les études, les soins apportés aux patients
atteints de SDRA resteront la ventilation mécanique, la prévention des complications de tout
ordre, et un support nutritionnel.
La thérapie par surfactant n’est donc pas encore le traitement de référence de cette pathologie
qui reste complexe, et dont l’étiologie peut conduire à des atteintes multiviscérales en plus de
l’insuffisance respiratoire.
Le surfactant reste d’un usage en essai clinique dans le cadre du SDRA par rapport à son
utilisation plus courante dans le SDRI du prématuré.
110

CONCLUSION
111

112

Comme nous avons pu le voir, le surfactant est un élément indispensable à la fonction
respiratoire. Il est produit relativement tardivement au cours de la vie fœtale. Toute atteinte de
l’intégrité ou de la synthèse de ce surfactant, entraîne des conséquences très graves. Ainsi,
dans l’intérêt des patients qui souffrent de détresse respiratoire liée à ces déficiences,
différentes solutions thérapeutiques ont été testées.
Chez le prématuré, l’absence de synthèse de surfactant par immaturité pulmonaire
conduit à un syndrome de détresse respiratoire idiopathique appelé maladie des membranes
hyalines. Ainsi comme nous l’avons vu, le traitement de base de ce syndrome consiste en une
administration anténatale de corticoïdes qui favorise la maturation pulmonaire ainsi que
l’initiation de la synthèse de surfactant.
Les praticiens ont pu, par la suite, tester l’efficacité d’administrer conjointement aux
corticostéroïdes un surfactant exogène. Le surfactant est instillé par voie endotrachéale et de
façon très précoce après la naissance. Ainsi, le surfactant exogène fait partie intégrante de la
thérapeutique du nouveau-né prématuré.
L’amélioration du SDRI par le surfactant exogène a fait entrevoir une possibilité de
traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë chez l’Adulte dont les signes cliniques
sont proches du SDRI.
Cependant, malgré certaines études expérimentales prometteuses, les dernières études
récentes sont contradictoires et ne permettent pas à l’heure actuelle de faire entrer le
surfactant exogène comme thérapeutique habituelle du SDRA chez l’Adulte. En effet, de
nombreuses études sont encore nécessaires pour décider du dosage, du rythme
d’administration… L’émergence de nouveaux surfactants exogènes synthétiques additionnés
de protéines semblent être un point supplémentaire positif à ce type de traitement.
113

114

ANNEXES
115

116

VIDAL 2005
Médicaments
•
• CUROSURF ®
fraction phospholipidique de poumon de porc
FORMES et PRÉSENTATIONS
Suspension pour instillation endotrachéobronchique à 120 mg/1,5 ml ou 240 mg/3 ml :
1 flacon unidose.
COMPOSITION
Suspension à 120 mg/1,5 ml : p flacon
Fraction phospholipidique
extraite de poumon de porc *
120 mg
Excipients : chlorure de sodium, eau ppi.
Suspension à 240 mg/3 ml : p flacon
Fraction phospholipidique
extraite de poumon de porc *
240 mg
Excipients : chlorure de sodium, eau ppi.
* renfermant 1 % de protéines hydrophobes de bas poids moléculaire SP-B et SP-C.
INDICATIONS
Traitement des nouveau-nés prématurés présentant un syndrome de détresse respiratoire
(SDR) ou maladie des membranes hyalines.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
Posologie :
Le produit doit être administré en dose unique de 100 à 200 mg/kg le plus tôt possible après la
naissance dès que le diagnostic de syndrome de détresse respiratoire (SDR) est posé.
Une dose supplémentaire de 100 mg/kg peut être administrée 6 à 12 heures après la première
dose et à nouveau 12 heures plus tard, si nécessaire, chez les nouveau-nés présentant des
signes persistants de SDR ou restant sous assistance ventilatoire (dose maximale totale :
400 mg/kg).
Mode d'administration :
Curosurf® se présente sous deux dosages (240 mg et 120 mg) dans un flacon prêt à l'emploi
qui doit être stocké au réfrigérateur (+ 2 °C à + 8 °C).
Le flacon doit être réchauffé jusqu'à 37 °C avant l'utilisation et agité doucement de haut en
bas afin d'obtenir une suspension uniforme.
La suspension doit être extraite du flacon au moyen d'une aiguille fine et d'une seringue
stériles, puis instillée soit en dose unique directement dans la trachée basse, soit en deux
117

demi-doses : une moitié dans la bronche principale droite et l'autre moitié dans la bronche
principale gauche.
Après instillation, il est nécessaire de ventiler l'enfant manuellement pendant une période
courte (à peu près 1 minute) en utilisant le même mélange d'oxygène que celui utilisé avant le
traitement, afin de permettre une distribution uniforme.
Puis l'enfant peut être reconnecté à un ventilateur dont le mélange sera ajusté en fonction de
l'état clinique et des analyses des gaz du sang. Les enfants qui ne requièrent plus de
ventilation assistée devront être extubés après l'administration de Curosurf®.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde :
• Curosurf® ne doit être administré que par des praticiens entraînés et expérimentés
dans les soins et la réanimation des enfants prématurés.
• Curosurf® ne doit être administré qu'à des enfants intubés en ventilation mécanique
sous surveillance constante de leur oxymétrie par mesure de la PO2 par électrode
transcutanée.
• Les enfants nés après une rupture très prolongée des membranes (plus de 3 semaines)
peuvent ne pas présenter une réponse optimale au traitement du fait de l'hypoplasie
pulmonaire souvent associée.
Précautions d'emploi :
• Avant toute administration de Curosurf®, il est recommandé de pratiquer
systématiquement une radiographie pulmonaire, afin de vérifier la bonne position de la
sonde intratrachéale et l'absence de pneumothorax.
L'administration de Curosurf® nécessite un contrôle rigoureux et permanent des
constantes de ventilation et d'oxygénation.
Du fait des propriétés tensioactives du Curosurf®, l'expansion thoracique peut augmenter
rapidement après l'administration du produit, ce qui nécessite une diminution rapide de la
pression respiratoire maximale de ventilation.
L'amélioration de la mécanique pulmonaire provenant du traitement par Curosurf® peut
entraîner une augmentation rapide de la pression partielle d'oxygène dans le sang artériel
et donc nécessiter une diminution rapide de la concentration de l'oxygène inspiré, afin
d'éviter une hyperoxie dont les dangers, en particulier rétiniens, sont redoutables chez les
prématurés (risque de cécité).
SURDOSAGE
Les effets d'un surdosage ne sont pas encore connus. Cependant, il est tout à fait déconseillé
d'administrer une deuxième dose pleine (200 mg/kg) ou de réadministrer plus de deux demidoses
en totalité.
En cas de surdosage accidentel, la suspension devra être aspirée et le bébé sera mis sous
surveillance toute particulière en ce qui concerne la balance lipidique et électrolytique.
118

PHARMACODYNAMIE
Surfactant pulmonaire semi-naturel.
Le surfactant pulmonaire est un mélange de substances, principalement des phospholipides et
des protéines spécifiques qui tapissent la surface interne des alvéoles, capables d'abaisser la
tension de surface pulmonaire.
Cette capacité à abaisser la tension de surface pulmonaire est essentielle pour stabiliser les
alvéoles et éviter leur collapsus en fin d'expiration, permettant des échanges gazeux adéquats
tout au long du cycle ventilatoire.
PHARMACOCINÉTIQUE
On ne dispose d'aucune donnée de pharmacocinétique humaine, du fait des barrières éthiques
et techniques évidentes s'opposant à l'obtention de telles données chez des enfants prématurés.
CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Au réfrigérateur (+ 2 °C à + 8 °C), à l'abri de la lumière.
RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS
LISTE I
AMM 557 752.0 (1992 rév 18. 06. 2001) 120 mg/1,5 ml.
557 753.7 (1992 rév 18. 06. 2001) 240 mg/3 ml.
Réservé à l'usage hospitalier (unités de soins intensifs en néonatalogie). Collect et
divers services publics.
CHIESI SA
Imm le Doublon, bât B, 11, av Dubonnet
92400 Courbevoie
Tél : 01 47 68 88 99. Fax : 01 43 34 02 79
Pharmacovigilance : Tél : 08 00 10 25 81
119

120

VIDAL 2005
Médicaments
• SURVANTA ®
FORMES et PRÉSENTATIONS
Suspension pour instillation endotrachéobronchique : Flacons de 4 ml et de 8 ml.
COMPOSITION
p flacon
de 4 ml de 8 ml
Lipides
de
de bovins
Colfoscéril
poumons 36,4 à 105,6 mg 72,8 à 211,2 mg
palmitate (DCI)
ou dipalmitoyl- 9,2 à 78,8 mg 18,4 à 157,6 mg
phosphatidyl
choline
Acide palmitique 0,7 à 5,55 mg 1,4 à 11,1 mg
Tripalmitine 1,1 à 5,25 mg 2,2 à 10,5 mg
(soit en phospholipides totaux : 100 mg/fl de 4 ml ; 200 mg/fl de 8 ml)
Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique dilué (qsp pH
5,4 à 7,8), eau ppi.
INDICATIONS
Traitement des nouveau-nés prématurés présentant un syndrome de détresse respiratoire par
déficit en surfactant pulmonaire (maladie des membranes hyalines) et dont l'âge gestationnel
est supérieur à 26 semaines.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Posologie :
Il est recommandé de commencer le traitement le plus tôt possible après la naissance, dès que
le diagnostic de syndrome de détresse respiratoire a été posé.
La posologie recommandée est de 100 mg de phospholipides par kg de poids corporel,
administrés pour un volume ne devant pas excéder 4 ml/kg dans la trachée.
En moins de 48 heures, selon les signes cliniques, cette posologie peut être répétée à
intervalle d'au moins 6 heures.
Mode d'administration :
L'administration du produit peut s'effectuer de deux façons :
• ¼ de la dose peut être instillé dans chacune des positions suivantes :
• position latérale droite avec la tête en position basse puis relevée,
• position latérale gauche avec la tête en position basse puis relevée,
121

la tête et le corps étant inclinés selon un angle approximatif de 15°.
Après chacune des 4 instillations, l'enfant sera reconnecté au ventilateur et ventilé
avec le même mélange d'oxygène que celui utilisé avant l'instillation, en maintenant la
position pendant 30 secondes. Cette modalité d'administration est censée assurer une
meilleure répartition du produit dans les poumons.
• Chez l'enfant gravement malade, une administration continue en 15 à 20 min sans
débranchement du ventilateur est préférable. L'administration du surfactant par une
sonde d'intubation à double lumière est équivalente à l'administration par un raccord
trachéal comportant un embout latéral (délivrance du surfactant à l'extrémité distale de
la sonde d'intubation, sans interruption de la ventilation mécanique). Aucune
différence dans l'évolution à court et à long terme n'a été démontrée entre ces deux
techniques d'administration. Si un nourrisson est intubé avec une sonde à simple
lumière, la réintubation avec une sonde à double lumière n'est pas nécessaire pour
l'administration du surfactant.
Dans tous les cas, l'administration devra être ralentie ou momentanément interrompue en cas
d'incidents (observés dans 30 % des cas) : cyanose, bradycardie ou tachycardie, chute de la
saturation en oxygène, encombrement du tube trachéal.
CONTRE-INDICATIONS
Hypersécrétion bronchiolobronchique, notamment lors d'infections bactériennes.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde :
• Survanta® ne doit être administré que par des praticiens entraînés et expérimentés
dans les soins et la réanimation des enfants prématurés.
• Survanta® ne doit être administré qu'à des enfants intubés sous ventilation mécanique,
sous surveillance constante de leur oxymétrie.
• Les enfants nés après une rupture très prolongée des membranes (plus de 3 semaines)
peuvent ne pas présenter une réponse optimale au traitement, du fait d'une éventuelle
hypoplasie pulmonaire souvent associée.
Précautions d'emploi :
Avant toute administration de Survanta®, il est recommandé de pratiquer systématiquement
une radiographie pulmonaire, afin de vérifier la bonne position de la sonde intratrachéale et
l'absence de pneumothorax.
Du fait des propriétés surfactantes de Survanta®, l'expansion thoracique peut augmenter
rapidement après l'administration du produit, ce qui nécessite une diminution rapide de la
pression respiratoire maximale de ventilation. L'amélioration de la mécanique pulmonaire
provenant du traitement par Survanta peut entraîner une augmentation rapide de la pression
partielle d'oxygène dans le sang artériel et donc nécessiter une diminution rapide de la
concentration de l'oxygène inspiré, afin d'éviter une hyperoxie dont les dangers en particulier
rétiniens sont redoutés chez les prématurés (risque de cécité).
122

EFFETS INDÉSIRABLES
Transitoirement, des râles bronchiques peuvent apparaître après administration de Survanta®.
PHARMACODYNAMIE
Surfactant pulmonaire naturel d'origine bovine.
Le surfactant pulmonaire est un mélange de substances (principalement des phospholipides et
des protéines spécifiques) qui tapissent la surface interne des alvéoles, capable d'abaisser la
tension de surface pulmonaire.
Cette capacité à abaisser la tension de surface pulmonaire est essentielle pour stabiliser les
alvéoles et éviter leur collapsus en fin d'expiration, permettant des échanges gazeux adéquats
tout au long du cycle ventilatoire.
PHARMACOCINÉTIQUE
On ne dispose d'aucune donnée de pharmacocinétique humaine, du fait des barrières éthiques
et techniques évidentes s'opposant à l'obtention de telles données chez des enfants prématurés.
CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière.
MODALITÉS DE MANIPULATION
Avant administration, le flacon doit être réchauffé soit en restant à température ambiante
pendant 20 minutes, soit dans les mains pendant une dizaine de minutes.
Ne pas exposer à une source de chaleur artificielle.
En cas d'apparition d'un précipité, retourner doucement plusieurs fois le flacon afin d'obtenir
une suspension uniforme, blanchâtre à légèrement brun. Ne pas agiter.
Survanta® doit être administré par voie intra-trachéale, à l'aide d'une sonde d'alimentation
dont l'orifice terminal est positionné dans la trachée au bout de la sonde endo-trachéale.
RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS
LISTE I
AMM 562 135.6 (1994 rév 01. 03. 2001) 4 ml.
558 474.4 (1994 rév 01. 03. 2001) 8 ml.
Réservé à l'usage hospitalier aux unités de soins intensifs en néonatalogie.
Collect.
ABBOTT FRANCE
10, rue d'Arcueil. BP 90233
94528 Rungis cdx. Tél : 01 45 60 25 00
123

124

GLOSSAIRE
125

126

ALVEOLE : cavité en cul de sac qui termine les bronchioles pulmonaires. Unités
fonctionnelles du poumon où se font les échanges gazeux entre le sang et l’air inspiré.
ANAMNESE : ensemble des renseignements recueillis auprès du malade lui-même ou
d’autres personnes, sur l’histoire et les détails d’une maladie.
APEX : extrémité, pointe d’un organe.
ATELECTASIES : affaissement des alvéoles pulmonaires dépourvues de leur ventilation
tandis que fonctionne leur circulation sanguine. Cet affaissement se traduit radiologiquement
par une opacité homogène avec rétraction et immobilité de la zone atteinte.
BRADYCARDIE : ralentissement de la fréquence cardiaque à un rythme inférieur à 60
battements par minute.
BRONCHOGRAMME : image obtenue par la bronchographie (examen radiographique d’une
partie de l’arbre bronchique injecté préalablement avec un liquide opaque aux rayons X).
CANAL ARTERIEL PERSISTANT : persistance du canal qui, chez le fœtus, fait
communiquer l’aorte et l’artère pulmonaire, drainant la majeure partie du sang pulmonaire
directement vers l’aorte, sans que celui-ci passe par les poumons. Il s’oblitère normalement
dès la naissance.
CAPACITE RESIDUELLE FONCTIONNELLE : volume de gaz contenu dans les voies
aériennes après une expiration spontanée, au repos.
CAPACITE PULMONAIRE TOTALE : volume de gaz maximum contenu dans les poumons
et les voies aériennes à la suite d’une inspiration forcée.
CELLULE DE CLARA : cellules présentes au niveau des bronchioles permettant la synthèse
de certains composés du surfactant et la restauration des cellules bronchoalvéolaire.
127

COLLAPSUS : affaissement d’un organe creux ou d’un conduit dû à un processus
pathologique ou provoqué intentionnellement.
Verbe : collaber
COMPLIANCE PULMONAIRE : facilité avec laquelle se fait la distension des poumons lors
de l’inspiration, exprimée par le rapport de la variation du volume pulmonaire à la variation
de la pression correspondante.
CYANOSE : coloration bleue de la peau, due à un trouble circulatoire, à une altération de
l’oxyhémoglobine ou à un trouble de l’hématose.
DYSPNEE : respiration difficile et pénible
DYSPLASIE BRONCHOPULMONAIRE : anomalie du développement de l’ensemble des
tissus bronchopulmonaires survenant chez des prématurés traités pour une détresse
respiratoire par une ventilation à pression positive, intermittente et par une oxygénothérapie
intense.
EMPHYSEME PULMONAIRE: gonflement du poumon, du fait de la présence d’un volume
d’air excessif dans les alvéoles. C’est un état pathologique du poumon caractérisé par la
dilatation et la destruction des bronchioles respiratoires et des éléments conjonctivo-élastiques
de la paroi des alvéoles.
ENDOCYTOSE : pénétration à l’intérieure de la cellule de particules étrangères.
ENTEROCOLITE NECROSANTE DU NOUVEAU NE : maladie grave, touchant des
nouveau-nés, surtout prématurés, caractérisée dès les premiers jours par une distension
abdominale, des vomissements et des hémorragies digestives. Cette maladie serait due à
Coronarovirus. La mortalité varie de 10 à 40%.
FIBROSE PULMONAIRE : développement de tissu conjonctif (fibroblastes et collagène)
dans le parenchyme pulmonaire.
FiO2 : concentration de l’oxygène dans l’air inspiré.
128

FREQUENCE RESPIRATOIRE : nombre de cycles respiratoires (inspiration et expiration
par minute).
HOMEOSTASIE : maintien à leur valeur normale des différentes constantes physiologiques
de l’individu.
HOMOZYGOTE : individu qui possède dans ses chromosomes homologues deux gènes
identiques, ayant la même localisation.
HYALINE : qui est transparent comme du verre
HYPERCAPNIE : augmentation du gaz carbonique dans le plasma sanguin. Elle est due à une
diminution de la ventilation pulmonaire.
HYPEROXYE : augmentation de la quantité d’oxygène distribuée aux tissus par le sang par
unité de temps.
HYPOXEMIE ou ANOXEMIE : diminution de la quantité d’oxygène contenue dans le sang.
HYPOXIE ou ANOXIE : diminution de la quantité d’oxygène distribuée aux tissus par le
sang par unité de temps. Elle est la conséquence de l’hypoxémie.
LEUCINE : acide aminé naturel, indispensable, constituant normale des protéines.
LIPODIERESE : hydrolyse des AG
LIPOGENESE: ensemble des phénomènes métaboliques aboutissant à la constitution des
lipides.
LIPOPEXIE: fixation des graisses.
LYSINE: acide aminé basique constituant des protéines.
129

MALADIE DES MEMBRANES HYALINES : caractérisée par une polypnée rapidement
progressive, suivie de défaillance cardiaque droite et de signe d’atteinte neurologique. La
surface des canaux aériens et des alvéoles pulmonaires est recouverte de membranes
fibrinoïdes éosinophiliques probablement en rapport avec l’altération du surfactant.
METRORRAGIES : hémorragies utérines survenant en dehors de la période des règles.
MYELINE : substance constituée de lipides phosphorés et de protéines.
PAPO: pression artérielle pulmonaire d’occlusion. Pression mesurée lors du cathétérisme des
cavités droites du cœur et de l’artère pulmonaire, lorsque l’extrémité de la sonde est bloquée
dans une artériole pulmonaire. Cette pression est égale à celle des veines pulmonaires et de
l’oreillette gauche.
PEEP: positive end-expiratory pressure. Pression positive résiduelle expiratoire : méthode
utilisée dans les techniques de ventilation artificielle et consistant à maintenir, grâce à une
soupape réglable, une pression positive en fin d’expiration.
PHAGOCYTOSE: processus par lequel les macrophages englobent et digèrent des corps
étrangers.
PLACENTA PRAEVIA HEMORRAGIQUE: insertion anormale du placenta sur le segment
inférieur de l’utérus. Il détermine des hémorragies à répétition pendant les 3 derniers mois de
la grossesse et prédispose, en outre, à l’accouchement prématuré.
PLEVRE : membrane séreuse de la cavité thoracique, constituée d’un feuillet viscéral
appliqué sur la surface du poumon et d’un feuillet pariétal qui tapisse l’intérieur de la paroi
thoracique, la diaphragme et le médiastin.
PNEUMOCYTE : cellule épithéliale tapissant les alvéoles pulmonaires. Les petites cellules
alvéolaires ou pneumocytes de type I sont les plus nombreuses ; les grandes cellules ou
pneumocytes de type II sécrètent le surfactant.
130

PNEUMOTHORAX : épanchement provoqué ou spontané d’air ou de gaz dans la cavité
pleurale.
POLYPNEE : respiration rapide et superficielle amenant habituellement une hyperventilation.
PRE-ECLAMPSIE : maladie survenant pendant la grossesse. Elle se manifeste par une
hypertension, une néphropathie, des troubles hépatiques.
PYELONEPHRITE : affection inflammatoire d’origine bactérienne intéressant le bassinet et
le parenchyme rénal.
SaO2 : saturation du sang artériel en oxygène : rapport de la contenance en oxygène du sang à
sa capacité en oxygène. La saturation en O2 du sang artériel mesure la valeur de la fonction
pulmonaire d’oxygénation du sang. Le sang artériel est normalement saturé à 97% en O2.
SCISSURE : sillon profond creusé à la surface d’un organe.
SHUNT: court-circuit congénital ou acquis dans la circulation du sang, s’effectuant par un
orifice ou un canal anormal, ou par l’abouchement anormal d’un vaisseau, entre le cœur
artériel et le cœur veineux.
SYNECHIES: accolement ou soudure plus ou moins étendue de deux tissus qui,
normalement, sont séparés. Adhérence de l’iris en avant avec la face postérieure de la cornée
ou en arrière avec la capsule du cristallin.
TACHYPNEE: accélération du rythme respiratoire.
TENSIOACTIF: se dit d’une substance qui, même à très faible concentration, abaisse la
tension superficielle du liquide où elle est dissoute.
TORR: unité de pression égale à la 760è partie de l’atmosphère normale. Synonyme de
millimètre de mercure.
131

TRANSSUDAT : liquide organique d’origine plasmatique accumulé par transsudation
(passage de liquide du plasma à travers la paroi vasculaire anatomique intacte) dans une
cavité séreuse où il n’est pas habituellement présent.
Toutes les définitions sont issues de :
Delamare G.
Dictionnaire illustré des termes de médecine.
Paris : Maloine. 28 ème édition. 2004
Manuila L, Manuila A, Lewalle P, Nicoulin N.
Dictionnaire médical.
Paris : Masson. 9 ème édition. 2001
132

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
133

134

1 Bernard, Lebeau.
Pneumologie.
Paris: Ellipses/Aupelf; 1989
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152

TABLE DES MATIERES
153

154

SOMMAIRE.............................................................................................................................. 3
LISTE DES ABREVIATIONS................................................................................................ 7
INTRODUCTION ................................................................................................................... 11
PREMIERE PARTIE: RESPIRATION ET FONCTION PULMONAIRE ....................... 15
1. Rappel anatomique..................................................................................................... 17
1.1. Voies aériennes supérieures et inférieures....................................................... 18
1.2. Arbre bronchique ................................................................................................... 22
1.2.1. Structure.......................................................................................................... 22
1.2.2. Cellules composant l’arbre bronchique...................................................... 24
1.3. Anatomie alvéolaire............................................................................................... 25
2. Physiologie ................................................................................................................... 26
2.1. Fonction d’épuration.............................................................................................. 26
2.1.1. Dépôt des particules ..................................................................................... 27
2.1.2. Épuration mécanique .................................................................................... 28
2.1.2.1. nez-pharynx................................................................................................ 28
2.1.2.2. Toux............................................................................................................. 29
2.1.2.3. Appareil mucociliaire................................................................................. 29
Composition.................................................................................................... 29
Mécanisme ..................................................................................................... 29
2.1.3. Épuration immunologique............................................................................. 31
2.1.3.1. Les CPA ...................................................................................................... 31
2.1.3.2. Les cellules................................................................................................. 31
2.1.3.3. Les effecteurs humoraux.......................................................................... 33
2.1.3.4. Les surfaces ............................................................................................... 33
2.2. Fonction métabolique............................................................................................ 33
2.2.1. Glucidique....................................................................................................... 33
2.2.2. Lipidique.......................................................................................................... 34
2.2.3. Protidique........................................................................................................ 34
2.2.4. Le surfactant pulmonaire.............................................................................. 34
2.2.4.1. Composition................................................................................................ 35
Lipides ............................................................................................................. 35
▪ DPPC .......................................................................................................... 36
Autres lipides.............................................................................................. 37
155

Protéines......................................................................................................... 38
SP-A............................................................................................................. 39
SP-D ............................................................................................................ 41
SP-B............................................................................................................. 41
SP-C ............................................................................................................ 42
2.2.4.2. Synthèse et sécrétion ............................................................................... 44
2.2.4.3. Recyclage et catabolisme ........................................................................ 45
2.2.4.4. Contrôle hormonal..................................................................................... 46
Glucocorticoïdes ............................................................................................ 46
Hormones thyroïdiennes .............................................................................. 47
KGF : Keratinocyte Growth Factor.............................................................. 47
Insuline ............................................................................................................ 47
AMPc ............................................................................................................... 48
Estrogènes et androgènes ...................................................................48
3. Mécanisme respiratoire et rôles du surfactant ................................................... 48
3.1. Elasticité.................................................................................................................. 49
3.2. Tension de surface et loi de Laplace.................................................................. 49
3.3. Physiologie et rôle du surfactant......................................................................... 50
DEUXIEME PARTIE: LE NOUVEAU NE PREMATURE, TRAITEMENT DE
L’IMMATURITE PULMONAIRE PAR LE SURFACTANT EXOGENE ........................ 53
1 Généralités .................................................................................................................... 55
2 La prématurité .............................................................................................................. 56
2.1 Définition ................................................................................................................. 56
2.2 Mortalité et taux de survie .................................................................................... 58
2.3. Complications......................................................................................................... 59
Respiratoire : ............................................................................................................. 59
2.4. Causes et facteurs de risques............................................................................. 60
2.4.1. Causes ............................................................................................................ 61
2.4.1.1. Causes directes ......................................................................................... 61
2.4.1.2. Causes indirectes ...................................................................................... 61
2.4.2. Facteurs de risques....................................................................................... 62
156

3. La maladie des membranes hyalines ou syndrome de détresse respiratoire
idiopathique .......................................................................................................................... 64
3.1. Définition ................................................................................................................. 64
3.2. Manifestation clinique ........................................................................................... 64
4. Traitements ................................................................................................................... 66
4.1. Thérapeutique ventilatoire de la détresse respiratoire .................................... 66
4.1.1. Oxygénothérapie contrôlée:......................................................................... 66
4.1.2. Ventilation ....................................................................................................... 66
4.1.2.1. Ventilation spontanée en pression expiratoire positive (VS-PEP)..... 66
4.1.2.2. Ventilation mécanique............................................................................... 66
4.1.2.3. Ventilation mécanique conventionnelle.................................................. 66
4.1.2.4. Ventilation par haute fréquence (HFV)................................................... 67
4.1.3. Monoxyde d’azote ......................................................................................... 67
4.1.4. Assistance respiratoire extracorporelle (AREC)....................................... 67
4.2. Corticothérapie....................................................................................................... 67
4.2.2. Rôle physiologique ........................................................................................ 67
4.2.3. Les études expérimentales et cliniques..................................................... 68
4.2.3.1. Les premiers études.................................................................................. 69
4.2.3.2. Les différents glucocorticoïdes testés .................................................... 69
4.2.4. Conséquence de l’administration de glucocorticoïdes ........................... 70
Conséquence sur la maladie des membranes hyalines.......................... 70
Effets indésirables ......................................................................................... 71
4.2.4. Coût ................................................................................................................ 72
4.3. Surfactant exogène ............................................................................................... 72
4.3.1. Introduction..................................................................................................... 72
4.3.2. Généralités ..................................................................................................... 73
4.3.3. Rôle.................................................................................................................. 74
4.3.4. Spécialités commerciales utilisés ............................................................... 74
4.3.4.1. Les différents types de surfactants......................................................... 74
4.3.4.2. Les spécialités............................................................................................ 77
Curosurf® ou Poractant α ............................................................................ 77
Fabrication :................................................................................................ 77
Action :......................................................................................................... 77
Tolérance :.................................................................................................. 77
Complications :........................................................................................... 78
Mode d’administration :............................................................................. 78
Survanta® ou Béractant ............................................................................... 79
Fabrication ................................................................................................. 79
Action .......................................................................................................... 79
Composition ............................................................................................... 79
Mode d’administration de Survanta® :................................................... 80
Posologie de Survanta®.......................................................................... 81
157

Surfexo® ou Palmitate de colfocéril ........................................................... 81
Action .......................................................................................................... 82
Composition................................................................................................ 82
Avenir des surfactants exogènes artificiels :............................................. 82
Composition ............................................................................................... 82
Action .......................................................................................................... 83
Elaboration de surfactant artificiels complémentés en protéines .......... 83
4.3.4.3. Comparaison des différents surfactants ................................................ 83
Naturel versus artificiel ................................................................................. 83
Survanta® (Béractant) versus Exosurf® (colfoscéril)............................. 84
Curosurf® (poractant α) versus Survanta® (béractant) .......................... 84
Surfaxin® (Lucinactant) versus Curosurf® (poractant α)........................ 84
Surfaxin® (Lucinactant) versus Exosurf (Colfoscéril) et Survanta®
(Béractant) .............................................................................................................. 85
4.3.5. Effets indésirables ......................................................................................... 85
4.3.5.1. Hémorragie pulmonaire ............................................................................ 85
4.3.5.2. Immunologie............................................................................................... 85
4.3.6. Conclusion ...................................................................................................... 86
4.3.6.1. Effet bénéfique de l’association corticoïdes et surfactant................... 86
4.3.6.2. Etude européenne..................................................................................... 87
4.3.6.3. Autres utilisation de surfactant ................................................................ 87
TROISIEME PARTIE: TRAITEMENT DU SYNDROME DE DETRESSE
RESPIRATOIRE AIGUË DE L’ADULTE : INTERÊT DU SURFACTANT
EXOGENE ?........................................................................................................................... 89
1. Le SDRA de l’Adulte ................................................................................................... 91
1.1. Définition ................................................................................................................. 91
1.2. Diagnostic, signes cliniques et examens........................................................... 92
1.3. Diagnostics différentiels........................................................................................ 94
1.4. Etiologie et facteurs de risques ........................................................................... 95
1.5. Devenir, évolution, surveillance et complications............................................. 96
2. Traitement actuel......................................................................................................... 97
2.1. Ventilatoire.............................................................................................................. 97
2.1.1. But du traitement ........................................................................................... 97
2.1.2. Objectif ............................................................................................................ 97
2.1.3. Différents types .............................................................................................. 97
2.1.3.1. Volumes courants...................................................................................... 97
2.1.3.2. PEEP ........................................................................................................... 98
2.1.3.3. Manœuvres de recrutement..................................................................... 98
158

2.1.3.4. Positionnement .......................................................................................... 99
2.1.3.5. Ventilation Haute Fréquence ................................................................... 99
2.2. Pharmacologique................................................................................................. 100
2.3. Conclusion ............................................................................................................ 101
3. Surfactant exogène : intérêts et études déjà menées..................................... 101
3.1. Pourquoi étudier un tel traitement chez l’adulte ?.......................................... 101
3.2. Les essais expérimentaux et cliniques............................................................. 103
3.2.1. Le traitement par surfactant exogène selon différentes causes du
SDRA 103
3.2.1.1. Induit par HCl ........................................................................................... 103
3.2.1.2. Par pneumonie virale ou bactérienne .................................................. 103
3.2.1.3. En présence de sepsis ........................................................................... 104
3.2.1.4. Par le paraquat......................................................................................... 105
3.2.2. Les autres essais cliniques et expérimentaux ........................................ 105
3.2.2.1. Différentes études entre 1994 et 1998................................................. 105
3.2.2.2. Etudes récentes....................................................................................... 107
3.2.2.3. Explication quant aux résultats de certaines études.......................... 108
3.2.3. Potentialisation de l’effet du surfactant exogène.................................... 109
3.3. Conclusion sur l’utilisation de surfactant.......................................................... 110
CONCLUSION..................................................................................................................... 111
ANNEXES............................................................................................................................. 115
• CUROSURF ® fraction phospholipidique de poumon de porc ............................ 117
• SURVANTA ® ............................................................................................................... 121
GLOSSAIRE ........................................................................................................................ 125
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES........................................................................... 133
TABLE DES MATIERES ................................................................................................... 153
159

160