Physiopathologie de l'ischémie cérébrale - Psychologie - M. Fouchey

Neurologie Physiopathologie de l’ischémie cérébrale 17-045-A-80
Tableau I. – Systèmes enzymatiques impliqués dans le stress oxydant au cours de l’ischémie cérébrale.
Enzyme Agents oxydants Activation Ca 2+ Expression Cellules
NO synthase neuronale (NOS I) NO . + Constitutive N
NO synthase inductible (NOS II) NO . - Inductible L, M, A, E
NO synthase endothéliale (NOS III) NO . + Constitutive E
Xanthine déhydrogénase/xanthine
oxydase (XDH/XO)
.- O2 + Constitutive E
Cyclo-oxygénase-1 (COX-1) .- O2 - Constitutive N, A, M, E
Cyclo-oxygénase-2 (COX-2) .- O2 - Inductible N, A, M, E
NADPH oxydase (NADPHO) .- O2 - Constitutive L
Myéloperoxydase HOCl - Constitutive M
Monoamine oxydase H2O2 - Constitutive N, A, E
NO .: radical oxyde nitrique ; O 2 .- : anion superoxyde ; HOCl : acide hypochlorique ; H2O 2:hydrogène peroxyde ; + : activation Ca 2+ -dépendant ; - : activation Ca 2+ -indépendant ; N : neurone ; L : leucocyte ; M : microglie/macrophage ; A :
astrocyte ; E : endothélium.
l’espace synaptique va contribuer à l’augmentation de la
concentration intracellulaire en calcium. Parmi les récepteurs du
glutamate, on décrit des récepteurs ionotropiques ou récepteurs
canaux qui sont perméables aux ions Na +, K + et/ou Ca 2+ [68, 85] . Ces
récepteurs sont aussi caractérisés par leur réponse à d’autres agents
pharmacologiques comme le NMDA, l’ a-amino-3-hydroxy-5méthyl-4-isoxazole
propionate (AMPA) ou le kaïnate [27, 85] . Il est par
ailleurs décrit plusieurs récepteurs métabotropiques qui, par
définition, sont couplés à une protéine G et à différents systèmes de
signalisation intracellulaire, en particulier à la phospholipase C et à
la protéine kinase C [85] . Les données récentes de la littérature
montrent que l’activation des récepteurs métabotropiques des
groupes II et III, de localisation présynaptique préférentielle,
permettrait d’induire une neuroprotection alors que l’activation des
récepteurs du groupe I, plutôt de localisation postsynaptique,
contribuerait à l’aggravation des lésions [27, 85] . La majoration des
lésions cérébrales résulte en partie, dans ce contexte, de la libération
massive du Ca 2+ contenu dans le réticulum endoplasmique via
l’activation d’un récepteur spécifique de l’inositol triphosphate
(fig 5, 6) [68] .
ŒDÈME ET DÉPOLARISATION PÉRI-INFARCTUS
La dépolarisation membranaire et la mise en jeu des récepteurs
ionotropiques sensibles au glutamate vont s’accompagner d’une
entrée massive d’ions Na + dans les cellules et de la sortie d’ions K +
(fig 6). L’entrée d’ions Na + va être associée à un afflux de molécules
d’eau responsable d’un œdème cellulaire cytotoxique [1] . La
dépolarisation membranaire contribue par ailleurs à l’activation des
canaux Ca2+ voltage-dépendants (fig 6) et donc à la libération de
glutamate, concourant ainsi à l’entretien des phénomènes décrits
dans le paragraphe précédent. La dépolarisation péri-infarctus
correspond quant à elle à la propagation, dans le tissu cérébral, de
dépolarisations membranaires répétées [46] . Ces dépolarisations périinfarctus
consécutives à la libération de glutamate et d’ions K +,
d’abord décrites sur des modèles d’ischémie cérébrale expérimentale
chez la souris, le rat et le chat, semblent pouvoir se répéter plusieurs
fois par heure et ce de manière prolongée [27] . Il semble que ces
épisodes de dépolarisations puissent avoir un effet délétère sur le
parenchyme cérébral dans la mesure où, chez l’animal, le nombre
de ces dépolarisations est corrélé à l’importance des lésions
cérébrales [66] . La contribution réelle des dépolarisations périinfarctus
à la physiopathologie de l’ischémie cérébrale chez l’homme
est cependant beaucoup plus difficile à établir et ce principalement
en raison des difficultés à les détecter tant par les méthodes
électrophysiologiques qu’en imagerie fonctionnelle.
NO et ischémie cérébrale
Le NO, à l’instar du calcium, est un médiateur ubiquitaire impliqué
dans de nombreux processus physiologiques ou pathologiques tels
que la vasorelaxation dépendant de l’endothélium, la neuro-
transmission au sein des systèmes nerveux central et périphérique
ainsi que l’inflammation et les réponses immunitaires non
spécifiques [13, 47] . Au cours de l’ischémie cérébrale, le NO semble
être une cible pharmacologique aux perspectives intéressantes bien
que difficile à mettre en œuvre dans la mesure où le NO peut être,
successivement voire simultanément, le médiateur de mécanismes
délétères et protecteurs [47] .
QUELQUES ÉLÉMENTS DE LA PHYSIOLOGIE DU NO
Le NO est synthétisé par oxydation de la L-arginine via une enzyme,
la NO synthase (NOS) en présence de nombreux cofacteurs tels le
nicotinamide-adénine-dinucléotide phosphatase (NADPH) et la
tétrahydrobioptérine [13] . Il existe trois isoformes de la NOS dont les
modalités d’activation et de localisation sont variables (tableau I). On
décrit deux isoformes dites constitutives, la NOS de type I et la NOS
de type III, de localisation respective neuronale et endothéliale d’où
parfois leur dénomination de NOS neuronale et de NOS
endothéliale (tableau I). Ces isoformes de la NOS ont pour principale
caractéristique d’être activées de manière calcium-dépendante [13, 15] .
À l’inverse, l’activation de la NOS de type II ou NOS inductible est
indépendante du calcium. Cette isoforme de la NOS est induite
principalement par les médiateurs de l’inflammation telles certaines
cytokines et endotoxines. Cette isoforme est retrouvée dans de
nombreuses cellules tels les leucocytes, les macrophages, les cellules
gliales, les astrocytes ou encore l’endothélium vasculaire
(tableau I) [13, 15] . Dans les conditions physiologiques, outre son rôle
de comédiateur au sein du système nerveux, le NO est impliqué
dans la régulation du débit sanguin cérébral. En effet, le NO produit
par l’endothélium permet une vasodilatation artérielle par relaxation
des cellules musculaires lisses vasculaires après activation de la
guanylate cyclase [47] .
DUALITÉ DES EFFETS DU NO
AU COURS DE L’ISCHÉMIE CÉRÉBRALE
Effets délétères du NO
Dans les minutes qui suivent le début de l’ischémie, la NOS de type
I ou NOS neuronale est activée sous l’effet de l’augmentation du
calcium intracellulaire (fig 6) [47] . Le NO ainsi produit participe à la
formation de radicaux libres (tableau I), en particulier de
peroxynitrites par combinaison avec l’anion superoxyde [6] . Au sein
des cellules neuronales mais aussi endothéliales, ces radicaux libres
sont responsables de la peroxydation des lipides membranaires et
de l’oxydation des protéines, contribuant ainsi à la mort cellulaire
(fig 8). Le NO induit par ailleurs une fuite de fer du milieu
intracellulaire, fer qui est alors disponible pour la formation de
nouveaux radicaux libres permettant ainsi l’exacerbation de la
peroxydation lipidique [39] . Après quelques heures, c’est la NOS de
type II qui se trouve induite sous l’effet des médiateurs de
l’inflammation [13, 47] . L’augmentation de l’activité de cette NOS
inductible, en particulier dans les cellules astrocytaires et gliales,
l’endothélium vasculaire et les macrophages, conduit là encore à la
5