Physiopathologie de l'ischémie cérébrale - Psychologie - M. Fouchey

Neurologie Physiopathologie de l’ischémie cérébrale 17-045-A-80
déjà abordé les effets délétères dans le chapitre précédent (fig 9) [35,
47] . Outre la NOS de type II, les neurones situés au sein de la zone
ischémiée et les polynucléaires activés expriment la cyclooxygénase-2
(COX-2), une enzyme impliquée dans la synthèse de
radicaux superoxydes et de prostanoïdes cytotoxiques (fig 9) [70] . Les
processus inflammatoires post-ischémiques vont ainsi contribuer à
majorer le stress oxydant au cours de l’ischémie cérébrale. Ces
réactions inflammatoires pourraient constituer par ailleurs l’une des
voies facilitant le développement de l’apoptose, des travaux récents
ayant démontré que l’utilisation d’anticorps antimolécules
d’adhésion permet de réduire la mort cellulaire par apoptose au sein
du tissu ischémié [17] . Enfin, il ne faut pas négliger la participation
des cellules inflammatoires au remodelage tissulaire et aux
processus de réparation qui se mettent en place dans les jours ou les
semaines suivant l’ischémie. Par la production d’ostéopontine, il
semblerait en effet que les macrophages et les cellules gliales activées
jouent un rôle dans les processus de réparation. Cette protéine
favoriserait la migration des astrocytes et des cellules gliales au sein
des tissus ischémiés et en permettrait ainsi la réorganisation [29] . Cet
aspect de l’inflammation post-ischémique encore peu exploré
pourrait lui aussi receler d’intéressantes perspectives thérapeutiques.
APOPTOSE ET ISCHÉMIE CÉRÉBRALE
L’évolution vers la nécrose ou l’apoptose dépend en partie de la
nature et de l’intensité du stimulus (activation des récepteurs du
glutamate, surcharge en calcium, radicaux libres, NO, lésions de la
mitochondrie, inflammation…) mais aussi du type cellulaire
concerné ainsi que de son état de développement [57] . Comme nous
l’avons déjà abordé en détail, la nécrose est le mécanisme
prédominant à la phase initiale de l’ischémie, alors que l’apoptose
apparaît plus tardivement et siège de manière préférentielle au sein
de la zone de pénombre [38, 57] . Le développement de cette modalité
particulière de mort cellulaire est sous la dépendance de différents
mécanismes que l’on pourrait classer en mécanismes initiateurs et
effecteurs. L’initiation de l’apoptose résulte de l’activation de gènes
d’expression immédiate dont p53 [38] . L’activation de ces gènes sous
l’influence de l’hypoxie, de la surcharge en calcium, du NO permet
de moduler l’expression de nombreuses protéines impliquées dans
le développement de l’apoptose (fig 10) [13, 38, 83] . On distingue ainsi
des protéines dont l’expression va favoriser le développement de
l’apoptose (protéines proapoptotiques : Bax, Bid …) et des protéines
qui, au contraire, limitent le développement de ce type de mort
cellulaire (protéines antiapoptotiques : Bcl-2, Bcl-xL…) [38] . La phase
effectrice de l’apoptose est en partie modulée au niveau des
mitochondries et met en jeu deux voies différentes, l’une indirecte
dépendant des caspases (cysteinyl aspartate specific proteinase), l’autre
permettant une fragmentation plus directe de l’ADN cellulaire
(fig 10) [83] . L’activation de la voie dépendante des caspases nécessite
la libération de cytochrome C et l’activation d’un complexe
proapoptotique. Celui-ci associe un facteur activateur de l’apoptose
(APAF-1) et la caspase 9. Ce complexe proapoptotique permet le
développement de la phase finale de l’apoptose par activation de la
caspase 3 et d’une ADNase caspase-dépendante (fig 10) [38, 83] . L’autre
voie, plus directe, met en jeu le facteur inducteur de l’apoptose (AIF)
libéré par la mitochondrie et capable d’induire la fragmentation de
l’ADN cellulaire indépendamment de l’action de toute autre
ADNase (fig 10) [83] . Cette description simplifiée des processus
concourant au développement de l’apoptose ne laisse peut-être pas
apparaître l’extrême complexité des mécanismes mis en jeu au cours
de celle-ci. D’une part, il existe des arguments pour une activation
très précoce de l’apoptose au cœur de l’ischémie par des voies
indépendantes de la mitochondrie et de la caspase 9 [7] . D’autre part,
plus de 12 caspases sont en fait impliquées dans le développement
de l’apoptose au cours de l’ischémie cérébrale et ce, tant lors de
l’initiation de celle-ci qu’au moment de la mise en jeu des
mécanismes effecteurs [38] . Le développement et la mise au point
d’inhibiteurs des caspases pourraient ouvrir, dans ce contexte,
d’importantes perspectives thérapeutiques.
Caspase-9
Hypoxie - [Ca 2+ ] - NO
Gènes d'expression immédiate (IEG)
p 53, Fas, Jun …
Facteurs proapoptotiques
Bax, Bid …
Procaspase-3 Caspase-3
+ -
Autres éléments à prendre
en considération
Facteurs antiapoptotiques
Bcl-2, Bcl-x L …
Cyt c AIF
APAF-1
Activation de l'ADNase
caspase-dépendante
Fragmentation
de l'ADN
10 Implication de la mitochondrie dans le développement de l’apoptose au cours de
l’ischémie cérébrale. NO : monoxyde d’azote ; Cyt c : cytochrome c ; APAF-1 : « apoptosis
activating factor-1 » ; AIF : « apoptosis inducing factor » ; ADN : acide désoxyribonucléique.
EFFETS DE LA REPERFUSION ET PROBLÈME
PARTICULIER DU « TISSUE PLASMINOGEN
ACTIVATOR » (t-PA)
Si l’on considère l’ischémie cérébrale sous l’angle purement
vasculaire, il apparaît évident que la reperfusion est un élément
important dans la perspective de la limitation des lésions
neurologiques. Les essais de fibrinolyse ont été menés dans cet
esprit, menant à une indication restrictive du recombinant-tissue-type
plasminogen activator (rt-PA) aux États-Unis et au Canada et à la
récente autorisation de mise sur le marché de ce produit en
Europe [54] . En dépit des bénéfices de ce traitement, la reperfusion ne
semble cependant pas avoir que des effets favorables. En raison de
la correction parfois brutale de l’hypoxie secondaire à l’ischémie, la
reperfusion va s’accompagner d’une majoration des processus
oxydatifs. L’ensemble des voies du stress oxydant (tableau I) mises
en jeu au cours de l’ischémie vont être ainsi exacerbées, concourant
à la possible aggravation des lésions cérébrales [41] . D’autre part,
l’afflux d’éléments figurés du sang, en particulier de leucocytes, va
contribuer au développement des processus inflammatoires et par
conséquent à majorer les lésions du tissu cérébral [78] . Moins connu
est le développement d’anomalies fonctionnelles au sein de
l’endothélium et des cellules musculaires lisses vasculaires. La
reperfusion peut en effet générer une altération de la réactivité
vasculaire au sein des vaisseaux cérébraux, en particulier la perte
du tonus vasculaire, la diminution de leurs capacités de contraction
à la sérotonine ou encore l’abolition de la vasorelaxation
endothélium-dépendante, autant d’éléments à même de limiter les
possibilités d’adaptation du débit sanguin cérébral [19] . D’autre part,
la reperfusion des vaisseaux cérébraux va modifier le
fonctionnement d’un canal potassique, le canal Kir 2.1 [4, 64] . Ce canal,
situé au sein des cellules musculaires lisses vasculaires, joue un rôle
essentiel dans les capacités de vasodilatation des artères
cérébrales [49, 95] . En dehors du problème purement hémodynamique,
l’altération fonctionnelle de ce canal ionique lors de la reperfusion
est corrélée à l’aggravation des lésions du tissu cérébral,
argumentant ainsi pour l’existence d’une interaction entre la fonction
du vaisseau cérébral et le développement des lésions du
parenchyme au décours de l’ischémie [4, 25] . Si ces données
expérimentales éclairent d’un jour nouveau la physiopathologie de
l’ischémie cérébrale, la répercussion de ces anomalies en clinique
humaine demeure encore peu explorée. Néanmoins, certaines
publications argumentent pour un rôle possible des anomalies
fonctionnelles de la réactivité vasculaire cérébrale dans la survenue
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