Onde P50 dans la schizophrénie - Psychologie - M. Fouchey
Onde P50 dans la schizophrénie - Psychologie - M. Fouchey
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P<strong>la</strong>n<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong><br />
E. Houy, F. Thibaut<br />
Certains troubles cognitifs présentés par les patients schizophrènes sont interprétables en termes de<br />
dysfonctionnement du traitement de l’information au sein de réseaux neuronaux. À cette même échelle<br />
neuronale, ces troubles sont <strong>la</strong> conséquence d’anomalies élémentaires neurochimiques ou<br />
électrophysiologiques. Plusieurs marqueurs électrophysiologiques ont été <strong>la</strong>rgement étudiés à ce titre<br />
<strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> : l’anomalie de <strong>la</strong> poursuite ocu<strong>la</strong>ire lente, le paradigme des antisaccades, l’onde<br />
P300 et enfin le défaut d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs. Ce dernier paradigme<br />
présente un intérêt plus particulier car il est actuellement le seul dont les bases neuroanatomiques,<br />
neurochimiques et génétiques semblent mieux appréhendées. Ce défaut d’inhibition neuronale pourrait<br />
être à l’origine d’un certain nombre de symptômes schizophréniques positifs tels que les hallucinations.<br />
Tenter d’approcher <strong>la</strong> physiopathologie d’une ma<strong>la</strong>die si hétérogène que <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> par des<br />
marqueurs associés élémentaires définis par une cascade biologique simple représente une réelle<br />
alternative aux études menées jusque <strong>dans</strong> les années 1980. Le défaut de filtrage sensoriel mesuré par le<br />
paradigme de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs est l’un de ces endophénotypes. Le gène codant<br />
pour <strong>la</strong> sous-unité a-7 du récepteur nicotinique semble impliqué <strong>dans</strong> ce mécanisme d’inhibition<br />
neuronale au niveau de l’hippocampe. Cette anomalie de filtrage semble indépendante du cours évolutif<br />
de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die, lorsqu’il s’agit de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>. Une association significative entre un polymorphisme<br />
situé sur le gène CHRNA7-like (issu pour partie d’une duplication du gène CHRNA7 codant <strong>la</strong> sous-unité<br />
a-7 du récepteur nicotinique) et le défaut d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> a pu être montrée alors que ce même<br />
polymorphisme ne semble pas associé au phénotype « <strong>schizophrénie</strong> ». Ces résultats montrent à quel<br />
point <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> relève probablement d’interactions complexes entre de nombreux<br />
neuromédiateurs.<br />
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.<br />
Mots clés : Électrophysiologie ; Schizophrénie ; <strong>P50</strong> ; Potentiels évoqués auditifs ; Génétique ;<br />
Endophénotype ; Récepteur nicotinique<br />
Introduction 1<br />
Notion d’endophénotype 2<br />
Paradigme expérimental : filtrage sensoriel et onde <strong>P50</strong> 2<br />
Modèle expérimental 2<br />
Hypothèses neurofonctionnelles 2<br />
Paradigme de l’onde <strong>P50</strong> chez les sujets normaux 4<br />
Paradigme de l’onde <strong>P50</strong> chez les sujets schizophrènes 4<br />
Déficit d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> 4<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et tests cognitifs 4<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et symptomatologie clinique 5<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et traitements neuroleptiques 5<br />
Stabilité du paradigme chez les schizophrènes 6<br />
Filtrage sensoriel chez les apparentés de patients schizophrènes 6<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et pathologies du spectre schizophrénique 6<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et autres pathologies psychiatriques<br />
Déterminisme génétique du filtrage sensoriel mesuré<br />
6<br />
par l’onde <strong>P50</strong> 7<br />
Récepteurs a-7 nicotiniques<br />
Gène CHRNA7, gène candidat pour l’endophénotype<br />
7<br />
« défaut d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> » 8<br />
Conclusion 9<br />
Psychiatrie<br />
■ Introduction<br />
37-285-A-14<br />
L’enregistrement de l’activité électrique cérébrale par électroencéphalographie<br />
s’est développé dès le début du XX e siècle.<br />
L’étude des modifications des potentiels évoqués chez les<br />
patients souffrant d’affections psychiatriques s’est développée au<br />
cours des années 1970. Il s’agissait d’un moyen privilégié pour<br />
cartographier et quantifier l’activité cérébrale d’états physiologiques<br />
ou pathologiques. Le développement des techniques<br />
électrophysiologiques durant ces dernières décennies a permis<br />
d’explorer les activités cognitives dont certaines semblent<br />
défail<strong>la</strong>ntes au cours de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>. Dans le cadre des<br />
<strong>schizophrénie</strong>s, ces études ont eu pour but essentiel d’é<strong>la</strong>borer<br />
des hypothèses physiopathologiques sous-tendant <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.<br />
L’étude des re<strong>la</strong>tions entre <strong>la</strong> clinique et les anomalies électrophysiologiques<br />
a permis de montrer que certains troubles<br />
électrophysiologiques répondaient à <strong>la</strong> définition de marqueurs<br />
traits, utiles aux études génétiques et au diagnostic de <strong>la</strong><br />
<strong>schizophrénie</strong>. Les sujets schizophrènes présenteraient une<br />
capacité déficiente à filtrer les informations en provenance de<br />
l’extérieur. Parallèlement, les patients souffrant de pathologies<br />
du spectre de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> (personnalité schizotypique), les<br />
enfants considérés à haut risque de développer <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die, les<br />
apparentés de patients schizophrènes présenteraient les mêmes<br />
difficultés cognitives. Ces déficits cognitifs sont interprétables en<br />
termes de dysfonctionnement du traitement de l’information au<br />
1
37-285-A-14 <strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong><br />
sein de réseaux neuronaux, eux-mêmes conséquences d’anomalies<br />
élémentaires au niveau neurochimique ou électrophysiologique.<br />
Le défaut d’inhibition électrophysiologique de l’onde<br />
<strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs répondrait à cette définition<br />
de marqueur trait ou « endophénotype » pour <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>.<br />
Les déterminismes neurobiologique et génétique de cette<br />
anomalie semblent par ailleurs en lien avec certains symptômes<br />
psychotiques.<br />
■ Notion d’endophénotype<br />
Les descriptions cliniques de Bleuler et Kraepelin soulignaient<br />
déjà <strong>la</strong> présence de troubles de l’attention et du traitement des<br />
informations chez les patients schizophrènes. Kraepelin notait<br />
une « certaine instabilité » attentionnelle chez les schizophrènes<br />
et Bleuler un « déficit d’attention aiguë ». Les stimuli sont traités<br />
et encodés <strong>dans</strong> le système nerveux central afin de faciliter leur<br />
perception, leur mémorisation, et de permettre au sujet de<br />
donner un sens aux informations qu’il reçoit de l’extérieur. Les<br />
patients schizophrènes présenteraient des difficultés à appréhender,<br />
à traiter les informations venues de l’environnement<br />
extérieur et à produire une réponse adaptée.<br />
Les déficits cognitifs observés chez les schizophrènes sont<br />
interprétables en termes de dysfonctionnement du traitement<br />
de l’information au sein de réseaux neuronaux, eux-mêmes<br />
conséquences d’anomalies élémentaires au niveau neurochimique<br />
ou électrophysiologique. À ces derniers niveaux, il est<br />
possible de définir des marqueurs phénotypiques, on parle alors<br />
« d’endophénotypes », par opposition au phénotype clinique<br />
qui est directement observable et dont les caractéristiques sont<br />
les suivantes : il s’agit d’un marqueur associé à <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die,<br />
présent chez les apparentés sains du patient, mesurable expérimentalement,<br />
indépendant de l’évolution et des traitements de<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.<br />
Plusieurs marqueurs biologiques répondant à des degrés<br />
divers aux critères de marqueurs de vulnérabilité génétique à <strong>la</strong><br />
<strong>schizophrénie</strong> ont été décrits ces dernières années. Les paradigmes<br />
permettant d’évaluer certaines anomalies du filtrage<br />
sensoriel dont souffrent les patients schizophrènes constituent<br />
des supports intéressants à l’étude de certains endophénotypes.<br />
Les perturbations de l’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels<br />
évoqués auditifs ont été étudiées à ce titre. Il a été suggéré que<br />
ce marqueur se comporte comme un trait mendélien <strong>la</strong>tent,<br />
dont le mode de transmission serait autosomique dominant.<br />
■ Paradigme expérimental :<br />
filtrage sensoriel et onde <strong>P50</strong><br />
Les nombreux travaux des années 1980 ont abouti à l’hypothèse<br />
selon <strong>la</strong>quelle certains symptômes schizophréniques<br />
résulteraient d’une anomalie du filtrage sensoriel, cette surcharge<br />
d’informations sensorielles se traduisant secondairement<br />
par un déficit attentionnel et des troubles cognitifs [1] .<br />
Les mécanismes cérébraux intervenant <strong>dans</strong> le filtrage des<br />
informations sensorielles répétitives, connus sous les termes de<br />
« sensory gating » ou contrôle inhibiteur de <strong>la</strong> réponse neuronale<br />
peuvent être évalués à l’aide de paradigmes expérimentaux [2] .<br />
Modèle expérimental<br />
Un paradigme connu pour évaluer le filtrage des informations<br />
sensorielles répétitives a été développé par l’équipe de Freedman.<br />
Afin de tester l’hypothèse de Braff, l’équipe de Freedman<br />
a développé un paradigme expérimental fondé sur l’étude des<br />
mécanismes inhibiteurs neuronaux mis en jeu au cours de deux<br />
stimu<strong>la</strong>tions auditives identiques appliquées à très court<br />
intervalle [3] . Les potentiels évoqués auditifs dits de moyenne<br />
<strong>la</strong>tence, de survenue automatique en réponse à un stimulus<br />
auditif bref (clic) sont mesurables par <strong>la</strong> présence d’une onde<br />
positive, dite onde <strong>P50</strong> car elle survient 40 à 80 ms après le<br />
stimulus.<br />
Le protocole expérimental consiste à stimuler les sujets sur le<br />
p<strong>la</strong>n auditif par <strong>la</strong> répétition de paires de « clics » à intervalles<br />
D1<br />
E2<br />
S1<br />
S2<br />
Ratio <strong>P50</strong> normal<br />
(< 50 % )<br />
p30<br />
p30<br />
a<br />
a<br />
p50<br />
p50<br />
18 µV<br />
20 ms<br />
réguliers. Une paire de clics se décompose en un premier clic dit<br />
« S1 », ou « conditionnant », et un deuxième « clic », dit « S2 »,<br />
ou « test ». Lorsque les paires de stimuli auditifs identiques sont<br />
présentées de façon répétée et régulière à un sujet, on observe<br />
une diminution de l’amplitude de l’onde <strong>P50</strong> d’au moins 50 %<br />
après le second stimulus chez le sujet normal. Cette diminution<br />
d’amplitude est maximale lorsque l’intervalle entre les deux<br />
stimuli d’une même paire est de 500 ms. L’intervalle de temps<br />
qui sépare deux paires de clics doit être supérieur à 8 secondes<br />
pour permettre <strong>la</strong> récupération de l’excitabilité corticale dont <strong>la</strong><br />
période réfractaire serait évaluée à 8 secondes.<br />
La diminution de l’onde <strong>P50</strong> après S2 s’évalue par le calcul<br />
du rapport de l’amplitude de l’onde <strong>P50</strong> générée par S2 sur<br />
l’amplitude de l’onde <strong>P50</strong> générée par S1 (S2/S1 ou T/C ratio)<br />
(Fig. 1) :<br />
Amplitude de <strong>P50</strong> après le second stimulus (testing)/Amplitude<br />
de <strong>P50</strong> après le premier stimulus (conditionning).<br />
Chez les sujets schizophrènes, comparativement à un sujet<br />
contrôle, on observe une moindre diminution, voire une<br />
absence de diminution d’amplitude du potentiel survenant<br />
après le second stimulus. Freedman et al. [4] ont montré que si<br />
l’on exprime ces résultats en ratio de l’amplitude, 94 % des<br />
sujets normaux ont un ratio inférieur à 0,50 alors que 91 % des<br />
schizophrènes ont un ratio supérieur à 0,50. Le ratio moyen<br />
pour un sujet normal est de 0,18 plus ou moins 0,17, alors que<br />
pour les schizophrènes, il est de 1,0 plus ou moins 0,32. En<br />
outre, plusieurs études ont montré qu’une proportion significative,<br />
environ 50 % des apparentés du premier degré (symptomatiques<br />
ou non) de sujets schizophrènes présentent une<br />
défail<strong>la</strong>nce des mécanismes de filtrage sensoriel [5, 6] ,cequi<br />
suggère que ce trait serait sous contrôle d’un (ou de différents)<br />
gène(s) transmis de façon dominante. Le déficit d’inhibition de<br />
l’onde <strong>P50</strong> a pu être corrélé au déficit attentionnel mesurable<br />
par des tests neuropsychologiques chez les sujets<br />
schizophrènes [7-9] , à partir de neuf familles comportant<br />
chacune plusieurs sujets schizophrènes. Ces corré<strong>la</strong>tions apportent<br />
des arguments en faveur d’un contrôle génétique de ce<br />
trait.<br />
Hypothèses neurofonctionnelles<br />
L’hypothèse d’une hyperdopaminergie responsable des<br />
symptômes schizophréniques est apparue avec <strong>la</strong> découverte de<br />
S1<br />
S2<br />
5 µV a<br />
E2<br />
5 µV<br />
20 ms<br />
20 ms/div<br />
20 ms/div<br />
a<br />
p30<br />
p50<br />
p30 p50<br />
5 µV<br />
20 ms<br />
20ms<br />
20 ms/div<br />
20 ms/div<br />
Amplitude S2<br />
Ratio T/C =<br />
Amplitude S1<br />
Figure 1. Exemple de tracé moyenné des potentiels évoqués auditifs<br />
enregistrés (Louchart de <strong>la</strong> Chapelle et al., couverture de l’American<br />
Journal of Psychiatry, mars 2005).<br />
D1<br />
Ratio <strong>P50</strong> anormal<br />
( > 50 % )<br />
2 Psychiatrie
l’efficacité et du mécanisme d’action des neuroleptiques<br />
c<strong>la</strong>ssiques, antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2.<br />
Issue de cette même hypothèse, une explication du déficit<br />
d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs par<br />
une hyperexcitabilité neuronale a été émise. Cette hyperexcitabilité<br />
neuronale secondaire à une hyperdopaminergie empêcherait<br />
une réponse synchrone nécessaire à <strong>la</strong> production de l’onde<br />
<strong>P50</strong>. Les neuroleptiques c<strong>la</strong>ssiques augmentent l’amplitude de<br />
l’onde <strong>P50</strong> et sa <strong>la</strong>tence d’apparition, sans toutefois normaliser<br />
les capacités d’inhibition. De plus, ces améliorations semblent<br />
corrélées à une diminution du taux d’acide homovanilique<br />
p<strong>la</strong>smatique (principal métabolite de <strong>la</strong> dopamine) chez ces<br />
schizophrènes traités [10] . À l’inverse, les mécanismes inhibiteurs<br />
mis en jeu chez les sujets sains ne semblent pas sous-tendus par<br />
les mêmes profils neurobiologiques. L’efficacité du filtrage<br />
sensoriel mesurée par un faible ratio T/C (inférieur à 50 %)<br />
serait corrélée chez ces derniers à une diminution des taux<br />
p<strong>la</strong>smatiques de 3-méthoxy-4-hydroxy phénylglycol (MHPG<br />
= principal métabolite noradrénergique), ce qui n’est pas le cas<br />
chez des schizophrènes traités par neuroleptiques [11] . Chez les<br />
patients souffrant d’un accès maniaque, le défaut transitoire de<br />
filtrage de l’onde <strong>P50</strong> est corrélé positivement à une augmentation<br />
des taux de MHPG p<strong>la</strong>smatique [10] .<br />
L’étude de modèles animaux a permis de mieux appréhender<br />
<strong>la</strong> physiopathologie de cette onde <strong>P50</strong> et des mécanismes<br />
inhibiteurs cérébraux mis en jeu lors du paradigme expérimental.<br />
Chez le rat, l’onde négative N40 (équivalent de l’onde<br />
<strong>P50</strong> chez l’homme) diminue également à <strong>la</strong> présentation du<br />
second stimulus auditif, témoignant d’un mécanisme inhibiteur<br />
simi<strong>la</strong>ire à l’homme [12, 13] . Plusieurs équipes ont localisé les<br />
mécanismes cérébraux de filtrage de l’onde N40 au niveau des<br />
régions CA3 et CA4 de l’hippocampe du rat [14-16] .<br />
Krause et al. [17] ont récemment étudié l’implication possible<br />
des neurones tha<strong>la</strong>miques <strong>dans</strong> les processus de filtrage sensoriel<br />
chez le rat. Chez l’homme, le tha<strong>la</strong>mus est un centre sensoriel<br />
et sensitif du cerveau dit automatique qui reçoit des afférences<br />
des aires corticales et sous-corticales impliquées <strong>dans</strong> les<br />
émotions et <strong>la</strong> mémoire : l’hippocampe et l’amygdale, et des<br />
aires corticales associatives. Il joue un rôle important <strong>dans</strong> le<br />
filtrage, <strong>la</strong> modu<strong>la</strong>tion, le traitement et <strong>la</strong> transmission des<br />
informations sensorielles. À ce titre, le tha<strong>la</strong>mus pourrait être<br />
impliqué <strong>dans</strong> <strong>la</strong> physiopathologie des symptômes schizophréniques.<br />
Les neurones du noyau réticulé tha<strong>la</strong>mique semblent<br />
répondre à un processus d’inhibition neuronale chez le rat<br />
soumis à des paires de stimuli auditifs. L’administration de<br />
D-amphétamine à ces mêmes rats bloque l’activité de filtrage<br />
sensoriel des neurones de <strong>la</strong> région CA 3 de l’hippocampe et des<br />
neurones du noyau réticulé tha<strong>la</strong>mique, blocage levé par<br />
l’administration d’un antagoniste dopaminergique de type<br />
neuroleptique c<strong>la</strong>ssique. Il s’agit de l’unique étude qui rapporte<br />
une activité d’inhibition neuronale issue de neurones<br />
tha<strong>la</strong>miques.<br />
L’hypothèse d’une hyperactivité dopaminergique <strong>dans</strong> le<br />
noyau accumbens des patients schizophrènes a été émise. Cette<br />
hypothèse a été testée chez l’animal. Elle pourrait être un<br />
facteur causal du trouble du filtrage sensoriel mesurable par<br />
l’onde N40 chez le rat [18] . Les micro-injections d’agoniste<br />
dopaminergique (quinpirole : agoniste dopaminergique des<br />
récepteurs D3) <strong>dans</strong> le noyau accumbens de rats produisent une<br />
diminution d’amplitude de <strong>la</strong> réponse à un premier stimulus<br />
auditif S1, et un défaut d’inhibition des ondes N40. Cet effet est<br />
probablement médié par les récepteurs D2 puisque l’halopéridol<br />
normalise totalement les anomalies induites au niveau cortical<br />
par l’injection de quinpirole <strong>dans</strong> les noyaux accumbens. En<br />
revanche, les altérations induites par <strong>la</strong> quinpirole au niveau de<br />
l’hippocampe ne sont pas améliorées par un traitement préa<strong>la</strong>ble<br />
avec de l’halopéridol. Les interactions entre les différents<br />
neurotransmetteurs mis en cause <strong>dans</strong> ces processus attentionnels<br />
au niveau de l’hippocampe semblent donc complexes.<br />
Wilson et al. décrivaient en 1984 [19] des neurones sensibles<br />
aux stimuli auditifs <strong>dans</strong> l’hippocampe humain dont <strong>la</strong> réponse<br />
décroît lors de <strong>la</strong> répétition d’un stimulus. Chez l’homme,<br />
Psychiatrie<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> 37-285-A-14<br />
plusieurs équipes ont cherché à localiser les « sources génératrices<br />
cérébrales » de l’onde <strong>P50</strong>. Lors d’interventions neurochirurgicales,<br />
<strong>la</strong> pose d’électrodes profondes a permis de mettre en<br />
évidence une localisation au niveau de l’hippocampe [20] .<br />
Différentes études se sont développées pour trouver une<br />
re<strong>la</strong>tion entre les anomalies de l’onde <strong>P50</strong> et les récepteurs<br />
nicotiniques de l’hippocampe. Cependant, l’origine anatomique<br />
exacte de l’onde <strong>P50</strong>, chez l’homme, reste incertaine. Les<br />
capacités d’habituation de cette onde des potentiels auditifs<br />
semblent altérées par des lésions préfrontales <strong>la</strong>térales [21] . Chez<br />
des patients souffrant d’épilepsie temporale isolée, l’amplitude<br />
de l’onde <strong>P50</strong> apparaît diminuée, sans aucune contribution de<br />
<strong>la</strong> région frontale, suggérant <strong>la</strong> localisation temporale des<br />
générateurs de cette composante électrophysiologique [22] .<br />
Jusqu’ici, l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs n’a jamais<br />
été enregistrée directement au niveau de l’hippocampe humain.<br />
Les enregistrements profonds des potentiels évoqués réalisés<br />
chez des patients souffrant d’une épilepsie focale temporale<br />
résistante ont montré des réponses d’amplitude réduite <strong>dans</strong> les<br />
régions hippocampique et parahippocampique. Une étude a été<br />
menée par Grunwald et al., en 2003, [23] chez 32 patients<br />
souffrant d’une épilepsie focale résistante aux traitements et mal<br />
définie en termes de localisation. Ce travail a permis de montrer<br />
<strong>la</strong> capacité d’habituation des neurones de l’hippocampe issus du<br />
lobe temporal normal, enregistrés grâce à des électrodes intracrâniennes,<br />
lorsqu’un sujet est soumis à des paires de stimuli<br />
auditifs. Cependant, ces données ont été décrites pour des<br />
<strong>la</strong>tences supérieures à celles qui nous intéressent, de 50 ms : les<br />
réponses mesurées par Grunwald et al. [23] interviennent 250 ms<br />
après le stimulus auditif. La capacité d’habituation mise en<br />
évidence ne semble pas liée, selon les auteurs, à l’activité<br />
épileptogène du lobe temporal contro<strong>la</strong>téral. L’hippocampe<br />
pourrait donc effectivement participer au filtrage sensoriel.<br />
L’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs n’a<br />
été enregistrée que <strong>dans</strong> quelques régions corticales particulières,<br />
ce qui souligne <strong>la</strong> spécificité de ce processus cognitif. Les régions<br />
corticales temporopariétales périsylviennes (aires 2 et 22 de<br />
Brodmann) et préfrontales (aires 6 et 24 de Brodmann) participent<br />
à cette inhibition neuronale précoce de l’onde <strong>P50</strong>. Les<br />
auteurs [23] justifient ce résultat par <strong>la</strong> proximité qui existe entre<br />
l’aire auditive primaire et <strong>la</strong> région temporopariétale. Ces<br />
données sont en accord avec les observations préa<strong>la</strong>bles de<br />
Knight et al. [21] , concernant les lésions dorso<strong>la</strong>térales préfrontales<br />
à l’origine d’un défaut d’habituation de l’onde <strong>P50</strong>.<br />
Néanmoins, les résultats issus d’enregistrements de potentiels<br />
évoqués réalisés chez des patients épileptiques restent à considérer<br />
avec certaines précautions inhérentes à <strong>la</strong> pathologie et<br />
aux traitements médicamenteux antiépileptiques. Toutefois, de<br />
telles méthodes de mesures invasives ne peuvent être éthiquement<br />
envisagées chez des sujets sains.<br />
Ainsi, les processus attentionnels pourraient se décomposer<br />
en plusieurs étapes soumises à <strong>la</strong> régu<strong>la</strong>tion de régions cérébrales<br />
spécifiques à chacune d’entre elles. Le dysfonctionnement de<br />
l’un ou l’autre de ces réseaux neuronaux pourrait expliquer des<br />
troubles attentionnels plus ou moins précoces, voire globaux<br />
prédisposant un sujet à développer des troubles psychotiques.<br />
L’hypothèse de Grunwald et al. est d’ailleurs soutenue par les<br />
résultats des études d’imagerie cérébrales effectuées chez les<br />
patients schizophrènes, impliquant une hypoactivité du cortex<br />
préfrontal [24] et une diminution significative du volume de<br />
l’hippocampe comparativement à des sujets sains [25] .<br />
Les fonctions cognitives telles que l’attention, <strong>la</strong> mémoire de<br />
travail font appel chez l’homme, comme chez l’animal, aux<br />
voies cholinergiques [26] . Les projections cholinergiques du<br />
septum innervent les interneurones de l’acide gammaaminobutyrique<br />
(GABA)-ergiques inhibiteurs de l’hippocampe<br />
ainsi que les neurones glutamatergiques excitateurs de l’hippocampe,<br />
assurant ainsi <strong>la</strong> coordination de l’activité d’un grand<br />
nombre de cellules et <strong>la</strong> régu<strong>la</strong>tion de l’activité hippocampique.<br />
Plusieurs auteurs ont montré que l’activation des récepteurs<br />
cholinergiques nicotiniques pouvait stimuler les interneurones<br />
GABAergiques <strong>dans</strong> l’hippocampe, mais pas les cellules pyramidales<br />
ou granu<strong>la</strong>ires. L’expérimentation animale a permis à<br />
Leonard et al. [3] d’é<strong>la</strong>borer un modèle de l’inhibition neuronale<br />
3
37-285-A-14 <strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong><br />
AC<br />
Gaba<br />
Voie inhibitrice<br />
Septum<br />
Récepteur<br />
α−7 nicotinique<br />
qui s’effectue <strong>dans</strong> l’hippocampe. Les entrées d’informations<br />
sensorielles proviennent, pour l’essentiel, du cortex enthorinal<br />
via <strong>la</strong> voie perforante. Ces afférences arrivent au gyrus dentelé<br />
et aux cellules pyramidales de <strong>la</strong> région CA3 de l’hippocampe<br />
qui véhiculent leurs informations jusqu’à <strong>la</strong> région CA1 via les<br />
col<strong>la</strong>térales de Schaffer. Les efférences de <strong>la</strong> région CA1 de<br />
l’hippocampe sont ensuite destinées au cortex frontal. Le<br />
traitement des informations se produirait <strong>dans</strong> les régions<br />
CA3 et CA4 de l’hippocampe, <strong>la</strong> région CA1 étant destinée à<br />
transmettre des données modulées. Les neurones des régions<br />
CA3 et CA4 portent des récepteurs modu<strong>la</strong>teurs de type<br />
a-7 nicotiniques. L’arrivée d’informations sensorielles auditives<br />
activerait d’abord les synapses glutamatergiques des fibres<br />
moussues, de <strong>la</strong> voie perforante, du gyrus dentelé pour ensuite<br />
stimuler les interneurones GABAergiques inhibiteurs. Ces<br />
processus sont capables de produire une inhibition d’environ<br />
500 ms (Fig. 2).<br />
Ces interneurones reçoivent en outre une stimu<strong>la</strong>tion cholinergique<br />
du noyau septal médian. Les études pharmacologiques<br />
ont montré qu’un antagoniste spécifique des récepteurs<br />
a-7 nicotiniques, l’a-bungarotoxine, bloque l’inhibition neuronale<br />
<strong>dans</strong> l’hippocampe, conférant à ces récepteurs un rôle de<br />
filtrage des informations sensorielles auditives. Cellules pyramidales<br />
et interneurones seraient stimulés par les synapses<br />
cholinergiques venant du septum via le fornix (ou trigone). Le<br />
blocage de cette innervation cholinergique septale lève l’effet<br />
des interneurones et permet aux cellules pyramidales de<br />
répondre au second stimulus d’une paire de clics auditifs. Ainsi,<br />
le premier clic serait suivi d’une stimu<strong>la</strong>tion des interneurones<br />
inhibiteurs responsables de <strong>la</strong> diminution de <strong>la</strong> réponse neuronale<br />
après le deuxième clic.<br />
Cette anomalie de modu<strong>la</strong>tion de réponse à des stimuli<br />
auditifs impliquerait des régions cérébrales totalement étrangères<br />
aux processus sensoriels qui pourraient ainsi produire<br />
d’autres anomalies de modu<strong>la</strong>tion de filtrage [27] . Certains<br />
auteurs ont ainsi fait l’hypothèse que le cortex préfrontal,<br />
région inhibitrice et modu<strong>la</strong>trice de multiples régions corticales<br />
et sous-corticales pourrait être à l’origine de telles anomalies. Les<br />
auteurs ont pu reproduire les résultats préa<strong>la</strong>bles concernant<br />
l’anomalie de filtrage sensoriel mesurée par le ratio de l’onde<br />
<strong>P50</strong> chez 27 patients schizophrènes mais n’ont pu valider leur<br />
hypothèse initiale. Toutefois, des études à <strong>la</strong> fois structurales<br />
cérébrales et électrophysiologiques apporteraient des arguments<br />
explicatifs intéressants pour <strong>la</strong> compréhension des mécanismes<br />
de filtrage sensoriel en général.<br />
■ Paradigme de l’onde <strong>P50</strong><br />
chez les sujets normaux<br />
Lorsqu’un sujet normal est soumis à des paires de stimuli<br />
auditifs, on observe, selon le paradigme décrit par Freedman,<br />
Glu<br />
Glu<br />
Glu<br />
Glu<br />
Cortex enthorinal<br />
Voie perforante<br />
Cellules granu<strong>la</strong>ires<br />
Gyrus dentelé<br />
Fibres moussues<br />
Figure 2. Modèle neuroanatomique.<br />
Cellules pyramidales CA3 Col<strong>la</strong>térales<br />
de Schafer<br />
Cellules pyramidales CA 1<br />
une diminution d’au moins 50 % de l’amplitude de leur<br />
réponse électrophysiologique enregistrée environ 50 ms après le<br />
deuxième stimulus. Cette diminution s’exprime par un ratio<br />
T/C (amplitude de <strong>la</strong> réponse au deuxième stimulus « test » sur<br />
l’amplitude de <strong>la</strong> réponse au premier stimulus « conditionnant<br />
») inférieur à 0,50. Un ratio inférieur à 0,50 témoigne de<br />
mécanismes de filtrage sensoriel fonctionnels : le sujet normal<br />
inhibe le traitement de cette information sensorielle déjà<br />
connue qu’il ne considère donc plus comme pertinente. Il<br />
s’agirait d’un processus attentionnel précoce involontaire,<br />
automatique. Cette inhibition permet en revanche au sujet de<br />
rester disponible pour recevoir et traiter d’autres informations.<br />
Ce modèle électrophysiologique est pertinent pour mener des<br />
études scientifiques car il est reproductible. L’onde <strong>P50</strong> des<br />
potentiels évoqués auditifs n’est pas modifiée par le niveau<br />
d’attention sélective du sujet [28, 29] , ni par le niveau d’intensité<br />
du bruit émis [30] . Le niveau de vigi<strong>la</strong>nce du sujet n’aurait pas<br />
non plus d’effet sur cette onde <strong>P50</strong> [31] . Cependant, certains<br />
états de stress aigus semblent altérer les capacités de filtrage des<br />
sujets sains [32, 33] .<br />
Le ratio T/C issu de l’enregistrement des ondes <strong>P50</strong> pourrait<br />
être influencé par le sexe de l’individu testé. Les femmes<br />
présenteraient des réponses d’amplitudes significativement<br />
supérieures à celles mesurées chez les hommes [34] .<br />
L’âge pourrait modifier le filtrage sensoriel mesuré par l’onde<br />
<strong>P50</strong> si l’on considère qu’il résulte de <strong>la</strong> maturation du cortex<br />
frontal. Les divers travaux menés chez l’adolescent n’ont pas<br />
permis de mettre en évidence de différence significative de<br />
filtrage comparativement aux sujets adultes lorsque l’intervalle<br />
inter-clic est supérieur ou égal à 500 ms. En revanche, chez<br />
l’adulte, les capacités de filtrage pourraient diminuer et le ratio<br />
T/C augmenter progressivement avec l’âge [35] .<br />
■ Paradigme de l’onde <strong>P50</strong><br />
chez les sujets schizophrènes<br />
Déficit d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong><br />
L’ensemble des études réalisées chez les patients schizophrènes<br />
confirment le défaut d’inhibition neuronale qui pourrait<br />
sous-tendre les troubles attentionnels des patients. Quatre-vingtdix<br />
pour cent des patients schizophrènes auraient un ratio de<br />
l’amplitude de <strong>la</strong> deuxième onde sur l’amplitude de <strong>la</strong> première<br />
onde <strong>P50</strong> supérieur à 50 %, ratio significativement supérieur à<br />
celui décrit chez des sujets sains [4, 36-39] . La morphologie des<br />
ondes <strong>P50</strong> analysées chez les patients est comparable à celle des<br />
ondes <strong>P50</strong> de sujets normaux ; les <strong>la</strong>tences observées seraient<br />
également comparables entre les deux groupes mais ce<strong>la</strong> est<br />
controversé [39-41] . Le nombre de paires de clics utilisées pour<br />
valider <strong>la</strong> méthode ne semble pas non plus influencer les<br />
valeurs des ratios.<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et tests cognitifs<br />
Erwin et al. [8] ont étudié les re<strong>la</strong>tions possibles entre les<br />
ondes <strong>P50</strong> (mesurées en réponse à des paires de clics, à raison<br />
de 10 par seconde) et certains indices neuropsychologiques ou<br />
cliniques. Il s’agissait de comparer les scores obtenus à une<br />
batterie de tests neuropsychologiques évaluant <strong>la</strong> vigi<strong>la</strong>nce, les<br />
capacités d’abstraction, le quotient intellectuel verbal, les<br />
mémoires sémantique et visuelle, les capacités d’apprentissage,<br />
les fonctions sensorimotrices, le <strong>la</strong>ngage <strong>dans</strong> deux groupes de<br />
patients : ceux présentant une forte anomalie des <strong>P50</strong> versus de<br />
faibles anomalies. Les auteurs, selon <strong>la</strong> même catégorisation de<br />
patients, ont tenté d’établir un lien entre les scores cliniques<br />
obtenus à <strong>la</strong> scale of the assessment of positive symptoms (SAPS),<br />
<strong>la</strong> scale of the assessment of negative symptoms (SANS) et <strong>la</strong> brief<br />
psychiatric rating scale (BPRS) et l’anomalie de filtrage. L’altération<br />
de filtrage semble inversement corrélée au niveau d’attention<br />
(mesuré par le continuous performance test), et non aux<br />
autres tests neuropsychologiques. Concernant les variables<br />
cliniques, seul le sous-score attentionnel de <strong>la</strong> SANS serait<br />
négativement corrélé aux anomalies de filtrage de l’onde <strong>P50</strong>.<br />
4 Psychiatrie
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et symptomatologie clinique<br />
Louchart de <strong>la</strong> Chapelle et al. [42] ont recherché une éventuelle<br />
corré<strong>la</strong>tion entre le défaut de filtrage sensoriel mesuré par<br />
l’onde <strong>P50</strong> (selon le paradigme décrit par Freedman) et <strong>la</strong><br />
symptomatologie clinique de patients schizophrènes. Quatrevingt-un<br />
patients ont été catégorisés en sous-type négatif et<br />
positif de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> à l’aide des sous-scores obtenus à <strong>la</strong><br />
positive and negative syndrome scale for schizophrenia (PANSS [43] ).<br />
Les patients souffrant du sous-type négatif de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong><br />
présentent des <strong>la</strong>tences moyennes et des ratios T/C significativement<br />
plus élevés que les patients souffrant du sous-type<br />
positif de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die. Cependant, les différentes études cherchant<br />
à corréler anomalie de l’onde <strong>P50</strong> et symptomatologie<br />
clinique n’ont apporté jusqu’ici que peu de résultats homogènes.<br />
Pour certains, ce défaut pourrait être prédictif d’une<br />
<strong>schizophrénie</strong> non paranoïde [44] , pour d’autres, il serait sans<br />
rapport avec <strong>la</strong> symptomatologie schizophrénique négative<br />
définie selon <strong>la</strong> dichotomie positive/négative d’Andreasen [10] .<br />
Light et Braff [45] ont émis l’hypothèse que les patients présentant<br />
une pensée très désorganisée et une faible capacité de<br />
filtrage sensoriel pouvaient présenter des difficultés à rapporter<br />
leurs perceptions, ce qui pourrait être à l’origine de ces résultats<br />
hétérogènes. La revue récente et très exhaustive de Potter et<br />
al. [46] permet de souligner ce défaut de résultats probants quant<br />
aux corré<strong>la</strong>tions cliniques avec l’onde <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>.<br />
Concernant les troubles cognitifs, <strong>la</strong> seule donnée intéressante<br />
serait <strong>la</strong> corré<strong>la</strong>tion entre troubles de l’attention et défaut<br />
de filtrage de l’onde <strong>P50</strong>, mais <strong>la</strong> plupart de ces études souffrent<br />
d’un effectif réduit de patients inclus. Les études contradictoires<br />
re<strong>la</strong>tives aux symptômes positifs ou négatifs de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die se<br />
heurtent peut-être à l’absence de corré<strong>la</strong>tion directe entre le<br />
défaut de filtrage sensoriel et l’expression des symptômes. Le<br />
manque de puissance statistique des études, l’absence de<br />
re<strong>la</strong>tion évidente entre l’anomalie des ondes <strong>P50</strong> mesurée chez<br />
les patients schizophrènes et les symptômes cliniques, les biais<br />
méthodologiques de recrutement des patients ou l’absence de<br />
prise en compte du rôle de <strong>la</strong> nicotine au cours des études<br />
expliquent probablement cette absence de résultats objectifs et<br />
compromettent d’autant les pistes pharmacologiques en aval.<br />
Cette anomalie de filtrage pourrait résulter d’une hypodopaminergie,<br />
situation simi<strong>la</strong>ire aux modifications de filtrage<br />
mesurées chez les consommateurs chroniques de cocaïne en<br />
situation d’abstinence (Fein et al.) [47] . Ces anomalies dopaminergiques<br />
pourraient s’associer à une hypernoradrénergie si l’on<br />
se réfère aux taux élevés de métabolite noradrénergique mesurés<br />
chez les patients bipo<strong>la</strong>ires en cours d’accès maniaque qui<br />
présentent eux aussi une diminution d’inhibition de leur onde<br />
<strong>P50</strong>. Ce faisceau d’arguments en faveur du rôle des catécho<strong>la</strong>mines<br />
<strong>dans</strong> le défaut de filtrage sensoriel est compatible avec les<br />
travaux préa<strong>la</strong>bles de Thibaut et al. [48] qui rapportaient<br />
l’association de fortes concentrations p<strong>la</strong>smatiques de<br />
3-méthoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG), métabolite de <strong>la</strong><br />
noradrénaline et de faibles concentrations d’acide homovanilique,<br />
métabolite de <strong>la</strong> dopamine chez les patients schizophrènes<br />
déficitaires comparativement aux non-déficitaires (selon les<br />
critères de Carpenter).<br />
Certains auteurs contestent toute re<strong>la</strong>tion objective entre<br />
filtrage sensoriel mesuré par l’onde <strong>P50</strong> et symptomatologie<br />
clinique de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>, objectivant le rôle de nombreux<br />
facteurs confondants et plus particulièrement celui du tabagisme<br />
comme biais d’interprétation des données électrophysiologiques<br />
des potentiels évoqués auditifs (PEA) chez les patients. En effet,<br />
Crawford et al. [49] puis Croft et al. [50] ont montré que le<br />
tabagisme chronique améliorait <strong>la</strong> capacité de filtrage de l’onde<br />
<strong>P50</strong> chez les sujets sains. Les patients schizophrènes présentent<br />
un tabagisme plus important que <strong>la</strong> popu<strong>la</strong>tion générale et<br />
fument en plus grand nombre. La re<strong>la</strong>tion entre symptômes et<br />
onde <strong>P50</strong> est donc rendue très complexe chez ces patients, à <strong>la</strong><br />
fois du fait de leur pathologie elle-même et du rôle probable de<br />
leur consommation chronique de nicotine. L’idée que « s’il<br />
existait une re<strong>la</strong>tion entre <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> et l’inhibition de<br />
l’onde <strong>P50</strong>, cette re<strong>la</strong>tion aurait été démontrée depuis longtemps<br />
», semble beaucoup plus complexe et en partie fausse. En<br />
Psychiatrie<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> 37-285-A-14<br />
effet, l’équipe de Croft et al. [50] a pu reproduire les résultats de<br />
Crawford [49] , et ses propres résultats concernant <strong>la</strong> re<strong>la</strong>tion<br />
entre schizotypie et faible inhibition de l’onde <strong>P50</strong> chez les<br />
fumeurs « légers » présentant des scores faibles à modérés<br />
d’« irréalité » (personality syndrome questionnaire) tandis que cet<br />
item semble corrélé à une amélioration de l’inhibition de l’onde<br />
<strong>P50</strong> chez les grands fumeurs. Ces résultats montrent à quel<br />
point il est difficile de corréler le filtrage sensoriel mesuré par<br />
l’onde <strong>P50</strong> aux symptômes de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>.<br />
Des équipes ont tenté d’expliquer le rôle de <strong>la</strong> nicotine sur le<br />
filtrage sensoriel mesuré par les potentiels évoqués auditifs <strong>dans</strong><br />
les modèles murins présentant des anomalies simi<strong>la</strong>ires aux<br />
patients schizophrènes. Les effets de l’administration aiguë de<br />
nicotine concordent avec les effets observés chez l’homme : <strong>la</strong><br />
nicotine améliorerait le filtrage sensoriel en agissant essentiellement<br />
sur l’amplitude de l’onde en réponse au premier stimulus<br />
auditif. En revanche, l’administration chronique de nicotine<br />
chez <strong>la</strong> souris n’a pas de répercussions sur le filtrage sensoriel et<br />
atténuerait même l’effet d’une administration aiguë de nicotine,<br />
suggérant une désensibilisation des récepteurs nicotiniques<br />
soumis à une exposition chronique de nicotine et notamment<br />
que cette désensibilisation implique les récepteurs nicotiniques<br />
localisés <strong>dans</strong> les régions cérébrales générant l’onde N40<br />
(équivalent de l’onde <strong>P50</strong> chez <strong>la</strong> souris) [51] . Metzger et al. ont<br />
également mis en évidence <strong>la</strong> stabilité des effets de <strong>la</strong> nicotine<br />
sur deux lignées génétiques différentes de souris, suggérant<br />
qu’une telle stabilité pourrait exister chez l’homme, bien que<br />
cette extrapo<strong>la</strong>tion reste à confirmer par des études ultérieures.<br />
Cette désensibilisation des récepteurs nicotiniques remet en<br />
question le potentiel thérapeutique des agonistes nicotiniques<br />
spécifiques des récepteurs nicotiniques a-7 [52] .<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et traitements neuroleptiques<br />
Le défaut d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués<br />
auditifs en réponse à des stimuli répétés est observé aussi bien<br />
chez les sujets schizophrènes non traités [29] que chez les sujets<br />
traités par neuroleptiques c<strong>la</strong>ssiques et ce, quelle que soit <strong>la</strong><br />
dose prescrite [53] . Cependant, les traitements neuroleptiques<br />
améliorent l’amplitude et <strong>la</strong> <strong>la</strong>tence de l’onde <strong>P50</strong>, habituellement<br />
diminuées chez les patients non traités, comparativement<br />
aux sujets témoins [4] . Cette amélioration obtenue sous traitement<br />
neuroleptique ne permet pourtant pas de normaliser le<br />
ratio T/C mesuré. Cette normalisation de l’amplitude de l’onde<br />
<strong>P50</strong> a pu être corrélée à une diminution significative des taux<br />
d’acide homovanilique p<strong>la</strong>smatique (principal métabolite de <strong>la</strong><br />
dopamine), suggérant que les propriétés antagonistes dopaminergiques<br />
des neuroleptiques puissent jouer un rôle <strong>dans</strong> ce<br />
mécanisme. Pourtant, ce contrôle dopaminergique ne suffit pas<br />
à expliquer le défaut d’inhibition présenté par les<br />
schizophrènes.<br />
Les neuroleptiques dits atypiques semblent d’ailleurs agir de<br />
façon différente sur l’onde <strong>P50</strong>. Nagamoto et al. [54, 55] , Becker<br />
[56] , observent une amélioration du ratio T/C des ondes<br />
<strong>P50</strong> chez des sujets schizophrènes traités par de <strong>la</strong> clozapine,<br />
molécule dont le profil réceptologique est très différent des<br />
neuroleptiques c<strong>la</strong>ssiques, faisant intervenir de nombreux<br />
systèmes de neuromédiateurs autres que le système dopaminergique<br />
(sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique). Light<br />
et al. [45] ont comparé les ratios d’onde <strong>P50</strong> obtenus chez<br />
13 patients schizophrènes traités par des neuroleptiques atypiques<br />
(clozapine, o<strong>la</strong>nzapine, rispéridone) avec ceux de<br />
13 patients traités par des neuroleptiques c<strong>la</strong>ssiques. Les<br />
neuroleptiques atypiques semblent normaliser le ratio T/C <strong>dans</strong><br />
le premier groupe de patients qui, par ailleurs, ne diffère pas du<br />
second groupe quant à ses caractéristiques démographiques et<br />
cliniques. Plus récemment, Adler et al. [57] ont étudié l’effet de<br />
différents neuroleptiques atypiques sur le ratio T/C de l’onde<br />
<strong>P50</strong>, comparativement à un groupe de sujets témoins. Leurs<br />
résultats concernant l’anomalie de filtrage sensoriel chez les<br />
patients schizophrènes sont conformes aux données de <strong>la</strong><br />
littérature (91 % des témoins présentent un ratio normal, versus<br />
23 % des patients schizophrènes quel que soit leur traitement<br />
ou l’absence de traitement et seulement 10 % des schizophrènes<br />
traités par neuroleptiques c<strong>la</strong>ssiques ou non traités). Leurs<br />
5
37-285-A-14 <strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong><br />
résultats sont concordants avec ceux de Light et al. [45] , à savoir<br />
que les antipsychotiques atypiques améliorent de façon significative<br />
le ratio T/C comparativement aux neuroleptiques c<strong>la</strong>ssiques.<br />
Cependant, seule <strong>la</strong> clozapine se démarque de manière<br />
significative par rapport aux autres antipsychotiques atypiques<br />
testés par les auteurs (rispéridone, o<strong>la</strong>nzapine, quétiapine). La<br />
clozapine est <strong>la</strong> seule en capacité de normaliser le ratio T/C<br />
mesurant le filtrage de l’onde <strong>P50</strong> chez les patients schizophrènes,<br />
ratio non significativement différent du groupe de sujets<br />
témoins. Cette exception d’efficacité de <strong>la</strong> clozapine apparaît<br />
également <strong>dans</strong> l’étude d’un autre paradigme expérimental de<br />
filtrage sensoriel qu’est l’inhibition de <strong>la</strong> réaction de sursaut [58] .<br />
Toutefois, cette normalisation pourrait n’apparaître que re<strong>la</strong>tive<br />
puisqu’elle est due à une augmentation d’amplitude de l’onde<br />
S1 et sans diminution d’amplitude de l’onde S2 [46] . La réduction<br />
du ratio <strong>P50</strong> obtenue grâce à <strong>la</strong> nicotine fait intervenir une<br />
diminution d’amplitude de l’onde S2 via l’activation des<br />
récepteurs nicotiniques a-7 et semble donc un bon reflet de <strong>la</strong><br />
restauration du filtrage sensoriel. En revanche, <strong>la</strong> normalisation<br />
du ratio obtenue sous clozapine pourrait ne pas impliquer les<br />
mêmes mécanismes neurobiologiques et ne permet pas de<br />
conclure quant à son efficacité sur l’amélioration du filtrage<br />
sensoriel.<br />
Stabilité du paradigme<br />
chez les schizophrènes<br />
Le défaut des mécanismes de filtrage objectivé par un ratio<br />
d’ondes <strong>P50</strong> anormal est observé chez les patients schizophrènes<br />
quel que soit le stade de leur ma<strong>la</strong>die : phase aiguë ou en<br />
re<strong>la</strong>tive rémission [10] . Ces arguments sont en faveur du caractère<br />
« marqueur trait » d’une telle anomalie. L’anomalie mise en<br />
évidence par l’enregistrement des ondes <strong>P50</strong> semble assez<br />
spécifique de <strong>la</strong> pathologie schizophrénique. Aucune étude du<br />
filtrage sensoriel mesuré par le ratio de l’onde <strong>P50</strong> n’a<br />
jusqu’alors été menée au cours d’un premier épisode schizophrénique.<br />
Cependant, les tests de métarégression utilisés par<br />
Bramon et al. [39] au cours de leur méta-analyse portant sur<br />
17 études n’ont pas retrouvé d’effet significatif de <strong>la</strong> durée de<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die sur les mesures de l’onde <strong>P50</strong>, suggérant <strong>la</strong> stabilité<br />
de ce marqueur. Seules des études prospectives longitudinales de<br />
patients inclus lors d’un premier épisode permettraient d’établir<br />
strictement cette définition de marqueur « trait ».<br />
Filtrage sensoriel chez les apparentés<br />
de patients schizophrènes<br />
Siegel et al. [5] ont tenté de démontrer que ce défaut de<br />
filtrage sensoriel répondait à un déterminisme génétique simple<br />
qui pourrait permettre de mener des études génétiques de <strong>la</strong><br />
<strong>schizophrénie</strong> de façon reproductible. Les apparentés de premier<br />
degré des sujets schizophrènes inhibent cinq fois moins l’onde<br />
re<strong>la</strong>tive au second stimulus que les sujets témoins : 11 % des<br />
témoins ont un ratio anormal, comparativement à 57 % des<br />
apparentés de premier degré de sujets ma<strong>la</strong>des et 86 % des<br />
patients. Waldo et al. [9] ont étudié les enregistrements des<br />
ondes <strong>P50</strong> au sein de 17 familles de patients schizophrènes. Les<br />
ratios T/C mesurés <strong>dans</strong> les familles sans histoire familiale de<br />
<strong>schizophrénie</strong> sont normaux et significativement inférieurs aux<br />
ratios obtenus chez le descendant ma<strong>la</strong>de ou aux ratios des<br />
parents ayant connaissance d’une histoire familiale de <strong>schizophrénie</strong>.<br />
Ces résultats suggèrent que <strong>la</strong> perte d’inhibition de<br />
<strong>la</strong> réponse <strong>P50</strong> à des stimuli auditifs répétés pourrait être<br />
soumise à un déterminisme génétique. Cette même équipe a<br />
montré que le défaut d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> était présent<br />
chez 50 % des individus de <strong>la</strong> fratrie des patients schizophrènes<br />
[59] . Ces résultats ont, par <strong>la</strong> suite, été répliqués [6, 40] :les<br />
capacités d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> chez les apparentés sains de<br />
premier degré de patients schizophrènes, s’avèrent en moyenne<br />
supérieurs aux ratios mesurés chez les sujets sains, et inférieurs<br />
aux ratios calculés chez les patients. Parmi les différents<br />
marqueurs biologiques et électrophysiologiques connus, le<br />
paradigme de l’onde <strong>P50</strong> et les anomalies de <strong>la</strong> poursuite<br />
ocu<strong>la</strong>ire (antisaccades) semblent les plus stables et pourraient<br />
représenter des outils diagnostiques prédictifs de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die<br />
surtout lorsqu’ils sont associés, bien que sous-tendus par des<br />
mécanismes neurobiologiques différents [40] .<br />
Myles-Worsley et al. [53] décrivent des données simi<strong>la</strong>ires <strong>dans</strong><br />
une popu<strong>la</strong>tion non caucasienne : 51,8 % des apparentés de<br />
premier degré de patients schizophrènes ont un ratio T/C<br />
anormal, comparativement à 10,3 % seulement chez les sujets<br />
témoins.<br />
Deux études de jumeaux p<strong>la</strong>ident également en faveur du<br />
déterminisme génétique du ratio <strong>P50</strong> [53, 60] . Les ratios mesurés<br />
<strong>dans</strong> les paires de jumeaux monozygotes sont significativement<br />
plus homogènes que les ratios mesurés <strong>dans</strong> les paires de<br />
jumeaux dizygotes. Ces arguments permettent d’envisager <strong>la</strong><br />
réalisation d’études en génétique c<strong>la</strong>ssique, l’inhibition de<br />
l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs se comportant<br />
comme un phénotype transmis selon un modèle mendélien.<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et pathologies du spectre<br />
schizophrénique<br />
Les sujets présentant un trouble de <strong>la</strong> personnalité de type<br />
schizotypique partagent de nombreuses caractéristiques cognitives<br />
avec les patients schizophrènes. Ce trouble de <strong>la</strong> personnalité<br />
est considéré comme faisant partie du spectre de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.<br />
À ce titre, le paradigme de l’onde <strong>P50</strong> a été étudié chez les sujets<br />
présentant une personnalité schizotypique afin de confirmer <strong>la</strong><br />
nature génétique de l’anomalie électrophysiologique. Ces<br />
derniers présentent le déficit d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> décrit<br />
chez les patients schizophrènes [61] . Croft et al. [62] ont non<br />
seulement répliqué ces résultats, mais aussi montré que le ratio<br />
d’onde <strong>P50</strong> mesuré est corrélé avec le score « irréalité » de<br />
l’échelle de schizotypie utilisée <strong>dans</strong> l’étude, et non avec les<br />
scores de « retrait » ou d’« hyperactivité ». Ce score d’irréalité<br />
s’apparente à <strong>la</strong> symptomatologie positive schizophrénique, ce<br />
qui encourage les auteurs à penser que le défaut d’inhibition de<br />
l’onde <strong>P50</strong> est probablement corrélé à certains symptômes<br />
schizophréniques.<br />
■ <strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> et autres pathologies<br />
psychiatriques<br />
Le profil anormal décrit chez les patients schizophrènes<br />
soumis au paradigme de l’onde <strong>P50</strong> semble stable, obéit à un<br />
déterminisme génétique plus simple. Cependant, pour répondre<br />
à <strong>la</strong> définition d’un endophénotype et permettre <strong>la</strong> réalisation<br />
d’études génétiques à <strong>la</strong> recherche d’un marqueur de vulnérabilité<br />
génétique à <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>, ce trait doit être spécifique de<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die. Les capacités attentionnelles et les mécanismes<br />
inhibiteurs cérébraux ont été étudiés <strong>dans</strong> nombre de pathologies<br />
psychiatriques.<br />
Le syndrome d’hyperactivité associé à des troubles de l’attention<br />
: attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), au même<br />
titre que <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> se caractérise par des troubles<br />
attentionnels, notamment évalués par le « continuous performance<br />
test », test qui évalue <strong>la</strong> vigi<strong>la</strong>nce et <strong>la</strong> capacité à détecter<br />
un signal parmi d’autres stimuli distracteurs. Il serait donc<br />
tentant de penser que l’ADHD puisse être associé à une anomalie<br />
de filtrage de l’onde <strong>P50</strong>. Olincy et al. [63] ont comparé les<br />
résultats des ratios d’ondes <strong>P50</strong> obtenus <strong>dans</strong> trois popu<strong>la</strong>tions :<br />
16 sujets schizophrènes, 16 adultes souffrant d’ADHD, 16 sujets<br />
témoins. Il s’agit là d’effectifs réduits qui permettent cependant<br />
de répliquer les données antérieures, à savoir le défaut d’inhibition<br />
de l’onde <strong>P50</strong> chez les schizophrènes. En revanche, les<br />
patients souffrant d’ADHD ne se comportent pas de façon<br />
significativement différente des sujets sains.<br />
Plusieurs pathologies psychiatriques sont associées au défaut<br />
d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong>, mais de façon transitoire.<br />
6 Psychiatrie
Au cours de l’accès maniaque, les patients présentent une<br />
sensibilité accrue aux stimuli extérieurs, comparable à l’hypervigi<strong>la</strong>nce<br />
des sujets schizophrènes. Adler a montré que les<br />
patients en phase maniaque ont un déficit d’inhibition de leur<br />
onde <strong>P50</strong> uniquement durant l’épisode, totalement réversible<br />
lors de l’amendement des symptômes [64] . Ce défaut ne semble<br />
pas médié par les mêmes neurotransmetteurs que chez les sujets<br />
schizophrènes : le trouble électrophysiologique observé durant<br />
l’accès maniaque serait lié à un dysfonctionnement noradrénergique<br />
(le déficit est corrélé à un taux p<strong>la</strong>smatique élevé de<br />
3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol, principal métabolite de <strong>la</strong><br />
noradrénaline). L’existence d’un continuum sémiologique et<br />
nosographique entre <strong>schizophrénie</strong> et trouble bipo<strong>la</strong>ire est<br />
discutée par de nombreux auteurs. Au-delà de symptômes<br />
communs tels que le délire, les hallucinations, ces deux pathologies<br />
partagent des anomalies du traitement de l’information<br />
mises en évidence par plusieurs paradigmes expérimentaux<br />
(inhibition de l’onde <strong>P50</strong>, <strong>la</strong>tence et amplitude de l’onde P300,<br />
paradigme d’inhibition de <strong>la</strong> réaction de sursaut). Olincy et<br />
Martin [65] ont tenté d’établir un lien entre le défaut d’inhibition<br />
de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs et les<br />
symptômes psychotiques présents <strong>dans</strong> les deux types de<br />
pathologies que sont les <strong>schizophrénie</strong>s et les troubles bipo<strong>la</strong>ires<br />
de l’humeur. Il semble que les patients souffrant de trouble<br />
bipo<strong>la</strong>ire avec symptômes psychotiques présentent un défaut<br />
d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> simi<strong>la</strong>ire au défaut observé chez les<br />
patients schizophrènes et les patients souffrant de troubles<br />
schizoaffectifs, par opposition aux patients souffrant d’un accès<br />
aigu de trouble bipo<strong>la</strong>ire sans symptômes psychotiques et aux<br />
sujets sains, ces deux derniers groupes ne présentant pas de<br />
différence significative quant à leurs ratios T/C.<br />
Au cours de <strong>la</strong> dépression, les patients présentent également<br />
une anomalie de filtrage sensoriel négativement corrélée à <strong>la</strong><br />
sévérité de l’épisode [66] . Ainsi, même si le déficit d’inhibition de<br />
l’onde <strong>P50</strong> est commun à d’autres pathologies psychiatriques<br />
que <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>, il n’y est généralement pas stable et serait<br />
sous-tendu par des mécanismes neurobiologiques distincts et<br />
répondant plus volontiers à <strong>la</strong> définition de marqueurs d’état,<br />
c’est-à-dire dépendants de <strong>la</strong> symptomatologie, qu’à celle de<br />
marqueurs traits.<br />
Dans le cas des états de stress post-traumatiques chroniques,<br />
de nombreux marqueurs électrophysiologiques ont été étudiés :<br />
onde P300, onde P200, onde <strong>P50</strong>. Le paradigme expérimental<br />
décrit par Freedman concernant le filtrage de l’onde <strong>P50</strong> appliqué<br />
à cette pathologie s’avère également en faveur d’un déficit<br />
d’inhibition de <strong>la</strong> seconde onde [67] .<br />
Les patients toxicomanes ont également été étudiés concernant<br />
leur statut électrophysiologique. Les consommateurs<br />
chroniques de cannabis présentent un déficit d’inhibition de<br />
l’onde <strong>P50</strong> qui semble être corrélé à <strong>la</strong> fréquence et à <strong>la</strong> dose<br />
cumu<strong>la</strong>tive du produit fumé [68, 69] . Pour certains auteurs, le<br />
défaut d’inhibition présent chez d’anciens consommateurs de<br />
cocaïne semble corrélé aux doses de produit administrées<br />
considérées comme facteur de risque pour le développement de<br />
troubles psychotiques. Boutros [70] interprète <strong>la</strong> diminution<br />
d’amplitude de l’onde <strong>P50</strong> chez des sujets cocaïnomanes sevrés<br />
depuis 2 semaines comme une conséquence de l’hypodopaminergie<br />
secondaire au sevrage au décours d’une consommation<br />
chronique de cocaïne. L’auteur insiste sur le rôle de <strong>la</strong> dopamine<br />
<strong>dans</strong> les processus de filtrage sensoriel chez l’homme<br />
comme chez le rat. Boutros et al. [71] notent essentiellement une<br />
diminution d’amplitude de l’onde <strong>P50</strong> chez les patients dépendants<br />
de <strong>la</strong> cocaïne, témoignant d’une dysrégu<strong>la</strong>tion dopaminergique<br />
sans altération majeure des processus inhibiteurs, en<br />
l’absence de complications psychiatriques.<br />
Les patients souffrant d’une ma<strong>la</strong>die de Parkinson présentent<br />
un défaut d’habituation au paradigme électrophysiologique<br />
positivement corrélé à <strong>la</strong> sévérité de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.<br />
Dans <strong>la</strong> démence d’Alzheimer, l’anomalie de filtrage de l’onde<br />
<strong>P50</strong> pourrait être associée à <strong>la</strong> perte de récepteurs cholinergiques<br />
nicotiniques au cours de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die [72] .<br />
Psychiatrie<br />
■ Déterminisme génétique<br />
du filtrage sensoriel mesuré<br />
par l’onde <strong>P50</strong><br />
Récepteurs a-7 nicotiniques<br />
<strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> 37-285-A-14<br />
Les récepteurs nicotiniques cholinergiques appartiennent à<br />
une superfamille de canaux ioniques ligand-dépendants qui<br />
regroupe également les récepteurs glutamatergiques de type<br />
AMPA et kaïnate, certains récepteurs GABAergiques, les récepteurs<br />
glycinergiques [73] . Jusqu’alors, six sous-unités a (a2, a3,<br />
a4, a5 a6, a7) et trois sous-unités b (b2, b3, b4) présentes <strong>dans</strong><br />
le cerveau humain ont été identifiées et clonées. Les récepteurs<br />
cérébraux sont constitués de cinq sous-unités transmembranaires.<br />
Au niveau du système nerveux central, on distingue deux<br />
c<strong>la</strong>sses neuronales de récepteurs nicotiniques : les récepteurs<br />
sensibles à l’a-bungarotoxine (a-BTX), peu sensibles à <strong>la</strong><br />
nicotine, constitués de cinq sous-unités a-7 <strong>dans</strong> le cerveau<br />
humain [74] , et les récepteurs de basse affinité à l’a-BTX. Les<br />
récepteurs cérébraux de basse affinité à l’a-BTX ont une structure<br />
d’hétéropentamères comprenant obligatoirement deux<br />
sous-unités a associées à trois sous-unités b (sous-type<br />
b2/a4 majoritairement exprimé au niveau du système nerveux<br />
central). Sur le p<strong>la</strong>n fonctionnel, ces deux types de récepteurs,<br />
« b2/a4 » et « a7 » semblent les plus sensibles aux phénomènes<br />
de désensibilisation et d’« up-regu<strong>la</strong>tion » générées respectivement<br />
par l’administration chronique de nicotine ou l’arrêt<br />
d’exposition à <strong>la</strong> nicotine secondairement à une exposition<br />
chronique (mécanisme inverse de <strong>la</strong> réceptologie c<strong>la</strong>ssique). En<br />
effet, le récepteur nicotinique subit une « up-regu<strong>la</strong>tion » en<br />
présence de son agoniste, <strong>la</strong> nicotine, car il semble que <strong>la</strong><br />
nicotine modifie <strong>la</strong> configuration du récepteur lorsqu’elle s’y<br />
fixe, celui-ci devenant alors incapable d’être stimulé pendant un<br />
certain temps (phénomène de désensibilisation). Ces données<br />
permettraient d’expliquer le phénomène de tolérance chez les<br />
sujets tabagiques.<br />
Des techniques d’autoradiographie utilisant l’a-BTX comme<br />
ligand ont permis de localiser les récepteurs a-7 nicotiniques<br />
<strong>dans</strong> des cerveaux humains en post-mortem <strong>dans</strong> de nombreuses<br />
régions cérébrales. Ces récepteurs sont fortement exprimés<br />
<strong>dans</strong> des structures cérébrales impliquées <strong>dans</strong> les processus<br />
sensoriels : hippocampe (plus particulièrement au niveau des<br />
régions CA1-CA3 et du gyrus dentelé), amygdale, tronc cérébral<br />
[3] , noyau réticulé tha<strong>la</strong>mique et noyau accumbens. En<br />
revanche, les récepteurs a-7 nicotiniques ne sont que faiblement<br />
représentés <strong>dans</strong> les régions corticales. Quatre-vingt-dix pour<br />
cent des sites de fixation de <strong>la</strong> nicotine sont représentés par des<br />
récepteurs de haute affinité constitués des sous-unités a4 et<br />
b2 et participent aux échanges d’informations corticocorticales.<br />
Les modu<strong>la</strong>tions dopaminergique et glutamatergique par <strong>la</strong><br />
stimu<strong>la</strong>tion cholinergique sont spécifiques à chaque région<br />
cérébrale et à chaque type de récepteur nicotinique. L’administration<br />
aiguë de nicotine accroît les taux de dopamine du cortex<br />
préfrontal et du striatum dorsal tandis que l’administration<br />
chronique ne produit aucun effet, quelle que soit <strong>la</strong> région<br />
cérébrale. Une administration aiguë après un traitement chronique<br />
de nicotine produit une augmentation du taux de<br />
dopamine <strong>dans</strong> le cortex préfrontal mais pas <strong>dans</strong> le noyau<br />
accumbens. La régu<strong>la</strong>tion nicotinique des voies glutamatergiques<br />
(augmentation de transmission glutamatergique <strong>dans</strong><br />
l’hippocampe) est moins bien connue mais semble plus spécifique<br />
des récepteurs nicotiniques a-7 de l’hippocampe. L’hyperdopaminergie<br />
des régions corticales semble plus sensible à<br />
l’administration chronique de nicotine que les régions souscorticales,<br />
tentant de corriger <strong>la</strong> dissociation dopaminergique<br />
cortico-sous-corticale présente chez les patients schizophrènes.<br />
De même, le système dopaminergique mésolimbique semble<br />
plus sensible à <strong>la</strong> nicotine que le système moteur extrapyramidal.<br />
Concernant le système glutamatergique [75] , <strong>la</strong> nicotine<br />
pourrait augmenter son activité <strong>dans</strong> les régions limbiques<br />
(cortex frontal et hippocampe surtout) impliquées <strong>dans</strong> <strong>la</strong><br />
<strong>schizophrénie</strong>, ce qui pourrait expliquer <strong>la</strong> correction partielle<br />
7
37-285-A-14 <strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong><br />
de l’hypofrontalité et du déficit de filtrage sensoriel par<br />
l’administration de nicotine chez les sujets schizophrènes [76] .<br />
Le rôle de ces récepteurs a-7 <strong>dans</strong> les processus attentionnels<br />
et <strong>dans</strong> certaines fonctions cognitives spécifiques a été étudié à<br />
l’aide de modèles animaux [77] puis chez l’homme [78] . Chez<br />
l’animal, les agonistes nicotiniques augmentent les capacités<br />
mnésiques, quel que soit leur mode d’administration, aigu ou<br />
chronique. La diminution des capacités fonctionnelles de <strong>la</strong><br />
mémoire de travail liée à une lésion cérébrale ou à l’âge est<br />
également améliorée par les agonistes nicotiniques chez le rat.<br />
Chez l’homme, les effets cognitifs des agonistes nicotiniques<br />
restent mal connus : l’administration de nicotine a le plus<br />
souvent été étudiée via le tabagisme. D’une façon générale, <strong>la</strong><br />
nicotine augmente les capacités d’éveil, de perception, d’attention<br />
visuelle et pourrait prévenir les déficits cognitifs induits par<br />
<strong>la</strong> fatigue. La nicotine améliore <strong>la</strong> mémoire à court terme en<br />
facilitant le stockage des informations reçues [79] . À l’inverse, <strong>la</strong><br />
mécamy<strong>la</strong>mine, antagoniste des récepteurs nicotiniques, altère<br />
les capacités mnésiques et d’apprentissage. Ces résultats expérimentaux<br />
et l’observation d’une perte significative de récepteurs<br />
cholinergiques nicotiniques <strong>dans</strong> l’hippocampe et le cortex<br />
frontal de patients atteints de ma<strong>la</strong>die d’Alzheimer confèrent à<br />
cette famille de récepteurs un rôle majeur <strong>dans</strong> les fonctions<br />
cognitives humaines [80] . Quatre-vingt-dix pour cent des patients<br />
schizophrènes sont tabagiques, comparativement à 30 % de <strong>la</strong><br />
popu<strong>la</strong>tion générale et ils inhalent une quantité de nicotine par<br />
cigarette supérieure à celle d’un sujet fumeur non schizophrène<br />
[76] . Cette consommation permet aux patients de modifier<br />
l’intensité de certains symptômes et interagit par ailleurs avec<br />
les traitements neuroleptiques, qu’ils soient typiques (potentialisation<br />
du risque de dyskinésies tardives) ou atypiques (diminution<br />
de <strong>la</strong> consommation de tabac).<br />
Dans le modèle animal, l’administration d’antagonistes<br />
muscariniques ne modifie pas l’onde N40. En revanche, le<br />
blocage des récepteurs nicotiniques par un antagoniste spécifique<br />
de <strong>la</strong> sous-unité a-7 nicotinique, l’a-BTX, entraîne une<br />
diminution de l’inhibition de l’onde N40 générée par S2. Le<br />
blocage sélectif des récepteurs cholinergiques nicotiniques et en<br />
particulier des récepteurs a-7 diminue l’efficacité des mécanismes<br />
inhibiteurs, mimant les résultats obtenus chez les<br />
patients [81] . Ces récepteurs nicotiniques sont situés au niveau<br />
des interneurones GABAergiques de l’hippocampe et du tha<strong>la</strong>mus<br />
(rôle <strong>dans</strong> le filtrage des informations sensorielles à<br />
destination du cortex). Dans une étude post-mortem réalisée<br />
chez l’homme, Freedman et al., 1995 [82] ont objectivé une<br />
diminution de 40 % de <strong>la</strong> liaison de l’a-BTX (ligand de <strong>la</strong> sousunité<br />
a-7) <strong>dans</strong> <strong>la</strong> région CA3 de l’hippocampe chez des<br />
schizophrènes comparés à des sujets témoins. Plus récemment,<br />
d’autres équipes ont mis en évidence une diminution de liaison<br />
de l’a-BTX chez les schizophrènes, comparativement aux sujets<br />
sains, de 25 % <strong>dans</strong> le noyau réticulé tha<strong>la</strong>mique [83] ,de50%<br />
<strong>dans</strong> le cortex cingu<strong>la</strong>ire [84] .<br />
L’expression de <strong>la</strong> protéine constituant <strong>la</strong> sous-unité<br />
a-7 nicotinique apparaîtrait également diminuée <strong>dans</strong> le cortex<br />
frontal des patients schizophrènes [85] , <strong>dans</strong> le cortex dorso<strong>la</strong>téral<br />
préfrontal de ces patients selon Martin-Ruiz et al. [86] . Cette<br />
dernière étude suggère que cette diminution d’expression<br />
protéique n’est pas corrélée aux troubles cognitifs ou aux<br />
symptômes démentiels développés <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>.<br />
Les études pharmacologiques ont permis de soutenir le rôle<br />
des récepteurs nicotiniques <strong>dans</strong> le filtrage sensoriel humain.<br />
L’administration de nicotine (inhalée ou ingérée) aux sujets<br />
schizophrènes et à leurs apparentés présentant un ratio T/C ≥<br />
0,5, a permis une amélioration transitoire des phénomènes<br />
inhibiteurs [87, 88] .<br />
Il était donc tentant de spéculer que, chez l’homme, une<br />
anomalie d’expression ou de structure du gène codant cette<br />
sous-unité a-7 puisse jouer un rôle <strong>dans</strong> <strong>la</strong> défail<strong>la</strong>nce des<br />
mécanismes cérébraux inhibiteurs. Le locus du gène codant<br />
pour cette sous-unité est situé en 15q13-14. Une étude portant<br />
sur neuf familles présentant plusieurs sujets schizophrènes a fait<br />
état d’une liaison génétique entre un polymorphisme situé à<br />
proximité de ce gène et l’absence de diminution ou <strong>la</strong> faible<br />
diminution de l’onde <strong>P50</strong> après le second stimulus [89] . Cette<br />
liaison n’est pas retrouvée lorsque le phénotype « <strong>schizophrénie</strong><br />
» est considéré [90] , ce qui est compréhensible si l’on<br />
considère que l’anomalie électrophysiologique n’est qu’un trait<br />
prédisposant à <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die. Un faisceau d’arguments convergents<br />
conférait donc à ce gène le statut de gène candidat responsable<br />
du déterminisme de l’endophénotype.<br />
Gène CHRNA7, gène candidat<br />
pour l’endophénotype « défaut d’inhibition<br />
de l’onde <strong>P50</strong> »<br />
Considérant le rôle du récepteur a-7 nicotinique comme<br />
majeur <strong>dans</strong> <strong>la</strong> physiopathologie du filtrage sensoriel et des<br />
troubles attentionnels présentés par les patients schizophrènes,<br />
de nombreux auteurs ont tenté de répliquer les résultats de<br />
l’équipe de Freedman [89] . Leonard et al. [91] ont réalisé une<br />
étude de liaison non paramétrique, a priori plus puissante<br />
qu’une étude de liaison c<strong>la</strong>ssique pour l’étude d’une ma<strong>la</strong>die au<br />
déterminisme complexe telle que <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>. Cette<br />
analyse de paires de germains au sein de 20 familles a permis<br />
de montrer que le polymorphisme D15S1360 [89] était plus<br />
souvent hérité par ces individus que ne l’aurait voulu le hasard.<br />
Cependant, l’analyse de liaison génétique entre ce polymorphisme<br />
et <strong>la</strong> pathologie schizophrénique parmi les 20 familles<br />
incluses se révé<strong>la</strong>, là encore, négative.<br />
De nombreuses études de liaison ont confirmé l’implication<br />
de <strong>la</strong> région chromosomique 15q14 <strong>dans</strong> le déterminisme<br />
génétique de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>, au sein de popu<strong>la</strong>tions très<br />
diverses [92-95] .<br />
Deux autres équipes ont échoué à répliquer cette liaison<br />
génétique entre des marqueurs polymorphiques proches du<br />
gène CHRNA7 et le phénotype de <strong>schizophrénie</strong> ou trouble<br />
schizoaffectif [90, 96] . De telles difficultés de réplication peuvent<br />
s’expliquer par <strong>la</strong> méthodologie utilisée : les études paramétriques<br />
de liaison qui reposent sur une connaissance préa<strong>la</strong>ble des<br />
re<strong>la</strong>tions génotype/phénotype, ce qui n’est pas le cas pour <strong>la</strong><br />
<strong>schizophrénie</strong>, ne semblent pas statistiquement valides pour<br />
l’étude des ma<strong>la</strong>dies à hérédité complexe [97] .<br />
En revanche, aborder <strong>la</strong> recherche du déterminisme génétique<br />
par l’étude d’un endophénotype tel que le défaut d’inhibition<br />
de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs permet de<br />
s’affranchir de ces difficultés et autorise l’utilisation des<br />
méthodes de génétique c<strong>la</strong>ssique, considérant ce trait comme<br />
issu d’une transmission plus c<strong>la</strong>ssique, voire mendélienne [97] .À<br />
partir de <strong>la</strong> description du gène codant pour <strong>la</strong> sous-unité<br />
a-7 [98] du récepteur nicotinique CHRNA7, <strong>dans</strong> notre équipe,<br />
Raux et al. [99] ont recherché <strong>la</strong> possibilité d’une association<br />
entre un polymorphisme situé sur ce gène et l’anomalie du<br />
filtrage sensoriel mesurée par le ratio T/C chez des patients<br />
schizophrènes caucasiens comparativement à des sujets témoins<br />
appariés. Ces auteurs ont pu montrer une association significative<br />
entre un polymorphisme porté par le gène CHRNA7-like<br />
(issu pour partie d’une duplication du gène CHRNA7) et le<br />
défaut d’inhibition de l’onde <strong>P50</strong>, alors que ce même polymorphisme<br />
ne semble pas associé au phénotype « <strong>schizophrénie</strong> ».<br />
Cette étude fut <strong>la</strong> première à rechercher une telle association<br />
entre un gène candidat et l’anomalie électrophysiologique<br />
mesurée chez des patients schizophrènes. Cette étude souligne<br />
<strong>la</strong> complexité de <strong>la</strong> cascade biologique impliquée <strong>dans</strong> le<br />
déterminisme de cet endophénotype mais permet d’appréhender<br />
plus finement <strong>la</strong> physiopathologie de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die et les<br />
mécanismes neurobiologiques à l’origine de certains symptômes.<br />
Deux autres études d’association plus récente se sont<br />
intéressées à <strong>la</strong> région promotrice du gène codant pour <strong>la</strong> sousunité<br />
a-7 du récepteur nicotinique. Leonard et al. [100] rapportent<br />
l’association de polymorphismes situés <strong>dans</strong> <strong>la</strong> région<br />
promotrice du gène CHRNA7 (et non le gène CHRNA7-like) avec<br />
le ratio anormal de l’onde <strong>P50</strong>. Houy et al. [101] ont tenté de<br />
reproduire ces résultats <strong>dans</strong> une popu<strong>la</strong>tion plus importante. À<br />
l’inverse de Leonard et al. [100] , ce second travail serait en faveur<br />
d’un effet protecteur d’un polymorphisme décrit comme<br />
délétère par <strong>la</strong> première équipe, soulignant une fois de plus <strong>la</strong><br />
complexité du déterminisme génétique de l’anomalie électrophysiologique<br />
présentée par les patients schizophrènes. Plusieurs<br />
8 Psychiatrie
.<br />
gènes ont par ailleurs été identifiés ou étudiés <strong>dans</strong> cette région<br />
chromosomique 15q14 et se révèlent impliqués <strong>dans</strong> des<br />
pathologies neurologiques, des retards mentaux congénitaux<br />
associés à des troubles du comportement, des épilepsies congénitales<br />
ou encore le trouble bipo<strong>la</strong>ire de l’humeur [102] . Un seul<br />
autre gène de cette région, codant pour un récepteur nicotinique<br />
semble associé à <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong> <strong>dans</strong> une étude de liaison<br />
(haplotype CHRM5/CHRNA7) jusqu’ici non répliquée.<br />
■ Conclusion<br />
Ce faisceau d’arguments permet de penser que le paradigme<br />
de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs décrit par Freedman<br />
répond effectivement à <strong>la</strong> définition de phénotype intermédiaire,<br />
ou endophénotype, notion particulièrement<br />
intéressante pour mener des études en génétique de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>.<br />
Les mécanismes inhibiteurs mis en jeu pourraient<br />
faire intervenir les synapses cholinergiques de l’hippocampe, en<br />
référence au modèle animal. Les récepteurs cholinergiques<br />
nicotiniques de type a-7 y semblent plus particulièrement<br />
impliqués.<br />
L’inhibition de l’onde <strong>P50</strong> des potentiels évoqués auditifs<br />
mesurable en électrophysiologie pourrait résulter d’interactions<br />
complexes entre plusieurs neurotransmetteurs (GABA, noradrénaline,<br />
dopamine...). De plus, les afférences glutamatergiques et<br />
GABAergiques des interneurones de l’hippocampe semblent<br />
<strong>la</strong>rgement modulées par des récepteurs cholinergiques nicotiniques,<br />
ce qui ouvre aussi des perspectives intéressantes en termes<br />
de pharmacologie clinique tant <strong>dans</strong> les pathologies neurologiques<br />
(ma<strong>la</strong>die de Parkinson, ma<strong>la</strong>die d’Alzheimer, ma<strong>la</strong>die de<br />
Gilles de <strong>la</strong> Tourette) que <strong>dans</strong> les <strong>schizophrénie</strong>s. Sur un p<strong>la</strong>n<br />
fondamental, parvenir à définir <strong>la</strong> cascade biologique à l’origine<br />
de ce phénotype permettra d’ouvrir le champ des gènes candidats<br />
impliqués <strong>dans</strong> certains symptômes cognitifs de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong><br />
et d’enrichir les données de <strong>la</strong> recherche en génétique<br />
de <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>.<br />
Outre l’intérêt étiopathogénique d’un tel endophénotype,<br />
l’utilisation de tests attentionnels, électrophysiologiques, voire<br />
biologiques génétiquement déterminés pourrait, <strong>dans</strong> l’avenir,<br />
guider les cliniciens <strong>dans</strong> leurs stratégies diagnostiques précoces<br />
<strong>dans</strong> <strong>la</strong> définition de popu<strong>la</strong>tions « à risque » de développer <strong>la</strong><br />
<strong>schizophrénie</strong>, identifiées grâce à ces marqueurs associés à des<br />
symptômes prodromiques.<br />
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Toute référence à cet article doit porter <strong>la</strong> mention : Houy E., Thibaut F. <strong>Onde</strong> <strong>P50</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>schizophrénie</strong>. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Psychiatrie,<br />
37-285-A-14, 2007.<br />
Disponibles sur www.emc-consulte.com<br />
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