Physiopathologie de l'ischémie cérébrale - Psychologie - M. Fouchey

17-045-A-80 Physiopathologie de l’ischémie cérébrale Neurologie
Vaisseau cérébral
Tissu cérébral
Polynucléaire
activé
NOS II
NO
Astrocytes et cellules gliales
Plaquettes
Effets antiagrégant,
antiadhésion leucocytaire
et fibrinolytique
Endothélium
NOS II
Neurone
Aggravation du déficit énergétique
Majoration de l'excitotoxicité
Contribution à l'apoptose
majoration des lésions ischémiques cérébrales (fig 8). D’autre part,
le NO est à même d’aggraver le déficit énergétique cellulaire par
l’intermédiaire de plusieurs mécanismes : inhibition de l’enzyme
glycolytique glycéraldéhyde-3-phosphate déhydrogénase (GAPDH),
inhibition des enzymes mitochondriales (aconitase, complexes I
et II) [39] , limitation de la formation d’ATP par inhibition de la
créatine kinase [40] et activation de la polyadénosine diphosphate
(ADP)-ribose synthétase (PARS) [96] . Enfin, la production conjointe
de NO par les NOS de type II et de type I contribue à la mort
cellulaire par la majoration de l’excitotoxicité induite par le
glutamate via la sensibilisation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate,
par l’induction de lésions de l’ADN via l’inhibition de la
ribonucléotide réductase, par l’activation de la PARS ainsi que par
la participation aux processus inflammatoires et aux mécanismes
déclencheurs de l’apoptose [10, 47] .
Effets potentiellement bénéfiques du NO
Modulation du débit sanguin
Protection endothéliale
NOS II
NOS I
NO + O - 2
NOS III
ONOO -
Nécrose
cellulaire
8 Implication du monoxyde d’azote (NO) dans les mécanismes cellulaires au cours
de l’ischémie cérébrale. NOS : monoxyde d’azote synthase.
En balance de ces effets délétères, le NO pourrait aussi avoir des
effets favorables au cours de l’ischémie cérébrale [47] . De nombreux
travaux réalisés ces dernières années ont permis d’entrevoir ce rôle
favorable du NO qui semble s’exercer via l’activation de la NOS de
type III [47, 80] . Cet effet bénéfique pourrait en partie résulter de
l’amélioration du débit sanguin cérébral via la vasorelaxation induite
par le NO endothélial [80] . Le NO pourrait aussi améliorer la
microcirculation par ses effets fibrinolytiques, antiagrégant
plaquettaire et antiadhésion leucocytaire [47] . Ces effets favorables
résulteraient de l’activation de la guanylate cyclase, de l’inhibition
de la lipoxygénase, d’interactions avec le complexe CD11-CD18 ou
encore de l’inhibition de l’expression des molécules d’adhésion [23,
47] . Par ailleurs, il a été évoqué le fait que le NO puisse altérer le
fonctionnement du récepteur NMDA [31, 56] ainsi qu’il serait à même,
dans certaines conditions, de contrer les processus oxydatifs, se
comportant alors comme un piégeur de radicaux libres [92] .
Cependant, les conditions dans lesquelles pourraient se développer
ces effets favorables demeurent encore difficiles à établir. Si les
expériences réalisées avec des souris déficientes pour le gène de la
NOS de type III démontrent que celle-ci joue un rôle important dans
le développement de mécanismes protecteurs au cours de l’ischémie,
la modulation pharmacologique de la voie du NO au décours
immédiat de l’ischémie n’est pas aisée [80] . En revanche,
l’augmentation de l’expression et/ou de l’activité de la NOS de type
III, préalablement à la survenue de l’ischémie cérébrale, serait peutêtre
plus facile à mettre en œuvre et permettrait le développement
d’une neuroprotection [30] . De nombreux travaux apportent ainsi des
arguments en faveur de la possibilité de développer une
neuroprotection préventive, ce qui pourrait constituer une approche
nouvelle du traitement de l’ischémie cérébrale [16, 25, 33] .
6
NO
Mécanismes délétères développés
de manière différée
INFLAMMATION POSTISCHÉMIQUE
Mise en œuvre de la réponse inflammatoire
L’élévation du calcium intracellulaire, la production de radicaux
libres et l’hypoxie permettent la synthèse de facteurs de transcription
pro-inflammatoire comme le facteur nucléaire NF-jB [71] , le facteur
induit par l’hypoxie HIF-1 [79] , le facteur régulateur des interférons
IRF-1 [48] et le facteur de transcription STAT-3 [76] . L’activation de ces
facteurs de transcription permet l’expression de nombreux
médiateurs de l’inflammation tels que le facteur d’activation
plaquettaire (PAF) ou les cytokines tumor necrosis factor (TNF)-a et
interleukine (IL) 1-b [59, 84, 99] . Dans un deuxième temps, ces médiateurs
permettent l’expression de molécules d’adhésion à la surface de
l’endothélium (fig 7, 9), en particulier d’intercellular adhesion molecule
(ICAM)-1, vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1, des P-sélectines
et E-sélectines [58, 97] . Ces molécules d’adhésion interagissent avec des
récepteurs situés à la surface des polynucléaires neutrophiles afin
d’en favoriser l’adhésion à l’endothélium puis la migration au sein
du parenchyme cérébral où 5à7jours après le début de l’ischémie,
ces cellules sont prédominantes (fig 9) [47] . Les cellules gliales et les
astrocytes participent aussi à ces processus inflammatoires, en
particulier au sein de la zone de pénombre [84] . Dans ce contexte, la
modulation de la réponse inflammatoire sur des modèles
expérimentaux d’ischémie cérébrale permet de générer une
neuroprotection. Les lésions ischémiques cérébrales sont ainsi moins
sévères lorsque l’infiltration leucocytaire est prévenue par
l’induction d’une neutropénie systémique [3] , lorsque les molécules
d’adhésion ou leurs récepteurs sont bloqués par des anticorps
neutralisants ou lorsque l’ischémie est réalisée chez des souris
déficientes en ICAM-1 [20] , de même lorsque l’action des médiateurs
inflammatoires IL 1-b et TNF-a est bloquée [60, 93] .
Processus cytotoxiques consécutifs à la réponse
inflammatoire
L’inflammation post-ischémique peut contribuer aux lésions
cérébrales par plusieurs mécanismes. Si l’obstruction des
microvaisseaux par les polynucléaires peut majorer les lésions
ischémiques [24] , la production de médiateurs toxiques par les cellules
inflammatoires activées est aussi un élément déterminant (fig 9). En
effet, dans les modèles d’ischémie cérébrale chez le rongeur ainsi
que chez les patients ayant présenté un infarctus cérébral, les
polynucléaires peuvent induire la NOS de type II dont nous avons
Vaisseau cérébral
Tissu cérébral
COX-2
Prostanoïdes cytotoxiques
Radicaux libres
Protéines d'adhésion
NOS II
Polynucléaires
activés
Cytokines
(TNF-α, IL 1 -β)
NO
cytotoxique
Infiltration du
parenchyme cérébral
NOS II
Endothélium
Astrocytes et cellules gliales
9 Principaux processus mis en jeu au cours de l’inflammation post-ischémique.
NO : monoxyde d’azote ; NOS : monoxyde d’azote synthase ; TNF : « tumor necrosis
factor » ; IL : interleukine.