Physiopathologie de l'ischémie cérébrale - Psychologie - M. Fouchey

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17-045-A-80 Physiopathologie de l’ischémie cérébrale Neurologie Tableau II. – Quelques cibles pharmacologiques explorées en neuroprotection aiguë chez l’homme. Classification Nom de la molécule Mécanisme d’action État des essais cliniques Antagonistes du récepteur NMDA Selfotel Antagoniste NMDA compétitif Pas d’efficacité Aptiganel Antagoniste NMDA non compétitif Pas d’efficacité Dextrorphan/dextromethorphan Bloqueur du canal NMDA Abandonnés en phase II Magnésium Bloqueur du canal NMDA Phase III en cours Remacemide Bloqueur du canal NMDA ± canal Na + Phase III en cours GV 150526 Antagonistes NMDA (site glycine) Pas d’efficacité Eliprodil Antagoniste NMDA (site polyamine) Pas d’efficacité Antagonistes des canaux calciques Nimodipine (Nimotopt) Antagoniste canal Ca2+ - voltage-dépendant Pas d’efficacité Flunarizine (Sibéliumt) Antagoniste canal Ca2+ - voltage-dépendant Pas d’efficacité Isradipine Antagoniste canal Ca2+ - voltage-dépendant Pas d’efficacité Inhibiteurs de la libération présynaptique du glutamate Autres modulateurs de canaux ioniques ou de récepteurs du système nerveux central de certains sous-types d’infarctus cérébraux [22, 88] . Les conséquences de la reperfusion obtenue par l’utilisation d’agents pharmacologiques tel le rt-PA semblent aussi constituer un élément important de discussion. Il existe en effet, depuis quelques années, des arguments expérimentaux en faveur d’une possible toxicité du t-PA sur le système nerveux [87, 90] , en particulier via la majoration de l’excitotoxicité par sensibilisation des récepteurs NMDA au glutamate [69] . Si ces données demeurent controversées [51, 52] , l’étude des effets du t-PA au cours de l’ischémie cérébrale doit être poursuivie dans le but de préciser les facteurs biologiques favorisant les hémorragies cérébrales lors de l’utilisation de ce traitement. Dans ce domaine, de nombreuses pistes sont en cours d’exploration telles que le rôle de la surexpression du t-PA endogène au décours de l’ischémie [75] , celui de l’aggravation de la dysfonction endothéliale postreperfusion [18] , de la synthèse accrue de métalloprotéinases [89] ou encore de la modulation de l’expression des protéines d’adhésion [98] . L’interaction entre t-PA et protéines d’adhésion semble d’ailleurs être un problème particulièrement intéressant à considérer. En effet, un traitement précoce par t-PA au décours de l’ischémie permettrait de limiter l’expression d’ICAM-1 alors qu’un traitement plus tardif aurait l’effet inverse [98] . En bonne concordance avec la notion d’évolutivité des processus physiopathologiques au cours du temps, les effets d’un même traitement pourraient ainsi être totalement différents selon le délai séparant le début du phénomène pathologique et la prescription. Ce type de constatation permet d’appréhender plus facilement le problème des discordances constatées entre les données expérimentales obtenues chez l’animal et les résultats des essais thérapeutiques. INADÉQUATION ENTRE DONNÉES EXPÉRIMENTALES ET ESSAIS THÉRAPEUTIQUES Le développement de traitements neuroprotecteurs à partir des connaissances accumulées ces dernières années sur la physiopathologie de l’ischémie cérébrale laissait présager, au vu des études réalisées chez l’animal, de bons résultats. Cependant, force est de constater que l’ensemble des voies explorées en clinique sont restées infructueuses, la plupart des études s’avérant Lubéluzole Antagoniste canal Na 2+ ± modulation NOS Pas d’efficacité Fosphénytoïne (Prodilantint) Modulation des canaux Na + Pas d’efficacité Propentophylline Inhibition du transport de l’adénosine Abandonné en phase III Clométhiazole Antagoniste GABA Pas d’efficacité NBQX Antagoniste AMPA Abandonné en phase I Bay x 3702 (Répinotant) Agoniste 5-HT 1A Phase III en cours Nalmefene Antagoniste opiacé j Pas d’efficacité BMS-204352 Agonistes des canaux K + - voltage-dépendants Phase III en cours BW 619C89 Antagonistes des canaux Na + Abandonné en phase II Antioxydants ou apparentés Tirilazad mésylate Inhibition de la peroxydation lipidique Abandonné en phase III Ebselen Effet analogue à la glutathion-peroxydase Efficacité limite Médicaments atifs sur la phase tardive de l’ischémie cérébrale Citicoline (Rexortt) Effet stabilisant de membrane (phosphatidylcholine) Pas d’efficacité Enlimomab Anticorps anti-ICAM Pas d’efficacité et délétère Hu23F2G Anticorps anti-CD11/CD18 Pas d’efficacité bFGF Facteur de croissance (inhibition NMDA et apoptose) Abandonné en phase II/III NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; NOS : monoxyde d’azote synthase ; GABA : acide gamma-amino-butyrique ; AMPA : a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionate ; ICAM : inter cellular adhesion molecule. 8 malheureusement négatives (tableau II) [61, 65] . Cette inadéquation entre résultats expérimentaux et cliniques pose tout d’abord la question de la pertinence des modèles [26] . Les modèles expérimentaux sont le plus souvent développés chez de jeunes animaux sans pathologies associées, ce qui est loin d’être le cas des patients présentant un infarctus cérébral. En effet, ces derniers sont habituellement âgés et porteurs de plusieurs pathologies. Les modifications neuronales ou vasculaires liées au vieillissement pourraient par ailleurs modifier l’effet pharmacologique de substances potentiellement actives. L’efficacité de tels agents devrait donc être évaluée sur des populations d’animaux âgés ou pathologiques (hypertension, diabète), chez lesquels la susceptibilité à l’ischémie est augmentée. D’autre part, l’inadéquation entre l’homogénéité des groupes expérimentaux, rendue nécessaire pour des raisons de rigueur scientifique, et l’hétérogénéité des populations de patients pourrait également rendre compte de la discordance entre résultats expérimentaux et cliniques [26] . Le problème de la fenêtre thérapeutique apparaît également capital. Il est difficile de pouvoir extrapoler les effets bénéfiques d’un agent protecteur administré au début d’une procédure expérimentale chez l’animal alors que ce même agent ne sera prescrit chez le patient qu’après plusieurs heures d’évolution de l’ischémie cérébrale. Comme nous l’avons déjà évoqué, le caractère évolutif des processus physiopathologiques rend plus crucial encore cette notion et ce problème de fenêtre thérapeutique. Dans ce contexte, si les mécanismes précoces mis en jeu au cours de l’ischémie, en particulier l’excitotoxicité, ont fait l’objet de nombreux travaux (tableau II), les mécanismes tardifs tels que l’inflammation ou l’apoptose ont encore été peu explorés alors même qu’ils apparaissent prometteurs, en particulier du fait de la possibilité de délais plus importants pour leur prescription [37] . Enfin, l’inadéquation des critères de jugement est également un élément à prendre en considération. Chez l’animal, la plupart des études ne prennent en compte que la mesure des volumes d’infarctus cérébraux sans intégrer de critères d’évaluation fonctionnelle, en particulier à long terme, alors que ces derniers constituent les principaux critères de jugement de l’efficacité des traitements lors des essais menés chez l’homme [26, 37] .
Neurologie Physiopathologie de l’ischémie cérébrale 17-045-A-80 Conclusion D’importants progrès ont été réalisés dans le domaine de la physiopathologie de l’ischémie cérébrale, en particulier à partir des données expérimentales. Les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu sont ainsi mieux connus. Les travaux de ces dernières années ont confirmé la multiplicité de ces mécanismes, leur intrication ainsi que leur caractère évolutif. Face à cette complexité, l’échec des traitements neuroprotecteurs lors des essais thérapeutiques est plus facilement compréhensible. Les perspectives thérapeutiques demeurent cependant importantes dans la mesure où de nombreuses voies n’ont pas encore ou très peu été explorées. Parmi celles-ci, les mécanismes impliqués dans la régénérescence des tissus nerveux et vasculaires cérébraux tels que le recrutement de progéniteurs cellulaires au sein de la moelle osseuse [43, 100] [72, 91] ou l’implication des facteurs de croissance pourraient ouvrir d’intéressantes perspectives. De même, la mise au point d’agents pharmacologiques capables d’induire le développement [16, 25, d’une neuroprotection préventive chez des patients à haut risque 33] pourrait s’avérer particulièrement intéressante dans la perspective de limiter la sévérité et donc le handicap consécutif à un infarctus cérébral qui surviendrait en dépit des traitements de prévention habituels. La mise au point de nouveaux agents thérapeutiques dans le domaine de l’ischémie cérébrale nécessite de revoir complètement les notions classiques de neuroprotection ainsi que les modalités et les délais d’administration des traitements. Afin de faciliter la mise au point de ces nouveaux traitements et d’éviter l’écueil des résultats négatifs des études cliniques, il conviendrait enfin de parfaire les connaissances de la physiopathologie des infarctus cérébraux en pathologie humaine. Gageons que le développement des techniques d’imagerie comme l’IRM de diffusion et la spectroscopie IRM permettra de telles avancées [67] . Références [1] Ayata C, Ropper AH. Ischaemic brain oedema. J Clin Neurosci 2002;9:113-124 [2] Baron JC. Mapping the ischaemic penumbra with PET: implications for acute stroke treatment. Cerebrovasc Dis 1999;9:193-201 [3] Barone FC, Feuerstein GZ. Inflammatory mediators and stroke: new opportunities for novel therapeutics. J Cereb Blood Flow Metab 1999 ; 19 : 819-834 [4] Bastide M, Bordet R, Pu Q, Robin E, Puisieux F, Dupuis B. Relationship between inward rectifier potassium current impairment and brain injury after cerebral ischemia/reperfusion. 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Le cerveau est protégé de l’hypoperfusion jusqu’à un certain point par un réseau anastomotique complexe et la possibilité d’une autorégulation du débit sanguin cérébral. L’occlusion artérielle à l’origine de l’infarctus peut résulter de causes diverses mettant en jeu des mécanismes emboliques, hémodynamiques, l’atteinte sélective des petites artères perforantes ou le vasospasme. Bien que plus constants, les mécanismes cellulaires et moléculaires développés au cours de l’ischémie cérébrale sont, quant à eux, variables dans le temps et leur localisation. La nécrose cellulaire, qui survient au cœur de la zone ischémiée, apparaît précocement et résulte de la toxicité du calcium, du glutamate et des phénomènes de dépolarisation. Les mécanismes délétères tardifs résultent de la modulation de la transcription de nombreux gènes, principalement au sein de la zone de pénombre, avec pour conséquence le développement de processus inflammatoires et de l’apoptose. Dans certaines conditions, la reperfusion peut avoir plus d’effets délétères que favorables. L’échec des traitements de neuroprotection peut s’expliquer en partie par l’inadéquation des modèles et des méthodes d’évaluation développés chez l’animal ainsi que par la mise en jeu séparée des voies moléculaires impliquées dans les lésions neuronales. Une meilleure connaissance des mécanismes, en particulier chez l’homme, et la prise en compte des mécanismes cellulaires tardifs pourraient permettre le développement de thérapeutiques plus efficaces. [28] Dobkin BH, Choi DW. Selective vulnerability of the brain: new insights into the pathophysiology of stroke. Ann Int Med 1989 ; 110 : 992-1000 [29] Ellison JA, Barone FC, Feuerstein GZ. Matrix remodeling after stroke. De novo expression of matrix proteins and integrin receptors. Ann NY Acad Sci 1999 ; 890 : 204-222 [30] Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA et al. 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