Physiopathologie de l'ischémie cérébrale - Psychologie - M. Fouchey

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 17-045-A-80
Physiopathologie de l’ischémie cérébrale
D Deplanque
Introduction
Résumé. – Les travaux de ces dernières années ont permis de véritables avancées dans le domaine de la
physiopathologie des infarctus cérébraux. Les mécanismes vasculaires à l’origine de l’occlusion artérielle sont
mieux connus, de même que les mécanismes cellulaires et moléculaires. Ces derniers, variables au cours du
temps et dans leur localisation, mettent en jeu de manière intriquée des mécanismes précoces tels que
l’excitotoxicité et les dépolarisations péri-infarctus, et des mécanismes plus tardifs tels que l’inflammation
post-ischémique et l’apoptose. La reperfusion, bien que souhaitable dans certaines conditions, apparaît elle
aussi comme un mécanisme susceptible de majorer les lésions ischémiques cérébrales par l’intermédiaire de la
majoration du stress oxydant, des processus inflammatoires ou encore via le développement d’anomalies
fonctionnelles vasculaires. L’extrême complexité de ces mécanismes et les limites des différents modèles
expérimentaux utilisés permettent de rendre compte en partie des difficultés à mettre au point des traitements
efficaces. Néanmoins, de nombreuses cibles pharmacologiques demeurent à explorer, rendant nécessaires la
poursuite des travaux de recherche sur l’animal ainsi que le développement d’outils pour une meilleure
connaissance de la physiopathologie des infarctus cérébraux chez l’homme.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : infarctus cérébral, physiopathologie, excitotoxicité, dépolarisation péri-infarctus, stress oxydant,
inflammation, apoptose, reperfusion, modèles animaux, neuroprotection.
Les accidents vasculaires cérébraux constituent l’un des principaux
problèmes de santé publique dans les pays industrialisés. Ils y
représentent la troisième cause de mortalité après les maladies
coronariennes et les cancers et sont par ailleurs la première cause de
handicap chez l’adulte [11] . Cette pathologie, dont l’incidence en
France est estimée entre 2 et 3 pour 1 000 habitants et par an (100 000
à 150 000 nouveaux cas chaque année), est dans près de 80 % des
cas consécutive à une ischémie [36] . À la différence de l’ischémie
myocardique où l’athérome représente la principale, voire l’unique
cause, la pathologie ischémique cérébrale, beaucoup plus
hétérogène, résulte de mécanismes vasculaires variés. Comme nous
le discutons dans cette revue, la physiopathologie de l’ischémie
cérébrale ne peut se résumer à la simple occlusion d’une artère et à
la seule diminution du débit sanguin cérébral. Les travaux de ces
dernières années ont en effet permis de mieux appréhender
l’extrême diversité des mécanismes cellulaires et moléculaires mis
en jeu au cours de l’ischémie cérébrale. Comme nous le détaillons,
l’intrication importante des mécanismes tels que l’excitotoxicité,
l’inflammation post-ischémique ou encore l’apoptose permet en
partie de rendre compte des difficultés à mettre au point des agents
pharmacologiques à même de limiter la sévérité des lésions
cérébrales ischémiques. L’échec des procédures de neuroprotection
telles qu’évaluées jusqu’à présent en clinique ne doit cependant pas
pour autant mener à l’interruption des travaux dans ce domaine. La
meilleure connaissance des mécanismes sous-tendant la mort
Dominique Deplanque : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier, laboratoire de
pharmacologie, faculté de médecine, 1, place de Verdun, 59045 Lille cedex, France, service de neurologie et
pathologies neurovasculaires, hôpital Roger Salengro, centre hospitalier régional universitaire de Lille,
59037 Lille cedex, France.
cellulaire au cours de l’ischémie cérébrale demeure en effet une
étape indispensable à l’élaboration de nouvelles stratégies
thérapeutiques.
Du vaisseau aux mécanismes
cellulaires de l’ischémie
17-045-A-80
PHYSIOLOGIE DE LA CIRCULATION CÉRÉBRALE
Vascularisation cérébrale
La vascularisation cérébrale est assurée par les artères carotides et le
système vertébrobasilaire. On décrit, sous le terme de polygone
artériel de Willis (fig 1), un réseau anastomotique plus ou moins
développé selon les individus. Dans sa forme normale et complète,
retrouvée chez près de 50 % des sujets, ce réseau est constitué en
avant par la réunion des deux artères cérébrales antérieures via
l’artère communicante antérieure et en arrière, par la réunion entre
système carotidien et système vertébrobasilaire via les artères
communicantes postérieures (fig 1) [55] . D’autres réseaux
anastomotiques sont décrits, en particulier à la partie la plus distale
des territoires artériels ainsi qu’entre les artères carotides et
vertébrales et les nombreuses collatérales de la carotide externe. Par
ailleurs, de nombreuses branches pénétrantes ou perforantes
permettent la vascularisation des territoires cérébraux profonds [55] .
Cette organisation en réseaux des artères cérébrales contribue, dans
une certaine mesure, à la protection du cerveau au cours des
épisodes d’ischémie.
Débit sanguin cérébral
Le cerveau, dépourvu de réserves d’oxygène et de glucose, est
fortement dépendant des apports extérieurs en substrats
Toute référence à cet article doit porter la mention : Deplanque D. Physiopathologie de l’ischémie cérébrale. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous roits réservés), Neurologie, 17-045-A-80,
2003, 10 p.

17-045-A-80 Physiopathologie de l’ischémie cérébrale Neurologie
3
2
4
1
1 Représentation schématique du polygone artériel de Willis. 1. Artère communicante
antérieure ; 2. artère sylvienne ; 3. artère carotide interne ; 4. artère cérébrale postérieure
; 5. artère vertébrale ; 6. tronc basilaire ; 7. artère communicante postérieure ;
8. artère cérébrale antérieure.
50
DSC (mL/min/100 g)
Conditions physiologiques
Ischémie cérébrale
50
énergétiques et par conséquent fortement dépendant du débit
sanguin. Le débit sanguin cérébral se définit par le rapport entre la
pression de perfusion cérébrale (PPC) et la résistance vasculaire
cérébrale (RVC). La PPC est la différence entre la pression artérielle
à l’entrée et la pression veineuse cérébrale, celle-ci étant négligeable
dans les conditions physiologiques, la PPC peut être assimilée à la
pression artérielle. La RVC résulte, quant à elle, de l’ensemble des
forces qui s’opposent au passage du flot sanguin dans les vaisseaux
(pression intracrânienne, viscosité du sang, état du lit vasculaire,
tonus vasculaire). Dans les conditions physiologiques, la RVC
dépend principalement du calibre des artères et artérioles
cérébrales [14] . Chez l’adulte, le débit sanguin cérébral normal est en
moyenne de 50 mL/min/100 g de tissu cérébral. Le terme
d’autorégulation désigne la possibilité de maintenir constant le débit
sanguin cérébral en dépit de variations de la pression de perfusion
et ce pour des valeurs situées entre 50 et 150 mmHg (fig 2) [73] .En
deçà ou au-delà de ces valeurs ou dans une situation d’ischémie, le
débit sanguin cérébral est directement proportionnel à la pression
de perfusion (fig 2). La régulation du débit sanguin cérébral est ainsi
dépendante des capacités de vasodilatation et de vasoconstriction
des artères cérébrales. De nombreux mécanismes peuvent être mis
en jeu tels que la libération de molécules vasodilatatrices comme le
monoxyde d’azote (NO), vasoconstrictrices comme l’endothéline ou
encore l’activation de canaux potassiques situés au sein des cellules
musculaires lisses vasculaires [12] . Il convient de citer par ailleurs les
effets de la variation du pH, de la pression partielle en CO 2 et en O 2
ainsi que le rôle de l’innervation sympathique et parasympathique
[12] . L’ensemble de ces facteurs qui concourent à la variation des
6
8
5
7
PPC
(mmHg)
2 Variations du débit sanguin cérébral (DSC) dans les conditions physiologiques et
au cours de l’ischémie. PPC : pression de perfusion cérébrale.
2
150
40
30
20
10
0
DSC mL/min/100g
Pénombre
Tissu normal
Mort neuronale
Temps
3 Évolution au cours du temps de la pénombre ischémique. DSC : débit sanguin cérébral.
résistances vasculaires permet de constituer une véritable réserve
sanguine rapidement disponible. Le cerveau possède aussi la
capacité d’améliorer l’extraction de l’oxygène du sang qui, à l’état
basal, n’est pas maximale. Cette capacité d’extraction de l’oxygène
peut ainsi être rapidement portée à 100 %, permettant de compenser,
au moins dans un premier temps, la diminution pathologique du
débit sanguin cérébral [81] .
INFARCTUS CÉRÉBRAL ET PÉNOMBRE ISCHÉMIQUE
L’infarctus cérébral est la résultante d’une diminution puis de l’arrêt
de la perfusion du tissu cérébral ainsi que du dépassement des
capacités des systèmes de suppléance. À l’échelon individuel, la
gravité de l’expression clinique d’une occlusion artérielle est donc
fortement dépendante d’une part de la qualité des réseaux
anastomotiques et d’autre part des capacités de régulation du débit
sanguin cérébral. En dépit de la mise en jeu des moyens de
protection préalablement décrits, une altération fonctionnelle du
métabolisme cellulaire apparaît dès que le débit sanguin cérébral est
inférieur à 22 mL/min/100 g de cerveau [45] . En cas d’occlusion
artérielle, on distingue un centre d’ischémie dense au sein duquel le
débit sanguin est inférieur à 10 mL/min/100 g et au pourtour, une
zone de tissu avec un débit intermédiaire entre 18 et
10 mL/min/100 g. Cette zone, désignée sous le terme de pénombre
ischémique, correspond à la partie du tissu cérébral ischémié où le
débit sanguin est insuffisant pour maintenir un fonctionnement
cellulaire normal, la survie cellulaire y demeurant cependant assurée
dans un premier temps (fig 3) [2] . À l’électroencéphalogramme (EEG)
et sur les potentiels évoqués corticaux, on note un silence électrique
complet, réversible à condition que le flux artériel soit rétabli [45] .En
imagerie par résonance magnétique (IRM), les données récentes de
la littérature suggèrent que la différence entre les anomalies en
imagerie de perfusion et celles en imagerie de diffusion puisse être
représentative de cette zone de pénombre, constituant peut-être un
marqueur de choix pour la sélection des patients les plus à même
de bénéficier de traitement comme la fibrinolyse [67] . En deçà de
10 mL/min/100 g de cerveau, la zone d’oligémie maximale tolérable
est atteinte. Si cet état d’oligémie se prolonge plus de quelques
dizaines de minutes, le tissu cérébral évolue vers un état de mort
cellulaire (fig 3) [42] . De même, la mort cellulaire survient lorsque le
débit sanguin cérébral est maintenu plus de 3 minutes à moins de
10 mL/min/100 g de cerveau [2] . L’IRM de diffusion pourrait
s’avérer là encore un outil remarquable pour évaluer précocement
la mort neuronale [67] .
DIVERSITÉ DES MÉCANISMES VASCULAIRES
À L’ORIGINE D’UN INFARCTUS CÉRÉBRAL
La diminution du débit sanguin cérébral à l’origine du
développement de lésions ischémiques, voire d’un infarctus cérébral,
peut résulter de causes et de mécanismes divers. Trois mécanismes
principaux sont à retenir : le mécanisme embolique artérioartériel
ou d’origine cardiaque, le mécanisme hémodynamique et l’atteinte
des artères perforantes.

Neurologie Physiopathologie de l’ischémie cérébrale 17-045-A-80
Mécanisme embolique
Le mécanisme embolique, surtout évoqué par l’apparition brutale
du déficit neurologique, semble être le plus souvent impliqué dans
la pathogénie des infarctus cérébraux [74] . Il peut s’agir d’une embolie
fibrinoplaquettaire à partir d’un thrombus blanc résultant de
l’adhésion des plaquettes sur la plaque d’athérosclérose, d’une
embolie fibrinocruorique provenant de la fragmentation d’un
thrombus mural à partir d’une plaque d’athérosclérose ulcérée, d’un
thrombus formé dans une cavité cardiaque ou encore, ce qui est plus
rare, de la migration à travers un foramen ovale perméable d’un
thrombus veineux profond [8] . Il peut s’agir aussi d’une embolie de
cholestérol provenant du contenu athéromateux de la plaque,
migrant dans la circulation à l’occasion de la rupture de celle-ci,
d’une exceptionnelle embolie calcaire à partir d’un rétrécissement
aortique calcifié ou encore de l’embolie de matériel septique dans le
cadre d’une endocardite infectieuse. Enfin, il faut signaler la
possibilité là encore exceptionnelle d’embolie artérielle de cellules
néoplasiques à partir d’un néoplasme profond ou d’une tumeur
intracardiaque tel un myxome. En imagerie, il est habituel de
considérer que les infarctus cérébraux consécutifs à un mécanisme
embolique sont plus volontiers des infarctus touchant le territoire
de l’une des grosses artères intracrâniennes (sylvienne, cérébrale
antérieure, cérébrale postérieure...) [77] . Ceci n’a cependant aucun
caractère exclusif, il faut en effet garder à l’esprit que le diagnostic
du mécanisme, en dehors de l’imagerie, reste basé sur un faisceau
d’arguments cliniques ainsi que sur les résultats des explorations
vasculaires.
Mécanisme hémodynamique
L’accident hémodynamique est lui surtout évoqué lorsque la
symptomatologie neurologique déficitaire est fluctuante, en
particulier lorsque cette fluctuation clinique est corrélée aux
changements de position (lever brusque, passage en station assise)
ou si elle est associée à une diminution de la pression artérielle, et
ce, quelle qu’en soit la cause. Ce type de mécanisme s’observe
parfois en cas de rétrécissement sévère d’une grosse artère à destinée
cérébrale, que ce rétrécissement soit d’origine athéromateuse ou non
comme c’est le cas lors de certaines dissections artérielles [9, 62] .Ilest
par ailleurs possible que ce type de mécanisme soit mis en évidence
lors d’infarctus en rapport avec un hémodétournement tel par
exemple un vol sous-clavier ou encore à l’occasion d’un choc
cardiogénique [86] . En dehors d’infarctus siégeant dans le territoire
des gros vaisseaux, ce type de mécanisme serait plutôt responsable
du développement d’infarctus jonctionnels, à savoir des infarctus
touchant de manière préférentielle la jonction de deux territoires
artériels (jonction du territoire antérieur de l’artère sylvienne et celui
de l’artère cérébrale antérieure par exemple) [9] . Les infarctus
consécutifs à un choc cardiogénique sont, quant à eux, plus
volontiers des infarctus bilatéraux, parfois de type jonctionnel ou
encore touchant préférentiellement les noyaux gris centraux [28] .
Atteinte des artères perforantes
L’atteinte des artères perforantes est le plus souvent consécutive à
une pathologie de la paroi artérielle sous la forme d’une
lipohyalinose dans le contexte d’une hypertension artérielle ou d’un
diabète [94] . La pathologie de ces petites artères se traduit
cliniquement par le développement de lésions ischémiques dites
lacunaires (infarctus cérébraux de petite taille) ou par la survenue
d’hémorragies profondes. Il semblerait que l’infarctus soit déterminé
par l’obturation de l’une des branches perforantes profondes mais
le mécanisme précis de la constitution de tels infarctus demeure
encore discuté [44] . Le diagnostic peut cependant être orienté par la
symptomatologie clinique où de nombreux syndromes plus ou
moins spécifiques ont été décris [32] . Chez certains patients, ces
lésions lacunaires peuvent être multiples. Dans ce contexte, la
survenue d’une nouvelle lésion est parfois de diagnostic difficile, les
séquences d’IRM de diffusion permettraient là encore d’en faciliter
le dépistage [82] .
Cœur Pénombre
Dépolarisation
Excitotoxicité
Autres mécanismes
Inflammation post-ischémique
Minutes Heures Jours
Apoptose
Temps
4 Évolution dans l’espace et au cours du temps des mécanismes impliqués dans l’ischémie
cérébrale.
Parmi les mécanismes évoqués lors de la survenue d’un infarctus
cérébral, deux autres doivent encore être discutés. D’une part, le
spasme artériel, qui complique fréquemment les hémorragies
méningées, est une cause d’infarctus cérébral chez les patients ayant
présenté une rupture de malformation vasculaire cérébrale. Dans ce
contexte, la mise en jeu de vasoconstricteurs puissants comme
l’endothéline a été évoquée [21] . Enfin, un état d’hyperviscosité
sanguine, secondaire par exemple à un syndrome polyglobulique
ou à la présence d’une protéine monoclonale anormale en grande
quantité dans le sang peut constituer un facteur favorisant ou
aggravant parfois discuté [34] . Si le mécanisme responsable de
l’infarctus cérébral va guider la conduite à tenir thérapeutique, en
particulier la mise en place des traitements de prévention
secondaire, le développement de traitements neuroprotecteurs,
éventuellement utilisables à la phase aiguë de l’infarctus cérébral,
reste actuellement conditionné par la nature des lésions à l’échelon
cellulaire et moléculaire [27, 68] .
PRINCIPAUX MÉCANISMES CELLULAIRES MIS EN JEU
AU COURS DE L’ISCHÉMIE CÉRÉBRALE
Les travaux réalisés ces dernières années ont permis de montrer que
les lésions du tissu cérébral consécutives à l’ischémie étaient la
résultante de nombreux mécanismes intriqués et évolutifs dans le
temps ainsi que dans leur localisation (fig 4). En effet, le cœur de
l’ischémie, c’est-à-dire la zone de tissu cérébral où la diminution du
débit sanguin et la privation énergétique sont les plus précoces et le
plus sévère, est le siège d’une nécrose tissulaire. Cette forme
particulière de mort cellulaire, aux caractéristiques
anatomopathologiques spécifiques (gonflement des organites
intracellulaires et du cytoplasme, lyse osmotique, extrusion du
contenu cellulaire dans l’espace extracellulaire) [63] , se développe
rapidement au décours de l’ischémie et met en jeu des processus
pathologiques au sein du cytoplasme cellulaire. Parmi ces derniers,
il convient de citer l’excitotoxicité médiée par le calcium et le
glutamate ainsi que les phénomènes de dépolarisation péri-infarctus
(fig 4) [46, 53] . Au sein de la zone dite de pénombre, celle où persiste
un certain degré de perfusion du tissu cérébral, la mort cellulaire
résulte principalement d’un processus particulier, l’apoptose (fig 4).
Ce type de mort cellulaire se différencie de la nécrose par ses aspects
anatomopathologiques (condensation de la chromatine,
fragmentation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), convolution
des membranes cytoplasmique et nucléaire, rétraction cellulaire)
ainsi que par son mode de développement [38] . L’apoptose est un
mécanisme de mort cellulaire qui s’est développé avec la naissance
des organismes multicellulaires et constitue, en quelque sorte, un
suicide qui permet la construction d’un système multicellulaire.
Dans cette description initiale, l’apoptose est un phénomène
physiologique que l’on retrouve à travers toute la phylogénie. Cette
forme particulière de mort cellulaire programmée résulte en fait de
la modulation permanente de nombreux gènes codant pour des
3

17-045-A-80 Physiopathologie de l’ischémie cérébrale Neurologie
protéines pro- ou antiapoptotiques [38] . Dans certaines conditions
pathologiques telle l’ischémie cérébrale, la balance entre ces
protéines pro- et antiapoptotiques est en faveur des premières et
conduit inéluctablement vers la mort cellulaire [38] . Enfin, l’ischémie,
le déficit énergétique et l’accroissement des concentrations
intracytoplasmiques en calcium vont contribuer à la mise en jeu de
nombreux processus délétères tels que la production de substances
oxydantes et l’activation des voies de l’inflammation dont les effets
différés dans le temps contribuent là encore à majorer les lésions
tissulaires cérébrales (fig 4) [5, 15, 68] . Bien que souhaitable dans
certaines conditions, la reperfusion du tissu ischémié peut, elle aussi,
avoir des conséquences défavorables [41] . Les lésions tissulaires
cérébrales peuvent en effet être majorées dans ce contexte en raison
de l’exacerbation des processus oxydatifs et inflammatoires [41] ou
encore, comme nous l’aborderons plus en détail ultérieurement, par
le biais du développement d’anomalies fonctionnelles au sein des
vaisseaux cérébraux [4, 19, 64] .
Mécanismes délétères précoces
HOMÉOSTASIE ET TOXICITÉ DU CALCIUM
AU SEIN DU TISSU NEURONAL
Le calcium constitue l’un des principaux seconds messagers au sein
des cellules neuronales. Il est impliqué dans les mécanismes de
libération des neurotransmetteurs, dans l’excitabilité membranaire
et dans la modulation de nombreux processus métaboliques [53] .En
l’absence de tout processus actif, le calcium aurait spontanément
tendance à passer du milieu extracellulaire au milieu intracellulaire
en raison d’un important gradient de concentration
transmembranaire. En effet, la concentration en calcium du milieu
extracellulaire est environ 10 000 fois plus importante que celle du
milieu intracellulaire (fig 5) [53] . Si le calcium peut pénétrer la cellule
par l’intermédiaire de canaux calciques voltage-dépendants ou via
les récepteurs des canaux N-méthyl-D-aspartate (NMDA), le
maintien d’une faible concentration intracellulaire en calcium
s’effectue, dans les conditions physiologiques, par la mise en jeu de
différents systèmes dont le fonctionnement est coûteux en énergie.
D’une part, le calcium intracellulaire peut être stocké au sein des
protéines cytoplasmiques, du réticulum endoplasmique ou encore
dans les mitochondries où un état d’équilibre parfois précaire est
maintenu par les échangeurs Na + /Ca2+ et H + /Ca2+ (fig 5). D’autre
part, une partie du calcium peut être extériorisée par mise en jeu de
la Na + /K + adénosine triphosphatase (ATPase), de l’échangeur Na +
/Ca2+ et de la Ca2+ ATPase au sein de la membrane plasmique
(fig 5) [53, 68] . Le fonctionnement de ces systèmes requiert une
importante consommation d’énergie, la déplétion énergétique
induite par l’ischémie va donc brusquement interrompre la
régulation des flux calciques, ce qui implique la saturation rapide
des différents systèmes de stockage et l’augmentation des
concentrations intracellulaires en calcium. Cette élévation du
calcium intracellulaire, largement facilitée par ailleurs par la
libération du glutamate (fig 6), va initier une cascade d’événements
délétères pour le tissu cérébral parmi lesquels un dysfonctionnement
des mitochondries (déficit énergétique et synthèse de radicaux libres
toxiques), la mise en jeu de systèmes enzymatiques capables de
dégrader différentes structures de la cellule (lipase, endonucléases
et protéases) ou encore l’activation de la NO synthase de type I
(production de NO cytotoxique), autant d’éléments à même de
contribuer directement ou indirectement à la mort neuronale
(fig 7) [27] .
GLUTAMATE ET EXCITOTOXICITÉ
La déplétion énergétique secondaire à l’ischémie favorise la
dépolarisation neuronale et gliale. Dans ces conditions, les canaux
calciques voltage-dépendants se trouvent activés, facilitant ainsi la
libération de glutamate dans l’espace extracellulaire (fig 6) [50] .
L’élévation de la concentration du glutamate est d’autre part
4
[Ca 2+ ] e ~ 1-2 mmol/L
[Ca2+ ] i ~ 10-4 mmol/L
Ca2+ Na +
H +
Canal Ca 2+
Voltagedépendant
Échangeur
Na + /Ca +
Échangeur
H + /Ca +
Na + /Ca2+ /K + Na + /K +
Ca
Mitochondrie
2+
Ca2+ Ca2+ NMDA-R AMPA-R
KA-R
Transporteur
Ca 2+
RYR
consécutive à l’altération de sa recapture présynaptique, elle aussi
dépendante de mécanismes consommateurs d’énergie [27] . Par
l’activation de différents récepteurs, le glutamate présent au sein de
Ca 2+
K + Na +
Na + Ca 2+ Ca 2+
Na + /K +
ATPase
Échangeur
Na + /Ca 2+
Ca 2+
ATPase
Ca
Réticulum endoplasmique
2+
IP3R Ca 2+
ATPase
5 Principaux intervenants dans l’homéostasie neuronale du calcium. [Ca 2+ ]e/i :
concentration calcique extra- et intracellulaire ; NMDA-R : récepteur N-méthyl-Daspartate
; AMPA-R : récepteur -amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionate ;
KA-R : récepteur kaïnate ; RYR : récepteur ryanodine ; IP 3R : récepteur de l’inositol
triphosphate.
Dépolarisation
péri-infarctus
Récepteurs ionotropiques
(NMDA, AMPA, kaïnate)
Canal Ca 2+
Voltage-dépendant
Ca 2+
Ischémie
Défaillance énergétique
K +
Na +
Ca2+ [Ca 2+ ]
Dépolarisation
Œdème
Glutamate
Récepteur métabotropique
Prot G
PLC
IP 3
[Ca 2+ ]
Réticulum endoplasmique
6 Excitotoxicité et dépolarisation péri-infarctus. PLC : phospholipase C ; DAG : diacylglycérol
; NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; AMPA : -amino-3-hydroxy-5-méthyl-
4-isoxazole propionate ; IP 3 : inositol triphosphate.
Gènes d'expression
Immédiate (p53…)
Apoptose
Ischémie
Glutamate Augmentation du [Ca 2+ ]
NF-κB
Cytokines (TNF-α, IL 1 -β)
NOS de type II Protéines d'adhésion
ICAM-1, VCAM-1
P-sélectine
E-sélectine
Radicaux libres
Infiltration leucocytaire
du foyer ischémique
Mort cellulaire
DAG
NOS de type I
Lipolyse membranaire
Lésions des mitochondries
Radicaux libres
7 Rôle initiateur du calcium sur les principaux mécanismes cellulaires mis en jeu au
cours de l’ischémie cérébrale. IL : interleukine ; TNF : tumor necrosis factor ; NOS :
monoxyde d’azote synthase ; ICAM : intercellular adhesion molecule; VCAM : vascular
cell adhesion molecule.

Neurologie Physiopathologie de l’ischémie cérébrale 17-045-A-80
Tableau I. – Systèmes enzymatiques impliqués dans le stress oxydant au cours de l’ischémie cérébrale.
Enzyme Agents oxydants Activation Ca 2+ Expression Cellules
NO synthase neuronale (NOS I) NO . + Constitutive N
NO synthase inductible (NOS II) NO . - Inductible L, M, A, E
NO synthase endothéliale (NOS III) NO . + Constitutive E
Xanthine déhydrogénase/xanthine
oxydase (XDH/XO)
.- O2 + Constitutive E
Cyclo-oxygénase-1 (COX-1) .- O2 - Constitutive N, A, M, E
Cyclo-oxygénase-2 (COX-2) .- O2 - Inductible N, A, M, E
NADPH oxydase (NADPHO) .- O2 - Constitutive L
Myéloperoxydase HOCl - Constitutive M
Monoamine oxydase H2O2 - Constitutive N, A, E
NO .: radical oxyde nitrique ; O 2 .- : anion superoxyde ; HOCl : acide hypochlorique ; H2O 2:hydrogène peroxyde ; + : activation Ca 2+ -dépendant ; - : activation Ca 2+ -indépendant ; N : neurone ; L : leucocyte ; M : microglie/macrophage ; A :
astrocyte ; E : endothélium.
l’espace synaptique va contribuer à l’augmentation de la
concentration intracellulaire en calcium. Parmi les récepteurs du
glutamate, on décrit des récepteurs ionotropiques ou récepteurs
canaux qui sont perméables aux ions Na +, K + et/ou Ca 2+ [68, 85] . Ces
récepteurs sont aussi caractérisés par leur réponse à d’autres agents
pharmacologiques comme le NMDA, l’ a-amino-3-hydroxy-5méthyl-4-isoxazole
propionate (AMPA) ou le kaïnate [27, 85] . Il est par
ailleurs décrit plusieurs récepteurs métabotropiques qui, par
définition, sont couplés à une protéine G et à différents systèmes de
signalisation intracellulaire, en particulier à la phospholipase C et à
la protéine kinase C [85] . Les données récentes de la littérature
montrent que l’activation des récepteurs métabotropiques des
groupes II et III, de localisation présynaptique préférentielle,
permettrait d’induire une neuroprotection alors que l’activation des
récepteurs du groupe I, plutôt de localisation postsynaptique,
contribuerait à l’aggravation des lésions [27, 85] . La majoration des
lésions cérébrales résulte en partie, dans ce contexte, de la libération
massive du Ca 2+ contenu dans le réticulum endoplasmique via
l’activation d’un récepteur spécifique de l’inositol triphosphate
(fig 5, 6) [68] .
ŒDÈME ET DÉPOLARISATION PÉRI-INFARCTUS
La dépolarisation membranaire et la mise en jeu des récepteurs
ionotropiques sensibles au glutamate vont s’accompagner d’une
entrée massive d’ions Na + dans les cellules et de la sortie d’ions K +
(fig 6). L’entrée d’ions Na + va être associée à un afflux de molécules
d’eau responsable d’un œdème cellulaire cytotoxique [1] . La
dépolarisation membranaire contribue par ailleurs à l’activation des
canaux Ca2+ voltage-dépendants (fig 6) et donc à la libération de
glutamate, concourant ainsi à l’entretien des phénomènes décrits
dans le paragraphe précédent. La dépolarisation péri-infarctus
correspond quant à elle à la propagation, dans le tissu cérébral, de
dépolarisations membranaires répétées [46] . Ces dépolarisations périinfarctus
consécutives à la libération de glutamate et d’ions K +,
d’abord décrites sur des modèles d’ischémie cérébrale expérimentale
chez la souris, le rat et le chat, semblent pouvoir se répéter plusieurs
fois par heure et ce de manière prolongée [27] . Il semble que ces
épisodes de dépolarisations puissent avoir un effet délétère sur le
parenchyme cérébral dans la mesure où, chez l’animal, le nombre
de ces dépolarisations est corrélé à l’importance des lésions
cérébrales [66] . La contribution réelle des dépolarisations périinfarctus
à la physiopathologie de l’ischémie cérébrale chez l’homme
est cependant beaucoup plus difficile à établir et ce principalement
en raison des difficultés à les détecter tant par les méthodes
électrophysiologiques qu’en imagerie fonctionnelle.
NO et ischémie cérébrale
Le NO, à l’instar du calcium, est un médiateur ubiquitaire impliqué
dans de nombreux processus physiologiques ou pathologiques tels
que la vasorelaxation dépendant de l’endothélium, la neuro-
transmission au sein des systèmes nerveux central et périphérique
ainsi que l’inflammation et les réponses immunitaires non
spécifiques [13, 47] . Au cours de l’ischémie cérébrale, le NO semble
être une cible pharmacologique aux perspectives intéressantes bien
que difficile à mettre en œuvre dans la mesure où le NO peut être,
successivement voire simultanément, le médiateur de mécanismes
délétères et protecteurs [47] .
QUELQUES ÉLÉMENTS DE LA PHYSIOLOGIE DU NO
Le NO est synthétisé par oxydation de la L-arginine via une enzyme,
la NO synthase (NOS) en présence de nombreux cofacteurs tels le
nicotinamide-adénine-dinucléotide phosphatase (NADPH) et la
tétrahydrobioptérine [13] . Il existe trois isoformes de la NOS dont les
modalités d’activation et de localisation sont variables (tableau I). On
décrit deux isoformes dites constitutives, la NOS de type I et la NOS
de type III, de localisation respective neuronale et endothéliale d’où
parfois leur dénomination de NOS neuronale et de NOS
endothéliale (tableau I). Ces isoformes de la NOS ont pour principale
caractéristique d’être activées de manière calcium-dépendante [13, 15] .
À l’inverse, l’activation de la NOS de type II ou NOS inductible est
indépendante du calcium. Cette isoforme de la NOS est induite
principalement par les médiateurs de l’inflammation telles certaines
cytokines et endotoxines. Cette isoforme est retrouvée dans de
nombreuses cellules tels les leucocytes, les macrophages, les cellules
gliales, les astrocytes ou encore l’endothélium vasculaire
(tableau I) [13, 15] . Dans les conditions physiologiques, outre son rôle
de comédiateur au sein du système nerveux, le NO est impliqué
dans la régulation du débit sanguin cérébral. En effet, le NO produit
par l’endothélium permet une vasodilatation artérielle par relaxation
des cellules musculaires lisses vasculaires après activation de la
guanylate cyclase [47] .
DUALITÉ DES EFFETS DU NO
AU COURS DE L’ISCHÉMIE CÉRÉBRALE
Effets délétères du NO
Dans les minutes qui suivent le début de l’ischémie, la NOS de type
I ou NOS neuronale est activée sous l’effet de l’augmentation du
calcium intracellulaire (fig 6) [47] . Le NO ainsi produit participe à la
formation de radicaux libres (tableau I), en particulier de
peroxynitrites par combinaison avec l’anion superoxyde [6] . Au sein
des cellules neuronales mais aussi endothéliales, ces radicaux libres
sont responsables de la peroxydation des lipides membranaires et
de l’oxydation des protéines, contribuant ainsi à la mort cellulaire
(fig 8). Le NO induit par ailleurs une fuite de fer du milieu
intracellulaire, fer qui est alors disponible pour la formation de
nouveaux radicaux libres permettant ainsi l’exacerbation de la
peroxydation lipidique [39] . Après quelques heures, c’est la NOS de
type II qui se trouve induite sous l’effet des médiateurs de
l’inflammation [13, 47] . L’augmentation de l’activité de cette NOS
inductible, en particulier dans les cellules astrocytaires et gliales,
l’endothélium vasculaire et les macrophages, conduit là encore à la
5

17-045-A-80 Physiopathologie de l’ischémie cérébrale Neurologie
Vaisseau cérébral
Tissu cérébral
Polynucléaire
activé
NOS II
NO
Astrocytes et cellules gliales
Plaquettes
Effets antiagrégant,
antiadhésion leucocytaire
et fibrinolytique
Endothélium
NOS II
Neurone
Aggravation du déficit énergétique
Majoration de l'excitotoxicité
Contribution à l'apoptose
majoration des lésions ischémiques cérébrales (fig 8). D’autre part,
le NO est à même d’aggraver le déficit énergétique cellulaire par
l’intermédiaire de plusieurs mécanismes : inhibition de l’enzyme
glycolytique glycéraldéhyde-3-phosphate déhydrogénase (GAPDH),
inhibition des enzymes mitochondriales (aconitase, complexes I
et II) [39] , limitation de la formation d’ATP par inhibition de la
créatine kinase [40] et activation de la polyadénosine diphosphate
(ADP)-ribose synthétase (PARS) [96] . Enfin, la production conjointe
de NO par les NOS de type II et de type I contribue à la mort
cellulaire par la majoration de l’excitotoxicité induite par le
glutamate via la sensibilisation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate,
par l’induction de lésions de l’ADN via l’inhibition de la
ribonucléotide réductase, par l’activation de la PARS ainsi que par
la participation aux processus inflammatoires et aux mécanismes
déclencheurs de l’apoptose [10, 47] .
Effets potentiellement bénéfiques du NO
Modulation du débit sanguin
Protection endothéliale
NOS II
NOS I
NO + O - 2
NOS III
ONOO -
Nécrose
cellulaire
8 Implication du monoxyde d’azote (NO) dans les mécanismes cellulaires au cours
de l’ischémie cérébrale. NOS : monoxyde d’azote synthase.
En balance de ces effets délétères, le NO pourrait aussi avoir des
effets favorables au cours de l’ischémie cérébrale [47] . De nombreux
travaux réalisés ces dernières années ont permis d’entrevoir ce rôle
favorable du NO qui semble s’exercer via l’activation de la NOS de
type III [47, 80] . Cet effet bénéfique pourrait en partie résulter de
l’amélioration du débit sanguin cérébral via la vasorelaxation induite
par le NO endothélial [80] . Le NO pourrait aussi améliorer la
microcirculation par ses effets fibrinolytiques, antiagrégant
plaquettaire et antiadhésion leucocytaire [47] . Ces effets favorables
résulteraient de l’activation de la guanylate cyclase, de l’inhibition
de la lipoxygénase, d’interactions avec le complexe CD11-CD18 ou
encore de l’inhibition de l’expression des molécules d’adhésion [23,
47] . Par ailleurs, il a été évoqué le fait que le NO puisse altérer le
fonctionnement du récepteur NMDA [31, 56] ainsi qu’il serait à même,
dans certaines conditions, de contrer les processus oxydatifs, se
comportant alors comme un piégeur de radicaux libres [92] .
Cependant, les conditions dans lesquelles pourraient se développer
ces effets favorables demeurent encore difficiles à établir. Si les
expériences réalisées avec des souris déficientes pour le gène de la
NOS de type III démontrent que celle-ci joue un rôle important dans
le développement de mécanismes protecteurs au cours de l’ischémie,
la modulation pharmacologique de la voie du NO au décours
immédiat de l’ischémie n’est pas aisée [80] . En revanche,
l’augmentation de l’expression et/ou de l’activité de la NOS de type
III, préalablement à la survenue de l’ischémie cérébrale, serait peutêtre
plus facile à mettre en œuvre et permettrait le développement
d’une neuroprotection [30] . De nombreux travaux apportent ainsi des
arguments en faveur de la possibilité de développer une
neuroprotection préventive, ce qui pourrait constituer une approche
nouvelle du traitement de l’ischémie cérébrale [16, 25, 33] .
6
NO
Mécanismes délétères développés
de manière différée
INFLAMMATION POSTISCHÉMIQUE
Mise en œuvre de la réponse inflammatoire
L’élévation du calcium intracellulaire, la production de radicaux
libres et l’hypoxie permettent la synthèse de facteurs de transcription
pro-inflammatoire comme le facteur nucléaire NF-jB [71] , le facteur
induit par l’hypoxie HIF-1 [79] , le facteur régulateur des interférons
IRF-1 [48] et le facteur de transcription STAT-3 [76] . L’activation de ces
facteurs de transcription permet l’expression de nombreux
médiateurs de l’inflammation tels que le facteur d’activation
plaquettaire (PAF) ou les cytokines tumor necrosis factor (TNF)-a et
interleukine (IL) 1-b [59, 84, 99] . Dans un deuxième temps, ces médiateurs
permettent l’expression de molécules d’adhésion à la surface de
l’endothélium (fig 7, 9), en particulier d’intercellular adhesion molecule
(ICAM)-1, vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1, des P-sélectines
et E-sélectines [58, 97] . Ces molécules d’adhésion interagissent avec des
récepteurs situés à la surface des polynucléaires neutrophiles afin
d’en favoriser l’adhésion à l’endothélium puis la migration au sein
du parenchyme cérébral où 5à7jours après le début de l’ischémie,
ces cellules sont prédominantes (fig 9) [47] . Les cellules gliales et les
astrocytes participent aussi à ces processus inflammatoires, en
particulier au sein de la zone de pénombre [84] . Dans ce contexte, la
modulation de la réponse inflammatoire sur des modèles
expérimentaux d’ischémie cérébrale permet de générer une
neuroprotection. Les lésions ischémiques cérébrales sont ainsi moins
sévères lorsque l’infiltration leucocytaire est prévenue par
l’induction d’une neutropénie systémique [3] , lorsque les molécules
d’adhésion ou leurs récepteurs sont bloqués par des anticorps
neutralisants ou lorsque l’ischémie est réalisée chez des souris
déficientes en ICAM-1 [20] , de même lorsque l’action des médiateurs
inflammatoires IL 1-b et TNF-a est bloquée [60, 93] .
Processus cytotoxiques consécutifs à la réponse
inflammatoire
L’inflammation post-ischémique peut contribuer aux lésions
cérébrales par plusieurs mécanismes. Si l’obstruction des
microvaisseaux par les polynucléaires peut majorer les lésions
ischémiques [24] , la production de médiateurs toxiques par les cellules
inflammatoires activées est aussi un élément déterminant (fig 9). En
effet, dans les modèles d’ischémie cérébrale chez le rongeur ainsi
que chez les patients ayant présenté un infarctus cérébral, les
polynucléaires peuvent induire la NOS de type II dont nous avons
Vaisseau cérébral
Tissu cérébral
COX-2
Prostanoïdes cytotoxiques
Radicaux libres
Protéines d'adhésion
NOS II
Polynucléaires
activés
Cytokines
(TNF-α, IL 1 -β)
NO
cytotoxique
Infiltration du
parenchyme cérébral
NOS II
Endothélium
Astrocytes et cellules gliales
9 Principaux processus mis en jeu au cours de l’inflammation post-ischémique.
NO : monoxyde d’azote ; NOS : monoxyde d’azote synthase ; TNF : « tumor necrosis
factor » ; IL : interleukine.

Neurologie Physiopathologie de l’ischémie cérébrale 17-045-A-80
déjà abordé les effets délétères dans le chapitre précédent (fig 9) [35,
47] . Outre la NOS de type II, les neurones situés au sein de la zone
ischémiée et les polynucléaires activés expriment la cyclooxygénase-2
(COX-2), une enzyme impliquée dans la synthèse de
radicaux superoxydes et de prostanoïdes cytotoxiques (fig 9) [70] . Les
processus inflammatoires post-ischémiques vont ainsi contribuer à
majorer le stress oxydant au cours de l’ischémie cérébrale. Ces
réactions inflammatoires pourraient constituer par ailleurs l’une des
voies facilitant le développement de l’apoptose, des travaux récents
ayant démontré que l’utilisation d’anticorps antimolécules
d’adhésion permet de réduire la mort cellulaire par apoptose au sein
du tissu ischémié [17] . Enfin, il ne faut pas négliger la participation
des cellules inflammatoires au remodelage tissulaire et aux
processus de réparation qui se mettent en place dans les jours ou les
semaines suivant l’ischémie. Par la production d’ostéopontine, il
semblerait en effet que les macrophages et les cellules gliales activées
jouent un rôle dans les processus de réparation. Cette protéine
favoriserait la migration des astrocytes et des cellules gliales au sein
des tissus ischémiés et en permettrait ainsi la réorganisation [29] . Cet
aspect de l’inflammation post-ischémique encore peu exploré
pourrait lui aussi receler d’intéressantes perspectives thérapeutiques.
APOPTOSE ET ISCHÉMIE CÉRÉBRALE
L’évolution vers la nécrose ou l’apoptose dépend en partie de la
nature et de l’intensité du stimulus (activation des récepteurs du
glutamate, surcharge en calcium, radicaux libres, NO, lésions de la
mitochondrie, inflammation…) mais aussi du type cellulaire
concerné ainsi que de son état de développement [57] . Comme nous
l’avons déjà abordé en détail, la nécrose est le mécanisme
prédominant à la phase initiale de l’ischémie, alors que l’apoptose
apparaît plus tardivement et siège de manière préférentielle au sein
de la zone de pénombre [38, 57] . Le développement de cette modalité
particulière de mort cellulaire est sous la dépendance de différents
mécanismes que l’on pourrait classer en mécanismes initiateurs et
effecteurs. L’initiation de l’apoptose résulte de l’activation de gènes
d’expression immédiate dont p53 [38] . L’activation de ces gènes sous
l’influence de l’hypoxie, de la surcharge en calcium, du NO permet
de moduler l’expression de nombreuses protéines impliquées dans
le développement de l’apoptose (fig 10) [13, 38, 83] . On distingue ainsi
des protéines dont l’expression va favoriser le développement de
l’apoptose (protéines proapoptotiques : Bax, Bid …) et des protéines
qui, au contraire, limitent le développement de ce type de mort
cellulaire (protéines antiapoptotiques : Bcl-2, Bcl-xL…) [38] . La phase
effectrice de l’apoptose est en partie modulée au niveau des
mitochondries et met en jeu deux voies différentes, l’une indirecte
dépendant des caspases (cysteinyl aspartate specific proteinase), l’autre
permettant une fragmentation plus directe de l’ADN cellulaire
(fig 10) [83] . L’activation de la voie dépendante des caspases nécessite
la libération de cytochrome C et l’activation d’un complexe
proapoptotique. Celui-ci associe un facteur activateur de l’apoptose
(APAF-1) et la caspase 9. Ce complexe proapoptotique permet le
développement de la phase finale de l’apoptose par activation de la
caspase 3 et d’une ADNase caspase-dépendante (fig 10) [38, 83] . L’autre
voie, plus directe, met en jeu le facteur inducteur de l’apoptose (AIF)
libéré par la mitochondrie et capable d’induire la fragmentation de
l’ADN cellulaire indépendamment de l’action de toute autre
ADNase (fig 10) [83] . Cette description simplifiée des processus
concourant au développement de l’apoptose ne laisse peut-être pas
apparaître l’extrême complexité des mécanismes mis en jeu au cours
de celle-ci. D’une part, il existe des arguments pour une activation
très précoce de l’apoptose au cœur de l’ischémie par des voies
indépendantes de la mitochondrie et de la caspase 9 [7] . D’autre part,
plus de 12 caspases sont en fait impliquées dans le développement
de l’apoptose au cours de l’ischémie cérébrale et ce, tant lors de
l’initiation de celle-ci qu’au moment de la mise en jeu des
mécanismes effecteurs [38] . Le développement et la mise au point
d’inhibiteurs des caspases pourraient ouvrir, dans ce contexte,
d’importantes perspectives thérapeutiques.
Caspase-9
Hypoxie - [Ca 2+ ] - NO
Gènes d'expression immédiate (IEG)
p 53, Fas, Jun …
Facteurs proapoptotiques
Bax, Bid …
Procaspase-3 Caspase-3
+ -
Autres éléments à prendre
en considération
Facteurs antiapoptotiques
Bcl-2, Bcl-x L …
Cyt c AIF
APAF-1
Activation de l'ADNase
caspase-dépendante
Fragmentation
de l'ADN
10 Implication de la mitochondrie dans le développement de l’apoptose au cours de
l’ischémie cérébrale. NO : monoxyde d’azote ; Cyt c : cytochrome c ; APAF-1 : « apoptosis
activating factor-1 » ; AIF : « apoptosis inducing factor » ; ADN : acide désoxyribonucléique.
EFFETS DE LA REPERFUSION ET PROBLÈME
PARTICULIER DU « TISSUE PLASMINOGEN
ACTIVATOR » (t-PA)
Si l’on considère l’ischémie cérébrale sous l’angle purement
vasculaire, il apparaît évident que la reperfusion est un élément
important dans la perspective de la limitation des lésions
neurologiques. Les essais de fibrinolyse ont été menés dans cet
esprit, menant à une indication restrictive du recombinant-tissue-type
plasminogen activator (rt-PA) aux États-Unis et au Canada et à la
récente autorisation de mise sur le marché de ce produit en
Europe [54] . En dépit des bénéfices de ce traitement, la reperfusion ne
semble cependant pas avoir que des effets favorables. En raison de
la correction parfois brutale de l’hypoxie secondaire à l’ischémie, la
reperfusion va s’accompagner d’une majoration des processus
oxydatifs. L’ensemble des voies du stress oxydant (tableau I) mises
en jeu au cours de l’ischémie vont être ainsi exacerbées, concourant
à la possible aggravation des lésions cérébrales [41] . D’autre part,
l’afflux d’éléments figurés du sang, en particulier de leucocytes, va
contribuer au développement des processus inflammatoires et par
conséquent à majorer les lésions du tissu cérébral [78] . Moins connu
est le développement d’anomalies fonctionnelles au sein de
l’endothélium et des cellules musculaires lisses vasculaires. La
reperfusion peut en effet générer une altération de la réactivité
vasculaire au sein des vaisseaux cérébraux, en particulier la perte
du tonus vasculaire, la diminution de leurs capacités de contraction
à la sérotonine ou encore l’abolition de la vasorelaxation
endothélium-dépendante, autant d’éléments à même de limiter les
possibilités d’adaptation du débit sanguin cérébral [19] . D’autre part,
la reperfusion des vaisseaux cérébraux va modifier le
fonctionnement d’un canal potassique, le canal Kir 2.1 [4, 64] . Ce canal,
situé au sein des cellules musculaires lisses vasculaires, joue un rôle
essentiel dans les capacités de vasodilatation des artères
cérébrales [49, 95] . En dehors du problème purement hémodynamique,
l’altération fonctionnelle de ce canal ionique lors de la reperfusion
est corrélée à l’aggravation des lésions du tissu cérébral,
argumentant ainsi pour l’existence d’une interaction entre la fonction
du vaisseau cérébral et le développement des lésions du
parenchyme au décours de l’ischémie [4, 25] . Si ces données
expérimentales éclairent d’un jour nouveau la physiopathologie de
l’ischémie cérébrale, la répercussion de ces anomalies en clinique
humaine demeure encore peu explorée. Néanmoins, certaines
publications argumentent pour un rôle possible des anomalies
fonctionnelles de la réactivité vasculaire cérébrale dans la survenue
7

17-045-A-80 Physiopathologie de l’ischémie cérébrale Neurologie
Tableau II. – Quelques cibles pharmacologiques explorées en neuroprotection aiguë chez l’homme.
Classification Nom de la molécule Mécanisme d’action État des essais cliniques
Antagonistes du récepteur NMDA Selfotel Antagoniste NMDA compétitif Pas d’efficacité
Aptiganel Antagoniste NMDA non compétitif Pas d’efficacité
Dextrorphan/dextromethorphan Bloqueur du canal NMDA Abandonnés en phase II
Magnésium Bloqueur du canal NMDA Phase III en cours
Remacemide Bloqueur du canal NMDA ± canal Na + Phase III en cours
GV 150526 Antagonistes NMDA (site glycine) Pas d’efficacité
Eliprodil Antagoniste NMDA (site polyamine) Pas d’efficacité
Antagonistes des canaux calciques Nimodipine (Nimotopt) Antagoniste canal Ca2+ - voltage-dépendant Pas d’efficacité
Flunarizine (Sibéliumt) Antagoniste canal Ca2+ - voltage-dépendant Pas d’efficacité
Isradipine Antagoniste canal Ca2+ - voltage-dépendant Pas d’efficacité
Inhibiteurs de la libération présynaptique du
glutamate
Autres modulateurs de canaux ioniques ou de
récepteurs du système nerveux central
de certains sous-types d’infarctus cérébraux [22, 88] . Les conséquences
de la reperfusion obtenue par l’utilisation d’agents
pharmacologiques tel le rt-PA semblent aussi constituer un élément
important de discussion. Il existe en effet, depuis quelques années,
des arguments expérimentaux en faveur d’une possible toxicité du
t-PA sur le système nerveux [87, 90] , en particulier via la majoration de
l’excitotoxicité par sensibilisation des récepteurs NMDA au
glutamate [69] . Si ces données demeurent controversées [51, 52] , l’étude
des effets du t-PA au cours de l’ischémie cérébrale doit être
poursuivie dans le but de préciser les facteurs biologiques favorisant
les hémorragies cérébrales lors de l’utilisation de ce traitement. Dans
ce domaine, de nombreuses pistes sont en cours d’exploration telles
que le rôle de la surexpression du t-PA endogène au décours de
l’ischémie [75] , celui de l’aggravation de la dysfonction endothéliale
postreperfusion [18] , de la synthèse accrue de métalloprotéinases [89]
ou encore de la modulation de l’expression des protéines
d’adhésion [98] . L’interaction entre t-PA et protéines d’adhésion
semble d’ailleurs être un problème particulièrement intéressant à
considérer. En effet, un traitement précoce par t-PA au décours de
l’ischémie permettrait de limiter l’expression d’ICAM-1 alors qu’un
traitement plus tardif aurait l’effet inverse [98] . En bonne concordance
avec la notion d’évolutivité des processus physiopathologiques au
cours du temps, les effets d’un même traitement pourraient ainsi
être totalement différents selon le délai séparant le début du
phénomène pathologique et la prescription. Ce type de constatation
permet d’appréhender plus facilement le problème des discordances
constatées entre les données expérimentales obtenues chez l’animal
et les résultats des essais thérapeutiques.
INADÉQUATION ENTRE DONNÉES EXPÉRIMENTALES
ET ESSAIS THÉRAPEUTIQUES
Le développement de traitements neuroprotecteurs à partir des
connaissances accumulées ces dernières années sur la
physiopathologie de l’ischémie cérébrale laissait présager, au vu des
études réalisées chez l’animal, de bons résultats. Cependant, force
est de constater que l’ensemble des voies explorées en clinique
sont restées infructueuses, la plupart des études s’avérant
Lubéluzole Antagoniste canal Na 2+ ± modulation NOS Pas d’efficacité
Fosphénytoïne (Prodilantint) Modulation des canaux Na + Pas d’efficacité
Propentophylline Inhibition du transport de l’adénosine Abandonné en phase III
Clométhiazole Antagoniste GABA Pas d’efficacité
NBQX Antagoniste AMPA Abandonné en phase I
Bay x 3702 (Répinotant) Agoniste 5-HT 1A Phase III en cours
Nalmefene Antagoniste opiacé j Pas d’efficacité
BMS-204352 Agonistes des canaux K + - voltage-dépendants Phase III en cours
BW 619C89 Antagonistes des canaux Na + Abandonné en phase II
Antioxydants ou apparentés Tirilazad mésylate Inhibition de la peroxydation lipidique Abandonné en phase III
Ebselen Effet analogue à la glutathion-peroxydase Efficacité limite
Médicaments atifs sur la phase tardive de
l’ischémie cérébrale
Citicoline (Rexortt) Effet stabilisant de membrane (phosphatidylcholine) Pas d’efficacité
Enlimomab Anticorps anti-ICAM Pas d’efficacité et délétère
Hu23F2G Anticorps anti-CD11/CD18 Pas d’efficacité
bFGF Facteur de croissance (inhibition NMDA et apoptose) Abandonné en phase II/III
NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; NOS : monoxyde d’azote synthase ; GABA : acide gamma-amino-butyrique ; AMPA : a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionate ; ICAM : inter cellular adhesion molecule.
8
malheureusement négatives (tableau II) [61, 65] . Cette inadéquation
entre résultats expérimentaux et cliniques pose tout d’abord la
question de la pertinence des modèles [26] . Les modèles
expérimentaux sont le plus souvent développés chez de jeunes
animaux sans pathologies associées, ce qui est loin d’être le cas des
patients présentant un infarctus cérébral. En effet, ces derniers sont
habituellement âgés et porteurs de plusieurs pathologies. Les
modifications neuronales ou vasculaires liées au vieillissement
pourraient par ailleurs modifier l’effet pharmacologique de
substances potentiellement actives. L’efficacité de tels agents devrait
donc être évaluée sur des populations d’animaux âgés ou
pathologiques (hypertension, diabète), chez lesquels la susceptibilité
à l’ischémie est augmentée. D’autre part, l’inadéquation entre
l’homogénéité des groupes expérimentaux, rendue nécessaire pour
des raisons de rigueur scientifique, et l’hétérogénéité des
populations de patients pourrait également rendre compte de la
discordance entre résultats expérimentaux et cliniques [26] . Le
problème de la fenêtre thérapeutique apparaît également capital. Il
est difficile de pouvoir extrapoler les effets bénéfiques d’un agent
protecteur administré au début d’une procédure expérimentale chez
l’animal alors que ce même agent ne sera prescrit chez le patient
qu’après plusieurs heures d’évolution de l’ischémie cérébrale.
Comme nous l’avons déjà évoqué, le caractère évolutif des processus
physiopathologiques rend plus crucial encore cette notion et ce
problème de fenêtre thérapeutique. Dans ce contexte, si les
mécanismes précoces mis en jeu au cours de l’ischémie, en
particulier l’excitotoxicité, ont fait l’objet de nombreux travaux
(tableau II), les mécanismes tardifs tels que l’inflammation ou
l’apoptose ont encore été peu explorés alors même qu’ils
apparaissent prometteurs, en particulier du fait de la possibilité de
délais plus importants pour leur prescription [37] . Enfin,
l’inadéquation des critères de jugement est également un élément à
prendre en considération. Chez l’animal, la plupart des études ne
prennent en compte que la mesure des volumes d’infarctus
cérébraux sans intégrer de critères d’évaluation fonctionnelle, en
particulier à long terme, alors que ces derniers constituent les
principaux critères de jugement de l’efficacité des traitements lors
des essais menés chez l’homme [26, 37] .

Neurologie Physiopathologie de l’ischémie cérébrale 17-045-A-80
Conclusion
D’importants progrès ont été réalisés dans le domaine de la
physiopathologie de l’ischémie cérébrale, en particulier à partir des
données expérimentales. Les mécanismes cellulaires et moléculaires
mis en jeu sont ainsi mieux connus. Les travaux de ces dernières
années ont confirmé la multiplicité de ces mécanismes, leur intrication
ainsi que leur caractère évolutif. Face à cette complexité, l’échec des
traitements neuroprotecteurs lors des essais thérapeutiques est plus
facilement compréhensible. Les perspectives thérapeutiques demeurent
cependant importantes dans la mesure où de nombreuses voies n’ont
pas encore ou très peu été explorées. Parmi celles-ci, les mécanismes
impliqués dans la régénérescence des tissus nerveux et vasculaires
cérébraux tels que le recrutement de progéniteurs cellulaires au sein de
la moelle osseuse [43, 100] [72, 91]
ou l’implication des facteurs de croissance
pourraient ouvrir d’intéressantes perspectives. De même, la mise au
point d’agents pharmacologiques capables d’induire le développement
[16, 25,
d’une neuroprotection préventive chez des patients à haut risque
33] pourrait s’avérer particulièrement intéressante dans la perspective
de limiter la sévérité et donc le handicap consécutif à un infarctus
cérébral qui surviendrait en dépit des traitements de prévention
habituels. La mise au point de nouveaux agents thérapeutiques dans le
domaine de l’ischémie cérébrale nécessite de revoir complètement les
notions classiques de neuroprotection ainsi que les modalités et les
délais d’administration des traitements. Afin de faciliter la mise au
point de ces nouveaux traitements et d’éviter l’écueil des résultats
négatifs des études cliniques, il conviendrait enfin de parfaire les
connaissances de la physiopathologie des infarctus cérébraux en
pathologie humaine. Gageons que le développement des techniques
d’imagerie comme l’IRM de diffusion et la spectroscopie IRM
permettra de telles avancées [67] .
Références
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Que retenir ?
Le cerveau est protégé de l’hypoperfusion jusqu’à un certain point
par un réseau anastomotique complexe et la possibilité d’une
autorégulation du débit sanguin cérébral.
L’occlusion artérielle à l’origine de l’infarctus peut résulter de
causes diverses mettant en jeu des mécanismes emboliques,
hémodynamiques, l’atteinte sélective des petites artères
perforantes ou le vasospasme.
Bien que plus constants, les mécanismes cellulaires et moléculaires
développés au cours de l’ischémie cérébrale sont, quant à eux,
variables dans le temps et leur localisation.
La nécrose cellulaire, qui survient au cœur de la zone ischémiée,
apparaît précocement et résulte de la toxicité du calcium, du
glutamate et des phénomènes de dépolarisation.
Les mécanismes délétères tardifs résultent de la modulation de la
transcription de nombreux gènes, principalement au sein de la
zone de pénombre, avec pour conséquence le développement de
processus inflammatoires et de l’apoptose.
Dans certaines conditions, la reperfusion peut avoir plus d’effets
délétères que favorables.
L’échec des traitements de neuroprotection peut s’expliquer en
partie par l’inadéquation des modèles et des méthodes
d’évaluation développés chez l’animal ainsi que par la mise en jeu
séparée des voies moléculaires impliquées dans les lésions
neuronales.
Une meilleure connaissance des mécanismes, en particulier chez
l’homme, et la prise en compte des mécanismes cellulaires tardifs
pourraient permettre le développement de thérapeutiques plus
efficaces.
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