Physiopathologie de l'ischémie cérébrale - Psychologie - M. Fouchey
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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 17-045-A-80<br />
<strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong><br />
D Deplanque<br />
Introduction<br />
Résumé. – Les travaux <strong>de</strong> ces <strong>de</strong>rnières années ont permis <strong>de</strong> véritables avancées dans le domaine <strong>de</strong> la<br />
physiopathologie <strong>de</strong>s infarctus cérébraux. Les mécanismes vasculaires à l’origine <strong>de</strong> l’occlusion artérielle sont<br />
mieux connus, <strong>de</strong> même que les mécanismes cellulaires et moléculaires. Ces <strong>de</strong>rniers, variables au cours du<br />
temps et dans leur localisation, mettent en jeu <strong>de</strong> manière intriquée <strong>de</strong>s mécanismes précoces tels que<br />
l’excitotoxicité et les dépolarisations péri-infarctus, et <strong>de</strong>s mécanismes plus tardifs tels que l’inflammation<br />
post-ischémique et l’apoptose. La reperfusion, bien que souhaitable dans certaines conditions, apparaît elle<br />
aussi comme un mécanisme susceptible <strong>de</strong> majorer les lésions ischémiques <strong>cérébrale</strong>s par l’intermédiaire <strong>de</strong> la<br />
majoration du stress oxydant, <strong>de</strong>s processus inflammatoires ou encore via le développement d’anomalies<br />
fonctionnelles vasculaires. L’extrême complexité <strong>de</strong> ces mécanismes et les limites <strong>de</strong>s différents modèles<br />
expérimentaux utilisés permettent <strong>de</strong> rendre compte en partie <strong>de</strong>s difficultés à mettre au point <strong>de</strong>s traitements<br />
efficaces. Néanmoins, <strong>de</strong> nombreuses cibles pharmacologiques <strong>de</strong>meurent à explorer, rendant nécessaires la<br />
poursuite <strong>de</strong>s travaux <strong>de</strong> recherche sur l’animal ainsi que le développement d’outils pour une meilleure<br />
connaissance <strong>de</strong> la physiopathologie <strong>de</strong>s infarctus cérébraux chez l’homme.<br />
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.<br />
Mots-clés : infarctus cérébral, physiopathologie, excitotoxicité, dépolarisation péri-infarctus, stress oxydant,<br />
inflammation, apoptose, reperfusion, modèles animaux, neuroprotection.<br />
Les acci<strong>de</strong>nts vasculaires cérébraux constituent l’un <strong>de</strong>s principaux<br />
problèmes <strong>de</strong> santé publique dans les pays industrialisés. Ils y<br />
représentent la troisième cause <strong>de</strong> mortalité après les maladies<br />
coronariennes et les cancers et sont par ailleurs la première cause <strong>de</strong><br />
handicap chez l’adulte [11] . Cette pathologie, dont l’inci<strong>de</strong>nce en<br />
France est estimée entre 2 et 3 pour 1 000 habitants et par an (100 000<br />
à 150 000 nouveaux cas chaque année), est dans près <strong>de</strong> 80 % <strong>de</strong>s<br />
cas consécutive à une ischémie [36] . À la différence <strong>de</strong> l’ischémie<br />
myocardique où l’athérome représente la principale, voire l’unique<br />
cause, la pathologie ischémique <strong>cérébrale</strong>, beaucoup plus<br />
hétérogène, résulte <strong>de</strong> mécanismes vasculaires variés. Comme nous<br />
le discutons dans cette revue, la physiopathologie <strong>de</strong> l’ischémie<br />
<strong>cérébrale</strong> ne peut se résumer à la simple occlusion d’une artère et à<br />
la seule diminution du débit sanguin cérébral. Les travaux <strong>de</strong> ces<br />
<strong>de</strong>rnières années ont en effet permis <strong>de</strong> mieux appréhen<strong>de</strong>r<br />
l’extrême diversité <strong>de</strong>s mécanismes cellulaires et moléculaires mis<br />
en jeu au cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>. Comme nous le détaillons,<br />
l’intrication importante <strong>de</strong>s mécanismes tels que l’excitotoxicité,<br />
l’inflammation post-ischémique ou encore l’apoptose permet en<br />
partie <strong>de</strong> rendre compte <strong>de</strong>s difficultés à mettre au point <strong>de</strong>s agents<br />
pharmacologiques à même <strong>de</strong> limiter la sévérité <strong>de</strong>s lésions<br />
<strong>cérébrale</strong>s ischémiques. L’échec <strong>de</strong>s procédures <strong>de</strong> neuroprotection<br />
telles qu’évaluées jusqu’à présent en clinique ne doit cependant pas<br />
pour autant mener à l’interruption <strong>de</strong>s travaux dans ce domaine. La<br />
meilleure connaissance <strong>de</strong>s mécanismes sous-tendant la mort<br />
Dominique Deplanque : Maître <strong>de</strong> conférences <strong>de</strong>s Universités, praticien hospitalier, laboratoire <strong>de</strong><br />
pharmacologie, faculté <strong>de</strong> mé<strong>de</strong>cine, 1, place <strong>de</strong> Verdun, 59045 Lille ce<strong>de</strong>x, France, service <strong>de</strong> neurologie et<br />
pathologies neurovasculaires, hôpital Roger Salengro, centre hospitalier régional universitaire <strong>de</strong> Lille,<br />
59037 Lille ce<strong>de</strong>x, France.<br />
cellulaire au cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> <strong>de</strong>meure en effet une<br />
étape indispensable à l’élaboration <strong>de</strong> nouvelles stratégies<br />
thérapeutiques.<br />
Du vaisseau aux mécanismes<br />
cellulaires <strong>de</strong> l’ischémie<br />
17-045-A-80<br />
PHYSIOLOGIE DE LA CIRCULATION CÉRÉBRALE<br />
Vascularisation <strong>cérébrale</strong><br />
La vascularisation <strong>cérébrale</strong> est assurée par les artères caroti<strong>de</strong>s et le<br />
système vertébrobasilaire. On décrit, sous le terme <strong>de</strong> polygone<br />
artériel <strong>de</strong> Willis (fig 1), un réseau anastomotique plus ou moins<br />
développé selon les individus. Dans sa forme normale et complète,<br />
retrouvée chez près <strong>de</strong> 50 % <strong>de</strong>s sujets, ce réseau est constitué en<br />
avant par la réunion <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux artères <strong>cérébrale</strong>s antérieures via<br />
l’artère communicante antérieure et en arrière, par la réunion entre<br />
système carotidien et système vertébrobasilaire via les artères<br />
communicantes postérieures (fig 1) [55] . D’autres réseaux<br />
anastomotiques sont décrits, en particulier à la partie la plus distale<br />
<strong>de</strong>s territoires artériels ainsi qu’entre les artères caroti<strong>de</strong>s et<br />
vertébrales et les nombreuses collatérales <strong>de</strong> la caroti<strong>de</strong> externe. Par<br />
ailleurs, <strong>de</strong> nombreuses branches pénétrantes ou perforantes<br />
permettent la vascularisation <strong>de</strong>s territoires cérébraux profonds [55] .<br />
Cette organisation en réseaux <strong>de</strong>s artères <strong>cérébrale</strong>s contribue, dans<br />
une certaine mesure, à la protection du cerveau au cours <strong>de</strong>s<br />
épiso<strong>de</strong>s d’ischémie.<br />
Débit sanguin cérébral<br />
Le cerveau, dépourvu <strong>de</strong> réserves d’oxygène et <strong>de</strong> glucose, est<br />
fortement dépendant <strong>de</strong>s apports extérieurs en substrats<br />
Toute référence à cet article doit porter la mention : Deplanque D. <strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous roits réservés), Neurologie, 17-045-A-80,<br />
2003, 10 p.
17-045-A-80 <strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> Neurologie<br />
3<br />
2<br />
4<br />
1<br />
1 Représentation schématique du polygone artériel <strong>de</strong> Willis. 1. Artère communicante<br />
antérieure ; 2. artère sylvienne ; 3. artère caroti<strong>de</strong> interne ; 4. artère <strong>cérébrale</strong> postérieure<br />
; 5. artère vertébrale ; 6. tronc basilaire ; 7. artère communicante postérieure ;<br />
8. artère <strong>cérébrale</strong> antérieure.<br />
50<br />
DSC (mL/min/100 g)<br />
Conditions physiologiques<br />
Ischémie <strong>cérébrale</strong><br />
50<br />
énergétiques et par conséquent fortement dépendant du débit<br />
sanguin. Le débit sanguin cérébral se définit par le rapport entre la<br />
pression <strong>de</strong> perfusion <strong>cérébrale</strong> (PPC) et la résistance vasculaire<br />
<strong>cérébrale</strong> (RVC). La PPC est la différence entre la pression artérielle<br />
à l’entrée et la pression veineuse <strong>cérébrale</strong>, celle-ci étant négligeable<br />
dans les conditions physiologiques, la PPC peut être assimilée à la<br />
pression artérielle. La RVC résulte, quant à elle, <strong>de</strong> l’ensemble <strong>de</strong>s<br />
forces qui s’opposent au passage du flot sanguin dans les vaisseaux<br />
(pression intracrânienne, viscosité du sang, état du lit vasculaire,<br />
tonus vasculaire). Dans les conditions physiologiques, la RVC<br />
dépend principalement du calibre <strong>de</strong>s artères et artérioles<br />
<strong>cérébrale</strong>s [14] . Chez l’adulte, le débit sanguin cérébral normal est en<br />
moyenne <strong>de</strong> 50 mL/min/100 g <strong>de</strong> tissu cérébral. Le terme<br />
d’autorégulation désigne la possibilité <strong>de</strong> maintenir constant le débit<br />
sanguin cérébral en dépit <strong>de</strong> variations <strong>de</strong> la pression <strong>de</strong> perfusion<br />
et ce pour <strong>de</strong>s valeurs situées entre 50 et 150 mmHg (fig 2) [73] .En<br />
<strong>de</strong>çà ou au-<strong>de</strong>là <strong>de</strong> ces valeurs ou dans une situation d’ischémie, le<br />
débit sanguin cérébral est directement proportionnel à la pression<br />
<strong>de</strong> perfusion (fig 2). La régulation du débit sanguin cérébral est ainsi<br />
dépendante <strong>de</strong>s capacités <strong>de</strong> vasodilatation et <strong>de</strong> vasoconstriction<br />
<strong>de</strong>s artères <strong>cérébrale</strong>s. De nombreux mécanismes peuvent être mis<br />
en jeu tels que la libération <strong>de</strong> molécules vasodilatatrices comme le<br />
monoxy<strong>de</strong> d’azote (NO), vasoconstrictrices comme l’endothéline ou<br />
encore l’activation <strong>de</strong> canaux potassiques situés au sein <strong>de</strong>s cellules<br />
musculaires lisses vasculaires [12] . Il convient <strong>de</strong> citer par ailleurs les<br />
effets <strong>de</strong> la variation du pH, <strong>de</strong> la pression partielle en CO 2 et en O 2<br />
ainsi que le rôle <strong>de</strong> l’innervation sympathique et parasympathique<br />
[12] . L’ensemble <strong>de</strong> ces facteurs qui concourent à la variation <strong>de</strong>s<br />
6<br />
8<br />
5<br />
7<br />
PPC<br />
(mmHg)<br />
2 Variations du débit sanguin cérébral (DSC) dans les conditions physiologiques et<br />
au cours <strong>de</strong> l’ischémie. PPC : pression <strong>de</strong> perfusion <strong>cérébrale</strong>.<br />
2<br />
150<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
DSC mL/min/100g<br />
Pénombre<br />
Tissu normal<br />
Mort neuronale<br />
Temps<br />
3 Évolution au cours du temps <strong>de</strong> la pénombre ischémique. DSC : débit sanguin cérébral.<br />
résistances vasculaires permet <strong>de</strong> constituer une véritable réserve<br />
sanguine rapi<strong>de</strong>ment disponible. Le cerveau possè<strong>de</strong> aussi la<br />
capacité d’améliorer l’extraction <strong>de</strong> l’oxygène du sang qui, à l’état<br />
basal, n’est pas maximale. Cette capacité d’extraction <strong>de</strong> l’oxygène<br />
peut ainsi être rapi<strong>de</strong>ment portée à 100 %, permettant <strong>de</strong> compenser,<br />
au moins dans un premier temps, la diminution pathologique du<br />
débit sanguin cérébral [81] .<br />
INFARCTUS CÉRÉBRAL ET PÉNOMBRE ISCHÉMIQUE<br />
L’infarctus cérébral est la résultante d’une diminution puis <strong>de</strong> l’arrêt<br />
<strong>de</strong> la perfusion du tissu cérébral ainsi que du dépassement <strong>de</strong>s<br />
capacités <strong>de</strong>s systèmes <strong>de</strong> suppléance. À l’échelon individuel, la<br />
gravité <strong>de</strong> l’expression clinique d’une occlusion artérielle est donc<br />
fortement dépendante d’une part <strong>de</strong> la qualité <strong>de</strong>s réseaux<br />
anastomotiques et d’autre part <strong>de</strong>s capacités <strong>de</strong> régulation du débit<br />
sanguin cérébral. En dépit <strong>de</strong> la mise en jeu <strong>de</strong>s moyens <strong>de</strong><br />
protection préalablement décrits, une altération fonctionnelle du<br />
métabolisme cellulaire apparaît dès que le débit sanguin cérébral est<br />
inférieur à 22 mL/min/100 g <strong>de</strong> cerveau [45] . En cas d’occlusion<br />
artérielle, on distingue un centre d’ischémie <strong>de</strong>nse au sein duquel le<br />
débit sanguin est inférieur à 10 mL/min/100 g et au pourtour, une<br />
zone <strong>de</strong> tissu avec un débit intermédiaire entre 18 et<br />
10 mL/min/100 g. Cette zone, désignée sous le terme <strong>de</strong> pénombre<br />
ischémique, correspond à la partie du tissu cérébral ischémié où le<br />
débit sanguin est insuffisant pour maintenir un fonctionnement<br />
cellulaire normal, la survie cellulaire y <strong>de</strong>meurant cependant assurée<br />
dans un premier temps (fig 3) [2] . À l’électroencéphalogramme (EEG)<br />
et sur les potentiels évoqués corticaux, on note un silence électrique<br />
complet, réversible à condition que le flux artériel soit rétabli [45] .En<br />
imagerie par résonance magnétique (IRM), les données récentes <strong>de</strong><br />
la littérature suggèrent que la différence entre les anomalies en<br />
imagerie <strong>de</strong> perfusion et celles en imagerie <strong>de</strong> diffusion puisse être<br />
représentative <strong>de</strong> cette zone <strong>de</strong> pénombre, constituant peut-être un<br />
marqueur <strong>de</strong> choix pour la sélection <strong>de</strong>s patients les plus à même<br />
<strong>de</strong> bénéficier <strong>de</strong> traitement comme la fibrinolyse [67] . En <strong>de</strong>çà <strong>de</strong><br />
10 mL/min/100 g <strong>de</strong> cerveau, la zone d’oligémie maximale tolérable<br />
est atteinte. Si cet état d’oligémie se prolonge plus <strong>de</strong> quelques<br />
dizaines <strong>de</strong> minutes, le tissu cérébral évolue vers un état <strong>de</strong> mort<br />
cellulaire (fig 3) [42] . De même, la mort cellulaire survient lorsque le<br />
débit sanguin cérébral est maintenu plus <strong>de</strong> 3 minutes à moins <strong>de</strong><br />
10 mL/min/100 g <strong>de</strong> cerveau [2] . L’IRM <strong>de</strong> diffusion pourrait<br />
s’avérer là encore un outil remarquable pour évaluer précocement<br />
la mort neuronale [67] .<br />
DIVERSITÉ DES MÉCANISMES VASCULAIRES<br />
À L’ORIGINE D’UN INFARCTUS CÉRÉBRAL<br />
La diminution du débit sanguin cérébral à l’origine du<br />
développement <strong>de</strong> lésions ischémiques, voire d’un infarctus cérébral,<br />
peut résulter <strong>de</strong> causes et <strong>de</strong> mécanismes divers. Trois mécanismes<br />
principaux sont à retenir : le mécanisme embolique artérioartériel<br />
ou d’origine cardiaque, le mécanisme hémodynamique et l’atteinte<br />
<strong>de</strong>s artères perforantes.
Neurologie <strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> 17-045-A-80<br />
Mécanisme embolique<br />
Le mécanisme embolique, surtout évoqué par l’apparition brutale<br />
du déficit neurologique, semble être le plus souvent impliqué dans<br />
la pathogénie <strong>de</strong>s infarctus cérébraux [74] . Il peut s’agir d’une embolie<br />
fibrinoplaquettaire à partir d’un thrombus blanc résultant <strong>de</strong><br />
l’adhésion <strong>de</strong>s plaquettes sur la plaque d’athérosclérose, d’une<br />
embolie fibrinocruorique provenant <strong>de</strong> la fragmentation d’un<br />
thrombus mural à partir d’une plaque d’athérosclérose ulcérée, d’un<br />
thrombus formé dans une cavité cardiaque ou encore, ce qui est plus<br />
rare, <strong>de</strong> la migration à travers un foramen ovale perméable d’un<br />
thrombus veineux profond [8] . Il peut s’agir aussi d’une embolie <strong>de</strong><br />
cholestérol provenant du contenu athéromateux <strong>de</strong> la plaque,<br />
migrant dans la circulation à l’occasion <strong>de</strong> la rupture <strong>de</strong> celle-ci,<br />
d’une exceptionnelle embolie calcaire à partir d’un rétrécissement<br />
aortique calcifié ou encore <strong>de</strong> l’embolie <strong>de</strong> matériel septique dans le<br />
cadre d’une endocardite infectieuse. Enfin, il faut signaler la<br />
possibilité là encore exceptionnelle d’embolie artérielle <strong>de</strong> cellules<br />
néoplasiques à partir d’un néoplasme profond ou d’une tumeur<br />
intracardiaque tel un myxome. En imagerie, il est habituel <strong>de</strong><br />
considérer que les infarctus cérébraux consécutifs à un mécanisme<br />
embolique sont plus volontiers <strong>de</strong>s infarctus touchant le territoire<br />
<strong>de</strong> l’une <strong>de</strong>s grosses artères intracrâniennes (sylvienne, <strong>cérébrale</strong><br />
antérieure, <strong>cérébrale</strong> postérieure...) [77] . Ceci n’a cependant aucun<br />
caractère exclusif, il faut en effet gar<strong>de</strong>r à l’esprit que le diagnostic<br />
du mécanisme, en <strong>de</strong>hors <strong>de</strong> l’imagerie, reste basé sur un faisceau<br />
d’arguments cliniques ainsi que sur les résultats <strong>de</strong>s explorations<br />
vasculaires.<br />
Mécanisme hémodynamique<br />
L’acci<strong>de</strong>nt hémodynamique est lui surtout évoqué lorsque la<br />
symptomatologie neurologique déficitaire est fluctuante, en<br />
particulier lorsque cette fluctuation clinique est corrélée aux<br />
changements <strong>de</strong> position (lever brusque, passage en station assise)<br />
ou si elle est associée à une diminution <strong>de</strong> la pression artérielle, et<br />
ce, quelle qu’en soit la cause. Ce type <strong>de</strong> mécanisme s’observe<br />
parfois en cas <strong>de</strong> rétrécissement sévère d’une grosse artère à <strong>de</strong>stinée<br />
<strong>cérébrale</strong>, que ce rétrécissement soit d’origine athéromateuse ou non<br />
comme c’est le cas lors <strong>de</strong> certaines dissections artérielles [9, 62] .Ilest<br />
par ailleurs possible que ce type <strong>de</strong> mécanisme soit mis en évi<strong>de</strong>nce<br />
lors d’infarctus en rapport avec un hémodétournement tel par<br />
exemple un vol sous-clavier ou encore à l’occasion d’un choc<br />
cardiogénique [86] . En <strong>de</strong>hors d’infarctus siégeant dans le territoire<br />
<strong>de</strong>s gros vaisseaux, ce type <strong>de</strong> mécanisme serait plutôt responsable<br />
du développement d’infarctus jonctionnels, à savoir <strong>de</strong>s infarctus<br />
touchant <strong>de</strong> manière préférentielle la jonction <strong>de</strong> <strong>de</strong>ux territoires<br />
artériels (jonction du territoire antérieur <strong>de</strong> l’artère sylvienne et celui<br />
<strong>de</strong> l’artère <strong>cérébrale</strong> antérieure par exemple) [9] . Les infarctus<br />
consécutifs à un choc cardiogénique sont, quant à eux, plus<br />
volontiers <strong>de</strong>s infarctus bilatéraux, parfois <strong>de</strong> type jonctionnel ou<br />
encore touchant préférentiellement les noyaux gris centraux [28] .<br />
Atteinte <strong>de</strong>s artères perforantes<br />
L’atteinte <strong>de</strong>s artères perforantes est le plus souvent consécutive à<br />
une pathologie <strong>de</strong> la paroi artérielle sous la forme d’une<br />
lipohyalinose dans le contexte d’une hypertension artérielle ou d’un<br />
diabète [94] . La pathologie <strong>de</strong> ces petites artères se traduit<br />
cliniquement par le développement <strong>de</strong> lésions ischémiques dites<br />
lacunaires (infarctus cérébraux <strong>de</strong> petite taille) ou par la survenue<br />
d’hémorragies profon<strong>de</strong>s. Il semblerait que l’infarctus soit déterminé<br />
par l’obturation <strong>de</strong> l’une <strong>de</strong>s branches perforantes profon<strong>de</strong>s mais<br />
le mécanisme précis <strong>de</strong> la constitution <strong>de</strong> tels infarctus <strong>de</strong>meure<br />
encore discuté [44] . Le diagnostic peut cependant être orienté par la<br />
symptomatologie clinique où <strong>de</strong> nombreux syndromes plus ou<br />
moins spécifiques ont été décris [32] . Chez certains patients, ces<br />
lésions lacunaires peuvent être multiples. Dans ce contexte, la<br />
survenue d’une nouvelle lésion est parfois <strong>de</strong> diagnostic difficile, les<br />
séquences d’IRM <strong>de</strong> diffusion permettraient là encore d’en faciliter<br />
le dépistage [82] .<br />
Cœur Pénombre<br />
Dépolarisation<br />
Excitotoxicité<br />
Autres mécanismes<br />
Inflammation post-ischémique<br />
Minutes Heures Jours<br />
Apoptose<br />
Temps<br />
4 Évolution dans l’espace et au cours du temps <strong>de</strong>s mécanismes impliqués dans l’ischémie<br />
<strong>cérébrale</strong>.<br />
Parmi les mécanismes évoqués lors <strong>de</strong> la survenue d’un infarctus<br />
cérébral, <strong>de</strong>ux autres doivent encore être discutés. D’une part, le<br />
spasme artériel, qui complique fréquemment les hémorragies<br />
méningées, est une cause d’infarctus cérébral chez les patients ayant<br />
présenté une rupture <strong>de</strong> malformation vasculaire <strong>cérébrale</strong>. Dans ce<br />
contexte, la mise en jeu <strong>de</strong> vasoconstricteurs puissants comme<br />
l’endothéline a été évoquée [21] . Enfin, un état d’hyperviscosité<br />
sanguine, secondaire par exemple à un syndrome polyglobulique<br />
ou à la présence d’une protéine monoclonale anormale en gran<strong>de</strong><br />
quantité dans le sang peut constituer un facteur favorisant ou<br />
aggravant parfois discuté [34] . Si le mécanisme responsable <strong>de</strong><br />
l’infarctus cérébral va gui<strong>de</strong>r la conduite à tenir thérapeutique, en<br />
particulier la mise en place <strong>de</strong>s traitements <strong>de</strong> prévention<br />
secondaire, le développement <strong>de</strong> traitements neuroprotecteurs,<br />
éventuellement utilisables à la phase aiguë <strong>de</strong> l’infarctus cérébral,<br />
reste actuellement conditionné par la nature <strong>de</strong>s lésions à l’échelon<br />
cellulaire et moléculaire [27, 68] .<br />
PRINCIPAUX MÉCANISMES CELLULAIRES MIS EN JEU<br />
AU COURS DE L’ISCHÉMIE CÉRÉBRALE<br />
Les travaux réalisés ces <strong>de</strong>rnières années ont permis <strong>de</strong> montrer que<br />
les lésions du tissu cérébral consécutives à l’ischémie étaient la<br />
résultante <strong>de</strong> nombreux mécanismes intriqués et évolutifs dans le<br />
temps ainsi que dans leur localisation (fig 4). En effet, le cœur <strong>de</strong><br />
l’ischémie, c’est-à-dire la zone <strong>de</strong> tissu cérébral où la diminution du<br />
débit sanguin et la privation énergétique sont les plus précoces et le<br />
plus sévère, est le siège d’une nécrose tissulaire. Cette forme<br />
particulière <strong>de</strong> mort cellulaire, aux caractéristiques<br />
anatomopathologiques spécifiques (gonflement <strong>de</strong>s organites<br />
intracellulaires et du cytoplasme, lyse osmotique, extrusion du<br />
contenu cellulaire dans l’espace extracellulaire) [63] , se développe<br />
rapi<strong>de</strong>ment au décours <strong>de</strong> l’ischémie et met en jeu <strong>de</strong>s processus<br />
pathologiques au sein du cytoplasme cellulaire. Parmi ces <strong>de</strong>rniers,<br />
il convient <strong>de</strong> citer l’excitotoxicité médiée par le calcium et le<br />
glutamate ainsi que les phénomènes <strong>de</strong> dépolarisation péri-infarctus<br />
(fig 4) [46, 53] . Au sein <strong>de</strong> la zone dite <strong>de</strong> pénombre, celle où persiste<br />
un certain <strong>de</strong>gré <strong>de</strong> perfusion du tissu cérébral, la mort cellulaire<br />
résulte principalement d’un processus particulier, l’apoptose (fig 4).<br />
Ce type <strong>de</strong> mort cellulaire se différencie <strong>de</strong> la nécrose par ses aspects<br />
anatomopathologiques (con<strong>de</strong>nsation <strong>de</strong> la chromatine,<br />
fragmentation <strong>de</strong> l’aci<strong>de</strong> désoxyribonucléique (ADN), convolution<br />
<strong>de</strong>s membranes cytoplasmique et nucléaire, rétraction cellulaire)<br />
ainsi que par son mo<strong>de</strong> <strong>de</strong> développement [38] . L’apoptose est un<br />
mécanisme <strong>de</strong> mort cellulaire qui s’est développé avec la naissance<br />
<strong>de</strong>s organismes multicellulaires et constitue, en quelque sorte, un<br />
suici<strong>de</strong> qui permet la construction d’un système multicellulaire.<br />
Dans cette <strong>de</strong>scription initiale, l’apoptose est un phénomène<br />
physiologique que l’on retrouve à travers toute la phylogénie. Cette<br />
forme particulière <strong>de</strong> mort cellulaire programmée résulte en fait <strong>de</strong><br />
la modulation permanente <strong>de</strong> nombreux gènes codant pour <strong>de</strong>s<br />
3
17-045-A-80 <strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> Neurologie<br />
protéines pro- ou antiapoptotiques [38] . Dans certaines conditions<br />
pathologiques telle l’ischémie <strong>cérébrale</strong>, la balance entre ces<br />
protéines pro- et antiapoptotiques est en faveur <strong>de</strong>s premières et<br />
conduit inéluctablement vers la mort cellulaire [38] . Enfin, l’ischémie,<br />
le déficit énergétique et l’accroissement <strong>de</strong>s concentrations<br />
intracytoplasmiques en calcium vont contribuer à la mise en jeu <strong>de</strong><br />
nombreux processus délétères tels que la production <strong>de</strong> substances<br />
oxydantes et l’activation <strong>de</strong>s voies <strong>de</strong> l’inflammation dont les effets<br />
différés dans le temps contribuent là encore à majorer les lésions<br />
tissulaires <strong>cérébrale</strong>s (fig 4) [5, 15, 68] . Bien que souhaitable dans<br />
certaines conditions, la reperfusion du tissu ischémié peut, elle aussi,<br />
avoir <strong>de</strong>s conséquences défavorables [41] . Les lésions tissulaires<br />
<strong>cérébrale</strong>s peuvent en effet être majorées dans ce contexte en raison<br />
<strong>de</strong> l’exacerbation <strong>de</strong>s processus oxydatifs et inflammatoires [41] ou<br />
encore, comme nous l’abor<strong>de</strong>rons plus en détail ultérieurement, par<br />
le biais du développement d’anomalies fonctionnelles au sein <strong>de</strong>s<br />
vaisseaux cérébraux [4, 19, 64] .<br />
Mécanismes délétères précoces<br />
HOMÉOSTASIE ET TOXICITÉ DU CALCIUM<br />
AU SEIN DU TISSU NEURONAL<br />
Le calcium constitue l’un <strong>de</strong>s principaux seconds messagers au sein<br />
<strong>de</strong>s cellules neuronales. Il est impliqué dans les mécanismes <strong>de</strong><br />
libération <strong>de</strong>s neurotransmetteurs, dans l’excitabilité membranaire<br />
et dans la modulation <strong>de</strong> nombreux processus métaboliques [53] .En<br />
l’absence <strong>de</strong> tout processus actif, le calcium aurait spontanément<br />
tendance à passer du milieu extracellulaire au milieu intracellulaire<br />
en raison d’un important gradient <strong>de</strong> concentration<br />
transmembranaire. En effet, la concentration en calcium du milieu<br />
extracellulaire est environ 10 000 fois plus importante que celle du<br />
milieu intracellulaire (fig 5) [53] . Si le calcium peut pénétrer la cellule<br />
par l’intermédiaire <strong>de</strong> canaux calciques voltage-dépendants ou via<br />
les récepteurs <strong>de</strong>s canaux N-méthyl-D-aspartate (NMDA), le<br />
maintien d’une faible concentration intracellulaire en calcium<br />
s’effectue, dans les conditions physiologiques, par la mise en jeu <strong>de</strong><br />
différents systèmes dont le fonctionnement est coûteux en énergie.<br />
D’une part, le calcium intracellulaire peut être stocké au sein <strong>de</strong>s<br />
protéines cytoplasmiques, du réticulum endoplasmique ou encore<br />
dans les mitochondries où un état d’équilibre parfois précaire est<br />
maintenu par les échangeurs Na + /Ca2+ et H + /Ca2+ (fig 5). D’autre<br />
part, une partie du calcium peut être extériorisée par mise en jeu <strong>de</strong><br />
la Na + /K + adénosine triphosphatase (ATPase), <strong>de</strong> l’échangeur Na +<br />
/Ca2+ et <strong>de</strong> la Ca2+ ATPase au sein <strong>de</strong> la membrane plasmique<br />
(fig 5) [53, 68] . Le fonctionnement <strong>de</strong> ces systèmes requiert une<br />
importante consommation d’énergie, la déplétion énergétique<br />
induite par l’ischémie va donc brusquement interrompre la<br />
régulation <strong>de</strong>s flux calciques, ce qui implique la saturation rapi<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>s différents systèmes <strong>de</strong> stockage et l’augmentation <strong>de</strong>s<br />
concentrations intracellulaires en calcium. Cette élévation du<br />
calcium intracellulaire, largement facilitée par ailleurs par la<br />
libération du glutamate (fig 6), va initier une casca<strong>de</strong> d’événements<br />
délétères pour le tissu cérébral parmi lesquels un dysfonctionnement<br />
<strong>de</strong>s mitochondries (déficit énergétique et synthèse <strong>de</strong> radicaux libres<br />
toxiques), la mise en jeu <strong>de</strong> systèmes enzymatiques capables <strong>de</strong><br />
dégra<strong>de</strong>r différentes structures <strong>de</strong> la cellule (lipase, endonucléases<br />
et protéases) ou encore l’activation <strong>de</strong> la NO synthase <strong>de</strong> type I<br />
(production <strong>de</strong> NO cytotoxique), autant d’éléments à même <strong>de</strong><br />
contribuer directement ou indirectement à la mort neuronale<br />
(fig 7) [27] .<br />
GLUTAMATE ET EXCITOTOXICITÉ<br />
La déplétion énergétique secondaire à l’ischémie favorise la<br />
dépolarisation neuronale et gliale. Dans ces conditions, les canaux<br />
calciques voltage-dépendants se trouvent activés, facilitant ainsi la<br />
libération <strong>de</strong> glutamate dans l’espace extracellulaire (fig 6) [50] .<br />
L’élévation <strong>de</strong> la concentration du glutamate est d’autre part<br />
4<br />
[Ca 2+ ] e ~ 1-2 mmol/L<br />
[Ca2+ ] i ~ 10-4 mmol/L<br />
Ca2+ Na +<br />
H +<br />
Canal Ca 2+<br />
Voltagedépendant<br />
Échangeur<br />
Na + /Ca +<br />
Échangeur<br />
H + /Ca +<br />
Na + /Ca2+ /K + Na + /K +<br />
Ca<br />
Mitochondrie<br />
2+<br />
Ca2+ Ca2+ NMDA-R AMPA-R<br />
KA-R<br />
Transporteur<br />
Ca 2+<br />
RYR<br />
consécutive à l’altération <strong>de</strong> sa recapture présynaptique, elle aussi<br />
dépendante <strong>de</strong> mécanismes consommateurs d’énergie [27] . Par<br />
l’activation <strong>de</strong> différents récepteurs, le glutamate présent au sein <strong>de</strong><br />
Ca 2+<br />
K + Na +<br />
Na + Ca 2+ Ca 2+<br />
Na + /K +<br />
ATPase<br />
Échangeur<br />
Na + /Ca 2+<br />
Ca 2+<br />
ATPase<br />
Ca<br />
Réticulum endoplasmique<br />
2+<br />
IP3R Ca 2+<br />
ATPase<br />
5 Principaux intervenants dans l’homéostasie neuronale du calcium. [Ca 2+ ]e/i :<br />
concentration calcique extra- et intracellulaire ; NMDA-R : récepteur N-méthyl-Daspartate<br />
; AMPA-R : récepteur -amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionate ;<br />
KA-R : récepteur kaïnate ; RYR : récepteur ryanodine ; IP 3R : récepteur <strong>de</strong> l’inositol<br />
triphosphate.<br />
Dépolarisation<br />
péri-infarctus<br />
Récepteurs ionotropiques<br />
(NMDA, AMPA, kaïnate)<br />
Canal Ca 2+<br />
Voltage-dépendant<br />
Ca 2+<br />
Ischémie<br />
Défaillance énergétique<br />
K +<br />
Na +<br />
Ca2+ [Ca 2+ ]<br />
Dépolarisation<br />
Œdème<br />
Glutamate<br />
Récepteur métabotropique<br />
Prot G<br />
PLC<br />
IP 3<br />
[Ca 2+ ]<br />
Réticulum endoplasmique<br />
6 Excitotoxicité et dépolarisation péri-infarctus. PLC : phospholipase C ; DAG : diacylglycérol<br />
; NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; AMPA : -amino-3-hydroxy-5-méthyl-<br />
4-isoxazole propionate ; IP 3 : inositol triphosphate.<br />
Gènes d'expression<br />
Immédiate (p53…)<br />
Apoptose<br />
Ischémie<br />
Glutamate Augmentation du [Ca 2+ ]<br />
NF-κB<br />
Cytokines (TNF-α, IL 1 -β)<br />
NOS <strong>de</strong> type II Protéines d'adhésion<br />
ICAM-1, VCAM-1<br />
P-sélectine<br />
E-sélectine<br />
Radicaux libres<br />
Infiltration leucocytaire<br />
du foyer ischémique<br />
Mort cellulaire<br />
DAG<br />
NOS <strong>de</strong> type I<br />
Lipolyse membranaire<br />
Lésions <strong>de</strong>s mitochondries<br />
Radicaux libres<br />
7 Rôle initiateur du calcium sur les principaux mécanismes cellulaires mis en jeu au<br />
cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>. IL : interleukine ; TNF : tumor necrosis factor ; NOS :<br />
monoxy<strong>de</strong> d’azote synthase ; ICAM : intercellular adhesion molecule; VCAM : vascular<br />
cell adhesion molecule.
Neurologie <strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> 17-045-A-80<br />
Tableau I. – Systèmes enzymatiques impliqués dans le stress oxydant au cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>.<br />
Enzyme Agents oxydants Activation Ca 2+ Expression Cellules<br />
NO synthase neuronale (NOS I) NO . + Constitutive N<br />
NO synthase inductible (NOS II) NO . - Inductible L, M, A, E<br />
NO synthase endothéliale (NOS III) NO . + Constitutive E<br />
Xanthine déhydrogénase/xanthine<br />
oxydase (XDH/XO)<br />
.- O2 + Constitutive E<br />
Cyclo-oxygénase-1 (COX-1) .- O2 - Constitutive N, A, M, E<br />
Cyclo-oxygénase-2 (COX-2) .- O2 - Inductible N, A, M, E<br />
NADPH oxydase (NADPHO) .- O2 - Constitutive L<br />
Myéloperoxydase HOCl - Constitutive M<br />
Monoamine oxydase H2O2 - Constitutive N, A, E<br />
NO .: radical oxy<strong>de</strong> nitrique ; O 2 .- : anion superoxy<strong>de</strong> ; HOCl : aci<strong>de</strong> hypochlorique ; H2O 2:hydrogène peroxy<strong>de</strong> ; + : activation Ca 2+ -dépendant ; - : activation Ca 2+ -indépendant ; N : neurone ; L : leucocyte ; M : microglie/macrophage ; A :<br />
astrocyte ; E : endothélium.<br />
l’espace synaptique va contribuer à l’augmentation <strong>de</strong> la<br />
concentration intracellulaire en calcium. Parmi les récepteurs du<br />
glutamate, on décrit <strong>de</strong>s récepteurs ionotropiques ou récepteurs<br />
canaux qui sont perméables aux ions Na +, K + et/ou Ca 2+ [68, 85] . Ces<br />
récepteurs sont aussi caractérisés par leur réponse à d’autres agents<br />
pharmacologiques comme le NMDA, l’ a-amino-3-hydroxy-5méthyl-4-isoxazole<br />
propionate (AMPA) ou le kaïnate [27, 85] . Il est par<br />
ailleurs décrit plusieurs récepteurs métabotropiques qui, par<br />
définition, sont couplés à une protéine G et à différents systèmes <strong>de</strong><br />
signalisation intracellulaire, en particulier à la phospholipase C et à<br />
la protéine kinase C [85] . Les données récentes <strong>de</strong> la littérature<br />
montrent que l’activation <strong>de</strong>s récepteurs métabotropiques <strong>de</strong>s<br />
groupes II et III, <strong>de</strong> localisation présynaptique préférentielle,<br />
permettrait d’induire une neuroprotection alors que l’activation <strong>de</strong>s<br />
récepteurs du groupe I, plutôt <strong>de</strong> localisation postsynaptique,<br />
contribuerait à l’aggravation <strong>de</strong>s lésions [27, 85] . La majoration <strong>de</strong>s<br />
lésions <strong>cérébrale</strong>s résulte en partie, dans ce contexte, <strong>de</strong> la libération<br />
massive du Ca 2+ contenu dans le réticulum endoplasmique via<br />
l’activation d’un récepteur spécifique <strong>de</strong> l’inositol triphosphate<br />
(fig 5, 6) [68] .<br />
ŒDÈME ET DÉPOLARISATION PÉRI-INFARCTUS<br />
La dépolarisation membranaire et la mise en jeu <strong>de</strong>s récepteurs<br />
ionotropiques sensibles au glutamate vont s’accompagner d’une<br />
entrée massive d’ions Na + dans les cellules et <strong>de</strong> la sortie d’ions K +<br />
(fig 6). L’entrée d’ions Na + va être associée à un afflux <strong>de</strong> molécules<br />
d’eau responsable d’un œdème cellulaire cytotoxique [1] . La<br />
dépolarisation membranaire contribue par ailleurs à l’activation <strong>de</strong>s<br />
canaux Ca2+ voltage-dépendants (fig 6) et donc à la libération <strong>de</strong><br />
glutamate, concourant ainsi à l’entretien <strong>de</strong>s phénomènes décrits<br />
dans le paragraphe précé<strong>de</strong>nt. La dépolarisation péri-infarctus<br />
correspond quant à elle à la propagation, dans le tissu cérébral, <strong>de</strong><br />
dépolarisations membranaires répétées [46] . Ces dépolarisations périinfarctus<br />
consécutives à la libération <strong>de</strong> glutamate et d’ions K +,<br />
d’abord décrites sur <strong>de</strong>s modèles d’ischémie <strong>cérébrale</strong> expérimentale<br />
chez la souris, le rat et le chat, semblent pouvoir se répéter plusieurs<br />
fois par heure et ce <strong>de</strong> manière prolongée [27] . Il semble que ces<br />
épiso<strong>de</strong>s <strong>de</strong> dépolarisations puissent avoir un effet délétère sur le<br />
parenchyme cérébral dans la mesure où, chez l’animal, le nombre<br />
<strong>de</strong> ces dépolarisations est corrélé à l’importance <strong>de</strong>s lésions<br />
<strong>cérébrale</strong>s [66] . La contribution réelle <strong>de</strong>s dépolarisations périinfarctus<br />
à la physiopathologie <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> chez l’homme<br />
est cependant beaucoup plus difficile à établir et ce principalement<br />
en raison <strong>de</strong>s difficultés à les détecter tant par les métho<strong>de</strong>s<br />
électrophysiologiques qu’en imagerie fonctionnelle.<br />
NO et ischémie <strong>cérébrale</strong><br />
Le NO, à l’instar du calcium, est un médiateur ubiquitaire impliqué<br />
dans <strong>de</strong> nombreux processus physiologiques ou pathologiques tels<br />
que la vasorelaxation dépendant <strong>de</strong> l’endothélium, la neuro-<br />
transmission au sein <strong>de</strong>s systèmes nerveux central et périphérique<br />
ainsi que l’inflammation et les réponses immunitaires non<br />
spécifiques [13, 47] . Au cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>, le NO semble<br />
être une cible pharmacologique aux perspectives intéressantes bien<br />
que difficile à mettre en œuvre dans la mesure où le NO peut être,<br />
successivement voire simultanément, le médiateur <strong>de</strong> mécanismes<br />
délétères et protecteurs [47] .<br />
QUELQUES ÉLÉMENTS DE LA PHYSIOLOGIE DU NO<br />
Le NO est synthétisé par oxydation <strong>de</strong> la L-arginine via une enzyme,<br />
la NO synthase (NOS) en présence <strong>de</strong> nombreux cofacteurs tels le<br />
nicotinami<strong>de</strong>-adénine-dinucléoti<strong>de</strong> phosphatase (NADPH) et la<br />
tétrahydrobioptérine [13] . Il existe trois isoformes <strong>de</strong> la NOS dont les<br />
modalités d’activation et <strong>de</strong> localisation sont variables (tableau I). On<br />
décrit <strong>de</strong>ux isoformes dites constitutives, la NOS <strong>de</strong> type I et la NOS<br />
<strong>de</strong> type III, <strong>de</strong> localisation respective neuronale et endothéliale d’où<br />
parfois leur dénomination <strong>de</strong> NOS neuronale et <strong>de</strong> NOS<br />
endothéliale (tableau I). Ces isoformes <strong>de</strong> la NOS ont pour principale<br />
caractéristique d’être activées <strong>de</strong> manière calcium-dépendante [13, 15] .<br />
À l’inverse, l’activation <strong>de</strong> la NOS <strong>de</strong> type II ou NOS inductible est<br />
indépendante du calcium. Cette isoforme <strong>de</strong> la NOS est induite<br />
principalement par les médiateurs <strong>de</strong> l’inflammation telles certaines<br />
cytokines et endotoxines. Cette isoforme est retrouvée dans <strong>de</strong><br />
nombreuses cellules tels les leucocytes, les macrophages, les cellules<br />
gliales, les astrocytes ou encore l’endothélium vasculaire<br />
(tableau I) [13, 15] . Dans les conditions physiologiques, outre son rôle<br />
<strong>de</strong> comédiateur au sein du système nerveux, le NO est impliqué<br />
dans la régulation du débit sanguin cérébral. En effet, le NO produit<br />
par l’endothélium permet une vasodilatation artérielle par relaxation<br />
<strong>de</strong>s cellules musculaires lisses vasculaires après activation <strong>de</strong> la<br />
guanylate cyclase [47] .<br />
DUALITÉ DES EFFETS DU NO<br />
AU COURS DE L’ISCHÉMIE CÉRÉBRALE<br />
Effets délétères du NO<br />
Dans les minutes qui suivent le début <strong>de</strong> l’ischémie, la NOS <strong>de</strong> type<br />
I ou NOS neuronale est activée sous l’effet <strong>de</strong> l’augmentation du<br />
calcium intracellulaire (fig 6) [47] . Le NO ainsi produit participe à la<br />
formation <strong>de</strong> radicaux libres (tableau I), en particulier <strong>de</strong><br />
peroxynitrites par combinaison avec l’anion superoxy<strong>de</strong> [6] . Au sein<br />
<strong>de</strong>s cellules neuronales mais aussi endothéliales, ces radicaux libres<br />
sont responsables <strong>de</strong> la peroxydation <strong>de</strong>s lipi<strong>de</strong>s membranaires et<br />
<strong>de</strong> l’oxydation <strong>de</strong>s protéines, contribuant ainsi à la mort cellulaire<br />
(fig 8). Le NO induit par ailleurs une fuite <strong>de</strong> fer du milieu<br />
intracellulaire, fer qui est alors disponible pour la formation <strong>de</strong><br />
nouveaux radicaux libres permettant ainsi l’exacerbation <strong>de</strong> la<br />
peroxydation lipidique [39] . Après quelques heures, c’est la NOS <strong>de</strong><br />
type II qui se trouve induite sous l’effet <strong>de</strong>s médiateurs <strong>de</strong><br />
l’inflammation [13, 47] . L’augmentation <strong>de</strong> l’activité <strong>de</strong> cette NOS<br />
inductible, en particulier dans les cellules astrocytaires et gliales,<br />
l’endothélium vasculaire et les macrophages, conduit là encore à la<br />
5
17-045-A-80 <strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> Neurologie<br />
Vaisseau cérébral<br />
Tissu cérébral<br />
Polynucléaire<br />
activé<br />
NOS II<br />
NO<br />
Astrocytes et cellules gliales<br />
Plaquettes<br />
Effets antiagrégant,<br />
antiadhésion leucocytaire<br />
et fibrinolytique<br />
Endothélium<br />
NOS II<br />
Neurone<br />
Aggravation du déficit énergétique<br />
Majoration <strong>de</strong> l'excitotoxicité<br />
Contribution à l'apoptose<br />
majoration <strong>de</strong>s lésions ischémiques <strong>cérébrale</strong>s (fig 8). D’autre part,<br />
le NO est à même d’aggraver le déficit énergétique cellulaire par<br />
l’intermédiaire <strong>de</strong> plusieurs mécanismes : inhibition <strong>de</strong> l’enzyme<br />
glycolytique glycéraldéhy<strong>de</strong>-3-phosphate déhydrogénase (GAPDH),<br />
inhibition <strong>de</strong>s enzymes mitochondriales (aconitase, complexes I<br />
et II) [39] , limitation <strong>de</strong> la formation d’ATP par inhibition <strong>de</strong> la<br />
créatine kinase [40] et activation <strong>de</strong> la polyadénosine diphosphate<br />
(ADP)-ribose synthétase (PARS) [96] . Enfin, la production conjointe<br />
<strong>de</strong> NO par les NOS <strong>de</strong> type II et <strong>de</strong> type I contribue à la mort<br />
cellulaire par la majoration <strong>de</strong> l’excitotoxicité induite par le<br />
glutamate via la sensibilisation <strong>de</strong>s récepteurs N-méthyl-D-aspartate,<br />
par l’induction <strong>de</strong> lésions <strong>de</strong> l’ADN via l’inhibition <strong>de</strong> la<br />
ribonucléoti<strong>de</strong> réductase, par l’activation <strong>de</strong> la PARS ainsi que par<br />
la participation aux processus inflammatoires et aux mécanismes<br />
déclencheurs <strong>de</strong> l’apoptose [10, 47] .<br />
Effets potentiellement bénéfiques du NO<br />
Modulation du débit sanguin<br />
Protection endothéliale<br />
NOS II<br />
NOS I<br />
NO + O - 2<br />
NOS III<br />
ONOO -<br />
Nécrose<br />
cellulaire<br />
8 Implication du monoxy<strong>de</strong> d’azote (NO) dans les mécanismes cellulaires au cours<br />
<strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>. NOS : monoxy<strong>de</strong> d’azote synthase.<br />
En balance <strong>de</strong> ces effets délétères, le NO pourrait aussi avoir <strong>de</strong>s<br />
effets favorables au cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> [47] . De nombreux<br />
travaux réalisés ces <strong>de</strong>rnières années ont permis d’entrevoir ce rôle<br />
favorable du NO qui semble s’exercer via l’activation <strong>de</strong> la NOS <strong>de</strong><br />
type III [47, 80] . Cet effet bénéfique pourrait en partie résulter <strong>de</strong><br />
l’amélioration du débit sanguin cérébral via la vasorelaxation induite<br />
par le NO endothélial [80] . Le NO pourrait aussi améliorer la<br />
microcirculation par ses effets fibrinolytiques, antiagrégant<br />
plaquettaire et antiadhésion leucocytaire [47] . Ces effets favorables<br />
résulteraient <strong>de</strong> l’activation <strong>de</strong> la guanylate cyclase, <strong>de</strong> l’inhibition<br />
<strong>de</strong> la lipoxygénase, d’interactions avec le complexe CD11-CD18 ou<br />
encore <strong>de</strong> l’inhibition <strong>de</strong> l’expression <strong>de</strong>s molécules d’adhésion [23,<br />
47] . Par ailleurs, il a été évoqué le fait que le NO puisse altérer le<br />
fonctionnement du récepteur NMDA [31, 56] ainsi qu’il serait à même,<br />
dans certaines conditions, <strong>de</strong> contrer les processus oxydatifs, se<br />
comportant alors comme un piégeur <strong>de</strong> radicaux libres [92] .<br />
Cependant, les conditions dans lesquelles pourraient se développer<br />
ces effets favorables <strong>de</strong>meurent encore difficiles à établir. Si les<br />
expériences réalisées avec <strong>de</strong>s souris déficientes pour le gène <strong>de</strong> la<br />
NOS <strong>de</strong> type III démontrent que celle-ci joue un rôle important dans<br />
le développement <strong>de</strong> mécanismes protecteurs au cours <strong>de</strong> l’ischémie,<br />
la modulation pharmacologique <strong>de</strong> la voie du NO au décours<br />
immédiat <strong>de</strong> l’ischémie n’est pas aisée [80] . En revanche,<br />
l’augmentation <strong>de</strong> l’expression et/ou <strong>de</strong> l’activité <strong>de</strong> la NOS <strong>de</strong> type<br />
III, préalablement à la survenue <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>, serait peutêtre<br />
plus facile à mettre en œuvre et permettrait le développement<br />
d’une neuroprotection [30] . De nombreux travaux apportent ainsi <strong>de</strong>s<br />
arguments en faveur <strong>de</strong> la possibilité <strong>de</strong> développer une<br />
neuroprotection préventive, ce qui pourrait constituer une approche<br />
nouvelle du traitement <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> [16, 25, 33] .<br />
6<br />
NO<br />
Mécanismes délétères développés<br />
<strong>de</strong> manière différée<br />
INFLAMMATION POSTISCHÉMIQUE<br />
Mise en œuvre <strong>de</strong> la réponse inflammatoire<br />
L’élévation du calcium intracellulaire, la production <strong>de</strong> radicaux<br />
libres et l’hypoxie permettent la synthèse <strong>de</strong> facteurs <strong>de</strong> transcription<br />
pro-inflammatoire comme le facteur nucléaire NF-jB [71] , le facteur<br />
induit par l’hypoxie HIF-1 [79] , le facteur régulateur <strong>de</strong>s interférons<br />
IRF-1 [48] et le facteur <strong>de</strong> transcription STAT-3 [76] . L’activation <strong>de</strong> ces<br />
facteurs <strong>de</strong> transcription permet l’expression <strong>de</strong> nombreux<br />
médiateurs <strong>de</strong> l’inflammation tels que le facteur d’activation<br />
plaquettaire (PAF) ou les cytokines tumor necrosis factor (TNF)-a et<br />
interleukine (IL) 1-b [59, 84, 99] . Dans un <strong>de</strong>uxième temps, ces médiateurs<br />
permettent l’expression <strong>de</strong> molécules d’adhésion à la surface <strong>de</strong><br />
l’endothélium (fig 7, 9), en particulier d’intercellular adhesion molecule<br />
(ICAM)-1, vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1, <strong>de</strong>s P-sélectines<br />
et E-sélectines [58, 97] . Ces molécules d’adhésion interagissent avec <strong>de</strong>s<br />
récepteurs situés à la surface <strong>de</strong>s polynucléaires neutrophiles afin<br />
d’en favoriser l’adhésion à l’endothélium puis la migration au sein<br />
du parenchyme cérébral où 5à7jours après le début <strong>de</strong> l’ischémie,<br />
ces cellules sont prédominantes (fig 9) [47] . Les cellules gliales et les<br />
astrocytes participent aussi à ces processus inflammatoires, en<br />
particulier au sein <strong>de</strong> la zone <strong>de</strong> pénombre [84] . Dans ce contexte, la<br />
modulation <strong>de</strong> la réponse inflammatoire sur <strong>de</strong>s modèles<br />
expérimentaux d’ischémie <strong>cérébrale</strong> permet <strong>de</strong> générer une<br />
neuroprotection. Les lésions ischémiques <strong>cérébrale</strong>s sont ainsi moins<br />
sévères lorsque l’infiltration leucocytaire est prévenue par<br />
l’induction d’une neutropénie systémique [3] , lorsque les molécules<br />
d’adhésion ou leurs récepteurs sont bloqués par <strong>de</strong>s anticorps<br />
neutralisants ou lorsque l’ischémie est réalisée chez <strong>de</strong>s souris<br />
déficientes en ICAM-1 [20] , <strong>de</strong> même lorsque l’action <strong>de</strong>s médiateurs<br />
inflammatoires IL 1-b et TNF-a est bloquée [60, 93] .<br />
Processus cytotoxiques consécutifs à la réponse<br />
inflammatoire<br />
L’inflammation post-ischémique peut contribuer aux lésions<br />
<strong>cérébrale</strong>s par plusieurs mécanismes. Si l’obstruction <strong>de</strong>s<br />
microvaisseaux par les polynucléaires peut majorer les lésions<br />
ischémiques [24] , la production <strong>de</strong> médiateurs toxiques par les cellules<br />
inflammatoires activées est aussi un élément déterminant (fig 9). En<br />
effet, dans les modèles d’ischémie <strong>cérébrale</strong> chez le rongeur ainsi<br />
que chez les patients ayant présenté un infarctus cérébral, les<br />
polynucléaires peuvent induire la NOS <strong>de</strong> type II dont nous avons<br />
Vaisseau cérébral<br />
Tissu cérébral<br />
COX-2<br />
Prostanoï<strong>de</strong>s cytotoxiques<br />
Radicaux libres<br />
Protéines d'adhésion<br />
NOS II<br />
Polynucléaires<br />
activés<br />
Cytokines<br />
(TNF-α, IL 1 -β)<br />
NO<br />
cytotoxique<br />
Infiltration du<br />
parenchyme cérébral<br />
NOS II<br />
Endothélium<br />
Astrocytes et cellules gliales<br />
9 Principaux processus mis en jeu au cours <strong>de</strong> l’inflammation post-ischémique.<br />
NO : monoxy<strong>de</strong> d’azote ; NOS : monoxy<strong>de</strong> d’azote synthase ; TNF : « tumor necrosis<br />
factor » ; IL : interleukine.
Neurologie <strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> 17-045-A-80<br />
déjà abordé les effets délétères dans le chapitre précé<strong>de</strong>nt (fig 9) [35,<br />
47] . Outre la NOS <strong>de</strong> type II, les neurones situés au sein <strong>de</strong> la zone<br />
ischémiée et les polynucléaires activés expriment la cyclooxygénase-2<br />
(COX-2), une enzyme impliquée dans la synthèse <strong>de</strong><br />
radicaux superoxy<strong>de</strong>s et <strong>de</strong> prostanoï<strong>de</strong>s cytotoxiques (fig 9) [70] . Les<br />
processus inflammatoires post-ischémiques vont ainsi contribuer à<br />
majorer le stress oxydant au cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>. Ces<br />
réactions inflammatoires pourraient constituer par ailleurs l’une <strong>de</strong>s<br />
voies facilitant le développement <strong>de</strong> l’apoptose, <strong>de</strong>s travaux récents<br />
ayant démontré que l’utilisation d’anticorps antimolécules<br />
d’adhésion permet <strong>de</strong> réduire la mort cellulaire par apoptose au sein<br />
du tissu ischémié [17] . Enfin, il ne faut pas négliger la participation<br />
<strong>de</strong>s cellules inflammatoires au remo<strong>de</strong>lage tissulaire et aux<br />
processus <strong>de</strong> réparation qui se mettent en place dans les jours ou les<br />
semaines suivant l’ischémie. Par la production d’ostéopontine, il<br />
semblerait en effet que les macrophages et les cellules gliales activées<br />
jouent un rôle dans les processus <strong>de</strong> réparation. Cette protéine<br />
favoriserait la migration <strong>de</strong>s astrocytes et <strong>de</strong>s cellules gliales au sein<br />
<strong>de</strong>s tissus ischémiés et en permettrait ainsi la réorganisation [29] . Cet<br />
aspect <strong>de</strong> l’inflammation post-ischémique encore peu exploré<br />
pourrait lui aussi receler d’intéressantes perspectives thérapeutiques.<br />
APOPTOSE ET ISCHÉMIE CÉRÉBRALE<br />
L’évolution vers la nécrose ou l’apoptose dépend en partie <strong>de</strong> la<br />
nature et <strong>de</strong> l’intensité du stimulus (activation <strong>de</strong>s récepteurs du<br />
glutamate, surcharge en calcium, radicaux libres, NO, lésions <strong>de</strong> la<br />
mitochondrie, inflammation…) mais aussi du type cellulaire<br />
concerné ainsi que <strong>de</strong> son état <strong>de</strong> développement [57] . Comme nous<br />
l’avons déjà abordé en détail, la nécrose est le mécanisme<br />
prédominant à la phase initiale <strong>de</strong> l’ischémie, alors que l’apoptose<br />
apparaît plus tardivement et siège <strong>de</strong> manière préférentielle au sein<br />
<strong>de</strong> la zone <strong>de</strong> pénombre [38, 57] . Le développement <strong>de</strong> cette modalité<br />
particulière <strong>de</strong> mort cellulaire est sous la dépendance <strong>de</strong> différents<br />
mécanismes que l’on pourrait classer en mécanismes initiateurs et<br />
effecteurs. L’initiation <strong>de</strong> l’apoptose résulte <strong>de</strong> l’activation <strong>de</strong> gènes<br />
d’expression immédiate dont p53 [38] . L’activation <strong>de</strong> ces gènes sous<br />
l’influence <strong>de</strong> l’hypoxie, <strong>de</strong> la surcharge en calcium, du NO permet<br />
<strong>de</strong> moduler l’expression <strong>de</strong> nombreuses protéines impliquées dans<br />
le développement <strong>de</strong> l’apoptose (fig 10) [13, 38, 83] . On distingue ainsi<br />
<strong>de</strong>s protéines dont l’expression va favoriser le développement <strong>de</strong><br />
l’apoptose (protéines proapoptotiques : Bax, Bid …) et <strong>de</strong>s protéines<br />
qui, au contraire, limitent le développement <strong>de</strong> ce type <strong>de</strong> mort<br />
cellulaire (protéines antiapoptotiques : Bcl-2, Bcl-xL…) [38] . La phase<br />
effectrice <strong>de</strong> l’apoptose est en partie modulée au niveau <strong>de</strong>s<br />
mitochondries et met en jeu <strong>de</strong>ux voies différentes, l’une indirecte<br />
dépendant <strong>de</strong>s caspases (cysteinyl aspartate specific proteinase), l’autre<br />
permettant une fragmentation plus directe <strong>de</strong> l’ADN cellulaire<br />
(fig 10) [83] . L’activation <strong>de</strong> la voie dépendante <strong>de</strong>s caspases nécessite<br />
la libération <strong>de</strong> cytochrome C et l’activation d’un complexe<br />
proapoptotique. Celui-ci associe un facteur activateur <strong>de</strong> l’apoptose<br />
(APAF-1) et la caspase 9. Ce complexe proapoptotique permet le<br />
développement <strong>de</strong> la phase finale <strong>de</strong> l’apoptose par activation <strong>de</strong> la<br />
caspase 3 et d’une ADNase caspase-dépendante (fig 10) [38, 83] . L’autre<br />
voie, plus directe, met en jeu le facteur inducteur <strong>de</strong> l’apoptose (AIF)<br />
libéré par la mitochondrie et capable d’induire la fragmentation <strong>de</strong><br />
l’ADN cellulaire indépendamment <strong>de</strong> l’action <strong>de</strong> toute autre<br />
ADNase (fig 10) [83] . Cette <strong>de</strong>scription simplifiée <strong>de</strong>s processus<br />
concourant au développement <strong>de</strong> l’apoptose ne laisse peut-être pas<br />
apparaître l’extrême complexité <strong>de</strong>s mécanismes mis en jeu au cours<br />
<strong>de</strong> celle-ci. D’une part, il existe <strong>de</strong>s arguments pour une activation<br />
très précoce <strong>de</strong> l’apoptose au cœur <strong>de</strong> l’ischémie par <strong>de</strong>s voies<br />
indépendantes <strong>de</strong> la mitochondrie et <strong>de</strong> la caspase 9 [7] . D’autre part,<br />
plus <strong>de</strong> 12 caspases sont en fait impliquées dans le développement<br />
<strong>de</strong> l’apoptose au cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> et ce, tant lors <strong>de</strong><br />
l’initiation <strong>de</strong> celle-ci qu’au moment <strong>de</strong> la mise en jeu <strong>de</strong>s<br />
mécanismes effecteurs [38] . Le développement et la mise au point<br />
d’inhibiteurs <strong>de</strong>s caspases pourraient ouvrir, dans ce contexte,<br />
d’importantes perspectives thérapeutiques.<br />
Caspase-9<br />
Hypoxie - [Ca 2+ ] - NO<br />
Gènes d'expression immédiate (IEG)<br />
p 53, Fas, Jun …<br />
Facteurs proapoptotiques<br />
Bax, Bid …<br />
Procaspase-3 Caspase-3<br />
+ -<br />
Autres éléments à prendre<br />
en considération<br />
Facteurs antiapoptotiques<br />
Bcl-2, Bcl-x L …<br />
Cyt c AIF<br />
APAF-1<br />
Activation <strong>de</strong> l'ADNase<br />
caspase-dépendante<br />
Fragmentation<br />
<strong>de</strong> l'ADN<br />
10 Implication <strong>de</strong> la mitochondrie dans le développement <strong>de</strong> l’apoptose au cours <strong>de</strong><br />
l’ischémie <strong>cérébrale</strong>. NO : monoxy<strong>de</strong> d’azote ; Cyt c : cytochrome c ; APAF-1 : « apoptosis<br />
activating factor-1 » ; AIF : « apoptosis inducing factor » ; ADN : aci<strong>de</strong> désoxyribonucléique.<br />
EFFETS DE LA REPERFUSION ET PROBLÈME<br />
PARTICULIER DU « TISSUE PLASMINOGEN<br />
ACTIVATOR » (t-PA)<br />
Si l’on considère l’ischémie <strong>cérébrale</strong> sous l’angle purement<br />
vasculaire, il apparaît évi<strong>de</strong>nt que la reperfusion est un élément<br />
important dans la perspective <strong>de</strong> la limitation <strong>de</strong>s lésions<br />
neurologiques. Les essais <strong>de</strong> fibrinolyse ont été menés dans cet<br />
esprit, menant à une indication restrictive du recombinant-tissue-type<br />
plasminogen activator (rt-PA) aux États-Unis et au Canada et à la<br />
récente autorisation <strong>de</strong> mise sur le marché <strong>de</strong> ce produit en<br />
Europe [54] . En dépit <strong>de</strong>s bénéfices <strong>de</strong> ce traitement, la reperfusion ne<br />
semble cependant pas avoir que <strong>de</strong>s effets favorables. En raison <strong>de</strong><br />
la correction parfois brutale <strong>de</strong> l’hypoxie secondaire à l’ischémie, la<br />
reperfusion va s’accompagner d’une majoration <strong>de</strong>s processus<br />
oxydatifs. L’ensemble <strong>de</strong>s voies du stress oxydant (tableau I) mises<br />
en jeu au cours <strong>de</strong> l’ischémie vont être ainsi exacerbées, concourant<br />
à la possible aggravation <strong>de</strong>s lésions <strong>cérébrale</strong>s [41] . D’autre part,<br />
l’afflux d’éléments figurés du sang, en particulier <strong>de</strong> leucocytes, va<br />
contribuer au développement <strong>de</strong>s processus inflammatoires et par<br />
conséquent à majorer les lésions du tissu cérébral [78] . Moins connu<br />
est le développement d’anomalies fonctionnelles au sein <strong>de</strong><br />
l’endothélium et <strong>de</strong>s cellules musculaires lisses vasculaires. La<br />
reperfusion peut en effet générer une altération <strong>de</strong> la réactivité<br />
vasculaire au sein <strong>de</strong>s vaisseaux cérébraux, en particulier la perte<br />
du tonus vasculaire, la diminution <strong>de</strong> leurs capacités <strong>de</strong> contraction<br />
à la sérotonine ou encore l’abolition <strong>de</strong> la vasorelaxation<br />
endothélium-dépendante, autant d’éléments à même <strong>de</strong> limiter les<br />
possibilités d’adaptation du débit sanguin cérébral [19] . D’autre part,<br />
la reperfusion <strong>de</strong>s vaisseaux cérébraux va modifier le<br />
fonctionnement d’un canal potassique, le canal Kir 2.1 [4, 64] . Ce canal,<br />
situé au sein <strong>de</strong>s cellules musculaires lisses vasculaires, joue un rôle<br />
essentiel dans les capacités <strong>de</strong> vasodilatation <strong>de</strong>s artères<br />
<strong>cérébrale</strong>s [49, 95] . En <strong>de</strong>hors du problème purement hémodynamique,<br />
l’altération fonctionnelle <strong>de</strong> ce canal ionique lors <strong>de</strong> la reperfusion<br />
est corrélée à l’aggravation <strong>de</strong>s lésions du tissu cérébral,<br />
argumentant ainsi pour l’existence d’une interaction entre la fonction<br />
du vaisseau cérébral et le développement <strong>de</strong>s lésions du<br />
parenchyme au décours <strong>de</strong> l’ischémie [4, 25] . Si ces données<br />
expérimentales éclairent d’un jour nouveau la physiopathologie <strong>de</strong><br />
l’ischémie <strong>cérébrale</strong>, la répercussion <strong>de</strong> ces anomalies en clinique<br />
humaine <strong>de</strong>meure encore peu explorée. Néanmoins, certaines<br />
publications argumentent pour un rôle possible <strong>de</strong>s anomalies<br />
fonctionnelles <strong>de</strong> la réactivité vasculaire <strong>cérébrale</strong> dans la survenue<br />
7
17-045-A-80 <strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> Neurologie<br />
Tableau II. – Quelques cibles pharmacologiques explorées en neuroprotection aiguë chez l’homme.<br />
Classification Nom <strong>de</strong> la molécule Mécanisme d’action État <strong>de</strong>s essais cliniques<br />
Antagonistes du récepteur NMDA Selfotel Antagoniste NMDA compétitif Pas d’efficacité<br />
Aptiganel Antagoniste NMDA non compétitif Pas d’efficacité<br />
Dextrorphan/<strong>de</strong>xtromethorphan Bloqueur du canal NMDA Abandonnés en phase II<br />
Magnésium Bloqueur du canal NMDA Phase III en cours<br />
Remacemi<strong>de</strong> Bloqueur du canal NMDA ± canal Na + Phase III en cours<br />
GV 150526 Antagonistes NMDA (site glycine) Pas d’efficacité<br />
Eliprodil Antagoniste NMDA (site polyamine) Pas d’efficacité<br />
Antagonistes <strong>de</strong>s canaux calciques Nimodipine (Nimotopt) Antagoniste canal Ca2+ - voltage-dépendant Pas d’efficacité<br />
Flunarizine (Sibéliumt) Antagoniste canal Ca2+ - voltage-dépendant Pas d’efficacité<br />
Isradipine Antagoniste canal Ca2+ - voltage-dépendant Pas d’efficacité<br />
Inhibiteurs <strong>de</strong> la libération présynaptique du<br />
glutamate<br />
Autres modulateurs <strong>de</strong> canaux ioniques ou <strong>de</strong><br />
récepteurs du système nerveux central<br />
<strong>de</strong> certains sous-types d’infarctus cérébraux [22, 88] . Les conséquences<br />
<strong>de</strong> la reperfusion obtenue par l’utilisation d’agents<br />
pharmacologiques tel le rt-PA semblent aussi constituer un élément<br />
important <strong>de</strong> discussion. Il existe en effet, <strong>de</strong>puis quelques années,<br />
<strong>de</strong>s arguments expérimentaux en faveur d’une possible toxicité du<br />
t-PA sur le système nerveux [87, 90] , en particulier via la majoration <strong>de</strong><br />
l’excitotoxicité par sensibilisation <strong>de</strong>s récepteurs NMDA au<br />
glutamate [69] . Si ces données <strong>de</strong>meurent controversées [51, 52] , l’étu<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>s effets du t-PA au cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> doit être<br />
poursuivie dans le but <strong>de</strong> préciser les facteurs biologiques favorisant<br />
les hémorragies <strong>cérébrale</strong>s lors <strong>de</strong> l’utilisation <strong>de</strong> ce traitement. Dans<br />
ce domaine, <strong>de</strong> nombreuses pistes sont en cours d’exploration telles<br />
que le rôle <strong>de</strong> la surexpression du t-PA endogène au décours <strong>de</strong><br />
l’ischémie [75] , celui <strong>de</strong> l’aggravation <strong>de</strong> la dysfonction endothéliale<br />
postreperfusion [18] , <strong>de</strong> la synthèse accrue <strong>de</strong> métalloprotéinases [89]<br />
ou encore <strong>de</strong> la modulation <strong>de</strong> l’expression <strong>de</strong>s protéines<br />
d’adhésion [98] . L’interaction entre t-PA et protéines d’adhésion<br />
semble d’ailleurs être un problème particulièrement intéressant à<br />
considérer. En effet, un traitement précoce par t-PA au décours <strong>de</strong><br />
l’ischémie permettrait <strong>de</strong> limiter l’expression d’ICAM-1 alors qu’un<br />
traitement plus tardif aurait l’effet inverse [98] . En bonne concordance<br />
avec la notion d’évolutivité <strong>de</strong>s processus physiopathologiques au<br />
cours du temps, les effets d’un même traitement pourraient ainsi<br />
être totalement différents selon le délai séparant le début du<br />
phénomène pathologique et la prescription. Ce type <strong>de</strong> constatation<br />
permet d’appréhen<strong>de</strong>r plus facilement le problème <strong>de</strong>s discordances<br />
constatées entre les données expérimentales obtenues chez l’animal<br />
et les résultats <strong>de</strong>s essais thérapeutiques.<br />
INADÉQUATION ENTRE DONNÉES EXPÉRIMENTALES<br />
ET ESSAIS THÉRAPEUTIQUES<br />
Le développement <strong>de</strong> traitements neuroprotecteurs à partir <strong>de</strong>s<br />
connaissances accumulées ces <strong>de</strong>rnières années sur la<br />
physiopathologie <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> laissait présager, au vu <strong>de</strong>s<br />
étu<strong>de</strong>s réalisées chez l’animal, <strong>de</strong> bons résultats. Cependant, force<br />
est <strong>de</strong> constater que l’ensemble <strong>de</strong>s voies explorées en clinique<br />
sont restées infructueuses, la plupart <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s s’avérant<br />
Lubéluzole Antagoniste canal Na 2+ ± modulation NOS Pas d’efficacité<br />
Fosphénytoïne (Prodilantint) Modulation <strong>de</strong>s canaux Na + Pas d’efficacité<br />
Propentophylline Inhibition du transport <strong>de</strong> l’adénosine Abandonné en phase III<br />
Clométhiazole Antagoniste GABA Pas d’efficacité<br />
NBQX Antagoniste AMPA Abandonné en phase I<br />
Bay x 3702 (Répinotant) Agoniste 5-HT 1A Phase III en cours<br />
Nalmefene Antagoniste opiacé j Pas d’efficacité<br />
BMS-204352 Agonistes <strong>de</strong>s canaux K + - voltage-dépendants Phase III en cours<br />
BW 619C89 Antagonistes <strong>de</strong>s canaux Na + Abandonné en phase II<br />
Antioxydants ou apparentés Tirilazad mésylate Inhibition <strong>de</strong> la peroxydation lipidique Abandonné en phase III<br />
Ebselen Effet analogue à la glutathion-peroxydase Efficacité limite<br />
Médicaments atifs sur la phase tardive <strong>de</strong><br />
l’ischémie <strong>cérébrale</strong><br />
Citicoline (Rexortt) Effet stabilisant <strong>de</strong> membrane (phosphatidylcholine) Pas d’efficacité<br />
Enlimomab Anticorps anti-ICAM Pas d’efficacité et délétère<br />
Hu23F2G Anticorps anti-CD11/CD18 Pas d’efficacité<br />
bFGF Facteur <strong>de</strong> croissance (inhibition NMDA et apoptose) Abandonné en phase II/III<br />
NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; NOS : monoxy<strong>de</strong> d’azote synthase ; GABA : aci<strong>de</strong> gamma-amino-butyrique ; AMPA : a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionate ; ICAM : inter cellular adhesion molecule.<br />
8<br />
malheureusement négatives (tableau II) [61, 65] . Cette inadéquation<br />
entre résultats expérimentaux et cliniques pose tout d’abord la<br />
question <strong>de</strong> la pertinence <strong>de</strong>s modèles [26] . Les modèles<br />
expérimentaux sont le plus souvent développés chez <strong>de</strong> jeunes<br />
animaux sans pathologies associées, ce qui est loin d’être le cas <strong>de</strong>s<br />
patients présentant un infarctus cérébral. En effet, ces <strong>de</strong>rniers sont<br />
habituellement âgés et porteurs <strong>de</strong> plusieurs pathologies. Les<br />
modifications neuronales ou vasculaires liées au vieillissement<br />
pourraient par ailleurs modifier l’effet pharmacologique <strong>de</strong><br />
substances potentiellement actives. L’efficacité <strong>de</strong> tels agents <strong>de</strong>vrait<br />
donc être évaluée sur <strong>de</strong>s populations d’animaux âgés ou<br />
pathologiques (hypertension, diabète), chez lesquels la susceptibilité<br />
à l’ischémie est augmentée. D’autre part, l’inadéquation entre<br />
l’homogénéité <strong>de</strong>s groupes expérimentaux, rendue nécessaire pour<br />
<strong>de</strong>s raisons <strong>de</strong> rigueur scientifique, et l’hétérogénéité <strong>de</strong>s<br />
populations <strong>de</strong> patients pourrait également rendre compte <strong>de</strong> la<br />
discordance entre résultats expérimentaux et cliniques [26] . Le<br />
problème <strong>de</strong> la fenêtre thérapeutique apparaît également capital. Il<br />
est difficile <strong>de</strong> pouvoir extrapoler les effets bénéfiques d’un agent<br />
protecteur administré au début d’une procédure expérimentale chez<br />
l’animal alors que ce même agent ne sera prescrit chez le patient<br />
qu’après plusieurs heures d’évolution <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>.<br />
Comme nous l’avons déjà évoqué, le caractère évolutif <strong>de</strong>s processus<br />
physiopathologiques rend plus crucial encore cette notion et ce<br />
problème <strong>de</strong> fenêtre thérapeutique. Dans ce contexte, si les<br />
mécanismes précoces mis en jeu au cours <strong>de</strong> l’ischémie, en<br />
particulier l’excitotoxicité, ont fait l’objet <strong>de</strong> nombreux travaux<br />
(tableau II), les mécanismes tardifs tels que l’inflammation ou<br />
l’apoptose ont encore été peu explorés alors même qu’ils<br />
apparaissent prometteurs, en particulier du fait <strong>de</strong> la possibilité <strong>de</strong><br />
délais plus importants pour leur prescription [37] . Enfin,<br />
l’inadéquation <strong>de</strong>s critères <strong>de</strong> jugement est également un élément à<br />
prendre en considération. Chez l’animal, la plupart <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s ne<br />
prennent en compte que la mesure <strong>de</strong>s volumes d’infarctus<br />
cérébraux sans intégrer <strong>de</strong> critères d’évaluation fonctionnelle, en<br />
particulier à long terme, alors que ces <strong>de</strong>rniers constituent les<br />
principaux critères <strong>de</strong> jugement <strong>de</strong> l’efficacité <strong>de</strong>s traitements lors<br />
<strong>de</strong>s essais menés chez l’homme [26, 37] .
Neurologie <strong>Physiopathologie</strong> <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> 17-045-A-80<br />
Conclusion<br />
D’importants progrès ont été réalisés dans le domaine <strong>de</strong> la<br />
physiopathologie <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong>, en particulier à partir <strong>de</strong>s<br />
données expérimentales. Les mécanismes cellulaires et moléculaires<br />
mis en jeu sont ainsi mieux connus. Les travaux <strong>de</strong> ces <strong>de</strong>rnières<br />
années ont confirmé la multiplicité <strong>de</strong> ces mécanismes, leur intrication<br />
ainsi que leur caractère évolutif. Face à cette complexité, l’échec <strong>de</strong>s<br />
traitements neuroprotecteurs lors <strong>de</strong>s essais thérapeutiques est plus<br />
facilement compréhensible. Les perspectives thérapeutiques <strong>de</strong>meurent<br />
cependant importantes dans la mesure où <strong>de</strong> nombreuses voies n’ont<br />
pas encore ou très peu été explorées. Parmi celles-ci, les mécanismes<br />
impliqués dans la régénérescence <strong>de</strong>s tissus nerveux et vasculaires<br />
cérébraux tels que le recrutement <strong>de</strong> progéniteurs cellulaires au sein <strong>de</strong><br />
la moelle osseuse [43, 100] [72, 91]<br />
ou l’implication <strong>de</strong>s facteurs <strong>de</strong> croissance<br />
pourraient ouvrir d’intéressantes perspectives. De même, la mise au<br />
point d’agents pharmacologiques capables d’induire le développement<br />
[16, 25,<br />
d’une neuroprotection préventive chez <strong>de</strong>s patients à haut risque<br />
33] pourrait s’avérer particulièrement intéressante dans la perspective<br />
<strong>de</strong> limiter la sévérité et donc le handicap consécutif à un infarctus<br />
cérébral qui surviendrait en dépit <strong>de</strong>s traitements <strong>de</strong> prévention<br />
habituels. La mise au point <strong>de</strong> nouveaux agents thérapeutiques dans le<br />
domaine <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> nécessite <strong>de</strong> revoir complètement les<br />
notions classiques <strong>de</strong> neuroprotection ainsi que les modalités et les<br />
délais d’administration <strong>de</strong>s traitements. Afin <strong>de</strong> faciliter la mise au<br />
point <strong>de</strong> ces nouveaux traitements et d’éviter l’écueil <strong>de</strong>s résultats<br />
négatifs <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s cliniques, il conviendrait enfin <strong>de</strong> parfaire les<br />
connaissances <strong>de</strong> la physiopathologie <strong>de</strong>s infarctus cérébraux en<br />
pathologie humaine. Gageons que le développement <strong>de</strong>s techniques<br />
d’imagerie comme l’IRM <strong>de</strong> diffusion et la spectroscopie IRM<br />
permettra <strong>de</strong> telles avancées [67] .<br />
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Que retenir ?<br />
Le cerveau est protégé <strong>de</strong> l’hypoperfusion jusqu’à un certain point<br />
par un réseau anastomotique complexe et la possibilité d’une<br />
autorégulation du débit sanguin cérébral.<br />
L’occlusion artérielle à l’origine <strong>de</strong> l’infarctus peut résulter <strong>de</strong><br />
causes diverses mettant en jeu <strong>de</strong>s mécanismes emboliques,<br />
hémodynamiques, l’atteinte sélective <strong>de</strong>s petites artères<br />
perforantes ou le vasospasme.<br />
Bien que plus constants, les mécanismes cellulaires et moléculaires<br />
développés au cours <strong>de</strong> l’ischémie <strong>cérébrale</strong> sont, quant à eux,<br />
variables dans le temps et leur localisation.<br />
La nécrose cellulaire, qui survient au cœur <strong>de</strong> la zone ischémiée,<br />
apparaît précocement et résulte <strong>de</strong> la toxicité du calcium, du<br />
glutamate et <strong>de</strong>s phénomènes <strong>de</strong> dépolarisation.<br />
Les mécanismes délétères tardifs résultent <strong>de</strong> la modulation <strong>de</strong> la<br />
transcription <strong>de</strong> nombreux gènes, principalement au sein <strong>de</strong> la<br />
zone <strong>de</strong> pénombre, avec pour conséquence le développement <strong>de</strong><br />
processus inflammatoires et <strong>de</strong> l’apoptose.<br />
Dans certaines conditions, la reperfusion peut avoir plus d’effets<br />
délétères que favorables.<br />
L’échec <strong>de</strong>s traitements <strong>de</strong> neuroprotection peut s’expliquer en<br />
partie par l’inadéquation <strong>de</strong>s modèles et <strong>de</strong>s métho<strong>de</strong>s<br />
d’évaluation développés chez l’animal ainsi que par la mise en jeu<br />
séparée <strong>de</strong>s voies moléculaires impliquées dans les lésions<br />
neuronales.<br />
Une meilleure connaissance <strong>de</strong>s mécanismes, en particulier chez<br />
l’homme, et la prise en compte <strong>de</strong>s mécanismes cellulaires tardifs<br />
pourraient permettre le développement <strong>de</strong> thérapeutiques plus<br />
efficaces.<br />
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