3.2. triazoles de type 1 - ISIS

FACULTE DES SCIENCES & TECHNIQUES
U.F.R. Sciences & Techniques de la Matière et des Procédés
Ecole Doctorale de Chimie et de Physique Moléculaires (SESAMES)
Département de Formation Doctorale de Chimie et Physicochimie moléculaires
Thèse
Présentée pour l'obtention du titre de
Docteur de Nancy Université, Université Henri Poincaré
en Chimie et Physicochimie Moléculaires
par Estelle MAYOT
MONOBACTAMES ET TRIAZOLES FLUOROCARBONES
AMPHIPHILES : VERS DES SYSTEMES CATANIONIQUES A
Membres du jury :
PROPRIETES MULTIPLES
Soutenance publique le 7 Juin 2007
Rapporteurs : M. Thierry Benvegnu Professeur, ENSCR, Rennes
M. Hubert Blancou Directeur de recherche CNRS, Montpellier II
Examinateurs : M. Yves Chapleur Directeur de recherche CNRS, UHP Nancy I
M. Martial Pabon Responsable R & D, DuPont de Nemours,
Fluorotelomer Europe
Mme Marie-José Stébé Directrice de recherche CNRS, UHP Nancy I
Mme Christine Gérardin Professeur, UHP Nancy I (directrice de thèse)
UMR SRSMC UHP-CNRS 7565, Matériaux Tensioactifs Polymères et Colloïdaux
Faculté des Sciences et Techniques BP 239, 54506 Vandoeuvre-Lès-Nancy Cedex

REMERCIEMENTS
Cette thèse a été réalisée au sein de l’équipe Matériaux Tensioactifs Polymères et Colloïdaux,
dans le laboratoire de Structure et Réactivité des Systèmes Moléculaires Complexes (SRSMC) de
l’Université Henri Poincaré, Nancy I.
Je ne saurais présenter ce travail sans avoir une pensée toute particulière pour M. Claude
Selve qui m’a accueillie au sein de son laboratoire et qui fut initialement co-directeur de ma thèse
avant de disparaître prématurément au cours de celle-ci, je garderai en mémoire sa bonne humeur
permanente et sa grande disponibilité.
Je tiens à remercier vivement Madame Christine Gérardin, professeur à Nancy I, qui a dirigé
ma thèse et qui m’a encadrée tout au long de mon travail. Je lui exprime ma sincère reconnaissance
pour toute l’aide qu’elle m’a apporté, pour ses conseils avisés et pour les discussions fructueuses que
nous avons eues.
J’adresse mes remerciements à Monsieur Thierry Benvegnu, Professeur à l’Ecole Nationale
Supérieure de Chimie de Rennes (ENSCR) et à Monsieur Hubert Blancou, Directeur de recherche
CNRS à Montpellier II, d’avoir accepté de rapporter ce travail.
Je suis très honorée par la présence dans mon jury de Monsieur Martial Pabon, Responsable
Recherche et Développement chez DuPont de Nemours, Fluorotelomer Europe et de Monsieur Yves
Chapleur, Directeur de recherche CNRS à Nancy I.
Je tiens à remercier Madame Marie-José Stébé, Directrice de recherche CNRS à Nancy I,
pour sa présence dans mon jury et pour ses conseils dans le domaine de la physico-chimie.
Je remercie également, Madame Catherine Virot-Humeau, Maître de conférences à l’Ecole
Nationale Supérieure d’Agronomie et des Industries Alimentaires (ENSAIA) pour sa collaboration à
l’hydrolyse par voie enzymatique, Monsieur Raphael Duval, Maître de conférences à Nancy I, pour la
réalisation des test antibactériens, Monsieur Philippe Gérardin, Professeur à Nancy I, pour sa
collaboration à la détermination des propriétés antifongiques et Monsieur Sébastien Giroux, Maître
de conférences à Nancy I, pour les études de potentiométrie.
Enfin, un grand merci à l’ensemble des personnes du laboratoire qui m’ont aidées et soutenues
tout au long de ma thèse

SOMMAIRE
AVANT PROPOS.............................................................................13
1. INTRODUCTION GÉNÉRALE : VERS DE NOUVELLES FORMULATIONS
BIOACTIVES...................................................................................17
1.1. LES TENSIOACTIFS...................................................................................... 18
1.1.1. Définition et caractéristiques .......................................................................18
1.1.2. Classification des tensioactifs .....................................................................20
1.1.2.1. Classification basée sur la nature de la tête hydrophile.................................. 20
1.1.2.2. Classification basée sur la nature de la chaîne hydrophobe........................... 22
a. Les tensioactifs hydrocarbonés ......................................................................................... 22
b. Les tensioactifs siliconés ................................................................................................... 22
c. Les tensioactifs fluorocarbonés.......................................................................................... 23
d. Les tensioactifs hybrides.................................................................................................... 24
1.1.3. Applications des agents de surface.............................................................24
1.1.3.1. Propriétés des agents de surface................................................................... 25
1.1.3.2. Domaines d’utilisation des agents de surface ................................................ 26
1.2. LES ANTIBIOTIQUES .................................................................................... 28
1.2.1. Définition .....................................................................................................28
1.2.2. Résistance ..................................................................................................29
1.2.2.1. Mécanisme de résistance .............................................................................. 29
1.2.2.2. Causes et conséquences............................................................................... 29
1.2.2.3. Prévention et perspectives de recherche ....................................................... 30
1.3. LES DERIVES DE Β-LACTAMES...................................................................... 31
1.3.1. Les dérivés de la Pénicilline ........................................................................31
1.3.2. Les dérivés de la Céphalosporine ...............................................................32
1.3.3. Les dérivés de la Nocardicine .....................................................................32
1.4. LES DERIVES DE TRIAZOLES ........................................................................ 35
1.5. LES TENSIOACTIFS CATANIONIQUES ............................................................ 36
2. COMPOSÉS DE TYPE MONOBACTAMES .......................................37
2.1. INTRODUCTION ........................................................................................... 38
2.1.1. Rappel sur les principales voies de synthèse d’un monobactame ..............38
2.1.2. Molécules cibles..........................................................................................39
2.2. MONOBACTAMES A MODULE IONISABLE (TYPE 1) ......................................... 39
2.2.1. Etudes antérieures ...........................................................................39
2.2.1.1. Stratégie de synthèse .................................................................................... 39
a. Synthèse du module hydrophobe ...................................................................................... 41
b. Synthèse du cycle β-lactame............................................................................................. 43

c. Conclusion.......................................................................................................................... 46
2.2.1.2. Résultats des études ..................................................................................... 47
a. Etudes physico-chimiques ................................................................................................. 47
b. Etudes biologiques............................................................................................................. 51
c. Bilan.................................................................................................................................... 53
2.2.2. Augmentation de l’hydrophilie et adjonction d’un module ionisable............ 53
2.2.2.1. Transformation du groupement hydroxyméthyle............................................ 54
a. Introduction d’une fonction acide ....................................................................................... 54
b. Introduction d’une fonction amine ...................................................................................... 55
2.2.2.2. Monobactames polyéthoxylés........................................................................ 57
a. Etudes antérieures ............................................................................................................. 57
b. Stratégie de synthèse ........................................................................................................ 57
c. Synthèse............................................................................................................................. 58
2.2.2.3. Etudes physico-chimiques............................................................................. 63
2.2.2.4. Conclusion..................................................................................................... 67
2.3. MONOBACTAMES PERFLUORÉS (TYPE 2) ..................................................... 67
2.3.1. Synthèse d’analogues perfluoroalkylés de β-aminoacides......................... 67
2.3.1.1. Etudes antérieures ........................................................................................ 67
2.3.1.2. Stratégie de synthèse.................................................................................... 69
2.3.1.3. Synthèse des 3-perfluoroalkylpropénates d’éthyle......................................... 69
2.3.1.4. Addition d’amine par une réaction de type Michaël et tentative d’induction
asymétrique................................................................................................................ 73
a. Addition de la benzylamine ................................................................................................ 74
b. Addition de la méthylbenzylamine ..................................................................................... 75
2.3.1.5. Conclusion et perspectives............................................................................ 78
2.3.2. Du β-aminoacide au monobactame............................................................ 79
2.4. CONCLUSION.............................................................................................. 80
3. COMPOSÉS DE TYPE TRIAZOLES................................................ 81
3.1. INTRODUCTION ........................................................................................... 82
3.2. TRIAZOLES DE TYPE 1................................................................................. 83
3.2.1. Synthèse .................................................................................................... 84
3.2.1.1. Triazoles symétriques de type 1 .................................................................... 84
a. Préparation de l'azide de départ ........................................................................................ 84
b. Cycloaddition : synthèse classique .................................................................................... 85
c. Synthèse par micro-ondes ................................................................................................. 87
d. Bolaforme........................................................................................................................... 88
3.2.1.2. Triazoles dissymétriques de type 1................................................................ 90
3.2.1.3. Triazoles dissymétriques de type 1 polyéthoxylé ........................................... 94
3.2.2. Propriétés physico-chimiques..................................................................... 96
3.2.2.1. Etude de la tension superficielle .................................................................... 96
a. Triazoles symétriques ........................................................................................................ 96
b. Triazoles dissymétriques.................................................................................................. 102
c. Association avec des amines hydrophiles ....................................................................... 102

d. Triazoles polyéthoxylés.................................................................................................... 108
3.2.2.2. Etablissement de diagrammes de phase binaires : tensioactif-eau .............. 111
a. Généralités....................................................................................................................... 111
b. Principe et conditions expérimentales ............................................................................. 113
c. Résultats .......................................................................................................................... 114
3.2.3. Tests antifongiques ...................................................................................119
3.2.4. Conclusion ................................................................................................121
3.3. TRIAZOLES DE TYPE 2............................................................................... 122
3.3.1. Fonctionnalisation de la fonction acide .....................................................123
3.3.2. Rappels et amélioration de la synthèse des composés azido...................124
3.3.3. Cycloaddition.............................................................................................126
3.3.4. Hydrolyse ..................................................................................................129
3.3.4.1. Conditions classiques .................................................................................. 129
3.3.4.2. Méthode enzymatique.................................................................................. 130
a. Intérêt des procédés enzymatiques................................................................................. 130
b. Les lipases ....................................................................................................................... 130
c. Mise en œuvre de la réaction........................................................................................... 134
3.3.5. Autres stratégies .......................................................................................137
3.3.5.1. Hydrogénation ............................................................................................. 137
3.3.5.2. Transestérification........................................................................................ 139
a. Synthèse .......................................................................................................................... 139
b. Tension superficielle ........................................................................................................ 140
3.4. TRIAZOLES DE TYPE 3............................................................................... 142
3.4.1. Synthèse ...................................................................................................142
3.4.1.1. Optimisation des conditions opératoires....................................................... 143
3.4.1.2. Mécanisme de cyclisation ............................................................................ 145
3.4.1.3. Hydrolyse..................................................................................................... 146
3.4.2. Réactivité des triazoles de type 3 : alkylation............................................146
3.4.2.1. Preuve de la déprotonation : étude UV ........................................................ 146
3.4.2.2. Etude des pKa ............................................................................................. 148
a. Rappels sur la potentiométrie .......................................................................................... 148
b. Résultats .......................................................................................................................... 151
c. Identification des pKa....................................................................................................... 153
3.4.2.3. Alkylation ..................................................................................................... 155
a. Conditions opératoires et résultats .................................................................................. 155
b. Analyse des résultats....................................................................................................... 156
3.4.2.4. Conclusion sur l’alkylation............................................................................ 160
3.4.3. Etude physico-chimique préliminaire.........................................................161
3.5. CONCLUSION............................................................................................ 162
4. SYSTÈMES CATANIONIQUES .....................................................163
4.1. INTRODUCTION ......................................................................................... 164
4.2. SYNTHÈSE................................................................................................ 165
4.2.1. Méthode générale de synthèse .................................................................165

4.2.2. Les différents systèmes étudiés ............................................................... 165
4.2.2.1. Dérivés de monobactames ...........................................................................165
4.2.2.2. Dérivés de triazoles ......................................................................................167
4.2.2.3. Dérivés de monobactames et de triazoles ....................................................168
4.3. ETUDES PHYSICO-CHIMIQUES .................................................................... 169
4.3.1. Données de la littérature .......................................................................... 169
4.3.1.1. Systèmes catanioniques à base de sulfates ou de sulfonates ......................169
4.3.1.2. Systèmes catanioniques à base de phosphonates .......................................171
4.3.1.3. Systèmes catanioniques à base de carboxylates..........................................172
4.3.1.4. Systèmes catanioniques comportant un tensioactif perfluoré .......................173
4.3.2. Résultats obtenus pour nos systèmes...................................................... 174
4.3.2.1. Comportement des systèmes catanioniques en solution aqueuse par rapport à
celui des tensioactifs parents ....................................................................................174
a. Dérivés de monobactames .............................................................................................. 174
b. Dérivés de triazoles.......................................................................................................... 177
c. Dérivés de monobactames et de triazoles ....................................................................... 179
4.3.2.2. Comparaison du comportement des différents systèmes catanioniques en
solution aqueuse .......................................................................................................181
4.4. TESTS ANTIBACTÉRIENS............................................................................ 184
4.4.1. Introduction............................................................................................... 184
4.4.2. Résultats et discussion............................................................................. 185
4.5. CONCLUSION............................................................................................ 191
5. AUTRES PARTENAIRES IONIQUES ............................................ 193
5.1. SYNTHESE D’ANALOGUES D’α-AMINOACIDES ............................................. 194
5.1.1. Introduction............................................................................................... 194
5.1.2. Stratégie de synthèse des α-aminoacides ............................................... 194
5.1.2.1. Synthèse de l’acide α−bromé .......................................................................195
a. Réaction d’acétoxymercuration........................................................................................ 195
b. Hydrolyse et oxydation..................................................................................................... 196
5.1.2.2. Substitution de l’atome de brome .................................................................196
a. Première stratégie de synthèse ....................................................................................... 196
b. Seconde stratégie de synthèse........................................................................................ 197
5.1.3. Conclusion et perspectives....................................................................... 200
5.2. LES DÉRIVÉS DE TYPE IMINES .................................................................... 201
5.2.1. Synthèse des imines ................................................................................ 201
5.2.2. Utilisation des imines................................................................................ 204
5.2.2.1. Hydrogénation ..............................................................................................204
5.2.2.2. Addition de nucléophiles...............................................................................205
5.3. CONCLUSION............................................................................................ 207
6. CONCLUSION GÉNÉRALE......................................................... 209
7. PARTIE EXPÉRIMENTALE ......................................................... 213
7.1. GENERALITES........................................................................................... 214

7.2. MONOBACTAMES...................................................................................... 214
7.2.1. Monobactames à module ionisable (type 1)..............................................214
7.2.1.1. Transformation du groupement hydroxyméthyle .......................................... 214
7.2.1.2. Monobactames polyéthoxylés...................................................................... 220
7.2.2. Monobactames perfluorés (type 2)............................................................225
7.3. TRIAZOLES ............................................................................................... 231
7.3.1. Triazoles de type 1....................................................................................231
7.3.1.1. Triazoles symétriques de type 1................................................................... 231
7.3.1.2. Triazoles dissymétriques de type 1 .............................................................. 235
7.3.1.3. Triazoles dissymétriques de type 1 polyéthoxylé.......................................... 237
7.3.2. Triazoles de type 2....................................................................................238
7.3.3. Triazoles de type 3....................................................................................247
7.4. SYSTEMES CATANIONIQUES ...................................................................... 254
7.5. AUTRES PARTENAIRES IONIQUES............................................................... 255
7.5.1. Analogues d’α-aminoacides......................................................................255
7.5.2. Dérivés d’imines........................................................................................259
ABREVIATIONS............................................................................263
LISTE DES COMPOSÉS .................................................................265
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES................................................273

AVANT PROPOS
Le laboratoire s’intéresse depuis une dizaine d’années à la conception et à la synthèse de
composés amphiphiles possédant une potentielle activité antibiotique. Les premiers travaux ont
porté sur des tensioactifs 1 porteurs d’un cycle monobactame, dont la structure se base sur celle
de la Nocardicine A (Figure 1). La mesure de l’activité antibactérienne de ces composés a
montré une bonne efficacité de ces analogues 2 . Une hypothèse avancée repose sur la présence de
la chaîne grasse qui donne des propriétés tensioactives et permet à ces monobactames de former
des systèmes moléculaires organisés 3 .
CH 2
H(CH 2) mX
CH N
CO
O
OH
X : O ou NH
8 < m < 12
Figure 1 : analogues de la Nocardicine A synthétisés
Pour augmenter l’efficacité de ces composés, des travaux ont été réalisés au sein de
l’équipe pour introduire un motif de type triazole au niveau du cycle monobactame 4 . La structure
de ces composés est reportée sur la Figure 2.
CH 3(CH 2) nX
CO
PhH 2C
CH N
O
NaOOC
N
N N
COONa
Figure 2 : composés synthétisés
X = O, NH
n = 9, 13
L’étude des propriétés antibiotiques de ces nouvelles molécules a montré que l’efficacité
vis-à-vis des bactéries est plus importante. Cette amélioration de l’activité est certainement due
au rôle anti-β-lactamase du triazole 5 .
13

14
Le travail présenté dans ce mémoire entre dans le cadre de la poursuite de cette étude. Il
vise la conception et la synthèse de systèmes catanioniques comportant deux tensioactifs
possédant des propriétés complémentaires. Nous nous sommes donc principalement intéressés,
dans le cadre de ces travaux, à l’association d’un tensioactif à propriétés antibactériennes et d’un
anti-β-lactamase amphiphile. Pour combiner ces deux propriétés biologiques différentes, il suffit
que la tête polaire d’un tensioactif comporte un monobactame et qu’un autre amphiphile, de
charge opposée, possède un motif triazole. Avec ce système, les deux espèces sont associées par
interaction faible, et non par liaison covalente, elles peuvent donc agir indépendamment l’une de
l’autre et même en synergie tout en arrivant en même temps sur le lieu d’action. Il est
envisageable de la même façon, d’associer d’autres composés dans le but de combiner deux
autres propriétés. Une possibilité est de remplacer le monobactame par un autre composé comme
un aminoacide qui peut avoir des propriétés antibactériennes, ou on peut de la même manière
associer un motif complexant par exemple, avec un motif bioactif.
Nous avons donc, au préalable, synthétisé et étudié les propriétés physico-chimiques mais
aussi biologiques des surfactants ioniques seuls, puis, nous les avons associés en systèmes
catanioniques.
Dans le premier chapitre de ce mémoire, nous présentons une introduction générale sur les
différents domaines abordés dans ce travail.
Nous développons ensuite la poursuite de travaux réalisés antérieurement au laboratoire
concernant la préparation et la caractérisation de monobactames amphiphiles, en réalisant les
modifications nécessaires à l’introduction d’une fonction ionisable, en vue de permettre la
formation d’une liaison ionique avec l’autre partenaire amphiphile.
Dans une troisième partie, nous décrivons l’étude d’amphiphiles originaux porteurs d’un
motif 1,2,3-triazole substitué de diverses manières et permettant l’association par interactions
électrostatiques avec les monobactames synthétisés préalablement. Par ailleurs, les amphiphiles
hautement fluorés présentant de nombreuses propriétés particulières, nous nous sommes donc
intéressés principalement à la synthèse de triazoles comportant une chaîne fluorocarbonée.
Lors de ces deux derniers chapitres, nous exposons bien évidemment les propriétés
physico-chimiques de ces composés en solution. Nous avons en effet examiné les propriétés
tensioactives de ces différentes structures en solution diluée dans l’eau. Nous avons également

établi les diagrammes de phase binaires dans l’eau de certaines d’entre elles afin de mieux
connaître leur comportement.
Ensuite, nous nous intéressons aux différentes combinaisons de tensioactifs effectuées pour
former des systèmes catanioniques et nous présentons leurs propriétés physico-chimiques et
antibactériennes, en les comparant avec celles des tensioactifs parents.
Enfin, nous élargissons notre étude à d’autres composés hautement fluorés susceptibles
d’être introduits dans un système catanionique.
15

Chapitre 1 : Introduction générale
1. INTRODUCTION GENERALE :
VERS DE NOUVELLES
FORMULATIONS BIOACTIVES
Depuis plusieurs années, le laboratoire s’intéresse à la synthèse de composés amphiphiles
biologiquement actifs. L’objectif est de concevoir des tensiobioactifs permettant non seulement
d’accroître l’activité biologique par la structure amphiphile mais également, de simplifier les
formulations de ces molécules actives étant donné que les constituants de ces formulations
apportent eux-mêmes leur bioactivité.
17

18
1.1. LES TENSIOACTIFS
Chapitre 1 : Introduction générale
1.1.1. Définition et caractéristiques
D'une façon générale, les composés polaires se solubilisent préférentiellement dans des
solvants polaires et sont qualifiés d’"hydrophiles" tandis que les dérivés apolaires ont une affinité
supérieure pour les solvants apolaires et sont appelés "composés lipophiles ou hydrophobes" 6 . Ce
comportement est favorisé par la réduction d’énergie accompagnant le système et rend ainsi
l’interaction solvant-soluté maximum. Un tensioactif ou agent de surface est un composé qui a
tendance à s’agréger à l’interface, plutôt que dans le volume de la solution, lorsqu’il est mélangé
à un solvant polaire ou apolaire. Cette propriété tient au fait que les composés tensioactifs sont
des molécules amphiphiles, c'est-à-dire qu'elles présentent deux parties de polarité différente,
l'une lipophile et apolaire, l'autre hydrophile et polaire.
queue hydrophobe tête hydrophile
Figure 1-1 : représentation schématique d’un tensioactif
Cette dualité de structure est à l’origine de leur activité de surface, de leur micellisation et
de leurs capacités de solubilisation qui rendent possibles leurs multiples applications
(détergence, étalement, émulsification, dispersion, agent de moussage…)
En effet, en présence d’eau et d’huile (le terme huile est utilisé pour désigner une phase
non polaire de type hydrocarbure), les agents de surface s’adsorbent, en premier lieu, à
l’interface avec une orientation telle que la partie polaire soit dirigée vers l’eau et la partie
lipophile, vers l’huile. Cette disposition forme un film superficiel dont les caractéristiques
mécaniques sont liées à la constitution du produit considéré et qui permet d’abaisser la tension
interfaciale. Au-delà d’une certaine concentration appelée "concentration micellaire critique" ou
CMC, des agrégats, qui sont le plus souvent des micelles, se forment. Dans l’eau, les micelles
sont dites "directes" lorsque, au niveau de l’assemblage de tensioactifs, les têtes polaires sont
orientées vers l’extérieur au contact de l’eau et les chaînes hydrophobes sont rassemblées au
cœur de la micelle. A l’inverse, dans une huile, des assemblages de micelles dites "inverses" se
forment, avec les têtes polaires dirigées cette fois vers le cœur de la micelle et les chaînes
baignant dans l’huile.

Chapitre 1 : Introduction générale
Pour la plupart des agents de surface, les propriétés n’atteignent leur valeur maximale qu’à
partir de cette concentration et la connaissance de cette dernière permet d’assurer une utilisation
correcte des produits. La Figure 1-2 illustre la cassure observée au niveau de la CMC dans
l’évolution de certaines propriétés physiques.
Figure 1-2 : évolution de certaines propriétés physiques en fonction de la concentration en
tensioactif
Le degré d’activité des composés tensioactifs dépend à la fois de la partie polaire et de la
partie apolaire, et en 1954, Griffin 7,8 a proposé la notion de Balance Hydrophile Lipophile (HLB)
pour caractériser les tensioactifs non ioniques à tête polaire éthylène glycol. La HLB varie de 0 à
20 ; 0 étant attribué à un produit totalement hydrophobe et 20 à un produit totalement hydrophile.
Dans le cas des composés non ioniques, il est possible de calculer la HLB d’après la formule
suivante :
propriété
physique
monomères micelles "directes" ou "inverses"
CMC
HLB = x 20
masse moléculaire de la partie hydrophile
masse moléculaire totale
Il existe une autre méthode de calcul de la HLB proposée par Davies 9 , tout aussi
empirique, qui consiste à attribuer à chaque motif constituant le tensioactif un nombre
caractéristique de son hydrophilie (Tableau 1-1). Pour des séries homologues de produits,
l’étude de la variation de la CMC en fonction du nombre de motifs hydrophiles ou hydrophobes
a permis de relier ce nombre à l’énergie libre de transfert du motif d’un milieu aqueux à un
milieu non polaire. Dans ces conditions, la HLB s’écrit :
HLBD = 7 + Σgroupes hydrophiles + Σgroupes hydrophobes
ou
c
19

20
Chapitre 1 : Introduction générale
groupe hydrophile valeur du groupe groupe hydrophobe valeur du groupe
SO4 - Na + + 38,7 CH - 0,475
COO - K + + 21,7 CH2 - 0,475
COO - Na + + 19,1 CH3 - 0,475
amine tertiaire + 9,4 =CH - 0,475
ester + 2,4 CF2 - 0, 870
COOH + 2,1 CF3 - 0, 870
OH + 1,9 (OCH2CH2) + 0,33
O(éther) + 1,3 (OCH2CH2CH2) + 0,15
Tableau 1-1 : valeur des groupes hydrophiles et hydrophobes selon Davies
Les diverses caractéristiques applicatives des agents de surface (y compris leur solubilité
dans l’eau) correspondent à des valeurs données en HLB :
HLB application
2-3 antimoussant
3-6 émulsionnant E / H
7-9 mouillant
8-15 émulsionnant H / E
13-15 détergent
15-20 solubilisant
Tableau 1-2 : les HLB et leurs applications
La HLB est donc une caractéristique des tensioactifs. Elle est étroitement liée à la structure
de leur molécule. Elle est censée représenter l’équilibre hydrophile-lipophile et, en particulier, le
pouvoir émulsionnant d’un tensioactif.
1.1.2. Classification des tensioactifs
On peut classer les amphiphiles en fonction de la nature de leur tête hydrophile ou bien de
leur chaîne hydrophobe.
1.1.2.1. Classification basée sur la nature de la tête hydrophile
C’est le classement le plus couramment utilisé et l’on y distingue quatre grandes classes
selon la nature de leur groupe hydrophile : les dérivés anioniques, cationiques, amphotères et non
ioniques.

Chapitre 1 : Introduction générale
Les agents de surface anioniques sont les premiers à avoir été synthétisés et les plus
utilisés dans le monde 10 (Tableau 1-3). Ce sont des molécules qui donnent des anions
organiques dans l’eau (un groupement acide déprotoné qui peut être carboxylate, sulfate,
sulfonate…) associés à des cations (généralement un métal alcalin). Ils constituent de très bons
agents moussants et détergents 11,12 . De très nombreux savons sont des dérivés anioniques, les
exemples les plus répandus étant les carboxylates dérivant de produits naturels comme la noix de
coco, l’huile de palme ou d’amande. Les sulfonates constituent à eux seuls, plus de la moitié de
la production en tensioactifs anioniques en raison de leur utilisation dans le domaine de la
détergence. On trouve principalement des alkylbenzènesulfonates et des lignosulfonates. Ces
agents de surface sont aussi d’excellents dispersants utilisés dans les boues de forage ainsi que
dans le secteur du bâtiment et des travaux publics. D’autre part, les tensioactifs anioniques sont
les ingrédients de base des produits d’hygiène et des cosmétiques 13 .
Les agents de surface cationiques portent une charge positive sur la partie polaire, le plus
souvent un ammonium. Ils sont plus chers car les réactifs et la mise en œuvre des procédés sont
d’un coût plus élevé. Cela a freiné leur développement malgré des synthèses qui remontent au
tout début du 20 ème siècle. Mais la découverte de leurs propriétés bactériostatiques les a rendus
plus importants et désormais, leur domaine d’application s’est élargi, ils sont employés comme
agents antistatiques 14 , adoucissants, antimousses….
Les agents de surface amphotères portent à la fois une charge positive et une charge
négative, ce sont donc des molécules zwitterioniques 15 . Ils sont analogues aux phospholipides
naturels et constituent une famille de produits peu irritants et peu agressifs sur le plan biologique.
Les agents de surface non ioniques ne donnent pas d’ions dans l’eau, leur solubilité est
due à la présence de groupements polaires. Ces tensioactifs sont compatibles avec les trois autres
groupes et de ce fait sont souvent utilisés avec d’autres amphiphiles dans des formulations à
usages spécifiques. La partie hydrophobe est greffée à la tête hydrophile par des liaisons de type
éther, ester, amide… La tête polaire est constituée soit par des ponts oxygène, soit par des
groupements hydroxyles. Le premier cas est celui des dérivés de l’oxyde d’éthylène, quant au
second, il concerne les produits de condensation sur des polyols (glycérol, polyglycérol, sucres et
leurs dérivés).
21

22
Classes
Chapitre 1 : Introduction générale
Volume de
production en
Europe (10 3 t)
Pourcentage en
Europe
Pourcentage
dans le monde
Anioniques 970 40 % > 60 %
Non ioniques 1245 51 % 30 %
Cationiques 179 7 %
Amphotères 57 2 %
< 10 %
Total 2451 100 % 100 %
Tableau 1-3 : répartition des différentes classes de tensioactifs en Europe et dans le monde en
1999 (Statistiques CESIO, 1999 et Dolkemeyer, 2000) 16
1.1.2.2. Classification basée sur la nature de la chaîne hydrophobe
La partie hydrophobe d’un tensioactif est souvent constituée d’une chaîne hydrocarbonée,
mais cette chaîne peut également être siliconée ou fluorocarbonée, ce qui permet de classer les
tensioactifs également selon ces critères.
a. Les tensioactifs hydrocarbonés
La partie hydrophobe peut se composer d’une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées,
saturées ou non, linéaires ou ramifiées, ou encore condensées sur un cycle aromatique. Pour
qu’une molécule possède des propriétés tensioactives marquées, il est nécessaire que sa partie
hydrophobe soit assez importante, c’est à dire que la chaîne carbonée soit suffisamment longue
mais cette longueur est aussi limitée par le pouvoir solubilisant des groupements hydrophiles. De
ce fait, la chaîne carbonée d’un tensioactif a, en général, un nombre de carbones compris entre 6
et 18 (dans le cas de chaînes saturées). Toutes ces chaînes hydrophobes peuvent être d’origine
naturelle ou synthétique.
b. Les tensioactifs siliconés
Les agents de surface "silicones" sont en général des copolymères de polysiloxane et une
ou plusieurs chaînes polymères d’oxyalkylène. Les atomes de silicium apportent une
hydrophobie supplémentaire par rapport aux composés hydrocarbonés.
Par exemple, le General Electric’s Silicone SF-1034 est :
C2H5Si{O[Si(CH3)2O]z(C2H4O)x(C3H6O)yC4H9}3

Chapitre 1 : Introduction générale
Ces tensioactifs "silicone" sont très intéressants pour l’obtention de mousse, ce qui donne
des isolants de bonne densité.
c. Les tensioactifs fluorocarbonés
Les tensioactifs fluorocarbonés sont constitués d’une tête hydrophile et d’une queue
hydrophobe formée d’une chaîne perfluorocarbonée terminée par un groupement CF3 17 .
Industriellement, les premiers dérivés organiques fluorés employés dès leur découverte en
1930, par Midgley et Henne 18 , furent les fréons. Leurs propriétés physiques adaptées et leur
ininflammabilité en faisaient les candidats idéaux pour fluides frigorigènes et propulseurs.
Paradoxalement, à côté de ces molécules à courtes chaînes, se développaient au même moment
les polymères fluorés (tétrafluoroéthylène, hexafluoropropylène…), alors que l’étude des dérivés
perfluorés intermédiaires est beaucoup plus récente.
Les intérêts des amphiphiles fluorés sont nombreux 19 . D’une part, les atomes de fluor sont
petits, leur rayon n’est que de 10% plus grand que celui des atomes d’hydrogène. Cette faible
différence de taille ainsi que les effets de répulsion du fluor expliquent que contrairement aux
chaînes hydrocarbonées qui adoptent une structure en zigzag, les chaînes fluorocarbonées sont
plus rigides. Elles ressemblent ainsi à une barre d’atomes de carbones recouverte d’une
enveloppe d’atomes de fluor 20 .
D’autre part, la force de la liaison C-F (484 kJ/mol comparés aux 412 kJ/mol de la liaison
C-H) confère aux composés fluorés une grande résistance à la chaleur et aux agents chimiques.
De ce fait, ce sont des produits de choix entrant dans des formulations très ciblées, comme les
mousses anti-feu, et ce, malgré le coût élevé de la matière première.
De plus, les faibles interactions qui existent entre les chaînes fluorocarbonées expliquent le
fait que les tensions superficielles obtenues avec leurs solutions aqueuses atteignent des valeurs
les plus faibles connues (de 15 à 20 mN/m par rapport au 25 à 35 mN/m pour un tensioactif
perhydrogéné).
Enfin, l’hydrophobie des composés fluorés est plus importante. En effet, pour qu’un
produit soit tensioactif, sa chaîne fluorée doit comporter au minimum quatre carbones contre un
minimum de six carbones dans le cas d’un hydrogéné. Ces dérivés sont également doués de
propriétés lipophobes vis-à-vis des solvants carbonés et des huiles, ce qui leur confère des
propriétés très particulières.
23

24
d. Les tensioactifs hybrides
Chapitre 1 : Introduction générale
Le terme de "tensioactif hybride" désigne des molécules amphiphiles qui comportent deux
groupes hydrophobes de nature différente. L’un peut être, par exemple, une chaîne
hydrocarbonée et l’autre, une chaîne perflurorocarbonée. La synthèse et la caractérisation de ce
type de structure est très récente et date du début des année 90 21,22,23 .
Théoriquement, dans un mélange contenant un tensioactif fluoré et un tensioactif
hydrogéné approprié, le rôle du tensioactif fluoré est de réduire la tension superficielle tandis que
celui du partenaire hydrogéné est de diminuer la tension inter-faciale. Le résultat obtenu peut être
un système mouillant, qui s’étale facilement sur des surfaces habituellement difficiles à
mouiller 24 . Mais, il n’est pas toujours réalisable d’effectuer ce mélange. En effet, pour des
tensioactif ioniques possédant la même charge au niveau de la tête polaire, l’avantage de cette
association est limité à cause de la démixtion entre le tensioactif fluoré et l’hydrogéné. La
solution pour remédier à ce problème est de synthétiser des tensioactifs hybrides. Cet exemple
montre l’intérêt, d’une part, d’associer une chaîne fluorée et une chaîne hydrogénée, mais
également celui de pouvoir les associer à une même tête polaire.
Comme nous venons de le voir, les tensioactifs, possédant une chaîne perfluorée, ont de
nombreuses caractéristiques particulières, aussi bien utilisés seuls qu’associés à des tensioactifs
hydrogénés. C’est pour cette raison que le laboratoire s’intéresse depuis déjà de nombreuses
années à la synthèse de tensioactifs fluorés et nous avons donc voulu, dans ce travail, tirer profit
des connaissances acquises sur ces composés, aussi bien au niveau de leur réactivité que de leurs
propriétés physico-chimiques.
1.1.3. Applications des agents de surface
"Sans les tensioactifs, nous serions complètement désarmés devant 90 % des problèmes
industriels" affirme Pierre Gilles de Gennes, prix Nobel de physique en 1993. En effet, les
activités concernées par l’usage des tensioactifs sont innombrables. Tous les secteurs industriels
y font appel, que ce soit en tant que matières premières, essentiellement dans des formulations
(shampooings, détergents, savons, cosmétiques…) ou en tant que produits auxiliaires de
fabrication (textiles, cuirs, peintures, photographie…). Les applications pour lesquelles sont
utilisés les tensioactifs dépendent évidemment de leurs propriétés. Nous allons donc voir dans un
premier temps les différentes propriétés des tensioactifs puis leurs domaines d’utilisation.

Chapitre 1 : Introduction générale
1.1.3.1. Propriétés des agents de surface
– le pouvoir solubilisant : Les solutions d‘agents de surface, au-delà de leur CMC, ont la
propriété d’augmenter la solubilité apparente des composés pas ou peu solubles dans l’eau, soit
en incluant dans la micelle des molécules de produits, soit en formant des micelles mixtes avec le
produit à solubiliser. Ce phénomène est mis à profit, par exemple, dans la teinture des fibres
polyesters ou pour la polymérisation en émulsion.
– le pouvoir moussant : Il est lié aux caractéristiques mécaniques des films superficiels qui
constituent les parois des bulles de la mousse. Certains tensioactifs ont la capacité de former
rapidement des couches interfaciales et superficielles, assez résistantes pour ne pas céder à la
pression interne de l’air emprisonné et à la pression externe des molécules d’eau mais également
assez élastiques pour encaisser tous les petits chocs mécaniques au cours de leur déplacement
sans éclater. Cette propriété est mise à profit principalement dans les shampooings, les produits
douche et les boues de forage.
– le pouvoir antimousse : A l’opposé, les antimousses sont des produits susceptibles de se
rassembler aux interfaces et de désorganiser les films superficiels en faisant chuter leurs
propriétés mécaniques.
– le pouvoir émulsionnant : Il permet de disperser et de maintenir en suspension un liquide
dans un autre liquide non miscible. Les applications des émulsions sont très nombreuses,
notamment en cosmétique, car elles permettent de présenter des principes actifs le plus souvent
présents dans les corps gras sous des formes directement utilisables car dispersées dans
suffisamment d’eau.
– le pouvoir mouillant : Il favorise l’étalement d’un liquide sur une surface lisse et augmente
la vitesse de pénétration dans les substances poreuses. Cette propriété est mise à profit quand une
solution traitante doit agir sur une surface lisse (lavage des sols, traitement phytosanitaire des
feuilles…) ou lorsque des corps poreux doivent être traités par une solution aqueuse (teinture et
blanchiment des textiles…).
– le pouvoir dispersant : Il augmente la stabilité des suspensions de petites particules solides
dans un liquide en évitant leur agrégation. Cette caractéristique est utilisée pour des dispersions
de boues de forage, de pigments dans les peintures…
– le pouvoir détergent : Il permet, aux agents de surface, de détacher d’un support les produits
qui le souillent et de les maintenir en dispersion. Il résulte principalement de la conjugaison des
pouvoirs mouillant, émulsionnant et dispersant.
25

26
Chapitre 1 : Introduction générale
Il n’existe pas de détergent universel et chaque application nécessite le choix des produits
et d’une formulation.
Cette liste de propriétés n’est pas exhaustive, les agents de surface peuvent également avoir
des pouvoirs antistatique, épaississant, lubrifiant…, ce qui explique l’extrême diversité de leurs
applications. De ce fait, nous allons juste nous focaliser sur les secteurs les plus importants et sur
ceux qui nous concernent dans le cadre de ce travail de recherche.
1.1.3.2. Domaines d’utilisation des agents de surface
Un aperçu de la répartition des tensioactifs dans les différents domaines au niveau mondial,
est donné par le Tableau 1-4.
valeur (en millions volume (en milliers
de livres sterling) de tonnes)
détergents ménagers 3200 4240
produits de nettoyage industriels et
institutionnels
490 570
soins personnels 1130 960
produits antiparasitaires 310 200
champs de pétrole 440 460
peintures et revêtements 160 170
ensimage de filature 230 170
produits auxiliaires pour le textile 510 530
construction 220 500
polymérisation en émulsion 280 310
produits alimentaires 225 220
additifs plastiques 65 40
pâtes et papier 110 120
autres 830 630
total 8200 9120
Tableau 1-4 : marché mondial des agents de surface
(source : renseignements obtenus d’Unichema, 2000) 25
– Secteur domestique : Le secteur domestique représente plus de 50% de la consommation en
tensioactifs. En effet, les agents de surface sont présents à tous les échelons de notre quotidien
dans des produits de grande consommation. Il s’agit essentiellement de produits d’entretien et
d’hygiène.

Chapitre 1 : Introduction générale
– Secteur de la chimie : Bien que productrice, la chimie représente aussi l’un des principaux
utilisateur des agents de surface puisqu’elle totalise 30% des consommations industrielles de
tensioactifs. Ceux-ci interviennent dans les mises en contact de phases au cours des opérations
d’extraction et de séparation, améliorant ainsi nettement les procédés tout en permettant des
économies d’énergie, ce qui malgré le coût de départ, les rend indispensables.
– Secteur du textile : L’industrie textile demeure encore le deuxième consommateur de
tensioactifs, avec 16% du tonnage. Les composés amphiphiles réduisent les frictions au cours du
filage et du tissage, améliorent l’application des couleurs, minimisent la charge statique…
– L’industrie pétrolière : Dans ce secteur, les agents de surface sont utilisés au cours du forage
et pendant les phases de récupération.
– L’agro-alimentaire, la peinture, la cosmétologie, les matières plastiques, la papeterie sont
également des domaines consommateurs de tensioactifs.
Le dernier domaine que l’on peut citer est celui qui nous intéresse plus particulièrement, il
s’agit de la biologie.
En effet, les tensioactifs sont couramment utilisés dans le domaine de la pharmacie,
principalement pour leurs propriétés de solubilisation, et ils ont aussi des applications dans le
domaine médical. L’examen de la littérature permet de relever des exemples de tensioactifs,
comportant un dérivé de sucre comme tête polaire, actifs contre l’infection du VIH 26,27 , mais
aussi des tensioactifs à base d’acide aminés N-acylés qui ont une activité antimicrobienne 28 , des
amphiphiles fluorés dérivés d’aminoacides avec des propriétés antioxydantes 29 , et bien d’autres
études.
D’autre part, les composés tensioactifs peuvent être utilisés comme vecteurs de principes
actifs dans l’organisme. C’est le cas des liposomes qui sont des vésicules phospholipidiques
bilamellaires, rappelant la structure des membranes cellulaires et, qui sont de ce fait,
principalement utilisées comme modèle membranaire. Leur capacité à piéger l’eau et les solutés
à l’intérieur de la bicouche lipidique en fait de bons modèles pour le transport des molécules à
visée thérapeutique. De ce fait, de nombreuses études existent portant sur la mise au point de
nouveaux liposomes 30 , qui peuvent être également fluorés 31,32 .
Enfin, il existe depuis une trentaine d’années de nombreuses recherches sur les
fluorocarbures en émulsion comme transporteur d’oxygène. En effet, les composés perfluorés
sont dotés de pouvoir de dissolution étendus vis-à-vis des gaz (l’oxygène en particulier), leur
utilisation en tant que substitut du sang est très étendue 33 . La formulation de ces émulsions de
fluorocarbures font intervenir des tensioactifs qui peuvent être évidemment fluorés, puisque ces
27

28
Chapitre 1 : Introduction générale
amphiphiles sont capables d’abaisser la tension interfaciale entre l’eau et le fluorocarbure à de
très basses valeurs. Une revue de J. G. Riess parue en 2001 34 permet de voir toutes les
potentialités des tensioactifs fluorés qui vont bien plus loin que la stabilisation d’émulsions :
"Finally, fluorosurfactants may have therapeutic applications by themselves."
L’objectif de notre travail, vise principalement les composés tensioactifs potentiellement
biologiquement actifs, présentant en particulier des propriétés antibiotiques comme nous allons
le voir par la suite.
Après un bref rappel sur les antibiotiques, nous nous intéresserons plus particulièrement à
la classe des β-lactames.
1.2. LES ANTIBIOTIQUES
1.2.1. Définition
Le terme "antibiotique" (du grec anti : contre, et bios : la vie) désigne une substance
d'origine microbienne (sucre, protéine, aminoglycoside, ...) qui, à très petite dose, empêche la
croissance d'autres micro-organismes ou les détruit. Au contraire des simples désinfectants
comme le peroxyde d'hydrogène ou la teinture d'iode, les antibiotiques exercent une action
spécifique, c'est-à-dire qu'ils dérèglent le métabolisme de certains micro-organismes sans
affecter les cellules humaines ou animales.
Les antibiotiques sont des substances naturelles produites par des bactéries contenues dans
le sol ou par des champignons. Toxiques pour certaines bactéries mais non pour les virus, ils
agissent en les empêchant de se multiplier. Pour se protéger de l'action des antibiotiques, ces
bactéries ont développé des mécanismes de résistance. Les premiers agents antibactériens utilisés
chez l'homme ont été des colorants chimiques, les sulfamides, découverts en 1937. Le premier
véritable antibiotique a été découvert en 1928 par Alexander Fleming et introduit en
thérapeutique en 1941 ; c'est la célèbre Pénicilline G produite par un champignon qui avait
contaminé une culture de laboratoire. Le premier antituberculeux efficace, la Streptomycine, a
été découvert en 1943. C'est à ces grands médicaments suivis par de nouvelles familles
d'antibiotiques que l'on doit l'immense succès thérapeutique de l'antibiothérapie. 35
Les antibiotiques ont une origine naturelle s'ils sont extraits d'organismes vivants. Ils
peuvent aussi être obtenus par synthèse chimique totale ou partielle. Chaque antibiotique possède
un mode d'action spécifique. En fonction de leur concentration et du temps de contact avec les

Chapitre 1 : Introduction générale
bactéries, ces composés peuvent inhiber les bactéries (effet bactéricide) ou empêcher leur
croissance (effet bactériostatique).
1.2.2. Résistance
1.2.2.1. Mécanisme de résistance
On distingue, parmi les bactéries résistantes aux antibiotiques, celles qui présentent une
résistance naturelle et celles dont certaines souches ont développé une résistance dite acquise,
due à l’emploi massif d’antibiotiques.
La résistance naturelle des bactéries définit le spectre d’activité des antibiotiques : les
antibiotiques à large spectre d’action agissent à la fois sur les bactéries à Gram positif et négatif,
et peu d’espèces bactériennes y sont naturellement résistantes ; les antibiotiques à spectre étroit
agissent sélectivement soit sur les bactéries à Gram positif ou sur les bactéries à Gram négatif.
La résistance acquise apparaît à la suite d’un mécanisme de mutation chromosomique ou
extra chromosomique (sur un plasmide). Dans le premier cas, c’est le chromosome de la bactérie
qui acquiert un gène de résistance aux antibiotiques (par exemple un gène codant pour une
enzyme capable de détruire tel ou tel antibiotique). Ce type de mutation est assez rare, mais
généralement stable, et est transmis à la totalité de la descendance de la bactérie. Il a notamment
été constaté chez le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus).
Dans le second cas, la résistance est due à l’acquisition d’un plasmide portant un gène de
résistance, par le phénomène de conjugaison bactérienne. Ce type de résistance, qui concerne
tous les types d’antibiotiques, est de plus en plus répandu. Une même espèce bactérienne peut
acquérir plusieurs plasmides portant chacun un gène de résistance à un antibiotique différent.
Quand ces plasmides fusionnent, la totalité des gènes de résistance est transmise à une autre
bactérie au cours d’un phénomène de conjugaison. Des plasmides porteurs de résistances
multiples sont ainsi transférés à de nombreuses populations bactériennes.
1.2.2.2. Causes et conséquences
La possibilité de soigner des maladies infectieuses, autrefois fatales, grâce aux
antibiotiques leur a valu une réputation de "remèdes miracles", avec des "pouvoirs" qui
dépassent largement ceux que l’on peut attribuer à leurs véritables propriétés pharmacologiques.
En médecine de ville comme à l'hôpital, la prescription à grande échelle, et parfois inappropriée
d'antibiotiques fait que les bactéries évoluent constamment vers la résistance. En 20 ans, la
29

30
Chapitre 1 : Introduction générale
consommation d'antibiotiques par personne et par an a doublé. 36 Plusieurs études ont établi que
l'apparition de la résistance est associée d'une part, à la surconsommation d'antibiotiques et
d'autre part, à des traitements trop courts ou trop longs et parfois mal dosés. Le recours intensif à
des antibiotiques dans l'élevage animal industriel contribue également au phénomène de
résistance. Ajoutés dans l'alimentation animale, ils ont pour effet d'accroître le rendement en
viande. Cette pratique très répandue de traitements antibiotiques sur une longue durée conduit
inévitablement à la sélection de bactéries multirésistantes.
En fait, bon nombre d’antibiotiques parmi les plus anciens sont devenus soit inefficaces
soit beaucoup moins fiables qu’ils ne l’étaient. Par exemple, la résistance à la Pénicilline – qui
constituait autrefois le traitement par excellence des infections dues au Staphylococcus aureus –
est aujourd’hui courante dans bien des pays. 37 Des bactéries, autrefois sensibles, développent des
résistances à des médicaments auparavant efficaces. C'est le cas d'agents infectieux responsables
des méningites, des MST d'origine bactérienne, d’autre part, les infections respiratoires gagnent
du terrain face à des traitements à l'efficacité moindre. La recrudescence de la tuberculose que
l'on croyait vaincue est une autre illustration du problème.
1.2.2.3. Prévention et perspectives de recherche
Pour ralentir la montée des résistances, il est nécessaire de faire un usage plus restrictif,
basé uniquement sur de solides raisons médicales, de ces antibiotiques. D'autre part, il faut
impérativement développer de nouveaux médicaments pour garantir l’accès à des traitements
efficaces en cas d’infections bactériennes agressives 38,39 .
C'est dans ce cadre là, de recherche de nouveaux médicaments et plus précisément de
recherche de composés à propriétés antibiotiques plus développées, que nous situons notre sujet.
Il existe onze classes d'antibiotiques qui sont définies par la structure chimique et par le
mode d’action des divers agents antibiotiques y appartenant. La plupart de ces produits sont
également employés pour soigner des animaux. Chaque classe d’antibiotiques est indiquée pour
le traitement d’infections spécifiques ou diverses. La famille à laquelle nous nous intéressons est
celle des β-lactames qui sont indiqués dans le traitement des infections streptococciques,
syphilis, gonorrhée…

Chapitre 1 : Introduction générale
1.3. LES DERIVES DE β-LACTAMES
Ce sont des inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne, ils bloquent la synthèse du
peptidoglycane (constituant de la paroi bactérienne) en inhibant ses enzymes de synthèse (les
transpeptidases et les carboxypeptidases, également appelées « protéines de liaison à la
pénicilline » ou « PLP »), qui sont présentes sur la paroi 40 . Ces composés n'agissent donc que sur
des bactéries se multipliant activement. Alors que dans les années 70, la plupart des β-lactames
étaient des composés semi-synthétiques, ils sont, aujourd'hui, totalement synthétiques. Leur
structure repose sur un cycle β-lactame, et il existe plusieurs familles de composés, en fonction
de la nature du cycle adjacent. 41
On peut distinguer trois grands groupes de β-lactames :
- les dérivés de la Pénicilline
- les dérivés de la Céphalosporine
- les dérivés de la Nocardicine
1.3.1. Les dérivés de la Pénicilline
Ces composés dérivent de la Pénicilline G (Figure 1-6) découverte en 1929, ils possèdent
deux cycles juxtaposés : le cycle β-lactame proprement dit, comportant quatre chaînons et une
liaison amide, attaché à un cycle à cinq chaînons, possédant ou non un hétéroatome. Ces dérivés
se décomposent en quatre groupes :
O
C N
S
C N
O
S
C N
O
Figure 1-3 : différentes catégories de pénicillines
Le cycle péname correspond à l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) qui représente la
structure de base des pénicillines. L'action antibactérienne des pénicillines provient de leur
liaison aux PLP et surtout, de l'inhibition de l'activité de trans-peptidases impliquées dans la
synthèse de la paroi bactérienne, inhibition due à la parenté structurale entre les β-lactamines et
le dipeptide D-Ala - D-Ala constitutif de la paroi. En effet, le cycle péname présente une forte
O
C N
O
péname pénème clavame carbapénème
31

32
ressemblance structurale avec ce dipeptide.
Chapitre 1 : Introduction générale
Les clavames possèdent une activité antibactérienne intrinsèque faible, mais sont de
puissants inhibiteurs de β-lactamases. Cette propriété permet de préserver l'intégrité de l'activité
du β-lactame associé. Les inhibiteurs de β-lactamases sont des substrats-suicide qui se lient de
manière irréversible à la β-lactamase, empêchant son action ultérieure sur les β-lactames.
Les carbapénèmes utilisés aujourd'hui dérivent de la Thiénamycine, molécule isolée en
1979 à partir de Streptomyces cattleya (Streptomyces MA4297). Leur cycle de base diffère de
celui des pénicillines par la présence d'une double liaison et l'absence d'atome de soufre dans le
cycle.
1.3.2. Les dérivés de la Céphalosporine
Ces composés diffèrent des précédents par la taille du cycle accolé au β-lactame qui a dans
ce cas six chaînons. Le premier découvert fut la Céphalosporine C (Figure 1-6) en 1956.
O
C N
céphème oxacéphème carbacéphème
Figure 1-4 : différentes catégories de cépholosporines
Le noyau des céphalosporines peut être modifié pour acquérir diverses propriétés, il existe
pour l'instant quatre générations de céphalosporines.
1.3.3. Les dérivés de la Nocardicine
Jusqu'à présent toutes les β-lactamines avaient un noyau bicyclique. En 1976, avec la
découverte de la Nocardicine A (Figure 1-6), est apparu le premier antibiotique monocyclique.
Le β-lactame monocyclique est appelé monobactame, de l'anglais : monocyclic bacterially
produced β-lactam antibiotic.
S
O
C N
C N
O
Figure 1-5 : le cycle monobactame
O
O
C N

Chapitre 1 : Introduction générale
Les composés naturels présentant une faible activité, des monobactames de synthèse ont
été mis au point en greffant diverses chaînes latérales au noyau 3-amino-monobactamique. Leur
mode d'action passe, comme pour les pénicillines, par la liaison aux PLP.
PhCH 2CONH
O
C N
S
COOH
HOOC
NH 2
O
H
N
O
C N
S
COOH
Pénicilline G Céphalosporine C
HO
HOOC
CH N
COOH
H 2N
N
O
N
S
Aztréoname 42
H
N
O
O
C N
O
N OH
Nocardicine A
SO 3H
O
NH 2
COOH
Figure 1-6 : exemples d'antibiotiques de type β-lactames
Dans ce travail, c’est ce dernier composé : la Nocardicine A qui a été choisie comme
modèle pour orienter la structure de nos composés.
Cependant, pour améliorer l’efficacité de ces produits, il faut contrer les mécanismes de
résistance des β-lactames. Cette résistance est due à une diminution de la perméabilité
membranaire aux β-lactames ou à une baisse de l’affinité des PLP pour ces composés ou
également, et c’est le facteur principal, à une production de β-lactamases 43 . Comme leur nom
l’indique, les β-lactamases sont des enzymes qui bloquent l’activité des β-lactames en
hydrolysant la liaison amide du cycle monobactame. Une des approches possibles pour limiter
ou supprimer l’action de ces enzymes, est de concevoir des inhibiteurs des β-lactamases 44 .
O
O
33

34
Chapitre 1 : Introduction générale
Différents motifs associés à un β-lactame permettent d’obtenir des composés à la fois
antibiotiques et anti-β-lactamases 45 , deux exemples sont donnés sur la Figure 1-7 :
H 2N
S
S
N
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
C N
S
COOH
Cephalotin
COOH
C N
S
COO
Ceftazidime
Figure 1-7 : exemples de β-lactames résistants
Des études montrent également que la présence d’un motif triazole permet d’obtenir un
bon effet anti-β-lactamase comme l’a prouvé le tazobactame 46,47 (Figure 1-8). Le mécanisme
d’inactivation des enzymes β-lactamases par le tazobactame a été étudié par spectrophotométrie
UV 47 et par spectrométrie de masse avec ionisation électrospray 48 , et bien que le cycle triazole ne
semble pas intervenir directement dans l’interaction avec les enzymes, c’est ce motif qui a retenu
notre attention comme potentiel inhibiteur de β-lactamase.
O
C N
O O
S
COOH
N
N N
Figure 1-8 : Tazobactame
O
N
O

Chapitre 1 : Introduction générale
1.4. LES DERIVES DE TRIAZOLES
Les hétérocycles azotés en général sont connus pour avoir de très nombreuses activités
biologiques 49,50 et les triazoles en font partie. On distingue deux triazoles régioisomères suivant
la place des azotes sur le cycle à 5 chaînons :
N
N N
1,2,3-triazole 1,2,4-triazole
Figure 1-9 : les régioisomères
Ces deux motifs se retrouvent dans de nombreux composés possédant des propriétés
biologiques (Figure 1-10). Ils sont en particulier présents dans des composés avec des propriétés
antibactériennes 51, 52 , anti-inflammatoires 53 ou antifongiques 51,54,55 . Ils sont également employés
dans la construction de dérivés de nucléosides, le cycle triazole remplaçant la base pyrimidique ;
ces nouveaux composés peuvent avoir différentes propriétés biologiques notamment
antivirale 56,57 , antitumorale 58 sans oublier les inhibiteurs de β-lactamases dans lesquels le triazole
est associé à un β-lactame.
N
N
N
F
OH
F
N
N
N
HO
N
N
N N
N
O
C N
anti-β-lactamase 59
N
S
N
N
O O
COOH
Figure 1-10 : exemples de composés biologiquement actifs comportant un triazole
N
O
NH
N
Ar
H 2N
O
HO
O
N
N
OH OH
fluconazole (antifongique) antibactérien et antifongique 51 nucléoside 56
HO
N
35

36
Chapitre 1 : Introduction générale
Pour augmenter l’efficacité de nos composés, l’idée est d’associer de façon non covalente
les propriétés antibiotiques et anti-β-lactamases, en fomant des systèmes catanioniques.
1.5. LES TENSIOACTIFS CATANIONIQUES
Un système catanionique correspond à l’association d'un tensioactif anionique et d'un
tensioactif cationique.
Figure 1-11 : structure d’un système catanionique
Une des premières études de systèmes associant un tensioactif anionique à un cationique
date de 1953 par Anacker 60 qui s'est intéressé à la détermination, par diffusion de lumière, du
poids moléculaire de micelles composées d'alkylsulfonate et d'alkyltriméthylammonium.
D'autres études ont suivi 61 mais ce n'est qu'en 1987 qu'on trouve pour la première fois le terme de
"catanionique" par B. Jönsson 62 . Depuis, il existe de nombreuses recherches sur ces associations
de surfactants de charges opposées. Ces travaux ont montré les propriétés particulières liées à ce
type de système, qui diffèrent de celles des tensioactifs parents seuls. 63 On peut noter, entre
autre, une augmentation du pouvoir tensioactif, de l'adsorption aux interfaces ainsi qu'une
diminution de la concentration micellaire critique. Ces composés peuvent former diverses
microstructures : des micelles, des vésicules, des cristaux liquides (phase lamellaire) mais leur
plus grande originalité est la formation spontanée de vésicules sans apport d'énergie de
l'extérieur, ni sonication, ni extrusion. 64 Habituellement, les vésicules étaient obtenues avec des
amphiphiles bicaténaires onéreux ou difficiles à synthétiser ; avec un système catanionique, il y a
donc à la fois un intérêt commercial, et un intérêt fondamental, car les possibilités de contrôle de
la forme ou de la taille des vésicules sont plus grandes puisque il suffit de moduler la proportion
des tensioactifs parents. 65 On peut noter que l'utilisation de ces systèmes catanioniques a permis
de réaliser l'encapsulation du glucose. 66
Au départ, les principaux systèmes catanioniques qui ont fait l'objet d'études sont : des
alkyl- ou tétra-alkyl-ammoniums pour la partie cationique et des alkyl-sulfates ou alkyl-benzène-
sulfonates pour la partie anionique, mais depuis une dizaine d’années, on trouve des
catanioniques de toutes sortes, on peut citer par exemple les catanioniques glycolipidiques
analogues de galactosylceramide ainsi que les alkyl-phosphinates et -phosphonates de Lattes 63,64 .

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
2. COMPOSES DE TYPE
MONOBACTAMES
Dans la continuité de travaux réalisés précédemment concernant la synthèse et la
caractérisation de composés amphiphiles à propriétés antibactériennes, nous nous sommes
intéressés à la préparation de molécules de ce type mais comportant une fonction susceptible de
s’associer à un autre composé par l’intermédiaire d’une liaison ionique. Ce chapitre reporte
donc un complément des études réalisées au laboratoire, durant ces dernières années, sur ce
type de composés.
37

38
2.1. INTRODUCTION
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
2.1.1. Rappel sur les principales voies de synthèse d’un
monobactame
Le cycle β-lactame ou "azétidinone" peut être obtenu par de multiples voies, pourtant, deux
d’entre elles sont préférentiellement choisies du fait de leur efficacité et de leur simplicité :
- la cycloaddition
- la cyclisation 1-2 ou 1-4
NH
X
C
N
C
C
O
Schéma 2-1 : cycloaddition
1-2 1-4
X
O
N
O
NH
Schéma 2-2 : cyclisation 1-2 et cyclisation 1-4
Il existe de nombreux travaux appliquant l’une ou l’autre de ces voies de synthèse.
Concernant la cycloaddition, dans la plupart des cas, c’est une imine qui apporte l’azote contenu
dans le cycle formé. La structure de la molécule sur laquelle l’imine s’additionne peut être
diverse, il peut s’agir d’énolate d’ester 67 , de chlorure d’acétyle 68 , de chloro- ou
d’éthoxycarbonyl(phenylthio)- cétènes 69,70 , de bromure d’allyle 71 … Dans le cas de la cyclisation
1-2, le substrat de départ est très souvent un β-aminoacide qui est transformé en β-lactame à
l’aide d’un agent de cyclisation qui peut être une base telle que le LDA 72 ou le LiHMDS 73 , le
réactif de Mukayama 74,75 , des dérivés phosphorés type chlorure de phosphoryle (POCl3) 76 , le
chlorure de (chlorométhylène)diméthylammonium 77 ou bien d’autres encore. Enfin, en ce qui
concerne la cyclisation 1-4, elle est réalisée à partir de molécules comportant une fonction
activée en γ de l’azote du cycle, il existe également de nombreuses méthodes d’activation, on
peut citer l’addition de DEAD/PPh3 ou de di-2-pyridyldisulfure/PPh3 sur des amides γ-
hydroxylés 78,79 .
Ces trois méthodes permettent, dans des conditions appropriées, de préparer des composés
N
O
O

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
à stéréochimie définie, elles sont donc tout à fait appropriées pour la synthèse d’un cycle β-
lactame.
2.1.2. Molécules cibles
Nous nous sommes intéressés à deux types de composés comportant un motif
monobactame. Dans un premier temps, nous avons complété les travaux réalisés antérieurement
au sein de l’équipe pour aboutir à des molécules de type 1. La synthèse des monobactames de
type 1 utilise une cyclisation 1-4 et exploite la méthode mise au point au laboratoire à partir de
l’acide (3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2-méthyl)propionique. Les monobactames de type 2 sont,
quant à eux, synthétisés par cyclisation 1-2. Ces deux types de monobactames sont représentés
sur la Figure 2-1.
pôle
hydrophobe
Figure 2-1 : différentes structures de monobactames envisagées
2.2. MONOBACTAMES A MODULE IONISABLE (TYPE 1)
2.2.1. Etudes antérieures
2.2.1.1. Stratégie de synthèse
La préparation du cycle monobactame se divise en trois étapes comme le montre le schéma
rétrosynthétique suivant :
N
O
module
ionisable
R F
module
fonctionnel
type 1 type 2
1,4
N
O
39

40
R 1
N
O
R 1 : pôle hydrophobe
GP : groupe partant
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
R 1
H
N
O
GP
OH
Schéma 2-3 : rétrosynthèse
R 1
H
N
O
HOOC
Pour que ces produits aient des propriétés tensioactives, ils doivent comporter une partie
hydrophile et, dans notre cas, ionisable ainsi qu’un module hydrophobe. La partie hydrophile
sera donc introduite au niveau de la fonction alcool. Le pôle hydrophobe est quant à lui apporté
par le groupement R 1 .
La synthèse globale comporte donc quatre étapes principales : préparation du pôle
hydrophobe R 1 NH2 (amine grasse ou dérivés d’aminoacides), couplage de ce module avec
l’acide (3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2-méthyl)propionique qui constitue le squelette carboné du
cycle, activation sélective d’une des fonctions alcool du diol, et enfin cyclisation afin d’obtenir le
monobactame désiré. L’hydrophilie de la molécule finale sera ensuite augmentée au niveau de la
fonction alcool en introduisant une fonction ionisable.
Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à deux types de monobactames
(Figure 2-2).
H(CH 2) m
N
module
ionisable
O
OH
H(CH 2) mX
CH N
Figure 2-2 : composés visés
Le pôle hydrophobe peut correspondre soit à une simple amine grasse (composé A), soit à
un dérivé d’aminoacide (composé B). Le choix de ce module permettra de moduler non
seulement la balance hydrophile-lipophile et donc les propriétés physico-chimiques mais aussi
les propriétés biologiques. En effet, les composés de type B présentent une analogie accrue avec
la Nocardicine A, ce qui laisse espérer une activité antibactérienne plus importante.
CO
CH 2
A B
R 1
O
NH 2
OH
OH
OH
X : O ou NH
8 < m < 12
OH
OH

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Le monobactame final sera donc obtenu en utilisant la stratégie suivante :
- synthèse du module hydrophobe
- synthèse du cycle monobactame
a. Synthèse du module hydrophobe
Dans le cas où R 1 est une simple chaîne grasse aucune synthèse n’est nécessaire, il suffit
d’utiliser une amine hydrocarbonée commerciale. Pour les composés de type B, la phénylalanine
est utilisée comme module de jonction. Sa fonction amine doit rester libre pour la suite de la
synthèse et c’est donc sa fonction acide qui sert à fixer la chaîne grasse. La chaîne
hydrocarbonée peut être greffée par un lien de type amide ou ester. Le lien ester peut sembler
moins intéressant du fait de sa sensibilité à l’hydrolyse plus prononcée que celle d’un amide.
Mais, les composés présentant une telle jonction sont souvent plus faciles à préparer.
Dans le cas des analogues à lien amide, la fonction amine de la phénylalanine est protégée
par un motif terbutoxycarbonyle (ou Boc) pour éviter la compétition entre cette fonction et
l’amine grasse lors du couplage. Cette synthèse nécessite donc l'emploi d'un agent de couplage,
notre choix s'est porté sur le BOP (ou hexafluorophosphate de benzotriazolyl-oxy-tris-
(diméthylamino)-phosphonium) (Figure 2-3), utilisé fréquemment en synthèse peptidique. Il
présente de nombreux avantages : il est facile à utiliser, il permet d'obtenir des produits dans des
temps de réaction relativement courts et les sous-produits sont facilement éliminables. 80
N
N
N
O P(NMe 2) 3 PF 6
Figure 2-3 : structure du BOP
41

42
R COOH
O
R C
Et 3N
NH
R'
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
R COO Et 3NH
N
N
N
OH
R' NH 2
O
R C
O N
O
N
N
N
O P(NMe 2) 3 PF 6
N N
P(NMe 2) 3
Schéma 2-4 : mécanisme général du couplage au BOP
O
R C O P(NMe2) 3
N
N
N
O
Et 3NH PF 6
Après le couplage, la fonction amine est libérée par action de HCl gazeux à température
ambiante. Aucune purification n’est nécessaire, les sous produits étant gazeux.
Boc Phe OH
H(CH2) m
1
Et 3N, BOP
CH 3CN
NH 2
a : m = 8 , b : m = 10 , c : m = 12
H(CH2) mNH CO CH NHBoc
HCl g
CH Et
2 2
2O
3
avec Boc-Phe-OH :
Schéma 2-5 : synthèse du module hydrophobe à lien amide
Cl
H(CH2) mNH CO CH NH3 O
O
NH
CH
CH 2
CH 2
COOH
Pour le module à lien ester, le produit est obtenu en une seule étape en réalisant une
estérification dans des conditions classiques.
H(CH 2) m
OH
Phe
APTS
toluène
H(CH2) mOCO CH NH3 Cl
CH 2
a : m = 8 , b : m = 10 , c : m = 12 avec Phe : H2N CH
CH 2
Schéma 2-6 : synthèse du module hydrophobe à lien ester
4
COOH

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Les rendements globaux obtenus sont donnés dans le tableau suivant :
rendement (%) 3 4
a 72 78
b 73 80
c / 80
Tableau 2-1 : résultats des synthèses de modules hydrophobes
Les esters 4 sont plus rapidement et plus aisément obtenus que les amides car leur synthèse
ne nécessite pas d’étape de protection et de déprotection.
Nous disposons donc d’un échantillon suffisamment varié de pôles hydrophobes. Nous
allons désormais nous intéresser à la préparation du cycle azétidinone, maillon essentiel à
l’activité antibiotique des surfactants que nous synthétisons.
1 ère étape :
b. Synthèse du cycle β-lactame
Comme nous l’avons vu précédemment, le cycle s’obtient après trois étapes successives.
Tout d’abord, il s’agit de fixer la fonction amine du pôle hydrophobe à l’acide par
activation au BOP (Schéma 2-7).
R 1 NH 2 ou
R 1 NH 3 Cl
HOOC
Et 3N, BOP
CH 3CN
OH
OH
R 1 NH
1 R 1 - = H(CH2)m- 5
3 R 1 - = H(CH2)m-NH-CO-CH(CH2Ph)- 6
4 R 1 - = H(CH2)m-O-CO-CH(CH2Ph)- 7
a : m = 8 , b : m = 10 , c : m = 12
Schéma 2-7 : première étape de la synthèse
O
OH
OH
43

44
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
rendement (%) 5 6 7
a 90 70 91
b 85 78 95
c 87 - 95
Tableau 2-2 : résultats de la première étape
Les rendements obtenus sont excellents quelque soit la longueur de la chaîne. Ils sont
légèrement inférieurs dans le cas des composés 6 où le module hydrophobe comporte un lien
amide, probablement en raison d’une hydrophilie légèrement plus marquée dans le cas de ces
composés qui entraîne une légère perte des produits lors des lavages.
2 ème étape :
Les molécules préparées sont polyfonctionnelles et comportent deux fonctions alcools
rigoureusement identiques qu’il s’avère difficile de différencier. Or à ce stade de la synthèse des
monobactames, l’activation d’une des fonctions est nécessaire afin de permettre une cyclisation
par substitution nucléophile intramoléculaire. Les activations classiques des fonctions alcools
tels que le passage par des mésylates, triflates, tosylates…, sont habituellement utilisées sur des
monoalcools. Si l’on étend ce type d’activation aux diols, on aboutit à des mélanges de produits
avec des composés non-, mono- ou di- activés. Une autre méthode a donc été employée, elle
consiste à activer sélectivement une fonction alcool par formation d’un sel d’ATDP (sel
d’alkyloxytrisdiméthylaminophosphonium). La substitution nucléophile sur un sel d’ATDP peut
être effectuée par son propre ion Cl - . Pour éviter cette attaque nucléophile et la formation d’un
dérivé halogéné indésirable, le chlore est échangé par un anion non nucléophile,
l’hexafluorophosphate. Des travaux ont été mis au point par Castro et coll. 81,82,83 sur des polyols
non fonctionnalisés. Notre équipe, quant à elle, a montré que la méthode pouvait être étendue à
d’autres composés.
Effectivement, à partir des diols obtenus précédemment, le monosel
d’alkyloxyphosphonium est obtenu exclusivement et avec de très bons rendements sans
perturbation majeure de la fonction amide présente dans la molécule. L’encombrement stérique
n’entrave pas la réaction.

R 1 NH
O
OH
OH
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
1) TDAP CCl 4 THF -30°C
2) KPF 6
R 1 NH
5 R 1 - = H(CH2)m- 8
6 R 1 - = H(CH2)m-NH-CO-CH(CH2Ph)- 9
7 R 1 - = H(CH2)m-O-CO-CH(CH2Ph)- 10
a : m = 8 , b : m = 10 , c : m = 12
Schéma 2-8 : activation sélective d’une fonction alcool
O
OP(NMe 2) 3
Les rendements de cette étape se situent aux alentours de 85% quelque soit la structure du
module hydrophobe. L’échange de l’ion chlorure par un anion de type hexafluorophosphate
facilite en outre la purification du sel grâce à son hydrophobie marquée.
Nous disposons par l’intermédiaire de l’acide (3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2-
méthyl)propionique d’un carbone prochiral portant deux fonctions alcools parfaitement
équivalentes. L. Molina a montré l’existence une activation préférentielle sur une des fonctions
alcool qui est provoquée par le centre asymétrique de la phénylalanine. L’encombrement stérique
dans le diol est un facteur qui permet d’orienter la sélectivité en fonction de l’un des deux
diastéréoisomères. L’excès diastéréoisomérique augmente quand l’encombrement stérique
diminue : il est de 26% pour m = 12 et de 44% pour m = 2. Par la suite, S. Auberger a montré
que la configuration S en α de l’azote induit une configuration S au niveau du carbone du sel
d’alkyloxyphosphonium, c’est le diastéréoisomère de configuration SS qui est donc
majoritairement obtenu.
Mais l’effet diastéréoisomérique est faible à cause de l’éloignement du centre inducteur et
les paramètres expérimentaux (température, solvant, …) n’ont aucune influence sur cette
induction, de ce fait nous n’avons pas voulu mener plus en avant cette étude.
3 ème étape :
Il reste désormais à réaliser la cyclisation. Celle-ci est obtenue par déprotonation de
l’atome d’azote de l’amide par une base. Cette base ne doit pas présenter de propriétés
nucléophiles de façon à éviter tout risque de substitution nucléophile au niveau du sel de
phosphonium.
OH
PF 6
45

46
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Les meilleurs résultats sont ceux obtenus par action du carbonate de potassium séché
préalablement, à reflux durant 24 heures dans l’acétone.
R 1 NH
O
OP(NMe 2) 3
OH
a : m = 8 , b : m = 10 , c : m = 12
PF 6
K 2CO 3
acétone
reflux 24h
R 1 N
8 R 1 - = H(CH2)m- 11
9 R 1 - = H(CH2)m-NH-CO-CH(CH2Ph)- 12
10 R 1 - = H(CH2)m-O-CO-CH(CH2Ph)- 13
Schéma 2-9 : cyclisation en monobactame
Les rendements en produits purifiés sont approximativement de 60% et sont donc plus
faibles que ceux des réactions précédentes. Même si de nombreuses réactions secondaires sont
possibles (hydrolyse de l’ester, compétition des deux fonctions amides, …), il semble que ce
faible rendement s’explique par l’hydrolyse partielle du cycle β-lactame lors de la purification
par chromatographie sur gel de silice.
étapes :
Le tableau suivant rassemble le rendement global de synthèse du cycle après les trois
rendement (%) 11 12 13
a 37 50 51
b 37 50 55
c 39 / 60
Tableau 2-3 : rendement global sur trois étapes
Le rendement global est relativement moyen à cause de l’étape de cyclisation. Toutefois, il
s’agit là de rendements à l’issue de 3 étapes dont on peut souligner l’efficacité et la sélectivité et
par conséquent, ils restent encore satisfaisants.
c. Conclusion
La formation du cycle β-lactame s’effectue en trois temps, préparation du diol, activation
sélective d’une des fonctions alcool, puis substitution nucléophile intramoléculaire. Les résultats
obtenus sont très satisfaisants tant sur le plan quantitatif que qualitatif.
O
OH

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
D’autre part, leur synthèse s’effectue à partir de produits commerciaux simples : alcools
gras, amines grasses, aminoacides simples, et l’acide (3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2-
méthyl)propionique. Le coût de ces réactifs de base est peu élevé, un développement à plus
grande échelle pourra être envisagé si les composés présentent des activités intéressantes.
2.2.1.2. Résultats des études
L. Molina a réalisé antérieurement des études physico-chimiques et biologiques sur ces
composés. L’analyse de ces résultats devrait nous permettre de déterminer les molécules
possédant les propriétés les plus intéressantes pour la suite de notre étude.
a. Etudes physico-chimiques
Lorsqu'un produit est isolé de façon pure, il est nécessaire de faire une étude physico-
chimique de ses propriétés surfactives, ceci afin de connaître le domaine d'éventuelles
applications. Outre la solubilité, il faut également déterminer la concentration critique où des
agrégats se forment, nommée Concentration Agrégative Critique (CAC). Ces agrégats sont le
plus souvent des micelles donc cette concentration est aussi appelée Concentration Micellaire
Critique (CMC). La technique de la tensiométrie a principalement été utilisée tout au long de nos
recherches, mais nous verrons par la suite que la spectrométrie UV peut également être utilisée.
Nous allons tout d’abord faire un rappel sur la technique de mesure superficielle par
tensiométrie puis nous étudierons les résultats obtenus antérieurement.
i. Rappel sur la tensiométrie
- Principe de la tensiométrie
Cette technique permet de déterminer la CMC par mesure de la tension superficielle γ.
Nous avons utilisé la méthode de la lame de Wilhelmy 84 .
Le dispositif est constitué d’une lame de platine dépolie suspendue à une balance
électromagnétique. Elle est plongée dans la solution puis remontée jusqu’à ce que le bord
inférieur affleure la surface et provoque la formation d’un ménisque.
A ce moment, la force mesurée par la balance pour compenser le poids du ménisque est :
F = 2.l.γ. γ. γ.cos γ. θ
47

48
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
θ
l
F γ
lame
surface
Figure 2-4 : illustration de la méthode de la lame de Wilhelmy
L’équation précédente permettant la détermination de la tension superficielle ne peut être
utilisée en réalité que si θ est nul, car on ne peut pas le mesurer. Le mouillage de la lame doit
donc être total. On a alors γ = F/(2.l).
Gibbs a étudié les variations de tension superficielle causées par des faibles ajouts de
tensioactifs 85 . Il a établi une relation à partir de l'expression de l'énergie libre de surface qui,
après simplification, conduit à l’Equation 1.
avec Α : aire de la surface
Σ
i
A.dγ + ni .dμi = = = 0
0
ni : nombre de moles de l’espèce i à la surface
μi = μi 0 + 2,303.R.T.log C : potentiel chimique de l’espèce i
γ : tension superficielle
L’équation de Gibbs (Equation 2) permet de relier la quantité de tensioactif adsorbé à la
surface et l’effet produit sur la tension superficielle.
Γ =
avec C : concentration totale en tensioactif en mol/l
R : constante des gaz parfaits = 8.314 J.K -1 .mol -1
T : température en Kelvin
-1
d γ
2,3.R.T d log C
Equation 1
Equation 2
Γ Γ = = n/A : concentration d’excès de surface du tensioactif

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Cette relation démontre que l'augmentation de la concentration en tensioactifs provoque
une saturation progressive de la surface. Ceci se traduit par un abaissement linéaire de la tension
superficielle en fonction du logarithme de la concentration.
Selon que le tensioactif soit ionique ou non, il faut ajouter un facteur (z+1) dans le membre
de droite de l’équation de Gibbs, z étant égal à la charge du tensioactif.
suite.
Lorsque le tensioactif est non-ionique, z = 0 (Equation 2)
Lorsque le tensioactif porte une charge, z = 1, il faut alors ajouter un facteur 2 et ainsi de
En effet, lorsqu’un tensioactif est ionique, il est accompagné d’un ou plusieurs contre-ions
dont il faut tenir compte dans l’Equation 1.
L’inverse de la concentration d’excès de surface Γ est égal à la surface occupée par une
mole de tensioactif. On en déduit ainsi la surface par tête polaire minimum (σ) en divisant par le
nombre d’Avogadro N.
avec σ : en Å 2 / molécule
Les variations de la tension superficielle d’une solution aqueuse de tensioactif obéissent à
l’équation de Gibbs jusqu’à la concentration micellaire critique. Au delà de cette concentration,
il y a une rupture de pente (Figure 2-5).
γ (mN.m -1 )
80
60
40
20
0
σ = 1020
N Γ
log C
Equation 3
Figure 2-5 : représentation d’une courbe de tensiométrie γ = f(log C)
49

50
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
- Conditions expérimentales
Le système est thermostaté par un circuit d’eau à 25°C et le tensiomètre digital KRUSS
K10ST est connecté à un ordinateur via une interface numérique qui permet de mesurer la
tension superficielle en fonction du temps. La valeur est prise en compte une fois la stabilité de
la mesure obtenue.
Les résultats sont corrects et reproductibles, la précision de la mesure peut être estimée à
1mN/m. Cependant, il n’est pas toujours facile d’obtenir des résultats parfaits, en particulier lors
de l’utilisation de tensioactifs non commerciaux car le produit à étudier ne doit contenir aucune
impureté. De plus, cette méthode nécessite un grand nombre de mesures qui peuvent durer
jusqu’à plusieurs heures, l’obtention d’une courbe complète nécessite donc souvent plusieurs
jours.
ii. Résultats
Nous avons rassemblé les principales propriétés physico-chimiques recensées. A noter que
certaines études ont été effectuées sur les diols correspondants et non sur les produits finaux.
R 1 NH
O
OH
OH
a : m = 8 , b : m = 10 , c : m = 12
R 1 N
5 R 1 - = H(CH2)m- 11
6 R 1 - = H(CH2)m-NH-CO-CH(CH2Ph)- 12
7 R 1 - = H(CH2)m-O-CO-CH(CH2Ph)- 13
Figure 2-6 : composés étudiés en physico-chimie
O
OH

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
solubilité (mol/l)
γCMC ou γγsat*
γ
(mN/m)
CMC (mol/l)
11a > 10 -2 29 0,4.10 -4
12a < 10 -6 38* -
13a < 10 -6 35* -
13c < 10 -6 35* -
5a > 10 -2 29 3.10 -4
5b 10 -2 26 0,7.10 -4
6a < 10 -6 40* -
7a < 10 -6 32* -
7c < 10 -6 32* -
Tableau 2-4 : récapitulatif des données physico-chimiques
Dans un premier temps, on constate que les comportements des diols ou des
monobactames sont similaires, nous pouvons donc extrapoler les résultats concernant les diols
aux monobactames.
Ensuite, on remarque que l’introduction d’un acide aminé comme module de jonction
augmente l’hydrophobie et rend les composés trop peu solubles pour étudier leur tension
superficielle. Dans ce cas, seule la tension superficielle à saturation a été mesurée (γsat).
Du point de vue de la solubilité, il n’y a pas grande différence entre un lien amide ou un
lien ester mais les composés à lien ester abaissent plus la tension superficielle de l’eau ce qui
laisse penser qu’un lien ester apporte une plus grande hydrophobie qu’un amide.
Dans le cas de composés bien solubles dans l’eau, on remarque naturellement que plus la
chaîne carbonée est longue, plus la CMC est faible et plus la tension superficielle à la CMC est
basse.
b. Etudes biologiques
Le but étant de préparer des molécules tensiobioactives, des tests d’activité biologique ont
été réalisés, ils concernent les composés 11a, 12a, 13a et 13c.
51

52
H(CH 2) 8
N
H(CH 2) mO
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
CO
O
CH
CH 2
OH
N
O
OH
H(CH2) 8NH CO CH N
Figure 2-7 : composés étudiés en biologie
En premier lieu, il fallait vérifier la biocompatibilité de ces tensioactifs avec les cellules
vivantes. Pour cela, des tests d’hémolyse ont été effectués afin de contrôler l’agressivité des β-
lactames sur des globules rouges humains. Par la suite, l’influence de ces composés sur le
développement d’hybridomes a également été observé. La culture cellulaire permet le maintien
et le développement en dehors de l’organisme de cellules non organisées en tissus mais qui
peuvent se diviser et exprimer in vitro un métabolisme et des fonctions spéciales. L’examen du
comportement de cellules en culture en présence d’amphiphiles apporte des informations
complémentaires quant à la biocompatibilité de ces agents chimiques. Enfin, des tests
antibactériens ont été réalisés sur un échantillon de 17 germes : 8 bactéries à Gram positif, 8
bactéries à Gram négatif et une levure, afin d’évaluer leur activité antibiotique.
Le Tableau 2-5 rassemble les principaux résultats obtenus après les tests biologiques de
manière qualitative et simplifiée, "+" pour un bon résultat, "0" pour un résultat moyen et "-" pour
un résultat mauvais.
11a
13 a : m = 8 ; c : m =12
CH 2
11a 12a 13a 13c
hémolyse + - - +
biocompatibilité 0 - - +
activité antibiotique - - 0 +
Tableau 2-5 : récapitulatif des résultats biologiques
Sans perdre de vue que ce tableau est très fortement simplifié, on peut tout de même en
déduire plusieurs paramètres sur la structure préférentielle des composés. D’une part, on constate
que la taille de la chaîne hydrophobe est très importante au vu des différences entre 13a et 13c, il
semble que si le composé comporte un aminoacide, sa chaîne ne doit pas être en C8. Par contre,
O
12a
OH

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
le composé 11a a une meilleure compatibilité biologique, bien que comme on pouvait s’y
attendre, son activité antibiotique est faible. Enfin, on remarque qu’il est préférable de posséder
une fonction ester plutôt qu’une fonction amide.
c. Bilan
En tenant compte de la facilité de la synthèse et des résultats obtenus suite aux études
physico-chimiques et biologiques, nous nous sommes basés sur les deux composés représentés
ci-dessous (Figure 2-8) pour la préparation d’autres monobactames.
H(CH 2) 8
N
O
OH
H(CH 2) 10O
CO
CH
CH 2
Figure 2-8 : structures des composés de base de nos futurs monobactames
La relativement faible activité du composé 11a est compensée par sa facilité de synthèse et
sa bonne solubilité dans l’eau. Concernant le composé 13b, la chaîne à 10 carbones est un
compromis entre solubilité et biocompatibilité, tandis que la liaison de type ester entre la chaîne
grasse et la phénylalanine réduit le nombre d’étapes lors de la synthèse et donne au composé une
activité antibiotique plus importante.
2.2.2. Augmentation de l’hydrophilie et adjonction d’un module
ionisable
11a
L’hydrophilie des β-lactames mesurée jusqu’alors n’est pas suffisamment développée
puisqu’elle n’est assurée que par le groupement hydroxyméthyle, la fonction amide du cycle
azétidinone et éventuellement les fonctions contenues dans le pôle hydrophobe.
Différentes possibilités sont envisageables puisqu’il est possible d’introduire une
modification soit au niveau du groupement hydroxyméthyle, soit au niveau du groupement greffé
sur l’atome d’azote du cycle azétidinone (Figure 2-9).
N
13b
O
OH
53

54
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Figure 2-9 : deux sites possible pour la modification
Par ailleurs, notre objectif est de former des systèmes catanioniques, les composés doivent
donc être sous forme d’ions pour être associés par la suite à des triazoles amphiphiles de signe
opposé.
2.2.2.1. Transformation du groupement hydroxyméthyle
Nous avons choisi de fixer une fonction ionisable soit de type acide carboxylique, soit de
type amine afin de pouvoir, par la suite, associer l’autre tensioactif parent par formation d’un
carboxylate d’ammonium.
a. Introduction d’une fonction acide
Pour greffer une fonction acide, nous disposons d’une fonction alcool libre. Pour que la
synthèse soit la plus simple possible et soit compatible avec le cycle azétidinone, le composé à
additionner comportera deux fonctions acides, dont l’une restera libre et l’autre se liera à l’alcool
par liaison ester. En s’inspirant des travaux de L. Molina, notre choix s’est porté sur un
anhydride d’acide cyclique, l’anhydride succinique. Il peut se lier à l’alcool par un lien de type
ester en libérant à l’autre extrémité une fonction acide tout en évitant une double estérification.
Cette réaction d’estérification s’effectue dans la pyridine à reflux pendant 24 heures en présence
d’une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine (ou 4-DMAP) 86 .
R 1 N
O
OH
R 1
O
O O
4-DMAP 0,1éq.
pyridine
reflux 24h
R 1 N
11a R 1 - = H(CH2)8- 14a
13b R 1 - = H(CH2)10-O-CO-CH(CH2Ph)- 15b
N
Schéma 2-10 : fixation de l’anhydride succinique sur le β-lactame
O
OH
O
OCOCH 2CH 2COOH

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Pour éviter les lavages acido-basiques qui risquent d’endommager le cycle, l’élimination
de la majorité de la pyridine se fait par évaporation sous pression réduite. Un rapide lavage par
une solution aqueuse de NH4Cl 0,5M permet d’éliminer la pyridine résiduelle et d’obtenir le
composé sous forme acide. Les résultats sont très satisfaisants puisque le rendement de cette
réaction est de l’ordre de 85%. Cette méthode présente l’avantage de ne pas nécessiter d’étape de
protection / déprotection ce qui permet de diminuer le risque d’ouverture du cycle et donc éviter
la chute du rendement.
b. Introduction d’une fonction amine
Une deuxième possibilité est de transformer le β-lactame en potentiel cation. Pour cela,
nous avons choisi d’introduire une fonction amine facilement ionisable en ammonium. Cette
fonction peut être obtenue via un azide. Ce dernier composé a d’ailleurs été synthétisé
antérieurement par S. Auberger 4 puisqu’il lui permettait de réaliser ensuite une cycloaddition
pour obtenir le triazole sur le β-lactame. L’azide est synthétisé par substitution nucléophile sur
l’alcool activé par le chlorure d’ATDP, l’anion azoture remplaçant le chlorure. Nous avons
effectué cette synthèse uniquement sur le composé comportant un aminoacide de jonction.
H(CH 2) 10OCOCH(CH 2Ph) N
13b
O
OH
1) TDAP
CCl 4, THF
-30°C
2) NaN 3
H(CH 2) 10OCOCH(CH 2Ph) N
toluène reflux
H(CH 2) 10OCOCH(CH 2Ph) N
Schéma 2-11 : synthèse de l’azide
O
O
N 3
55
OP(NMe 2) 3
Le rendement de ces deux étapes est voisin de 80% comme pour la plupart des activations
par le sel d’ATDP.
On peut noter que cette transformation peut être réalisée bien avant au cours de la synthèse.
Après avoir activé une des fonctions de l’amino-diol et au lieu de substituer le contre ion
chlorure par l’hexafluorophosphate pour aller vers la cyclisation, il suffit de substituer le
16b
17b
N 3

56
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
chlorure par l’azoture puis par une substitution nucléophile, introduire la fonction azide.
L’activation de l’autre fonction alcool permet de réaliser la cyclisation (Schéma 2-12). Les
rendements sont du même ordre que pour la réaction réalisée en fin de synthèse sur le β-lactame.
R 1 NH
O
OH
OH
R 1 N
1) TDAP CCl 4 THF -30°C
2) KPF 6, NaN 3
O
N 3
K 2CO 3
acétone
reflux 24h
R 1 NH
R 1 NH
O
O
N 3
OH
N 3
OP(NMe 2) 3
Schéma 2-12 : deuxième séquence réactionnelle possible
1) TDAP CCl 4 THF -30°C
2) KPF 6
3) toluène reflux
Il ne reste plus qu’à réduire la fonction azide en amine. Pour cela, deux possibilités ont été
tentées : l’hydrogénation en utilisant du palladium sur charbon comme catalyseur ou bien une
réduction par le chlorure d’étain : SnCl2. La deuxième méthode est plus longue mais impose
moins de contraintes, c’est donc la méthode que nous avons retenue.
H(CH 2) 10OCOCH(CH 2Ph) N
O
N 3
SnCl 2
MeOH
H(CH 2) 10OCOCH(CH 2Ph) N
Schéma 2-13 : réduction de l’azide en amine
Le composé est obtenu avec un rendement brut de 95% malheureusement sa purification
s’est avérée très délicate.
Ce composé nécessite de nombreuses étapes de synthèse, il est difficilement obtenu pur et
il y a de fortes chances pour qu’il présente une hydrophobie trop importante, pour toutes ces
raisons il ne nous a pas semblé utile de poursuivre plus en avant l’étude de sa purification.
Les composés synthétisés sont ionisables mais leur hydrophobie reste un peu trop
importante. Une des solutions envisagées a donc été d’introduire un motif de type polyéthylène
glycol.
17b
18b
PF 6
O
NH 2

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
2.2.2.2. Monobactames polyéthoxylés
a. Etudes antérieures
Le greffage d’un motif polyéthoxylé a déjà été réalisé, au cours de la thèse de L. Molina,
au niveau du groupement hydroxyméthyle. Il a été effectué par substitution nucléophile de
l’alcoolate sur un polyéthylèneglycol tosylé, l’alcoolate étant obtenu par action de sodium
métallique pour éviter toute ouverture du cycle (Schéma 2-14). Mais, l’utilisation du sodium
n’est pas aisée et n’est pas compatible avec les composés comportant une liaison ester, ce qui ne
nous permettait pas d’envisager des modifications intéressantes au niveau du substituant azoté
pour introduire une fonction ionisable.
H(CH 2) 8 N
O
OH
Na
Et 2O
H(CH 2) 8 N
O
Na
O
TsO(CH 2CH 2O) 5Me
THF 60°C
H(CH 2) 8 N
Schéma 2-14 : synthèse antérieure de monobactames hydrophiles
O
57
O(CH 2CH 2O) 5Me
Afin d’utiliser une méthode plus aisée et d’obtenir un ion au final tout en tentant
d’améliorer le rendement global, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouvelles
structures de β-lactames.
b. Stratégie de synthèse
Un des problèmes majeurs dans la synthèse du monobactame est la sensibilité du cycle
azétidinone à l’hydrolyse aussi bien acide que basique. D’autre part, la cyclisation est l’étape la
plus délicate et celle qui correspond au plus faible rendement. Nous avons donc choisi de
modifier la structure du composé au niveau du substituant azoté (groupement R 1 ) afin de réaliser
la cyclisation le plus tard possible dans la synthèse du composé final. La stratégie envisagée
consiste à introduire le motif hydrophile supplémentaire grâce à un acide aminé trifonctionnel
jouant le rôle de module de jonction. Diverses possibilités sont envisageables au niveau des liens
entre les différentes parties, mais nous nous sommes focalisés sur un seul type de
structure représentée sur la Figure 2-10.

58
module
hydrophobe
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Figure 2-10 : structure envisagée
La lysine protégée différemment au niveau des fonctions amines α et ε a été exploitée pour
introduire successivement une chaîne hydrophobe, un motif polyéthoxylé et enfin un cycle
azétidinone après couplage avec l’acide (3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2-méthyl)propionique.
fixation chaîne hydrophobe
c. Synthèse
Figure 2-11 : utilisation de la lysine comme nœud de ramification
Afin de faciliter les extractions nécessaires au cours des différentes étapes, nous avons
choisi de fixer, dans un premier temps, la chaîne hydrophobe puis la partie hydrophile. Ensuite,
le couplage avec l’acide (3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2-méthyl)propionique permet, après
cyclisation, d’obtenir le monobactame.
i. "Hydrophobisation"
(CH 2) nN
CO NH (CH2) n' CH COZ
H 2N
ε
(CH2) 4NH2 CH COOH
Le greffage d’une chaîne hydrophobe sur la lysine est réalisé à partir d’un acide gras qui
peut facilement se lier par une liaison amide. Il est en effet préférable d’utiliser un acide plutôt
qu’une amine, bien qu’envisageable également ici, car l’amine dérive de l’acide correspondant
et présente donc un coût plus élevé. Nous avons choisi d’utiliser deux longueurs de chaîne
différentes, à 8 carbones et à 12 carbones, pour obtenir des composés à hydrophobie variable. Au
préalable, la lysine doit être protégée au niveau de sa fonction acide pour éviter toute
compétition avec le partenaire carboxylique et également au niveau de la deuxième fonction
amine. La lysine utilisée en tant que matière première comporte des protections orthogonales
afin de pouvoir déprotéger sélectivement chacune d’entre elles.
α
O
module
hydrophile
fixation acide
fixation partie hydrophile
La protection de l’ester sous forme benzylique se justifie par le fait que le motif Boc est
X
n, n’ = 0 ou 4
Z : NH ou O
X : OH ou OCOCH2CH2COOH

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
sensible aux milieux acides ce qui exclut la réalisation d’ester méthylique qui impose des
conditions acides.
La fonction amine protégée par le motif Boc est ensuite libérée puis l’acide gras est
finalement couplé à la lysine dans des conditions classiques de synthèse peptidique, en utilisant
le BOP comme agent de couplage.
BocHN
(CH 2) 4NHZ
CH COOH
1) Cs 2CO 3
2) PhCH2Br MeOH
(CH 2) 4NHZ
H(CH2) m-1CO NH CH COOCH2Ph 22
a : m = 8 , c : m = 12
BocHN
(CH 2) 4NHZ
19 20
CH COOCH 2Ph
H(CH 2) m-1COOH
BOP, Et 3N, CH 3CN
Schéma 2-15 : fixation de la chaîne hydrophobe
Cl
HCl g / Et 2O
H 3N
Les rendements des trois étapes sont rassemblés dans le tableau suivant :
(CH 2) 4NHZ
CH COOCH2Ph 21
rendement (%) 20 21 22 global
a
c
80 99
81
90
64
71
Tableau 2-6 : résultats de la fixation du module hydrophobe
ii. Fixation de la partie hydrophile
Pour permettre le greffage du motif polaire, il est nécessaire dans un premier temps
d’hydrolyser l’ester benzylique.
H(CH2) m-1CO NH CH COOCH2Ph 2) HCl
H(CH2) m-1CO NH CH COOH
22 23
a : m = 8 , c : m = 12
(CH 2) 4NHZ
1) NaOH, MeOH
Schéma 2-16 : déprotection de l’acide
(CH 2) 4NHZ
L’hydrolyse de l’ester s’effectue dans des conditions classiques de saponification, mais la
59

60
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
purification de l’acide obtenu est délicate à cause de la présence de l’alcool benzylique comme
sous produit de la réaction. Le caractère polaire à la fois de l’acide et de l’alcool ne permet pas
une séparation correcte par chromatographie sur gel de silice. Pour éliminer l’alcool benzylique,
il est nécessaire d’effectuer des traitements acido-basiques successifs ; à pH basique, le
coefficient de partage du carboxylate de lysinium est en faveur de la phase aqueuse, il est ainsi
séparé de l’alcool benzylique plus soluble en phase organique. Mais, cette méthode provoque
une perte de produit et donc une baisse des rendements qui ne sont que de 77% pour 23a et 72%
pour 23c.
La partie hydrophile peut ensuite être greffée sur la fonction acide libérée. Deux types de
groupements polaires ont été envisagés, pouvant se fixer par liaison ester ou amide, comme le
montre le schéma suivant :
H(CH 2) m-1CO
NH
HO(CH 2CH 2O) 2Me
APTS, toluène reflux
(CH 2) 4NHZ
23
CH COOH
H 2N(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NHCPh 3
25
BOP, Et 3N, CH 3CN
a : m = 8 , c : m = 12
(CH 2) 4NHZ
H(CH2) m-1CO NH CH CO O(CH2CH2O) 3Me
(CH 2) 4NHZ
H(CH2) m-1CO NH CH CO NH(CH2CH2O) 2CH 2CH2NHCPh3 Schéma 2-17 : fixation de la partie hydrophile
Le premier groupement utilisé est un triéthylène glycol monométhoxyle fixé par une
réaction d’estérification classique. L’utilisation d’un triéthylène glycol monométhoxyle permet
de contrôler parfaitement la mono-estérification, et même si la présence du groupement méthoxy
apporte une légère hydrophobie par rapport à un groupement hydroxy terminal, les trois
groupement éthoxylés devraient apporter une hydrophilie suffisante. Les rendements sont de
75% pour 24a et 69% pour 24c.
Le deuxième composé utilisé est une diamine qui est préalablement monoprotégée par un
motif de type trityle (triphénylméthyle).
24
26

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Ph3CCl H2N(CH2CH2O) 2CH 2CH3NH2 H2N(CH2CH2O) 2CH 2CH2NHCPh3 CHCl3 5 -10°C
25
Schéma 2-18 : monoprotection d'une fonction amine
Un large excès de diamine (12 équivalents) par rapport au dérivé chloré permet d’obtenir
exclusivement une mono-substitution. La méthode est très facile à mettre en œuvre 87 , la diamine
en excès est facilement éliminable par lavage à l'eau et le produit peut être purifié par
chromatographie flash. La diamine monotritylée est obtenue avec un rendement de 90%.
Elle est ensuite greffée à la lysine par un couplage au BOP. L’intérêt de ce motif polaire est
la présence cachée d’une fonction amine permettant d’obtenir un ammonium, et donc un ion. Les
rendements sont de 85% pour 26a et 90% pour 26c.
Les groupements hydrophobe et hydrophile étant introduits, il reste à réaliser la suite de la
synthèse du monobactame.
iii. Synthèse du cycle β-lactame
- Pour les composés à lien ester
Pour poursuivre la synthèse du monobactame, il faut tout d’abord déprotéger par
hydrogénation la fonction amine de la chaîne latérale de la lysine.
(CH 2) 4NHZ
H 2 Pd/C
MeOH
(CH 2) 4NH 2
H(CH2) m-1CO NH CH CO O(CH2CH2O) 3Me H(CH2) m-1CO NH CH CO O(CH2CH2O) 3Me
24 27
a : m = 8 , c : m = 12
Schéma 2-19 : déprotection de la fonction amine
Le produit est obtenu avec un rendement de 90%.
61

62
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Le monobactame est ensuite synthétisé de la même manière que précédemment :
H(CH2) m-1CO NH CH CO O(CH2CH2O) 3Me
c : m = 12
(CH 2) 4NH 2
i, ii, iii
i. HOOC-CH(CH 2OH) 2CH 3, Et 3N, BOP, CH 3CN
ii. 1) TDAP, CCl 4 THF -30°C
2) KPF 6
iii. K 2CO 3, acétone reflux 48h
Schéma 2-20 : synthèse du monobactame
(CH 2) 4N
O
OH
H(CH2) m-1CO NH CH CO O(CH2CH2O) 3Me
Les conditions utilisées sont les mêmes qu’auparavant excepté le temps nécessaire à la
cyclisation qui est de 48 heures. Le rendement global de ces trois étapes est de 30%, il est
légèrement inférieur aux résultats précédents, probablement à cause du module hydrophile qui
rend le composé plus soluble en phase aqueuse.
Le composé final peut facilement être transformé en ion, en introduisant comme
précédemment une fonction acide par le biais de l’anhydride succinique.
- En perspective…
Concernant les composés à lien amide, la stratégie de synthèse employée peut être la même
que dans le cas de ceux à lien ester mais il faut en plus déprotéger la fonction amine protégée par
un motif trityle afin de libérer le motif hydrophile. Cette déprotection doit avoir lieu après le
couplage avec l’acide (3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2-méthyl)propionique pour éviter la
compétition entre les deux fonctions amines, mais avant la cyclisation car le monobactame
risque d’être sensible aux conditions acides de déprotection du trityle. Bien que n’ayant pu
réaliser cette synthèse par manque de temps, nous proposons tout de même la séquence
réactionnelle ci-dessous :
27 28

(CH 2) 4NHZ
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
H(CH2) m-1CO NH CH CO NH(CH2CH2O) 2CH 2CH2NHCPh3 a : m = 8 , c : m = 12
i. H 2 Pd/C, MeOH
i, ii, iii, iv, v
ii. HOOC-CH(CH 2OH) 2CH 3, Et 3N, BOP, CH 3CN
iii. HCl 12N, CHCl 3
iv. 1) TDAP, CCl 4 THF -30°C
2) KPF 6
v. K 2CO 3, acétone reflux
(CH 2) 4N
H(CH2) m-1CO NH CH CO NH(CH2CH2O) 2CH 2CH2NH2 Schéma 2-21 : stratégie de synthèse envisagée
2.2.2.3. Etudes physico-chimiques
Pour réaliser des études physico-chimiques, les produits doivent être totalement purs, nous
nous sommes donc intéressés, dans un premier temps, aux monobactames porteurs d’une
fonction acide : 14a et 15b mais pas à ceux avec une fonction amine qui n’ont pu être purifiés.
Cependant, pour éviter une hydrolyse du cycle azétidinone, les composés n’ont pas été étudiés
sous forme de carboxylate dans la soude mais sous forme d’acide dans l’eau à 25°C.
R 1 N
O
26
OCOCH 2CH 2COOH
14a R 1 - = H(CH2)8-
La courbe d'évolution de la tension superficielle en fonction du logarithme de la
concentration du composé 14a en solution aqueuse à 25°C, est représentée sur la Figure 2-12.
29
O
OH
15b R 1 - = H(CH2)10-O-CO-CH(CH2Ph)-
63

64
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
γ (mN/m)
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 2-12 : étude tensiométrique de 14a
Ce composé possède des propriétés tensioactives, on observe en effet une rupture de pente.
L'intersection entre les deux sections de droite donne directement la valeur de la concentration
agrégative critique (CAC) et la tension superficielle minimale (γCAC). En effet, sans avoir
caractérisé les agrégats comme des micelles, nous préférerons parlé de CAC plutôt que de CMC.
La surface par tête polaire σ a été calculée par la loi de Gibbs, d’après la pente de la droite
(Tableau 2-7).
Quant à la molécule 15b, elle s’est révélée d’une solubilité inférieure à 10 -4 M à 25°C.
Nous avons alors chauffé notre solution aqueuse de 14a jusqu’à 40°C pour vérifier si la solubilité
augmentait. En effet, Krafft 88 a montré que la solubilité d’un agent tensioactif ionique augmente
rapidement au-delà d’une température déterminée. A cette température, la solubilité du
tensioactif est égale à la CMC. En dessous, le tensioactif reste en solution sous forme de
monomères et les micelles ne peuvent pas se former, alors qu’au dessus, la solubilité augmente
brusquement, le cristal se détruit et le tensioactif se dissout essentiellement sous forme de
micelles très solubles (Figure 2-13). Au-delà du point de Krafft, la CMC peut augmenter,
14a
diminuer ou présenter un minimum mais ces variations sont peu importantes.

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
concentration (mmol/L)
10
8
6
4
2
0
K
0 10 20 30 40 50
température (°C°)
Figure 2-13 : courbe de solubilité d’un tensioactif en fonction de la température
( courbe de solubilité, courbe de CMC, K : point de Krafft)
La solubilité de notre composé n’a cependant pas augmenté, de ce fait, seule la valeur de la
tension superficielle à saturation a pu être mesurée à 25°C.
Le Tableau 2-7 rassemble les résultats des mesures de tension superficielle des composés
14a et 15b ainsi que ceux correspondants aux précurseurs avec une fonction alcool.
produit 14a 11a 15b 13a et 13c
γCAC ou γsat* (mN/m) 38,4 29 31* 35*
CAC (mol/l) 5,0.10 -4 0,4.10 -4 - -
σ (Å 2 /molécule) 141 56 - -
Tableau 2-7 : récapitulatif des résultats
Les monobactames à pôle gras issus d’aminoacides ont un comportement similaire avec ou
sans fonction acide. Concernant ceux avec une chaîne grasse linéaire, l’addition d’anhydride
succinique a augmenté l’hydrophilie du composé, la CAC étant 10 fois plus grande. Mais, il
amoindrit ses capacités tensioactives puisque la tension superficielle de l’eau n’atteint qu’un
minimum de 38 mN/m. Quant à la surface par tête polaire, elle est 2,5 fois plus importante, les
nouvelles fonctions acide et ester en faisant partie.
Nous avons également étudié l’évolution de la tension superficielle du monobactame
polyéthoxylé 28c en solution aqueuse.
(CH 2) 4N
O
OH
28c
H(CH2) 11CO NH CH CO O(CH2CH2O) 3Me
65

66
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
La courbe d'évolution de la tension superficielle en fonction du logarithme de la
concentration du composé en solution aqueuse à 25°C, est représentée sur la Figure 2-14.
γ (mN/m)
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 2-14 : étude tensiométrique de 28c
Le Tableau 2-8 rassemble les résultats des mesures de tension superficielle du composé
28c ainsi que ceux des différents analogues précédemment étudiés pour comparer leur
comportement en solution aqueuse.
R 1 N
O
OH
produit 28c 11a 13a
γCAC ou γsat* (mN/m) 13 29 35*
CAC (mol/l) 3,7.10 -4 0,4.10 -4 -
σ (Å 2 /molécule) 32 56 -
Tableau 2-8 : récapitulatif des résultats
Le composé 28c présente une activité tensioactive surprenante pour un composé
hydrogéné, la tension superficielle s’abaissant jusqu’à une valeur de 13 mN/m. Il est bien plus
hydrophile que 11a où R 1 est une chaîne grasse linéaire, sa CAC étant 9 fois plus grande, notre
objectif est donc atteint.
28c
R 1 - = (CH2)4-
11a R 1 - = H(CH2)8-
H(CH2)11CO-NH-CH-CO-O(CH2CH2O)3Me
13a R 1 - = H(CH2)8-O-CO-CH(CH2Ph)-
Au regard de l’évolution des propriétés tensioactives entre les composés 11a et 14a (avant
et après addition de l’anhydride succinique), le composé 28c est très prometteur et sa
transformation en acide après addition de l’anhydride succinique a de fortes chances de
rassembler toutes les propriétés requises, en donnant un composé fortement tensioactif, avec une
28c

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
bonne solubilité dans l’eau et ionisable donc associable en système catanionique.
2.2.2.4. Conclusion
La transformation du groupement hydroxyméthyle nous a donné facilement accès à des
monobactames porteurs d’une fonction acide, l’introduction d’une fonction amine s’est avérée
plus délicate et ne nous a pas permis d’accéder à des composés purs.
Les composés porteurs d’une fonction acide ont toujours des propriétés tensioactives
même si celles-ci sont moins importantes que celles du précurseur, l’addition de l’anhydride
succinique a augmenté l’hydrophilie de ces composés ce qui les rend plus solubles dans l’eau.
Quant aux monobactames polyéthoxylés, ils sont obtenus après de nombreuses étapes de
synthèse qui se justifient par les propriétés tensioactives excellentes de ces composés.
2.3. MONOBACTAMES PERFLUORÉS (TYPE 2)
Une autre voie d’accès aux monobactames est de réaliser une cyclisation 1-2 sur un β-
aminoacide, nous avons voulu explorer cette nouvelle stratégie et introduire par la même
occasion une chaîne perfluorée sur le β-aminoacide précurseur, afin de bénéficier des propriétés
remarquables des tensioactifs perfluorés (cf. page 23). De plus, le carbone chiral présent sur le
motif β-aminoacide nous permet d’envisager une induction asymétrique.
2.3.1. Synthèse d’analogues perfluoroalkylés de β-aminoacides
Les β-aminoacides perfluorés synthétiques sont des composés potentiellement
biologiquement actifs avec un large champ d'application. Cependant, jusqu'à présent, il n'existe
que quelques méthodes de synthèse de ces composés 89,90 . Quant à leur synthèse asymétrique, les
méthodes se révèlent encore plus rares 91 et utilisent souvent des voies enzymatiques. Nous allons
donc tenter de développer une nouvelle voie de synthèse énantiosélective de β-aminoacides.
2.3.1.1. Etudes antérieures
La synthèse d'analogues de la β-alanine a été mise au point au laboratoire. La stratégie
employée 92 correspond à une réduction d’un azide vinylique, dont nous détaillerons la synthèse
dans le chapitre suivant, qui conduit alors aux analogues du β-alaninate d'éthyle.
67

68
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
F(CF 2) n-1 C CH COOEt
N 3
n = 6 , n = 8
H 2 / Ni Raney
MeOH
Schéma 2-22 : hydrogénation du motif èn-azide
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COOEt
Diverses tentatives d'induction asymétrique 93 ont été envisagées pour obtenir une certaine
stéréosélectivité au niveau du carbone chiral formé. Dans un premier temps, un motif inducteur
chiral a été incorporé au niveau de l’ester en remplaçant l’éthanol par le menthol optiquement
actif (Figure 2-15). Ceci devait permettre une éventuelle stéréodifférenciation des deux faces de
la double liaison lors de l'hydrogénation mais seule une faible induction asymétrique
correspondant à un excès énantiomérique de 6% fut observée. Le deuxième essai se situait au
niveau de la réaction d’hydrogénation de l’azide insaturé en β-aminoester. Le nickel de Raney a
été remplacé par un catalyseur asymétrique : du rhodium complexé avec du (R)-BINAP (Figure
2-16) pour effectuer une hydrogénation asymétrique de la liaison mais le β-aminoester n’est pas
obtenu avec ce catalyseur. Les conditions ne sont malheureusement pas suffisamment fortes pour
permettre la réduction de la double liaison, en raison probablement de la présence de l’amine
formée par réduction de l’azide.
F(CF 2) n-1 C CH
N 3
NH 3
Figure 2-15 : 3-azido-3-perfluoroalkylpropénoate de menthyle
PPh 2
PPh 2
(R)-BINAP (ee = 99%)
O
O
*
*
*
PPh 2
PPh 2
Figure 2-16 : diphosphine asymétrique utilisée et son énantiomère
Nous avons donc voulu envisager une autre méthode de synthèse d'analogues de la β-
alanine qui permettrait d’induire une asymétrie par l'intermédiaire d'une addition de Michaël
d'une amine chirale sur les esters perfluoroalkylés α,β insaturés.
(S)-BINAP
Cl

2.3.1.2. Stratégie de synthèse
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Dans un premier temps, nous avons mis au point la synthèse à partir d’une amine non
chirale. Elle est représentée sur le schéma rétrosynthétique ci-après :
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COOH
NH 2
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COOEt
HN
CH Ph
R
-R = -H ou -CH3 69
F(CF 2) n-1 CH CH COOEt
Schéma 2-23 : rétrosynthèse des acides 3-perfluoro-3-aminopropioniques
Nous avons ensuite utilisé une amine chirale afin de déterminer s’il y avait ou non
induction asymétrique.
2.3.1.3. Synthèse des 3-perfluoroalkylpropénates d’éthyle
La synthèse complète de ces composés est réalisée à partir des 2-perfluoroalkyléthanols
comme produits de départ généreusement fournis par les sociétés Atochem puis DuPont de
Nemours.
Synthèse industrielle des 2-perfluoroalkyléthanols :
Peu de méthodes permettent d’accéder à ces dérivés, parmi les principales, nous pouvons
citer la fluoration électrochimique 94 , la télomérisation du tétrafluoroéthylène 95 et
l’oligomérisation 96 de ce même dérivé, ainsi que la fluoration directe à l’aide de difluor 97 .
Parmi ces procédés, la télomérisation est la plus importante pour la production de dérivés
perfluorés car les rendements sont bons et le produit de départ (le tétrafluoroéthylène) est d’accès
aisé puisqu’il est aussi utilisé pour la préparation de polymères fluorés comme le Teflon.
La synthèse consiste en deux étapes réactionnelles :
- Préparation d’un iodure de perfluoroéthyle par addition de iodomonofluorure (IF,
obtenu in situ par réaction de IF5 sur I2) sur le tétrafluoroéthylène :
5 CF2=CF2 + IF5 + I2 5 CF3CF2I (98%)
- Télomérisation du tétrafluoroéthylène avec cet iodure de perfluoroéthyle :
CF3CF2I + n CF2=CF2 CF3CF2(CF2CF2)nI (70-98%)
Cette seconde étape est réalisée sous pression, à 165°C en présence de radicaux libres
comme le peroxyde de ditertiobutyle.

70
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
L’addition radicalaire des iodures de perfluoroalkyle sur l’éthylène permet ensuite
d’obtenir les 2-perfluroalkyliodoéthanes en plusieurs étapes :
.
F(CF2CF2)n+1I F(CF2CF2)n+1
. .
F(CF2CF2)n+1 + CH2=CH2 F(CF2CF2)nCH2CH2
. .
F(CF2CF2)nCH2CH2 + F(CF2CF2)n+1I F(CF2CF2)n+1CH2CH2I + F(CF2CF2)n+1
Ces composés sont plus faciles à utiliser grâce au groupement CH2CH2 séparant la chaîne
perfluorée de l’iode. Ces dérivés sont également des produits commerciaux qui nous serviront
aussi de produits de départ dans les synthèses décrites dans le chapitre 3.
Les 2-perfluroalkyliodoéthanes peuvent ensuite être transformés en 2-
perfluoroalkyléthanols 30 par différents procédés industriels, les procédé les plus courants
consistent à traiter l’iodure, soit à chaud par un mélange de diméthylformamide et d’eau, soit à
température ambiante par de l’oléum sulfurique.
F(CF2CF2)n+1CH2CH2I + SO3/H2SO4 F(CF2CF2)n+1CH2CH2OH
La stratégie employée explique que nous disposions de 2-perfluoroalkyléthanols avec un
nombre pair d’atomes de carbone.
Les 3-perfluoroalkylpropénates d’éthyle sont donc synthétisés selon un schéma en cinq
étapes à partir des alcools 30 fournis par Atochem puis par DuPont de Nemours (Schéma 2-24).
étudiées.
Deux voies d’accès légèrement différentes, que nous détaillerons ci-dessous, ont été

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
VOIE A
F(CF2) n-1 CF
32
CH COOH
VOIE B
EtOH, H2SO4 cat.
H2 / Pd, MeOH
toluène reflux 16h
60°C 80 bars 24h
F(CF2) n-1 CF CH COOEt F(CF2) n-1 CHF CH2 COOH
33
35
H2 / Pd, MeOH
1) NaOH (2N) THF 5h
60°C 80 bars 24h
F(CF2) n-1 CHF CH2 COOEt F(CF2) n-1 CH CH COOH
34
36
b : n = 6 , c : n = 8
Et 3N CH 3CN
reflux 6h
F(CF2) n CH2 CH2 30
OH
[CrO 3, H 2SO 4] eau acétone / éther
F(CF2) n CH2 COOH
31
1) NaOH 2N
THF
2) H 3O +
F(CF2) n-1 CH CH
37
COOEt
2) HCl
EtOH, H 2SO 4 cat.
toluène reflux 16h
Schéma 2-24 : synthèse des 3-perfluoroalkylpropènoates d’éthyle
1 ère étape : Oxydation des 2-perfluoroalkyléthanols.
Le mode opératoire a été établi en 1991 par le laboratoire 98 . L’acide est obtenu par
oxidation de Jones dans des conditions bien précises de dilution acétone/éther (6/1), le
rendement est supérieur à 90% quelle que soit la longueur de la chaîne fluorée.
2 ème étape : Déshydrofluoration des acides fluorocarbonés.
La seconde étape dans la synthèse de notre molécule cible correspond à l’élimination d’une
molécule de HF à partir des acides 31 préparés précédemment. La fonction acide et la chaîne
fluorée ont un fort effet attracteur ce qui rend les protons en α de ces motifs suffisamment acides
pour qu’une solution aqueuse de soude à température ambiante suffise à provoquer l’élimination
d’une molécule de HF et créer ainsi une insaturation. La réaction est donc très facile à mettre en
œuvre et conduit à des rendements de l’ordre de 90%. On peut noter enfin que, d’un point de vue
71

72
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
stéréochimique, il a été montré au laboratoire 98 que seul l’isomère le plus stable, c’est-à-dire
l’isomère Z, est obtenu.
L’acide 32 peut être transformé suivant deux voies qui ne diffèrent que par l’ordre de trois
réactions : estérification, hydrogénation et déshydrofluoration. La déshydrofluoration doit bien
sûr s’effectuer avant l’hydrogénation mais l’estérification peut se faire à n’importe quel moment.
Les travaux antérieurs effectués au laboratoire semblaient montrer qu’estérifier en premier lieu
était plus intéressant 99 (VOIE A) mais nous lui préfèrerons la VOIE B pour les raisons
expliquées ci-dessous.
VOIE A :
3 ème étape : Estérification des acides 3-fluoro-3-perfluoroalkylpropénoïques.
L’ester 33 est obtenu en utilisant les conditions classiques de Fisher. Un mélange d’acide
perfluoré dissous dans du toluène, d’acide sulfurique et d’éthanol est porté à reflux azéotropique
pendant 24 heures. L’ester est isolé après un rapide lavage avec du bicarbonate de sodium. Les
rendements sont bons, de l’ordre de 80%.
4 ème étape : Hydrogénation des esters insaturés.
La préparation du composé 37 se poursuit par l’hydrogénation de l’ester insaturé 33. La
double liaison est peu encombrée mais nécessite tout de même des conditions assez dures
d’hydrogénation : 60°C et 80 bars pendant 24 heures pour que la réaction soit totale, mais
l’utilisation de palladium (10%) sur charbon en tant que catalyseur est suffisante puisque les
rendements sont de l’ordre de 90%.
5 ème étape : Déshydrofluoration des esters hydrogénés.
La dernière étape est de nouveau une élimination de HF pour engendrer une insaturation.
Cependant, la molécule comporte à ce niveau un ester, il faut donc éviter l’utilisation de soude
en milieu aqueux qui risquerait de saponifier l’ester. La déshydrofluoration a donc été réalisée
par la triéthylamine dans l’acétonitrile pour rester en conditions anhydres. Par contre, la base
étant moins réactive, il est nécessaire de porter le mélange à reflux pour apporter l’énergie
nécessaire à la réaction. La réaction est très efficace puisque les rendements sont toujours
supérieurs à 90%.

VOIE B :
3 ème étape : Hydrogénation des acides insaturés.
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Cette voie de synthèse débute par la saturation de l’acide 32. Les conditions sont
identiques à celles utilisées dans la VOIE A, nous avons amélioré les conditions de réaction et
obtenu ainsi des rendements identiques (90%) à ceux atteints lors de l'hydrogénation des esters.
4 ème étape : Déshydrofluoration des acides hydrogénés.
La réaction s’effectue dans les mêmes conditions que lors de la première
déshydrofluoration. Les rendements sont toujours très bons, de l'ordre de 90%.
Les différentes formes acides sont des composés solides purifiés facilement par
recristallisation dans l'hexane alors que les esters sont purifiés par distillation sous pression
réduite, ce qui, du point de vue pratique, est moins aisé à mettre en œuvre. De plus, avec la
stratégie de la VOIE B, la deuxième déshydrofluoration a lieu avant l'estérification ce qui permet
de réaliser cette réaction sans chauffage pour un temps de réaction identique.
5 ème étape : Estérification des acides 3-perfluoroalkylprop-2-ènoïques.
Le mode opératoire et les rendements sont identiques à ceux obtenus pour la VOIE A.
2.3.1.4. Addition d’amine par une réaction de type Michaël et tentative
d’induction asymétrique
C’est l’étape clé de cette synthèse. Nous disposons ici d’un ester α,β éthylénique qui
possède une double liaison polarisée propice à une addition en 1,4 d’une amine nucléophile
(Schéma 2-25).
R
F(CF 2) n-1 CH CH
*
CH
Ph
NH 2
1
b : n = 6 , c : n = 8
2
37
3
O
4
OEt
C* si -R = -CH 3
*
F(CF2) n-1 CH CH2 COOEt
HN
*
CH
R
Schéma 2-25 : mécanisme d’addition de Michaël
Ph
38-1 -R = -H
38-2 -R = -CH3
73

74
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Cette réaction d’addition d’un nucléophile en 1,4 sur un carbonyle α,β insaturé a été
découverte au tout début du 20 ème siècle par A. Michael 100 . C’est une des méthodes les plus
aisées pour construire des β-aminoacides 101 qui sont, comme nous l’avons déjà précisé, des
intermédiaires importants dans les produits biologiques naturels, et c’est une des raisons pour
lesquelles elle est encore très étudiée actuellement 102 , associée à de nouveaux outils comme les
liquides ioniques par exemple 103,104 .
Tout d’abord, nous avons étudié la faisabilité de la réaction en utilisant comme
nucléophile la benzylamine qui, après addition, permet de libérer la fonction amine par
hydrogénolyse. Puis, nous avons testé l’addition d’une amine possédant un carbone
asymétrique : la méthylbenzylamine.
a. Addition de la benzylamine
i. Addition de Michaël
Le mode opératoire consiste à ajouter l’amine sur l’ester dilué dans l’acétonitrile puis de
porter à reflux le mélange. Le composé est ainsi obtenu avec un rendement correct de 65%.
Aucun produit résultant de l’addition de l’amine sur la fonction carboxyle de l’ester (addition en
1,2) n’est observé, ni aucune addition sur le carbone 2 résultant d’une polarisation inverse due à
la présence de la chaîne fluorée.
ii. Hydrogénolyse du motif benzylique de l'amine et obtention du β-aminoacide
La fonction amine est déprotégée puis la fonction ester est saponifiée.
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COOEt
HN
2) HCl étheré
38-1 CH2 Ph
39
b : n = 6 , c : n = 8
1) H 2 / Pd, MeOH
60°C 80 bars 24h
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COOEt
NH 3
Cl
1) NaOH (2N), MeOH
2) HCl
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COO
Schéma 2-26 : préparation des acides 3-amino-3-perfluoroalkylpropanoïques sous forme de
carboxylate d’ammonium
NH 3
40

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
La fonction amine est obtenue par simple hydrogénation du composé 38-1, le β-aminoester
39 obtenu est immédiatement protoné pour éviter tout risque de réactions intermoléculaires entre
l'amine et l’ester. L’ester est ensuite hydrolysé dans des conditions classiques de saponification.
Les rendements obtenus sont bons, ils sont respectivement de 80 et 90%.
La molécule obtenue présente un carbone asymétrique en β du groupement ester, l’intérêt
serait donc d’obtenir une seule configuration de ce carbone asymétrique. Nous avons donc pensé
induire une asymétrie lors de la réaction de Michaël. Le principe est d’utiliser une amine chirale
qui pourrait s’additionner préférentiellement sur une face de la double liaison et former ainsi un
carbone asymétrique en β de l’ester, de configuration définie. Cette amine secondaire devant
également pouvoir libérer la fonction amine primaire, notre choix s’est porté sur la
méthylbenzylamine, que l'on peut hydrogénolyser, et dont les énantiomères (S) et (R) sont
commerciaux.
L’addition d’un énantiomère pur de la méthylbenzylamine a déjà été réalisée sur le
crotonate de méthyle avec de bons rendement mais avec peu de diastéréosélectivité (6 - 20%
ee) 105,106 , une bonne stéréosélectivité a par contre été obtenue en utilisant des amidures de
lithium secondaires chiraux comme nucléophile, il peut s’agir de composés simples comme le
(R)-benzyl-(1-phényléthyl)amidure de lithium 107 ou plus complexes comme l’amidure de lithium
du (S)-3,5-dihydro-4H-dinapht[2,1-c :1’,2’-e]azépine 108 (Figure 2-17). Dans notre cas, l’ester
possède une chaîne perfluorée qui peut avoir un impact sur la stéréosélectivité de la réaction,
nous avons donc tout d’abord choisi d’additionner une amine chirale.
Ph N Li
Ph
(R)-benzyl-(1-phényléthyl)amidure
de lithium
Figure 2-17 : amidures utilisés en synthèse asymétrique
b. Addition de la méthylbenzylamine
Dans un premier temps, plusieurs essais effectués avec la méthylbenzylamine racémique
en suivant le même mode opératoire qu’avec la benzylamine n’ont pas permis une évolution
N
Li
(S)-3,5-dihydro-4H-
dinapht[2,1-c :1’,2’-e]azépine
75

76
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
supérieure à 60% de transformation malgré un chauffage de 72 heures. L’addition de la
méthylbenzylamine semble plus difficile que celle de la benzylamine, probablement en raison de
l’encombrement stérique.
La littérature rapporte quelques exemples de réaction de Michaël 109,110 assistée par
irradiation micro-ondes, nous allons donc, dans un premier temps, faire un bref rappel de cette
technique puis nous regarderons si les micro-ondes sont bénéfiques pour notre synthèse.
Rappel sur les micro-ondes :
Le développement des technologies micro-ondes a été stimulé par la seconde guerre
mondiale, quand le magnétron a été conçu pour générer des fréquences micro-ondes pour les
appareils RADAR. D'autres recherches ont montré que les micro-ondes pouvaient augmenter la
température interne de la nourriture plus vite qu'un four traditionnel, ce qui a donné lieu en fin de
compte à l'introduction du premier four à micro-ondes à usage domestique en 1954.
Par la suite, l'énergie micro-ondes a trouvé d'autres utilisations comme, par exemple,
irradier du charbon pour enlever des polluants ; par contre, les effets des micro-ondes en
synthèse organique n'ont été examinées qu'à partir du milieu des années 80 et les premières
publications relatant les effets des micro-ondes en synthèse datent de 1986. 111,112 Après
l'utilisation dans les laboratoires de micro-ondes domestiques puis de micro-ondes de chimie,
mais toujours multimode, sont arrivés récemment des micro-ondes monomode qui fournissent
une puissance micro-ondes plus uniforme et plus concentrée.
Une micro-onde est une énergie électromagnétique qui se situe vers les plus basses
fréquences du spectre électromagnétique (Figure 2-18). Dans cette région, seule la rotation des
molécules est touchée et non la structure elle-même 113 , car l’énergie d’un photon dans cette
région est trop faible pour casser une liaison chimique.

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
Figure 2-18 : spectre électromagnétique
Le chauffage classique se fait par conduction, c'est donc une méthode lente et qui ne
permet pas un contrôle total de la température de la réaction. Quant au chauffage par micro-
ondes, il est très différent, ce sont directement les molécules (réactifs ou solvant) qui absorbent
l'énergie, ce qui implique une surchauffe de tout ce qui réagira soit à la rotation de dipôle, soit à
la conduction ionique. De ce fait, beaucoup de chaleur, donc d'énergie, est apportée rapidement,
ce qui donne une impulsion pour franchir la barrière d'énergie d'une réaction et c’est ce qui
permet de réduire considérablement le temps de réaction.
A noter que divers paramètres sont à choisir avant d'effectuer une réaction sous micro-
ondes : la température, la puissance, sous pression ou en milieu ouvert, avec ou sans solvant…
Tout d'abord, il est plus habituel d'utiliser un solvant mais, les réactions sans solvant sont
de plus en plus répandues pour différentes raisons : le besoin croissant de conditions moins
dangereuses et plus respectueuses de l'environnement ou "chimie verte" mais également
l’éventuelle amélioration du rendement, le mélange de réactifs pouvant être très "absorbant" vis-
à-vis des micro-ondes en absence de solvant, spécialement dans le cas de composés polaires ou
ioniques qui interagiront efficacement avec l'énergie micro-ondes. Si l'on choisit d'utiliser un
solvant la polarité de celui-ci va également jouer un grand rôle. Plus il est polaire, plus il va
coupler avec les micro-ondes donc plus il va être "absorbant" et plus la température va
augmenter rapidement. Un solvant non polaire, type hexane, peut quant à lui être utilisé en tant
que "dissipateur de chaleur" lors de réactions sensibles à la température. 114,115,
L’addition de la méthylbenzylamine a donc été testée dans un four à micro-ondes
domestique. De nombreux essais ont été réalisés en modifiant la durée du chauffage et la
puissance. Les meilleurs résultats ont été obtenus après une heure sous micro-ondes avec une
puissance de 160 W. Cependant, le rendement ne dépasse pas 40% certainement en raison de
77

78
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
l'évaporation du produit. Nous n’avons pas effectué d’autres essais après l’acquisition du four à
micro-ondes de chimie.
Nous avons cependant tenté un essai avec l’énantiomère (S) de la méthylbenzylamine dans
les mêmes conditions. Le rendement est identique mais l'examen du spectre RMN 1 H nous
indique qu’il n’y a eu aucune induction asymétrique. (Figure 2-19)
En effet, l'aminoester 38-2 comporte deux atomes de carbone asymétriques donc, en
partant de l'énantiomère (S) de la méthylbenzylamine, deux diastéréoisomères peuvent être
obtenus. L'examen du spectre RMN 1 H et en particulier le signal correspondant aux protons du
méthylène en α de l'ester indique la formation des deux diastéréoisomères en quantité égale. Les
deux protons étant inéquivalents, le signal RMN 1 H pour chacun d'eux correspond à un doublet
de doublets (couplage vicinal et géminal). L'apparition de quatre doublets de doublets montre
que deux diastéréoisomères sont obtenus (par comparaison avec le signal obtenu avec le
composé 38-1 qui ne contient qu'un seul carbone asymétrique et qui correspond à deux doublets
de doublets), et que ceux-ci sont en quantité équivalente (intégrale identique pour les deux
doublets de doublets).
(a) (b)
Figure 2-19 : signal RMN 1 H (400 MHz) du CH2 en α de l’ester (a) du composé 38-1, (b) du
2.3.1.5. Conclusion et perspectives
composé 38-2
Nous avons développé une synthèse originale de tensioactifs analogues de β-aminoacides
perfluoroalkylés, mais nous n’avons pas encore obtenu de molécules asymétriques. Nous
envisageons d'autres voies pour y parvenir. La première serait d’utiliser une amine secondaire

Chapitre 2 : Composés de type monobactames
plus encombrée et sous forme d’amidure pour vérifier si l’ester fluoré possède une réactivité
comparable au crotonate de méthyle. Une seconde consisterait à protéger l’acide sous forme
d’oxazoline chirale 116 (Figure 2-20) et non sous forme d’ester pour différencier les deux faces de
la molécule, et permettre une stéréodifférenciation plus importante lors de l'addition de Michaël
d'une amine chirale ou non. D’autre part, nous souhaitons tenter d'autres essais d’hydrogénation
asymétrique mais en utilisant, cette fois-ci, des catalyseurs asymétriques à base de Nickel.
F(CF 2) n-1 CH CH
N R2 R1 Figure 2-20 : protection sous forme d’oxazoline chirale
Mais avant de persévérer dans la synthèse asymétrique de ces composés, il serait utile de
vérifier la faisabilité de l’étape suivante, à savoir la cyclisation en β-lactame.
2.3.2. Du ββ-aminoacide
β
au monobactame
Dans la littérature, il existe de nombreuses méthodes comme nous l’avons précisé en
introduction, mais nous en avons retenu uniquement deux qui semblent être, à la fois, les mieux
adaptées à la structure de notre composé et les plus faciles à mettre en œuvre.
La première utilise le chlorure de mésyle pour activer l’acide et faciliter ainsi la
cyclisation 117 , cette méthode a été employée sur des β-aminoacides désactivés par un motif
méthylester sur le carbone β, ils sont donc similaires à nos composés qui eux, sont désactivés par
la chaîne fluorée.
F(CF 2) 7 CH CH 2 COO
NH 3
40c
NaHCO 3
MsCl
CH 3CN
O
R 4
R 3
F(CF 2) 7
Schéma 2-27 : premier essai de cyclisation
La deuxième méthode fait, quant à elle, intervenir un magnésien MeMgBr 118 qui déprotone
l’amine du β-aminoester et facilite ainsi la cyclisation.
41c
NH
O
79

80
Chapitre 2 : Composés de type monobactames
F(CF 2) 7 CH CH 2 COOEt
NH 3
Cl
CH 3MgBr
THF
F(CF 2) 7
Schéma 2-28 : deuxième essai de cyclisation
Un essai de chaque méthode a été réalisé mais aucune cyclisation n’est observée, les
paramètres à mettre au point sont nombreux : solvant, température, temps de réaction…, cette
synthèse nécessite donc une étude plus approfondie.
2.4. CONCLUSION
Des monobactames perhydrogénés de deux structures différentes ont été obtenus soit par
simple transformation du groupement hydroxyméthyle, soit par introduction d’un motif
polyéthoxylé. Ils sont facilement transformables en anions par addition d’une fonction acide, en
ce qui concerne la fonction amine, l’étude de la purification est à poursuivre. D’autre part, ils
permettent un ajustement aisé de leur HLB, par modification de la longueur de la chaîne grasse
ou du nombre de motif éthylène glycol dans le cas des monobactames polyéthoxylés. Tous ces
composés ont montré un pouvoir tensioactif dans l’eau, et particulièrement le monobactame
polyéthoxylé étudié en tensiométrie.
Une nouvelle synthèse de β-aminoacides porteurs d’une chaîne fluorée a également été
mise au point, les essais préliminaires pour aboutir à la cyclisation de ces composés en
monobactames ne se sont pas révélés concluants mais de nombreuses autres conditions doivent
être testées. Le but de cette nouvelle stratégie de synthèse est d’obtenir des β-aminoacides de
stéréochimie définie qui donnerait alors des monobactames fluorés avec une configuration
unique.
39c
41c
NH
O

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
3. COMPOSES DE TYPE TRIAZOLES
Nous avons envisagé qu'un des tensioactifs parents contienne un motif triazole, et plus
spécifiquement un 1,2,3-triazole car c’est le motif présent dans les composés à propriétés anti-β-
lactamases. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse de triazoles amphiphiles qui soient
à la fois ionisables, afin de les associer aux monobactames précédents, et fluorés, pour que les
systèmes catanioniques résultants possèdent une structure hybride.
L’étude de ces composés est nouvelle au laboratoire, nous avons donc réalisé un rapide
criblage des différentes structures pouvant être obtenues à partir des dérivés hautement fluorés
disponibles commercialement.
Ce chapitre rapporte donc la synthèse ainsi que les études physico-chimiques de différents
types d’1,2,3-triazole.
81

82
3.1. INTRODUCTION
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
La formation d’un cycle 1,2,3-triazole, qui existe depuis les années 1860 119,120,121 , peut se
faire de diverses manières. Il peut s’agir d’une condensation entre un composé porteur d’un
groupe méthylène activé et un azide (Schéma 3-1). Cette synthèse a été rapportée pour la
première fois par O. Dimroth 122 et développée par d’autres par la suite 123 . Une autre stratégie
consiste à faire réagir un azide sur un alcène portant un groupe partant, selon un mécanisme de
type "push-pull" 124 (Schéma 3-2).
Y N3 X CH2 CN
Y
N 3
XCO CH2 COOEt
X NH 2
N
N
N
N
N
HOOC X
Schéma 3-1 : exemples de condensation entre un méthylène activé et un azide
R F
N
COOEt
PhCH 2
N 3
R F
N
N
N
N
Y
Y
COOEt
Schéma 3-2 : exemple de synthèse de triazole 1,2,3 par "push-pull"
CH 2Ph
Mais la stratégie la plus couramment utilisée est celle introduite par Huisgen 125,126,127 , elle
consiste à former cet hétérocycle par cycloaddition 1,3 dipolaire entre un dipôle 1,3 et un
dipolarophile. Les dipôles 1,3 sont des systèmes π qui contiennent 4 électrons répartis sur 3
atomes, ici, le dipôle considéré est un azide. Le dipolarophile, quant à lui, est un composé
comportant une double ou une triple liaison substituée préférentiellement par des groupements
attracteurs. Le dipolarophile considéré dans notre cas est un alcyne.
Cette réaction est la réaction idéale de "click chemistry", notion introduite par B. Sharpless
en 2001 128,129 . Pour répondre aux critères de "click chemistry", une réaction doit être modulaire,
à large champ d’action, avoir de bons rendements et générer uniquement des produits
secondaires inoffensifs qui doivent être éliminés sans chromatographie. La synthèse doit être
facile à mettre en œuvre (idéalement insensible à l’eau et à l’oxygène), réalisée sans solvant ou

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
avec un solvant éliminé facilement. La cycloaddition 1,3 dipolaire entre un azide et un alcyne est
donc, selon Sharpless, "the cream of the crop of the click reactions".
R
R'
N N N
R"
R
N N N
...
N
N N
Schéma 3-3 : mécanisme général de cycloaddition entre un azide et un alcyne
Nous nous sommes tout d’abord focalisés sur la synthèse de tensioactifs hautement fluorés,
puis nous avons comparé leur réactivité et leurs propriétés à celles de composés hydrogénés
analogues.
Les connaissances du laboratoire sur la réactivité des composés perfluorés disponibles
commercialement nous permettent d’envisager trois types principaux de triazoles :
F(CF 2) n CH 2 CH 2
Figure 3-1 : différentes structures de 1,2,3-triazoles envisagées
3.2. TRIAZOLES DE TYPE 1
Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à des triazoles symétriques porteurs
de deux fonctions acide, ainsi qu’à des tensioactifs de type bolaforme de structure similaire.
Ensuite, nous avons étudié la synthèse de triazoles dissymétriques afin d’observer la
régiosélectivité de la réaction. Ces derniers ont également été fonctionnalisés dans le but de
modifier leur HLB et de les rendre plus hydrophiles. La Figure 3-2 rassemble les différentes
structures étudiées.
R 1
N
N N
R 2
F(CF 2) n-1 C CH COR 3
R 4 OOC
R 4 OOC
type 1 type 2
type 3
N
N
N
R
R'
F(CF 2) n-1
N
N
R"
N
R 6
83
COOR 5

84
F(CF 2) n CH 2 CH 2
n = 4, 6, 8
HOOC
F(CF 2) n CH 2 CH 2
(HOOC)H
3.2.1. Synthèse
N
N N
N
N N
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
COOH
HOOC
COOH(H)
N
N N
COOH
F(CF 2) n CH 2 CH 2
CH 2 CH 2
H
N
N N
(CF 2) 6 CH 2 CH 2
HOOC
N
N N
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NH 2
Figure 3-2 : structures des différents triazoles de type 1 synthétisés
3.2.1.1. Triazoles symétriques de type 1
a. Préparation de l'azide de départ
COOH
La préparation de l’azide de départ est réalisée à partir des 1-iodo-2-perfluoroalkyléthanes
disponibles commercialement, mais la substitution nucléophile s'avère délicate. En effet, quand
ce dérivé iodé est mis en présence d'un groupe à caractère basique, on assiste à une réaction de
déshydroiodation due à l'effet fortement électro-attracteur de la chaîne fluorée. 130,131 Or, le motif
N3 - est un bon nucléophile mais il a également des propriétés basiques non négligeables, il y a
donc un risque de compétitivité entre la réaction de substitution et d'élimination. Des travaux
réalisés au laboratoire ont mis en évidence la synthèse de ce type d'azides par une réaction en
transfert de phase. 132,133
F(CF 2) n CH 2 CH 2 I
a : n = 4 , b : n = 6 , c : n = 8
NaN 3 / eau
Et 3N + CH 2Ph, Cl -
butanone
reflux 16 h
F(CF 2) n CH 2 CH 2 N 3
42 43
Schéma 3-4 : synthèse des 1-azido-2-perfluoroalkyléthanes
Le principe est de mettre en contact le nucléophile, solubilisé dans l'eau sous la forme de

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
son sel de sodium, et le réactif fluoré, solubilisé lui dans de la butanone, qui est peu miscible à
l’eau. L’agent de transfert de phase, ici le chlorure de benzyltriéthylammonium, joue le rôle de
catalyseur. Il fait le lien entre les deux phases en apportant l’azoture, à proximité du composé
fluoré, au fur et à mesure de l’avancement de la réaction.
Cette procédure est particulièrement intéressante car elle permet une conversion totale du
dérivé iodé en azide, sans réaction secondaire d'élimination, et avec un rendement minimum de
85% quelle que soit la longueur de la chaîne perfluorée.
b. Cycloaddition : synthèse classique
La réaction de cycloaddition est concertée et stéréosélective mais prévoir sa régiosélectivié
est plus délicat. Pour cette raison, nous étudierons dans un premier temps des réactions avec des
dipolarophiles symétriques. La synthèse est résumée dans le Schéma 3-5.
F(CF 2) n CH 2 CH 2
44
VOIE A F(CF2) n CH2 43
CH2 N3 VOIE B
MeOOC
MeOOC
N
N N
a : n = 4 , b : n = 6 , c : n = 8
COOMe
COOMe
1) NaOH 2N
acétone / eau
2) H 3O +
F(CF 2) n CH 2 CH 2
HOOC
HOOC
acétone reflux
N
N N
Schéma 3-5 : synthèse des triazoles symétriques de type 1
COOH
COOH
Deux voies ont été envisagées : la VOIE A, en passant par un intermédiaire diester, et la
VOIE B, en utilisant un alcyne portant directement deux fonctions acide. Nous avons voulu
comparer les deux types d'approche :
La VOIE A est réalisée en deux étapes. Les azides et l'alcyne diester étant liquides, la
cycloaddition est effectuée sans solvant, uniquement en chauffant un mélange équimolaire de
chaque réactif à 90°C. Un suivi par IR nous a permis de déterminer le temps de réaction qui est
de 6 heures en moyenne, quelque soit la longueur de la chaîne fluorée. Le triazole est obtenu pur
45
85

86
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
avec un rendement quantitatif, sans aucun traitement complémentaire. Les fonctions esters sont
ensuite saponifiées dans des conditions classiques, à température ambiante. La réaction est
quasiment instantanée et donne des rendements voisins de 90%, sans aucune réaction
d'élimination secondaire.
La VOIE B ne nécessite qu'une seule étape mais le diacide acétylénique étant solide, la
réaction nécessite l’utilisation d’un solvant et un chauffage à reflux. Notre choix s'est porté sur
l'acétone car ce solvant dissout aisément le diacide et son point d'ébullition n'est pas trop élevé.
Le temps de réaction est également de 6 heures, le produit pur est obtenu après évaporation du
solvant avec un rendement quantitatif.
La température de reflux de l'acétone s'est avérée être un bon compromis entre réactivité et
dégradation. En effet, si le triazole est chauffé à trop haute température, il intervient une
décarboxylation. Nous avons alors essayé de synthétiser uniquement, ou tout du moins
majoritairement, le triazole décarboxylé. Pour cela, de l'acide paratoluènesulfonique a été ajouté
lors d'une synthèse classique de triazoles à reflux dans l'acétone. Mais, malgré un temps de
réaction prolongé de 24 heures, le produit secondaire ne se forme qu'en petite quantité.
Les résultats sont récapitulés dans le tableau suivant :
VOIE A VOIE B
cyclisation hydrolyse global cyclisation
temps de réaction 6 heures instantanée 6 heures 6 heures
rendement 100% 90% 90% 100%
Tableau 3-1 : comparaison des deux voies de synthèse
La VOIE A, bien qu'elle comporte deux étapes, semble plus intéressante que la VOIE B
car la cycloaddition avec le diester acétylénique s'avère particulièrement aisée.
La synthèse a également été réalisée à partir de composés hydrocarbonés afin de comparer,
par la suite, leurs propriétés physico-chimiques :
H(CH2) n CH2 CH2 N3 HOOC COOH
H(CH2) n CH2 CH2 N
N
N
46 acétone reflux
47
a : n = 5 , b : n = 8 , c : n = 10
Schéma 3-6 : synthèse des triazoles hydrogénés
HOOC
COOH

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
La réaction, effectuée dans les mêmes conditions, nécessite 15 heures de reflux environ
pour une conversion totale. L’effet attracteur de la chaîne fluorée favorise donc la cycloaddition.
Les produits obtenus sont légèrement moins purs mais ils sont très facilement purifiables par
recristallisation dans le méthanol. Le rendement s'en trouve évidemment quelque peu diminué,
entre 85 et 90%.
c. Synthèse par micro-ondes
Cette réaction a également été testée en utilisant les micro-ondes comme moyen
d'activation. En effet, la formation d’hétérocycles par réaction de cyclo-condensation est
typiquement un procédé qui convient à la technologie micro-ondes 134 . D’après une revue
récente 135 , les exemples de cycloaddition 1,3 dipolaire avec des azides, activées par micro-ondes,
sont assez rares. La littérature rapporte tout de même quelques utilisations de cette technique
pour former des 1,2,3-triazoles dont la synthèse par voie classique est trop longue 136,137 .
Dans un premier temps, ne disposant que d'un four à micro-ondes domestique, seule la
cycloaddition avec le diester fut testée car elle se réalise sans solvant. Un mélange équimolaire
des deux réactifs liquides, l'azide 43 et l'alcyne diester, est introduit dans un petit réacteur qui est
ensuite chauffé à la puissance du four, soit 750 W. Quelques minutes suffisent alors pour obtenir
le produit avec un rendement toujours quantitatif.
Par la suite, l'acquisition d'un micro-ondes de chimie monomode, d'une puissance
maximale de 300 W, a permis de comparer les temps de réaction de la cycloaddition, en
chauffant par irradiation micro-ondes mais sans changer les autres conditions de réaction.
La cycloaddition avec le diacide acétylénique, effectuée également à reflux dans l'acétone,
est totale après 2 heures au lieu des 6 heures nécessaires lors d’un chauffage classique. Celle
avec l’alcyne diester est réalisée en tube scellé avec une température requise de 90°C, elle est
totale après seulement 1 min de chauffage pour n = 6. Le Tableau 3-2 récapitule le temps
nécessaire à la cycloaddition.
produits n classique multimode monomode
4 30 s -
44 6 6 h 3 min 1 min
8 10 min -
45b 6 6 h - 2 h
Tableau 3-2 : temps de réaction pour réaliser la cycloaddition
87

88
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Ces résultats montrent que quelles que soient les conditions, avec ou sans solvant, un
chauffage par irradiation micro-ondes accélère la cycloaddition. Mais cette réduction du temps
de réaction est beaucoup plus importante pour la synthèse réalisée sans solvant.
En utilisant le micro-ondes de chimie, on sélectionne la température requise (ici 90°C) et la
puissance s’ajuste de manière à respecter cette température. Cet appareil est relié à un ordinateur,
ce qui nous permet de suivre l’évolution de la température et de la puissance en fonction du
temps. La Figure 3-3 rassemble les courbes obtenues dans le cas de la cycloaddition avec
l’alcyne diester et révèle qu’à partir de 40 s de chauffage, la température de 90°C est atteinte . A
ce moment, la puissance baisse jusqu’à 0 W, pourtant la température continue d’augmenter de
façon exponentielle jusqu’à 150°C (moment d’arrêt du chauffage), cela peut expliquer la très
grande rapidité de la réaction.
Figure 3-3 : évolution de la température et de la puissance au cours de la réaction
En se basant sur les structures déjà étudiées, nous avons voulu synthétiser également des
tensioactifs de type bolaforme, très peu d’exemples de bolaformes perfluorocarbonés ayant déjà
fait l’objet d’étude jusqu’à présent.
d. Bolaforme
i. Rappels bibliographiques
40
arrêt du chauffage
Le nom "bolaforme" ou "bolaamphiphile" vient de "bola" qui est à l’origine, une arme de
chasse utilisée en Amérique du Sud et qui se compose de deux lourdes balles ou pierres, reliées à

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
une corde ou à une chaîne. La référence initiale relevée dans la littérature date de 1951 où R. M.
Fuoss 138 introduit le terme de "bolaform electrolyte" pour un composé du type :
Br
N O O
O O
Un des premiers à parler de "bolaformes amphiphiles" ou "bolaamphiphiles" est J. H.
Fuhrhop 139 , il les décrit comme des molécules amphiphiles comprenant deux groupements
polaires à chaque extrémité du noyau hydrophobe. On peut donc les schématiser de la façon
suivante :
Figure 3-4 : représentation schématique d’un bolaamphiphile
Ces tensioactifs ont une structure originale et sont classiquement utilisés pour développer
des vésicules comportant des membranes lipidiques monocouche 140 . Ces vésicules sont robustes
en ce qui concerne la fusion et le basculement (ou "flip-flop") et leur membrane peut être deux
fois moins épaisses qu’en utilisant des bicouches, donc plus facile à introduire dans les pores.
ii. Synthèse
La plupart des bolaformes sont obtenus à partir des α,ω-diols, dihalogènes, diamines, et
dicarboxylates commerciaux par réactions de condensation et de substitution. Dans notre cas, le
réactif de départ est la α,ω-diiodoperfluorohexyléthane.
- Synthèse du produit de départ
Nous avons mis à profit les composés diiodés synthétisés par le groupe de Bruno Améduri.
Les α,ω-diiodoperfluoroalkanes sont disponibles commercialement. La méthode la plus
utilisée est la télomérisation du tétrafluoroéthylène avec du diiode :
Tonelli 142 .
n CF2=CF2 + I2 I(CF2CF2)nI
chaîne hydrophobe
têtes polaires
Le procédé, utilisé industriellement par Asahi Glass 141 , est celui optimisé par Tortelli et
Une seconde méthode implique une réaction de Hunsdiecker de fluorodicarboxylates
N
Br
89

90
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
d’argent en présence de diiode 143 . Un échange d’halogène est également une méthode possible
pour obtenir de tels dérivés iodés 144 .
Les α,ω−diiodoperfluoroalkanes sont ensuite éthylénés en α,ω-
diiodoperfluoroalkyléthanes 144 :
I(CF2CF2)nI + CH2=CH2 IC2H4(CF2CF2)nC2H4I n = 2,4,6
- Synthèse du tensioactif
La synthèse s’effectue de la même manière que pour un triazole de type 1 classique. Pour
éviter tout risque de dégradation, l’alcyne choisis est celui porteur directement de deux fonctions
acide. La synthèse est résumée dans le schéma suivant :
HOOC
I
N 3
N
N N
CH 2
CH 2
NaN 3 / eau
Et 3N + CH 2Ph, Cl -
CH 2
CH 2
CH 2 CH 2
COOH
(CF 2) 6 CH 2 CH 2 I
butanone
reflux 16 h
(CF 2) 6 CH 2 CH 2 N 3
HOOC
acétone reflux
(CF 2) 6 CH 2 CH 2
HOOC
COOH
Schéma 3-7 : synthèse des bolaformes
N
N N
COOH
Le rendement global de ces deux réactions est de 83% ; il est similaire à celui obtenu dans
le cas des triazoles classiques.
Afin d’étudier la régiosélectivité de la cycloaddition, nous avons également synthétisé des
triazoles disssymétriques.
3.2.1.2. Triazoles dissymétriques de type 1
48
49
50
La synthèse de ces composés est réalisée par cycloaddition entre les azides fluorocarbonés

et un alcyne monosubstitué (Schéma 3-8).
F(CF 2) n CH 2 CH 2 N 3
43
a : n = 4 , b : n = 6 , c : n = 8
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
H
COOH
acétone reflux
F(CF 2) n CH 2 CH 2
F(CF 2) n CH 2 CH 2
H
HOOC
Schéma 3-8 : synthèse des triazoles dissymétriques
+
N
N N
N
N N
COOH
L'alcyne utilisé dans ce cas est l'acide propiolique disponible commercialement. La
réaction est réalisée dans les mêmes conditions qu'avec l'alcyne bisubstitué par deux fonctions
acides, en chauffant à reflux dans l'acétone, même si les deux réactifs sont liquides. En effet, un
chauffage trop fort entraine une dégradation du produit, l’utilisation d’un solvant est donc
préférable car il permet de réguler la température du milieu. Le temps de réaction, dans ce cas,
est de 24 heures car le dipolarophile n’est substitué que par un seul groupement attracteur, il est
donc moins réactif.
Deux régioisomères, le triazole 1,4 (composé 51) et le triazole 1,5 (composé 52) sont
obtenus en proportions très inégales après réaction. Malgré la structure très proche de ces
composés, ils ont des caractéristiques très différentes, notamment en terme de solubilité. De ce
fait, un simple lavage avec de l'éther diéthylique permet de les séparer.
Chaque isomère a pu ainsi être caractérisé par RMN 1 H, 19 F, 13 C, IR et point de fusion.
Pour les identifier, le déplacement chimique en RMN 1 H de l'hydrogène porté par le triazole a été
comparé avec la littérature 145,146 . Il en résulte que le triazole 1,4 correspond à l'isomère formé
majoritairement. Le H-5 de l'isomère 1,4 est déplacé vers les champs faibles par rapport au H-4
de l'isomère 1,5 de 0,6 ppm. Pour confirmer notre hypothèse, les deux composés ont été
caractérisés par RMN NOESY, et un fort Nuclear Overhauser Effect a été observé entre le H-5 et
le CH2 de l'isomère majoritaire (Schéma 3-9), ils sont donc proches dans l'espace ce qui
confirme qu’il s’agit bien du composé 51.
α β
F(CF2) n CH2 CH2 H
χ
N
N N
COOH
51
.
H
51
52
91

92
χ
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
(ppm) 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0
(ppm)
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
Schéma 3-9 : NOE pour l'isomère 1,4
La spectroscopie infra-rouge a également permis de différencier les deux régioisomères.
Les spectres IR de 51 et 52 ont été réalisés en ATR (Attenued Total Reflexion) et une grande
différence au niveau des bandes C=O de ces composés est observée.
transmission
100
95
90
85
80
75
70
2100
β
1900
1700
fréquence (cm -1 )
Figure 3-5 : spectres IR des composés 51 et 52
En effet, la bande d’élongation du C=O pour le composé 51 se situe à une fréquence de
1690 cm -1 tandis que celle du composé 52 est de 1725 cm -1 . Pour le composé 52, la fréquence de
vibration est classique. Par contre pour le composé 51, la plus faible fréquence peut être due à
une chélation de l’oxygène du C=O 147 , et la formation de dimères peut expliquer ce phénomène
(Figure 3-6). Il est logique que des dimères se forment avec le triazole 1,4 et non avec le 1,5
α
9.0
8.0
7.0
1500
6.0
51
52
β
5.0
4.0
α
3.0

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
pour des raisons d’encombrement stérique. De plus, cela va dans le sens de la différence de
solubilité de ces deux composés, le composé 51 étant bien moins soluble que le 52 dans
différents solvants organiques.
F(CF 2) n CH 2 CH 2
H
N
N N
O
O H
H
O
O
N
N
N
H
CH 2
CH 2
Figure 3-6 : formation de dimères pour le composé 51
Les résultats de cette réaction sont récapitulés dans le Tableau 3-3.
(CF 2) nF
produits n rendement (51 + 52) proportion (51 / 52)
51a ; 52a 4 75 % 90 / 10
51b ; 52b 6 85 % 86 / 14
51c ; 52c 8 90 % 95 / 5
Tableau 3-3 : cycloaddition avec l'acide propiolique
Les rendements sont très bons, voir même excellents avec une longue chaîne
fluorocarbonée. La réaction est en effet très fortement régiosélective dans les conditions utilisées
alors que ce n'est pas le cas habituellement 137,148,149 même avec une chaîne fluorée 150 . De plus,
cette sélectivité est obtenue avec ou sans catalyseur, comme le cuivre, nécessaire dans d’autres
cas 151,152,153,154,155 .
Cette régiosélectivité pourrait se justifier par la polarisation du motif azido due à l’effet
attracteur de la chaîne fluorée (Schéma 3-10). Cependant, la même régiosélectivité est observée
dans le cas d’un triazole hydrocarboné (95% de 1,4 / 5% de 1,5). Le facteur prépondérant est
donc probablement lié à l'encombrement stérique qui est minimisé dans l'isomère 1,4.
F(CF2) n

94
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Jusqu'à présent, nous avons à notre disposition des triazoles portant une fonction acide,
facilement associables avec une amine, en vue de former un système catanionique ; à l’inverse
nous avons souhaité disposer également d’amphiphiles de type triazole porteurs d’une fonction
amine, tout en augmentant autant que possible l'hydrophilie.
3.2.1.3. Triazoles dissymétriques de type 1 polyéthoxylé
Pour simplifier la synthèse, le triazole 1,4 est utilisé comme substrat de départ sur lequel
une diamine polyéthoxylée peut être greffée par une liaison amide. L'amine choisie est
l'(éthylènedioxy)bis-éthylamine, disponible commercialement et qui devrait apporter une
hydrophilie suffisante.
F(CF 2) n CH 2 CH 2
H
N
N N
a : n = 4 , b : n = 6 , c : n = 8
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NH 2
F(CF 2) n CH 2 CH 2
Schéma 3-11 : rétrosynthèse des triazoles polyéthoxylés
H
N
N N
COOH
H 2N(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NH 2
Dans un premier temps, nous avons envisagé de greffer la diamine par une
monoamidation sans protection au préalable.
La méthode la plus simple pour obtenir un amide est de déshydrater le carboxylate
d'ammonium formé lors d'un simple mélange des deux réactifs. Cet essai a été réalisé avec un
large excès de diamine, pour favoriser une mono-amidation, à reflux azéotropique de toluène ;
mais malheureusement, l'amide ne se forme pas. Parfois cette réaction de formation directe
d’amide est réalisée avec un chauffage par micro-ondes 156 mais cette voie s’est également
révélée sans succès.
Cette synthèse nécessite donc l'emploi d'un agent d’activation, notre choix s'est porté sur
le BOP que nous avons déjà utilisé précédemment. La réaction a été réalisée avec 10 équivalents
de diamine pour éviter une double addition, l'amide est facilement obtenu mais l'élimination de
la diamine en excès s'avère assez délicate, certainement à cause des motifs éthylène glycol qui
restent liés par liaison hydrogène.
51

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
L’utilisation de la diamine monoprotégée par un motif de type trityle (triphénylméthyle)
(page 59) a donc été envisagée :
Ph3CCl H2N(CH2CH2O) 2CH 2CH3NH2 H2N(CH2CH2O) 2CH 2CH2NHCPh3 CHCl3 5 -10°C
25
Schéma 3-12 : monoprotection d'une fonction amine
Cette amine est ensuite fixée au triazole par formation d'une liaison amide à l'aide d'une
activation par le BOP. La réaction est réalisée dans un mélange THF/CH3CN afin de solubiliser
les deux partenaires, ce qui n'affecte en rien l'efficacité de ce couplage puisque le produit 53 est
obtenu avec un rendement voisin de 90% pour toutes les longueurs de chaîne. Le groupe
protecteur est ensuite débloqué par de l’acide chlorhydrique concentré dans du chloroforme, en
présence de THF comme co-solvant (Schéma 3-13).
La purification du produit nécessite de le dissoudre dans du méthanol puis de provoquer sa
cristallisation par ajout d'éther diéthylique. Cette méthode est assez délicate et le produit doit être
parfaitement pur pour les études physico-chimiques, ce qui abaisse le rendement à 70%.
F(CF 2) n CH 2 CH 2
51
H
N
N N
COOH
F(CF 2) n CH 2 CH 2
F(CF 2) n CH 2 CH 2
a : n = 4 , b : n = 6 , c : n = 8
BOP Et 3N CH 3CN / THF
53
54’
H
HCl 12N
H
N
N N
N
N N
H2N(CH2CH2O) 2CH 2CH2NHCPh3 25
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NHCPh 3
CHCl 3 / THF
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NH 3
Schéma 3-13 : synthèse des triazoles polyéthoxylés
Cl
95

96
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Après avoir synthétisé plusieurs 1,2,3-triazoles de structures différentes, nous avons voulu
étudier leur comportement en solution aqueuse.
3.2.2. Propriétés physico-chimiques
3.2.2.1. Etude de la tension superficielle
a. Triazoles symétriques
Nous avons dans un premier temps évalué la solubilité dans l'eau à 25°C des triazoles
diacide 45 et 47.
Y(CY 2) n CH 2 CH 2
HOOC
N
N N
COOH
Celle-ci s'est révélée trop faible pour étudier convenablement les variations de tension
superficielle, nous nous sommes donc tournés vers les carboxylates correspondant. Nous avons
déterminé la solubilité maximale des dicarboxylates de sodium dans l’eau (e) ou dans la soude
1N (s) :
produit 45'a 45'b 45'c 47'a 47'b 47'c
solubilité 5.10 -2 M(e) 10 -2 M(e) < 10 -3 M(s) >10 -2 M(e) 10 -2 M(e) < 10 -3 M(s)
Tableau 3-4 : solubilité des produits à 25°C
Vu la trop faible solubilité des composés 45'c et 47'c en milieu aqueux, la mesure de la
tension superficielle n’a pu être réalisée dans ces conditions. A noter que nous n’avons pas
systématiquement vérifier si nous nous situions au dessus du point de Krafft, nos produits devant
être utilisables à une température proche de l’ambiante.
Les courbes d'évolution de la tension superficielle en fonction du logarithme de la
concentration des composés 45' et 47' en solution aqueuse à 25°C, sont représentées sur la
Figure 3-7.
Y(CY 2) n CH 2 CH 2
N
N N
Na OOC COO Na
45a Y = F, n = 4 47a Y = H, n = 5
45b Y = F, n = 6 47b Y = H, n = 8
45c Y = F, n = 8 47c Y = H, n = 10
45’a Y = F, n = 4 47’a Y = H, n = 5
45’b Y = F, n = 6 47’b Y = H, n = 8
45’c Y = F, n = 8 47’c Y = H, n = 10

γ (mN/m)
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
n = 4
n = 6
γ (mN/m)
70
50
30
10
n = 5 47'a
n = 8 47'b
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 3-7 : courbes de tensiométrie de 45' et 47'
Tous les composés étudiés, qu'ils soient perhydrogénés ou perfluorés, ont des propriétés
tensioactives. Les surfaces par tête polaire σ ont été calculées à partir de la loi de Gibbs. Comme
les tensioactifs étudiés possèdent deux charges négatives et donc deux contre-ions sodium, il a
fallu introduire un facteur 3 (Equation 4). Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 3-5.
produit 45'a (n = 4) 45'b (n = 6) 47'a (n = 5) 47'b (n = 8)
γCAC (mN/m) 35,0 30,5 49,7 33,2
CAC (mol/l) 3,1.10 -3 1,2.10 -3 1,0.10 -2 2,2.10 -3
σ (Å 2 /molécule) 132 104 167 127
Tableau 3-5 : récapitulatif des propriétés physico-chimiques de 45' et 47'
La tension superficielle à la CAC des composés fluorés se situe entre 30 et 35 mN/m, ce
sont des valeurs plus hautes que celles observées habituellement avec les surfactifs fluorés qui
sont plutôt aux alentours de 15-20 mN/m. 157,158 Elles sont tout de même classiquement plus
faibles que celles d’analogues hydrogénés. On peut noter que le composé 47'a est peu tensioactif,
il a une chaîne avec seulement 7 atomes de carbone ce qui correspond à la limite pour un
composé amphiphile hydrogéné.
σ =
45'a
45'b
-2,3.R.T.10 20 .3
La CAC dépend de la longueur de la chaîne, en effet, plus celle-ci est importante, plus
l'effet hydrophobe se fait sentir et plus les molécules s'organisent à faible concentration.
d γ
d log C
N
Equation 4
97

98
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Si on compare avec les données de la littérature et que l’on considère la valeur de la CMC
mesurée à 25°C dans l’eau, , on obtient les résultats suivants :
- dans le cas de carboxylates de potasssium :
m CMC (mol/l)
9 9,55.10 -2
10 5,00.10 -2
11 2,45.10 -2
12 1,20.10 -2
13 6,50.10 -3
H(CH 2) mCOOK
Figure 3-8 : étude de la CMC de carboxylates de potassium 159
Ces résultats confirment bien que plus la chaîne est longue, donc plus le composé est
hydrophobe, plus la CMC est petite. De plus, il existe une relation linéaire entre le logarithme de
la CMC et le nombre de carbones de la chaîne, avec une pente de -0,3.
- dans le cas de dicarboxylates de potassium :
m CMC (mol/l)
9 3,00.10 -1
13 4,80.10 -2
15 1,90.10 -2
17 9,00.10 -3
log CMC
log CMC
0
-1
-2
-3
8 9 10 11 12 13 14
m
0
-1
-2
H(CH 2) m-1CH(COOK) 2
-3
8 10 12 14 16 18
m
Figure 3-9 : étude de la CMC de dicarboxylates de potassium 160
log CMC = -0,3 m + cstante
log CMC = -0,19 m + cstante
L’évolution de la CMC en fonction de la longueur de la chaîne est similaire mais la pente
de la droite est ici de -0,2 environ. Les CMC sont globalement plus fortes puisque la tête polaire
est plus importante, l’effet de l’allongement de la chaîne carbonée se fait donc moins sentir.

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
- dans le cas de perfluorocarboxylates de sodium :
m CMC (mol/l)
4 5.10 -1
5 10 -1
6 1,71.10 -1
7 3.10 -2
8 9,1.10 -3
F(CF 2) mCOONa
Figure 3-10 : étude de la CMC de perfluorocarboxylates de sodium 161,162
et - dans le cas d’acides perfluorés :
m CMC (mol/l)
3 5,30.10 -1
5 5,40.10 -2
7 5,60.10 -3
9 4,80.10 -4
F(CF 2) mCOOH
Figure 3-11 : étude de la CMC d’acides perfluorés 159
Dans le cas de composés perfluorés, la pente est beaucoup plus forte que ce soit des
tensioactifs ioniques ou nonioniques, un CF2 apporte donc une hydrophobie beaucoup plus
importante qu’un CH2.
log CMC
log CMC
C’est une règle générale qui se retrouve aussi dans le cas de composés tensioactifs non
ioniques de type oxyéthylène glycol :
1
0
-1
-2
-3
2 3 4 5 6 7 8
m
0
-1
-2
-3
-4
2 3 4 5 6 7 8 9 10
m
log CMC = -0,4 m + cstante
99
log CMC = -0,51 m + cstante

100
m CMC (mol/l)
8 (A)
10 (A)
8 (B)
10 (B)
12 (B)
7,5.10 -3
6,0.10 -4
1,3.10 -2
1,3.10 -3
1,0.10 -4
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
A : H(CH 2) m (C 2H 4O) 3H B : H(CH 2) m (C 2H 4O) 9H
Figure 3-12 : étude de la CMC de tensioactifs hydrogénés polyéthoxylés 159
m CMC (mol/l)
6 1,72.10 -4
7 4,1.10 -5
F(CF 2) m CH 2O(C 2H 4O) 4H
Figure 3-13 : étude de la CMC de tensioactifs perfluorés polyéthoxylés 163
Dans notre cas, nous ne disposons que de deux longueurs de chaîne pour chaque cas la
valeur de la pente peut tout de même être déterminée :
CAC (mol/l)
45’a 3,1.10 -3
45’b 1,2.10 -3
47’a 1,0.10 -2
47’b 2,2.10 -3
log CMC
log CMC
log CMC
-1
-2
-3
-4
-1
-2
-3
-4
-5
7 8 9 10 11 12 13
m
-3
-4
-5
-6
4 5 6 7 8 9
m
3 4 5 6 7 8 9 m
Figure 3-14 : étude de la CAC pour les composés 45' et 47'
45’ : log CAC = -0,21 n + cstante
47’ : log CAC = -0,22 n + cstante
La pente obtenue dans le cas des composés hydrogénés 47' est similaire à celle obtenue
avec des dicarboxylates (cf. Figure 3-9). Par contre, la valeur de la pente est également identique
dans le cas des composés fluorocarbonés, ce qui est un peu surprenant. En effet, entre les
A
B
45'
47’
log CMC = -0,53 m + cstante
log CMC = -0,62 m + cstante

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
composés 45'a et 45'b, qui diffèrent de deux CF2 on n'observe qu'un facteur trois entre les
valeurs de CAC contrairement à d'autres études où ce facteur est de 10. 157 La longueur de la
chaîne est certainement dans ce cas un facteur d'impact moindre, la tête polaire impose donc le
comportement. 164
Les surfaces par tête polaire calculées montrent que ces molécules ont un comportement
classique de tensioactifs anioniques. L’introduction du facteur 3 dans l’Equation 4 n’est valable
que dans le cas où les espèces sont totalement dissociées. Par comparaison, le dodécylmalonate,
qui possède donc deux motifs carboxylate, a une surface de 90±5 Å 2 par molécule 165 , cette valeur
est du même ordre de grandeur que celles obtenues avec nos composés, la valeur des surfaces par
tête polaire sont donc cohérentes et ce facteur 3 est bien justifié.
Il est important de noter que le facteur z utilisé dans le cas de tensioactifs composés de
trois espèces qui s’adsorbent à l’interface peut être égal soit à 2, soit à 3 suivant le type de
tensioactifs. De nombreuses études existent 166,167 mais toutes insistent sur le fait que c’est
l’évolution de la surface par tête polaire qui est intéressante à étudier et non sa stricte
valeur 168,169 .
- Confirmation par spectroscopie UV
Les résultats obtenus avec le composé 45'b ont été confirmés par spectroscopie UV. En
effet , la CAC caractérise la formation d'agrégats dans l'eau ; ce changement doit donc se traduire
par un changement de toute propriété physique, par exemple par une modification du spectre
UV. Sur le graphique (Schéma 3-14), la formation de systèmes moléculaires organisés
correspond à l’apparition d’un épaulement à partit d'une concentration de 10 -3 mol/l dans l'eau, ce
qui corrèle bien la valeur de CAC déterminée par mesure de la tension superficielle.
Conditions expérimentales
Les spectres ont été enregistrés sur un VARIAN CARY 3E à double faisceau en utilisant
des cellules en quartz avec un chemin optique de 1 cm.
101

102
Densité Optique
b. Triazoles dissymétriques
6
5
4
3
2
1
0
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
5.10-3M
3.10-3M
2.10-3M
230 250 270 290
longueur d'onde (nm)
Schéma 3-14 : spectres UV de 45'b
1.5.10-3M
10-3M
7.10-4M
3.10-4M
10-4M
Les triazoles 1,4 51 ont été transformés en carboxylate de sodium pour augmenter leur
solubilité en milieu aqueux. Malgré cela, ils restent trop peu solubles même dans la soude 1N, de
ce fait, seule la valeur de la tension superficielle à saturation a pu être mesurée en tensiométrie, à
25°C.
F(CF 2) n CH 2 CH 2
H
N
N N
COO
Na
Schéma 3-15 : carboxylates de triazoles 1,4
a : n = 4 , b : n = 6 , c : n = 8
produit 51’a (n = 4) 51’b (n = 6) 51’c (n = 8)
γsat* (mN/m) 39,6* 37,1* 31,9*
Tableau 3-6 : tension superficielle à saturation des composes 51' dans NaOH 1N
Ces résultats montrent que, malgré leur faible solubilité, ces composés abaissent la valeur
de la tension superficielle de la soude aqueuse, le composé possédant la plus longue chaîne
fluorée provoquant même une diminution plus importante.
c. Association avec des amines hydrophiles
Les triazoles symétriques et dissymétriques synthétisés sont d’ores et déjà tensioactifs et
51'

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
sont intéressants avant même toute association en système catanionique. Cependant, ils se
révèlent trop hydrophobes, c’est pourquoi pour augmenter la taille de la tête polaire, nous avons
choisi de leur associer différentes amines hydrophiles (Figure 3-15).
H 2N C(CH 2OH) 3
H 2N (CH 2) 4CH
COO
NH 3
H 2N CNH(CH 2) 3CH
Tris Lysine Arginine
Figure 3-15 : amines hydrophiles sélectionnées
NH
COO
Le "Tris" (tris(hydroxymétyl)aminométhane) est un des tampons les plus couramment
employés en biochimie. C'est un produit synthétique peu coûteux et facilement disponible
commercialement, par ailleurs, il est fréquemment utilisé pour la confection de milieux
"physiologiques". D'autre part, la présence de trois fonctions hydrophiles le rend
particulièrement polaire.
La lysine et l'arginine sont deux acides aminés naturels, ils peuvent donc apporter des
propriétés biologiques. De plus, ce sont deux aminoacides trifonctionnels, porteurs d’une
fonction azotée au niveau de la chaîne latérale qui permet leur association à un carboxylate tout
en conservant une structure zwitterionique.
i. Synthèse
Nous avons choisi de nous limiter aux triazoles 45b et 51b, comportant une chaîne
hydrophobe de longueur moyenne (n = 6) et nous les avons associés successivement avec deux
ou trois amines citées précédemment, par simple réaction acide base. Cette réaction est réalisée
en mélangeant le triazole acide et l'amine en milieu méthanolique.
NH 3
103

104
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
45b
HOOC
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
N
N N
N
N N
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
COOH
H 2N R
méthanol
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
HOOC
COO
R : C(CH2OH) 3 ; (CH2) 4CH ;
H 2N R
méthanol
NH 3
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
51b
H COOH
56
H
N
N N
COO
CNH(CH 2) 3CH
NH
N
N N
COO
R : C(CH2OH) 3 ; (CH2) 4CH
Schéma 3-16 : synthèse des triazoles carboxylate d'ammonium hydrophiles
H 3N R
COO
NH 3
H 3N R
Afin de conserver une HLB correcte, seul un équivalent d'amine a été additionné au
triazole symétrique 45b pour obtenir les monosels car, d'une part, la tête polaire risquerait de
devenir trop importante et d'autre part, il y aurait trop d'encombrement stérique d'où un risque
que les composés s'organisent mal à la surface de l'eau et possèdent ainsi un plus faible pouvoir
tensioactif. Il est logique de supposer que c'est la fonction acide la moins encombrée qui réagit
avec l'amine.
Quant au triazole dissymétrique 51b, il a été associé au Tris et à la Lysine.
ii. Etude de la tension superficielle
La tension superficielle des composés 55 en solution aqueuse a été étudiée par tensiométrie
à 25°C, son évolution est représentée sur la Figure 3-16.
55
55a 55b 55c
56a
56b
COO
NH 3

γ
γ (mN/m)
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
γ
γ (mN/m)
70
50
30
10
Tris
55a 70
Lys 55b
γ
γ (mN/m)
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Arg
Figure 3-16 : courbes de tensiométrie de 55a, 55b et 55c
Ces composés sont également tensioactifs comme nous le montre la rupture de pente. La
γCAC, la CAC ont été déterminées comme précédemment à partir des graphiques. Par contre, en
ce qui concerne la surface par tête polaire, le facteur z est ici égal à 2 puisque l'on n'a que deux
espèces.
produit 55a (Tris) 55b (Lys) 55c (Arg) 45’b (Na x 2)
γCAC (mN/m) 14,8 15,2 14,7 30,5
CAC (mol/l) 7,0.10 -4 6,3.10 -4 6,6.10 -4 1,2.10 -3
σ (Å 2 /molécule) 140 136 139 104
Tableau 3-7 : récapitulatif des résultats pour les composés 55
Les résultats montrent que le comportement dans l'eau de ces composés est le même
quelque soit l'amine associée. Les trois amines sont pourtant bien différentes, elles ne possèdent
ni le même nombre de carbone, ni les mêmes fonctions, il semblerait donc que la partie
hydrophobe et le module carboxylate soient les facteurs déterminant dans l'organisation des
molécules à l'interface eau / air.
55c
105

106
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Dans la littérature, des études de la CMC ont été réalisées avec des sels d’acides gras pour
étudier l’influence des contre-ions : sodium, Tris ou Arg 170 . Les résultats obtenus avec l’acide
laurique sont donnés dans le Tableau 3-8. Les résultats obtenus pour la valeur de la CMC sont
en accord avec les nôtres, en effet, la CMC est la même avec Arg et Tris, mais elle est plus faible
qu’avec Na. Cette évolution serait en relation avec le degré de liaison du contre-ion aux micelles
de sels d’acide gras, noté β. Quand le contre-ion est inorganique, le degré de liaison baisse avec
l’augmentation du rayon d’hydratation du contre-ion. Lorsqu’il est organique, le degré de liaison
augmente avec l’encombrement du contre-ion 171 . Le degré de liaison des contre-ions aux
micelles de C11H23COOArg en solution aqueuse est similaire à celui pour C11H23COOTris car
l’arginine et le Tris possèdent à peu près le même encombrement stérique, mais il est meilleur
que celui de C11H23COONa (Tableau 3-8). De ce fait, une augmentation du degré de liaison
provoque une diminution de la CMC.
produit C11H23COOTris C11H23COOArg C11H23COONa
CMC (mol/l) 1,09.10 -2 1,09.10 -2 2,06.10 -2
β 0,802 0,740 0,360
Tableau 3-8 : étude de sels d’acide laurique en solution aqueuse
Par contre, l'augmentation de l'hydrophilie grâce à l'amine accroit nettement le pouvoir
tensioactif, en effet la tension superficielle baisse jusque 15 mN/m et les micelles apparaissent à
partir d'une concentration très faible de 6,5.10 -4 mol/l environ.
Quant à la surface par tête polaire, le facteur 2 est justifié puisque la tension superficielle
ne dépend pas du contre-ion, les espèces sont donc bien totalement dissociées. La valeur de σ est
légèrement plus grande qu’avec le dicarboxylate de sodium 45’b, ce résultat est logique puisque
le motif acide COOH prend plus de place que le motif carboxylate COO - .
La tension superficielle des composés 56 en solution aqueuse a également été étudiée par
tensiométrie à 25°C, leur évolution est représentée sur la Figure 3-17.

γ (mN/m)
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Tris
γ (mN/m)
70
50
30
10
Lys 56b
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 3-17 : courbes de tensiométrie des composés 56
Ces composés sont bien tensioactifs comme nous le montre la rupture de pente. La γCAC, la
CAC ont été déterminées comme précédemment à partir des graphiques. En ce qui concerne la
surface par tête polaire, le facteur z intégré dans l’équation est aussi égal à 2.
produit 56a (Tris) 56b (Lys)
γCAC (mN/m) 19,8 18,7
CAC (mol/l) 5,7.10 -3 5,5.10 -3
σ (Å 2 /molécule) 95 101
Tableau 3-9 : récapitulatif des résultats
Les résultats sont comparables à ceux observés avec un triazole symétrique, le
comportement dans l'eau de ces composés est le même quelque soit l'amine associée et,
l'augmentation de l'hydrophilie grâce à l'amine, accroit nettement le pouvoir tensioactif.
Ces valeurs peuvent être comparées à celles obtenues avec les triazoles symétriques 55
précédents :
56a
produit 55a (Tris) 55b (Lys) 56a (Tris) 56b (Lys)
γCAC (mN/m) 14,8 15,2 19,8 18,7
CAC (mol/l) 7,0.10 -4 6,3.10 -4 5,7.10 -3 5,5.10 -3
σ (Å 2 /molécule) 140 136 95 101
Tableau 3-10 : rappel des résultats pour les triazoles symétriques et dissymétriques associés à
des amines hydrophiles
107

108
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
L’hydrophilie apportée par un motif acide supplémentaire présent dans les composés 55
donne un meilleur pouvoir tensioactif (15 mN/m contre 20 mN/m). Par contre, leur CAC est 10
fois inférieure, les composés 55 forment donc plus rapidement des agrégats. L’hypothèse
formulée pour expliquer cette différence de comportement, avance le fait que les composés 55
ont des contraintes structurales qui favorisent leur agrégation, une liaison hydrogène pourrait être
à l’origine de ce phénomène (Figure 3-18). Cette chélation impose une structure plane à la tête
polaire, ce qui peut favoriser l’agrégation, l’assemblage des différents composés, et qui va dans
le sens d’une surface par tête polaire plus importante.
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
N
N N
O O
Figure 3-18 : hypothèse de chélation des composés 55
d. Triazoles polyéthoxylés
O
Le triazole polyéthoxylé est obtenu sous forme de chlorhydrate d'ammonium ce qui ne
pose aucun inconvénient puisque les mesures de tension superficielle par tensiométrie à 25°C,
sont réalisées sur les composés 54’ en solution dans du HCl 0,1N. L’évolution de γ en fonction
du logarithme de la concentration est représentée sur la Figure 3-19.
F(CF 2) n CH 2 CH 2
54’
H
N
N N
a : n = 4 , b : n = 6 , c : n = 8
H
O
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NH 3
Cl

γ (mN/m)
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
γ (mN/m)
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
70
50
30
10
n = 4 54’a n = 6 54’b
γ (mN/m)
-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
n = 8 54’c
Figure 3-19 : courbes de tensiométrie des composés 54’
Ces composés ont des propriétés tensioactives comme nous le montre la rupture de pente.
La γCAC, la CAC ont été déterminées comme précédemment à partir des graphiques.
Ces mesures ont été réalisées dans du HCl 0,1N pour deux raisons : être en présence
exclusivement d’ammonium (et non d’amine), et avoir une force ionique suffisante pour avoir
une totale dissociation des deux ions. En ce qui concerne le calcul de la surface par tête polaire,
le facteur z, qui est théoriquement égal à 2, est, selon M. J. Rosen 172 , égal à 1 puisqu’il n’y a pas
de changement de concentration de Cl - dans la solution et, par conséquent, aucune modification
non plus de cette concentration à l’interface 173 . Nous présentons donc dans le Tableau 3-11 les
deux valeurs pour comparer.
produit 54’a (n = 4) 54’b (n = 6) 54’c (n = 8)
γCAC (mN/m) 19,9 20,8 24,0
CAC (mol/l) 3,6.10 -4
6,5.10 -5
σ (Å
z = 1 35 23 13
2 /molécule)
z = 2 71 47 26
Tableau 3-11 : récapitulatif des résultats
1,3.10 -6
109

110
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
La tension superficielle observée après la concentration critique est abaissée jusqu’à 20
mN/m environ pour n = 4 et n = 6. Pour la chaîne la plus longue (n = 8), le pouvoir tensioactif est
un peu plus faible et le minimum atteint n’est que de 24 mN/m. La CAC évolue classiquement
en fonction de la longueur de chaîne. Plus la chaîne fluorocarbonée est longue, plus le composé
est hydrophobe donc plus la CAC correspondante est faible. L’agrégation a lieu à très faible
concentration par rapport à ce que l’on a déjà observé jusqu’à présent, la CAC du composé 54’b
est 100 fois plus faible que celle des composés 56, les triazoles dissymétriques associés avec une
amine hydrophile avec la même longueur de chaîne. En ce qui concerne, l’impact de la longueur
de la chaîne fluorée, il est ici plus important que dans le cas des triazoles symétriques 45'
(Figure 3-20).
log CMC
-2
-3
-4
-5
-6
-7
3 4 5 6 7 8 9 10
n
Figure 3-20 : relation entre la longueur de la chaîne fluorée et la CMC
En comparant la surface par tête polaire des composés synthétisés avec celle obtenue avec
des composés également perfluorés et polyéthoxylés (Tableau 3-12), on constate que z doit être
égal à 2. La tête polaire des triazoles correspond au minimum à 3 motifs éthylène glycol, elle est
donc certainement supérieure à 37 Å 2 .
produit
54’
45'
54’ : log CAC = -0,61 n + cstante
45' : log CAC = -0,21 n + cstante
F(CF 2) 6 CH 2O(C 2H 4O) xMe
x = 3 x = 4 x = 5
54’b (n = 6)
γCAC (mN/m) 18,25 18,50 19,50 20,8
CAC (mol/L) 1,06.10 -4 1,15.10 -4 1 ,30.10 -4 6,5.10 -5
σ (Å 2 /molécule) 37 42 46 z = 1 : 23
Tableau 3-12 : comparaison avec la littérature 163
z = 2 : 47

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
3.2.2.2. Etablissement de diagrammes de phase binaires : tensioactif-eau
a. Généralités
Nous avons étudié le comportement des triazoles en phase aqueuse très diluée, c’est à dire
avec une teneur en eau supérieure à 99%.
Nous allons considérer à présent des concentrations plus élevées en tensioactif (de 1 à
100%). De manière générale, à partir de la CAC, les tensioactifs forment des agrégats qui
correspondent le plus souvent à des micelles (Figure 3-21). Au fur et à mesure que la
concentration augmente, d’autres organisations appelées cristaux liquides peuvent apparaître.
Les micelles sont des organisations à courte distance alors que les cristaux liquides sont des
organisations dites à longue distance. Toutes ces structures sont thermodynamiquement stables.
i. Les phase micellaires
Ces phases sont notées "L" avec un indice de 1 à 3 ; elles sont fluides et anisotropes. Selon
la polarité du solvant, on parle de micelles directes L1 (dans un solvant polaire, tel que l’eau) ou
de micelles inverses L2 (dans un solvant apolaire, tel que l’huile). Les micelles peuvent être
sphériques ou cylindriques lorsque la concentration en tensioactif augmente. On peut également
rencontrer des micelles inverses dans l’eau pour des compositions très riches en tensioactifs. La
phase L3 est dit phase éponge, elle n’est pas constituée d’agrégats fermés mais d’une structure
bicontinue repliée dans l’espace, formée par des bicouches, et séparant deux domaines de solvant
équivalents (Figure 3-22).
micelle sphérique directe micelle cylindrique directe micelle sphérique inverse
Figure 3-21 : structures schématiques de différentes micelles
Figure 3-22 : structure schématique de la phase L3
111

112
ii. Les cristaux liquides
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
L'état de la matière appelé cristal liquide ou état mésomorphe possède des propriétés
intermédiaires entre celles d'un cristal solide et celles d'un liquide. Les phases de cristaux
liquides possèdent à la fois un caractère cristallin et les propriétés d’un liquide à l’échelle
moléculaire. Il existe trois grandes catégories de cristaux liquides (Figure 3-23) :
- Les phases hexagonales
Elles sont caractérisées par une anisotropie optique et une texture spécifique au microscope
avec polariseurs croisés. Les phases hexagonales sont constituées de cylindres de longueur
infinie disposés aux nœuds d’un réseau hexagonal bidimensionnel. Il en existe deux types, la
phase hexagonale directe H1 où les molécules de tensioactif sont orientés de façon à disposer leur
tête polaire vers l’extérieur des cylindres et la phase inverse H2 où les têtes polaires sont dirigées
vers l’intérieur des tubes. On peut la mettre en évidence par diffraction de rayons X aux petits
angles.
- La phase lamellaire
Cette phase est notée Lα, elle est composée d'un empilement de lamelles séparées par une
épaisseur d’eau. Chaque lamelle est formée de deux plans infinis de tensioactifs appelés
bicouches. Celles-ci définissent un plan périodique régulier qui permet également une
caractérisation par diffraction de rayons X aux petits angles.
- Les phases cubiques
Ces phases sont optiquement isotropes et se caractérisent par une très grande viscosité.
Elles peuvent être identifiées par diffraction de rayons X aux petits angles. De nombreux groupes
d’espace ont été mis en évidence. Il existe deux types de phase cubiques, des phases micellaires
et des phases bicontinues. Les premières sont formées de micelles organisées dans une maille
cubique, alors que les autres sont constituées de canaux de tensioactifs enchevêtrés avec une
symétrie cubique.
phase hexagonale phase lamellaire phase cubique
Figure 3-23 : structures schématiques de différentes organisations à longue distance

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
b. Principe et conditions expérimentales
Le diagramme de phase binaire d’un tensioactif est une représentation graphique à deux
dimensions qui permet de connaître l’organisation des molécules en fonction de deux variables,
la température et la teneur en tensioactif.
La méthode pour établir ces diagrammes consiste à préparer des solutions de tensioactifs
dans l’eau à différentes concentrations, allant de 0 à 100% en masse de tensioactif. On suit
l’évolution des préparations en fonction de la température en plaçant les échantillons dans un
bain d’eau thermostatée. On laisse la température se stabiliser à l’intérieur des fioles en attendant
de 20 à 30 minutes avant de faire un prélèvement. Les solutions sont étudiées à plusieurs
température pour chaque concentration. On observe l’aspect de chaque solution à l’œil nu et à la
lumière polarisée. Un microscope polarisant permet de déterminer la présence de cristaux
liquides. Enfin, la diffraction de rayons X aux petits angles permet de caractériser sans ambiguïté
les différentes phases.
- Diffraction des rayons X
La diffraction des rayons X est une méthode de choix pour déterminer le type
d’organisation (hexagonale, lamellaire, cubique) et les paramètres structuraux de la phase.
Le montage est constitué de quatre éléments : la source de rayons X, le système de
collimation, le porte échantillon et le système de détection. Un montage RX aux petits angles est
caractérisé par une distance échantillon-détecteur importante (de l’ordre de 50 cm).
Le détecteur permet de visualiser les différentes raies de diffraction qui conduit à la
détermination de la structure de l’échantillon analysé. Selon la structure, l’espacement des raies
est différencié : - structure hexagonale : les raies sont dans le rapport : 1 ; 1/√3 ; 1/√4
des plans)
- structure lamellaire : les raies sont dans le rapport : 1 ; 1/2 ; 1/3
- structure cubique : il existe plusieurs groupes d’espace
Le principe de la diffraction des rayons X (Figure 3-24) est basé sur la loi de Bragg :
n λ = 2 d sin θ
avec λ : longueur d’onde des rayons X incidents
θ : moitié de l’angle entre faisceau diffracté et faisceau incident
n : numéro d’ordre du pic (nombre entier)
d : distance de Bragg = distance entre deux plans réticulaires (distance de répétition
113

114
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Figure 3-24 : diffraction par une famille de plans réticulaires séparés par une distance d
Connaissant la longueur d’onde λ qui est fonction de la source, on mesure l’angle θ
correspondant aux différentes diffractions par l’intermédiaire de φ (abscisse du pic de
diffraction) et on déduit la distance de répétition d (Figure 3-25).
tan 2θ θ θ = φ / D et n λ = 2 d sin θ θ d
Figure 3-25 : système de détection avec l’échantillon et les rayons incidents et diffractés
Les échantillons ont été préparés en dissolvant les tensioactifs dans de très faibles quantités
d’eau. Les concentrations ont été calculées à partir des masses d’eau et de tensioactifs connues
précisément.
c. Résultats
- Comportement des triazoles dicarboxylate 45’ :
F(CF 2) n CH 2 CH 2
N
N N
Na OOC COO Na
a : n = 4 , b : n = 6 , c : n = 8
Ils ne forment pas de cristaux liquides dans le domaine de température étudié quelle que
soit la longueur de la chaîne. Ces cristaux hydratés sont en équilibre avec une phase aqueuse
pour des concentrations inférieures à 45% de tensioactif tandis que la phase micellaire n’apparaît
qu’à de très faibles concentrations.
d
faisceau RX
θ 2θ
échantillon
D
2θ
φ

température (°C)
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
70
50
30
10
L 1
cristal hydraté
+ eau
cristal hydraté
0 20 40 60 80 100
% tensioactif
Figure 3-26 : diagramme du système 45’- eau
En augmentant la température, nous avons remarqué que le composé 45’a qui comporte
une chaîne fluorée à 4 atomes de carbone fond aux alentours de 100°C pour 30% de tensioactif,
les composés avec une chaîne plus longue fondent à des températures encore supérieures. Il en
est de même pour le triazole hydrogéné tensioactif 47b.
- Comportement des triazoles carboxylate d’ammonium 55 :
Contrairement à ce qui a été observé en milieu dilué, les trois composés n’ont pas le même
comportement en milieu concentré en tensioactif. Le composé 55c avec l’arginine se révèle être
le plus hydrophobe tandis que celui avec la lysine 55b est le plus hydrophile comme le montrent
les diagrammes suivants :
température (°C)
70
50
30
10
L 1
cristal
hydraté
+ eau
cristal hydraté
0 20 40 60 80 100
% tensioactif
Figure 3-27 : diagramme du système 55c - eau
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
HOOC
N
N N
55c
115
COO
COO
H3N CNH(CH2) 3CH
NH
NH 3

116
température (°C)
70
50
30
10
L 1
L α
0 20 40 60 80 100
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
+
L 1
L α
cristal hydraté
% tensioactif
Figure 3-28 : diagramme du système 55a - eau
température (°C)
70
50
30
10
L 1
L 1 + L α
L α
L 2
0 20 40 60 80 100
% tensioactif
Figure 3-29 : diagramme du système 55b - eau
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
Le composé 55c ne forme pas de cristaux liquides, ce qui montre sa forte hydrophobie.
Cette dernière peut s’expliquer par les probables interactions intra ou inter-moléculaires
existantes entre le motif guanidine de l’arginine, qui est une base relativement forte (pK = 13,2),
et la fonction acide libre. La photographie ci-dessous a été obtenue à partir du microscope
optique avec polariseur croisé révélant les cristaux hydratés.
HOOC
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
N
N N
HOOC
55a
N
N N
55b
Photographie 1 : cristaux hydratés du composé 55c
COO H3N C(CH2OH) 3
COO
COO
H3N (CH2) 4CH
NH 3

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Les composés 55a et 55b forment des cristaux liquides à des concentrations différentes. En
effet, avec la lysine, il n’y a pas de cristaux hydratés même avec une concentration à 90% en
tensioactif. Ces cristaux liquides ont été identifiés pour les deux composés comme étant une
phase lamellaire. Les photographies ci-dessous révèlent la texture de phase lamellaire pour les
deux composés, observée avec le microscope à polariseur croisé.
Photographie 2 : phase lamellaire du composé 55a
Photographie 3 : phase lamellaire du composé 55b
La caractérisation de la phase lamellaire de 55b a également été confirmée par diffraction
des rayons X aux petits angles.
Bragg.
Le diffractogramme obtenu (Figure 3-30) nous permet également d’avoir la distance de
117

118
intensité (u. a.)
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
2000
1500
1000
500
0
0 0,1 0,2 0,3
q (A -1 )
Figure 3-30 : diffractogramme RX
q est le vecteur d’onde : q = 2π / d, il est égal à 0,158 Å -1 au sommet du pic ce qui donne
une distance de Bragg de 39,8 Å.
- Comportement du triazole polyéthoxylé 54’b :
Les triazoles dissymétriques polyéthoxylés ont montré un comportement particulier
en solution diluée : une agrégation à très faible concentration malgré une très bonne solubilité
dans l’eau. Nous avons donc voulu exploré également leur comportement en milieu concentré.
Le diagramme de phase a été établi pour le composé 54’b possédant une chaîne de longueur
intermédiaire.
température (°C)
70
50
30
10
L 1
eau + H 1
L 1 + H 1
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
H 1
cristal
hydraté
0 20 40 60 80 100
% tensioactif
Figure 3-31 : diagramme du système 54’b - eau
N
N N
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NH 3
On observe la présence de cristaux liquides purs entre 40 et 70 % de tensioactif environ.
D’autre part, il apparaît qu’à faible concentration (≈ 1% en tensioactif), la phase isotrope
micellaire n’est pure qu’à partir d’une température de 20°C. En dessous de cette température,
une anisotropie est observée aussi bien à l’œil nu qu’au microscope à polariseurs croisés. Ce
H
54’b
Cl

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
trouble bleuté est bien visible à l’œil nu jusqu’à une concentration de 10 -3 M soit 0,06% de
tensioactif en masse.
Les cristaux liquides formés avec ce composé ont une structure hexagonale comme le
montre la photographie de la texture ci-dessous :
Photographie 4 : phase hexagonale du composé 54’b
La caractérisation de la phase hexagonale a également été confirmée par diffraction des
rayons X aux petits angles.
3.2.3. Tests antifongiques
Ce travail a été réalisé en collaboration avec l’équipe du professeur Philippe Gérardin
(Laboratoire d'Etudes et de Recherches sur le Matériau Bois LERMAB).
De nombreux composés antifongiques comportent dans leur structure un motif triazole.
Bien que celui-ci soit souvent de type 1,2,4, nous avons voulu déterminer au passage les
potentialités de nos 1,2,3-triazoles en matière de propriétés fongicides. Des tests d’inhibition de
croissance du champignon Coriolus Versicolor ont donc été réalisés.
Pour cette étude, nous avons sélectionné quelques uns des composés synthétisés de
manière à couvrir une gamme variée de structures :
Y(CY 2) n CH 2 CH 2
N
N N
Na OOC COO Na
45'b Y = F, n = 6 47'b Y = H, n = 8
Y(CY 2) n CH 2 CH 2
HOOC
N
N N
47b Y = H, n = 8
COOH
119

120
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
R
N
N N
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
COO
H 3N (CH 2) 4CH
COO
55b R = COOH 56b R = H propiconazole
NH 3
Figure 3-32 : produits testés
Le propiconazole, qui est un fongicide industriel systémique à large spectre d’activité
destiné à supprimer une vaste gamme de maladies, sert de référence.
Conditions expérimentales
Les différents composés sont solubilisés dans l’eau ou dans l’éthanol (Tableau 3-1) à des
concentrations de 10 -2 M et 10 -3 M puis des disques de papier sont imprégnés de 20 μl de solution
et déposés sur un milieu gélosé. Chaque boite de Pétri, dans lesquelles est coulé le milieu gélosé,
comporte deux disques imbibés de la même solution et un disque témoin imbibé uniquement de
solvant (eau ou éthanol). Les milieux de culture sont alors inoculés avec un mycélium fongique
de Coriolus Versicolor. Les boites sont incubées à 22°C et à 70% d’humidité relative jusqu’à ce
que le mycélium ait recouvert la plage du milieu de culture (soit environ 2 semaines).
composé propiconazole 45'b 47b 47’b 55b 56b
solvant éthanol éthanol éthanol eau eau eau
Tableau 3-13 : solvant de dissolution
Tout d’abord, en regardant uniquement les résultats du propiconazole (Photographie 5),
on remarque que celui-ci est très efficace à 10 -2 M puisqu’il empêche la croissance du
champignon dans la zone où les disques sont imbibés, il a une activité moindre à 10 -3 M mais
toujours existante. Notre méthode pour vérifier l’activité antifongique est donc valable.
O
O
Cl
N
N
N
Cl

disques imbibés de solution
de propiconazole
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Photographie 5 : boites de Pétri concernant le propiconazole
Nous avons ensuite comparé les résultats obtenus avec le propiconazole avec ceux obtenus
avec nos triazoles synthétisés (Photographie 6). Malheureusement, aucun de nos composés
inhibe la croissance du champignon, une petite activité semble exister pour le composé 55b à
10 -2 M mais elle n’est pas suffisamment flagrante pour en conclure quoi que ce soit.
10 -3 M
10 -2 M
Photographie 6 : boites de Pétri concernant tous les composés testés
Notre objectif final n’étant pas, dans un premier temps, d’obtenir des composés à
propriétés fongicides, nous n’avons pas poursuivi cette étude pour le moment.
3.2.4. Conclusion
10 -3 M
10 -2 M
disques de référence
propi. 45’b 47b 47’b 55b 56b
Quelle que soit leur structure, les triazoles de type 1 sont synthétisés dans des conditions
très faciles à mettre en oeuvre et avec d’excellents rendements. L’utilisation des micro-ondes a
permis de diminuer considérablement les temps de réaction de cycloaddition. Les composés
obtenus sont aisément ionisables soit en carboxylate soit en ammonium, ce sont donc des
candidats potentiels pour la préparation de systèmes catanioniques. L’étude de la tension
superficielle des solutions aqueuses a montré que les composés présentent une bonne activité de
surface, spécialement les triazoles polyéthoxylés. Les triazoles de type carboxylate sont
relativement hydrophobes, l’échange du contre ion sodium par une amine hydrophile a nettement
121

122
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
accru leur pouvoir tensioactif. L’établissement des diagrammes de phase binaires a montré la
formation de cristaux liquides pour la plupart des composés, de type phase hexagonale ou
lamellaire. Les tests d’inhibition d’un mycélium fongique n’ont par contre révélé aucune activité
antifongique.
Pour augmenter la solubilité dans l’eau des triazoles porteurs d’une fonction acide, la tête
polaire de la molécule doit apporter une plus grande contribution hydrophile. Nous nous sommes
donc interréssés à la synthèse d’autres triazoles qui permettent plus de fonctionnalisations.
3.3. TRIAZOLES DE TYPE 2
Pour ce deuxième type de triazoles, nous avons exploité d’autres composés porteurs d’un
motif azido, dont la synthèse a déjà été décrite au niveau de l’équipe : les 3-azido-3-
perfluoroalkylpropénoates d’éthyle 89 . Ils peuvent effectivement donner lieu à des cycloadditions
pour conduire à des 1,2,3-triazoles (Schéma 3-17).
F(CF 2) n-1 C CH COR
N
N
N
COOR'
COOR'
Schéma 3-17 : rétrosynthèse
F(CF 2) n-1 C CH COR
Initialement, la synthèse des 3-azido-3-perfluoroalkylpropénoates d’éthyle s’effectue à
partir des esters insaturés correspondants 33, eux-mêmes obtenus par estérification des acides 3-
fluoro-3-perfluoroalkylpropénoïques 32 (cf. page 69).
F(CF 2) n-1 CF CH COOH
b : n = 6 , c : n = 8
F(CF 2) n-1 CF CH COOEt
Schéma 3-18 : stratégie de synthèse des composés azido
N 3
F(CF 2) n-1 C CH COOEt
Afin d’introduire des fonctionnalités diverses dans le triazole final, nous avons cherché
dans un premier temps à introduire différents motifs au niveau de la fonction d’acide puis nous
avons étudié les possibilités d’addition d’un motif azido et de cyclisation des nouveaux
composés.
32 33 57
N 3

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
3.3.1. Fonctionnalisation de la fonction acide
Les composés de départ sont donc les acides insaturés 32 préparés à partir des alcools
fournis par Atochem comme nous l’avons vu au chapitre précédent.
La première fonctionnalisation possible et la plus simple est l’estérification de l’acide
insaturé avec l’éthanol, les esters 33 sont obtenus comme précédemment, en utilisant les
conditions classiques de Fisher. L’acide de départ étant de configuration exclusive Z, l’ester
obtenu l’est également.
F(CF 2) n-1
C C
F
H
COOH
b : n = 6 , c : n = 8
EtOH, H 2SO 4 cat.
toluène reflux
F(CF 2) n-1
C C
F
H
COOEt
Schéma 3-19 : synthèse des 3-fluoro-3-perfluoroalkylpropénoates d’éthyle
Pour remplacer l’ester d’éthyle par un autre groupement, l’acide 3-fluoro-3-perfluoroalkyl
propénoïque 32 est fonctionnalisé par réaction d’estérification ou d’amidification avec différents
motifs.
F(CF2) n-1
C C
H
*
F(CF2) n-1
C C
F
32
COOH
F
33-
b : n = 6 , c : n = 8
* : RH, H 2SO 4 cat. toluène reflux
* : 1) SOCl 2 reflux
2) RH, Et 3N, THF 0°C
H
COR
Schéma 3-20 : différentes fonctionnalisations possibles
Premièrement, l’octanol a été utilisé à la place de l’éthanol, en employant le même mode
opératoire. L’ajout d’une chaîne grasse augmente l’hydrophobie, de plus, elle donne accès à un
tensioactif hybride.
32
Afin de pouvoir moduler la HLB, nous avons voulu introduire un motif augmentant
33
33-1 -R = -OC8H17
33-2 -R = -O
O O
33-3 -R = -NHC6H13
33-4 -R = -NEt2
33-5 -R = -N(Me)C12H25
123

124
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
l’hydrophilie, nous avons choisi d’estérifier l’acide 32 avec du solkétal, qui possède deux
fonctions alcools protégées. Le mode opératoire précédent utilise de l’acide sulfurique concentré
comme catalyseur qui risquerait de débloquer l’acétal du solkétal, nous nous sommes donc
tournés vers une autre méthode de couplage en activant l’acide sous forme de chlorure d’acide
puis en le couplant à 0°C avec le solkétal, le composé 33-2 est obtenu avec un rendement de
80%.
Pour moduler aisément la partie polaire, nous avons également envisagé des liens de type
amide moins sensibles à l’hydrolyse. La méthode de couplage utilisé est la même que celle
utilisée avec le solkétal, elle donne des rendements satisfaisants, de 60 à 80%, aussi bien avec
une amine primaire que secondaire.
3.3.2. Rappels et amélioration de la synthèse des composés azido
Bien que les substrats vinyliques soient relativement inertes vis-à-vis de la substitution
nucléophile par l’ion azoture, il a été rapporté des cas d’addition-élimination possibles grâce à la
présence de groupes attracteurs dans la molécule 174,99 .
Lors de travaux antérieurs, les conditions opératoires préconisaient de réaliser la réaction
dans du formamide, en présence de 10 équivalents d’azoture de sodium pendant 24h.
F(CF2) n-1 H
NaN3 10éq. F(CF2) n-1
F
C C
COOEt
formamide 25°C 24h
C
N3 C
33 57
b : n = 6 , c : n = 8
Schéma 3-21 : précédente synthèse de l’azide
H
COOEt
L’azoture de sodium n’est que partiellement soluble dans le formamide mais en utilisant de
l’eau, il est trop solvaté et réagit très peu. Le grand excès de NaN3 et le temps de réaction sont
donc nécessaires pour avoir une conversion totale.
quantité de NaN3 temps de réaction conversion
6 équivalents 8 h 90 %
10 équivalents 24 h 100 %
Tableau 3-14 : influence de la quantité d’azoture de sodium sur les performances de la réaction

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Cependant, le formamide est un mauvais solvant pour les substrats trop hydrophobes
comme les dérivés fluorés. Par contre, en remplaçant le formamide par de l’acétone et en
chauffant à reflux, il est possible de diminuer considérablement le temps de réaction pour un
résultat toujours aussi performant. La conversion totale s’obtient ainsi au bout de trois heures de
réaction avec toujours un rendement voisin de 95 %. L’examen des spectres RMN 1 H et infra-
rouge montre que l’addition et l’élimination conduisent à une rétention de configuration, un seul
stéréoisomère est formé. Cet isomère a été identifié par S. Thiébaut 175 comme étant de
configuration Z.
F(CF 2) n-1
C C
F
H
COOEt
b : n = 6 , c : n = 8
NaN 3 10éq.
acétone reflux 3h
F(CF 2) n-1
C C
N 3
Schéma 3-22 : actuelle synthèse de l’azide
H
COOEt
Ces nouvelles conditions ont ensuite été appliquées aux différents composés de type 33-,
l’acétone permettant de solubiliser tous les composés fluorés de départ. Les rendements sont très
bons, toujours supérieurs à 90%.
F(CF 2) n-1
C C
F
33 57
H
COR
b : n = 6 , c : n = 8
NaN 3 10éq.
acétone reflux 3h
F(CF 2) n-1
C C
33- 57-
33-, 57- 1 -R = -OC8H17
33-, 57- 2 -R = -O
O O
33-, 57- 3 -R = -NHC6H13
33-, 57- 4 -R = -NEt2
33-, 57- 5 -R = -N(Me)C12H25
Schéma 3-23 : addition-élimination du motif azido
N 3
H
COR
Nous avons donc à notre disposition une méthode pour synthétiser un azide vinylique en
quatre étapes avec un rendement global supérieur à 65 %. Il ne reste plus qu’à former le triazole.
125

126
3.3.3. Cycloaddition
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
L’étape suivante est la réaction de cycloaddition 1,3 dipolaire entre l’azide vinylique et un
alcyne, qui sera un premier lieu l’ester diméthylique de l’acide acétylène dicarboxylique car il est
plus réactif et plus simple d’utilisation. Le composé 57 nous servira de réactif de référence pour
établir les conditions de la réaction, comme précédemment.
F(CF 2) n-1
C C
N 3
H
COOEt
MeOOC
COOMe
MeOOC
F(CF 2) n-1
C C
57
N
58
MeOOC N
b : n = 6 , c : n = 8
Schéma 3-24 : réaction de cycloaddition
N
H
COOEt
Cette étape s’est révélée bien moins évidente que la synthèse des triazoles de type 1. Le
Tableau 3-15 rassemble les différents essais effectués. Le mélange de réactifs, avec ou sans
solvant, est porté à reflux ou à la température indiquée et le temps de réaction est donné pour une
conversion totale.
conditions solvant température équivalents
d’alcyne
temps de
réaction
catalyseur
A diéthyléther 35°C 1 > 90 h -
B acétone 56°C 1 > 30 h -
C acétone 56°C 1,5 > 24 h -
D acétone 56°C 1,5 > 24 h BiCl3 cat.
E acétonitrile 82°C 1,5 24 h -
F - 80°C 1,5 24 h -
G - 75°C 1,5 24 h -
H - 75°C 1,5 6 h micro-ondes
Tableau 3-15 : récapitulatif des différents tests de cycloaddition
Après réaction, le solvant éventuel est éliminé sous pression réduite et le produit est purifié
par chromatographie sur gel de silice.
L’examen du Tableau 3-15 nous indique qu’une température de 75°C semble être le
meilleur compromis. En dessous de cette valeur, la conversion n’est pas totale et au-delà, la
dégradation des produits est plus importante d’où un rendement plus faible (conditions E et F).
L’azide vinylique est en effet sensible à la température et présente une forte tendance à la

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
dégradation. Concernant le solvant, il ne semble pas favoriser la réaction, sa présence est donc
inutile. D’autre part, il est nécessaire d’utiliser plus d’un équivalent d’alcyne pour avoir une
conversion totale. Enfin, on peut noter que l’addition d’un l’acide de Lewis, BiCl3 comme
catalyseur ne facilite pas la réaction.
Les meilleurs résultats ont donc été obtenus avec les conditions G, pourtant même dans ce
cas, le rendement n’est que de 50%. La réaction a donc été testée dans un micro-ondes de chimie
dans les mêmes conditions, le temps de réaction est divisé par 4 mais le rendement n’est pas
amélioré.
La structure exacte du composé a été confirmée par diffraction des rayons X grâce à
l’obtention du composé 58c à l’état solide, sous forme de cristal, après recristallisation. Les
intensités diffractées ont été enregistrées sur un diffractomètre NONIUS CCD, au service
commun de diffractométrie de l’université de Nancy 1, en utilisant le rayonnement
monochromatisé Kα du molybdène. La structure et la configuration Z de la double liaison ont pu
être confirmées.
MeOOC
MeOOC
F(CF 2) 7
N
N
C C
N
H
COOEt
Figure 3-33 : structure aux rayons X du composé 58c
Pourquoi cette cycloaddition donne t’elle de si faibles rendements ?
L’étude des spectres RMN 1 H et 13 C des produits bruts est relativement complexe en raison
127

128
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
de la présence de nombreux composés. Une analyse de toutes les fractions de colonne ne nous a
pas permis d’identifier de produit secondaire qui expliquerait ce faible rendement.
Nous avons formulé l’hypothèse que le motif azido soit désactivé à cause de sa position
vinylique, la double liaison gênant la cycloaddition. Lors d’une étude parallèle, nous avons
obtenu, de manière fortuite, l’azide vinylique acide (Schéma 3-25). L’étude du spectre IR de ce
composé montre une bande à 1688 cm -1 , correspondant à la liaison C=O de l’acide, cette valeur,
qui est assez basse pour un acide, laisse supposer une interaction entre l’azide et le C=O et donc
un manque de liberté de l’azide pour réaliser la cycloaddition.
F(CF2) 7 CF CH COOH
H(CH2) 6NH2 F(CF2) 7 CF CH COO H3N(CH2) 6H
MeOH
NaN3 10éq.
acétone
F(CF 2) 7 C CH COOH
N 3
HCl
MeOH
F(CF 2) 7 C CH COO
Schéma 3-25 : synthèse de l’azide vinylique acide
N 3
H 3N(CH 2) 6H
Enfin, en RMN 19 F, le signal du CF2 lié à la double liaison est un doublet très large. Il
révèle donc une rotation lente de la liaison C-Ntriazole. Ce phénomène traduit un encombrement
stérique au niveau de ce composé qui peut expliquer la difficulté de formation du cycle triazole.
Malgré ce faible rendement, ce triazole reste intéressant, car il est facilement
fonctionnalisable ce qui permet de moduler aisément la HLB, la cycloaddition a donc été réalisée
également sur les autres dérivés azido, par chauffage sans solvant à 75°C.
F(CF 2) n-1
C C
H
MeOOC
N 3 COR 75°C 24 h
COOMe
MeOOC
F(CF 2) n-1
C C
57b
: n = 6 , c : n = 8
MeOOC N
N
58-
57-, 58- 1 -R = -OC8H17
57-, 58- 2 -R = -O
O O
57-, 58- 3 -R = -NHC6H13
57-, 58- 4 -R = -NEt2
57-, 58- 5 -R = -N(Me)C12H25
Schéma 3-26 : synthèse des triazoles de type 2 fonctionnalisés
N
H
COR

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Le rendement de cette étape est voisin de 50% excepté pour le composé 58-3 où aucune
cycloaddition n’est observée. Comme la double liaison est de configuration Z, on peut avancer
l’hypothèse que l’hydrogène présent sur l’atome d’azote chélate le motif azido et l’empêche ainsi
de réagir.
3.3.4. Hydrolyse
N
N
F(CF 2) n-1
C C
N
H N
C
H
O
C 6H 13
Figure 3-34 : hypothèse de chélation
Pour pouvoir intégrer ces différents composés dans un système catanionique , il nous était
nécessaire de libérer une fonction acide.
3.3.4.1. Conditions classiques
Cette hydrolyse n’est pas aisée et nous avons été amenés à tester de nombreuses
conditions, en prenant le composé 58c comme modèle.
conditions réactif solvant température temps résultat
A NaOH 2N eau/MeOH 1/1 ambiante 24 h dégradation
B NaOH 1N eau/dioxanne 1/9 ambiante 3 h dégradation
C NaOH 1N eau/MeOH 1/9 ambiante 4 h dégradation
D NaOH 2N eau/MeOH 1/9 ambiante 10 min dégradation
E PhCH2NH2 Et2O 0°C 10 min dégradation
F Me3SiI CCl4 50°C 18 h hydrolyse partielle
G HCl 12N acétone/eau 2/1 reflux 2 h aucune réaction
H HCl 12N CH3CN/eau 3/2 reflux 48 h hydrolyse partielle
Tableau 3-16 : conditions d’hydrolyse
Des conditions basiques classiques sont inadaptées car la mise en contact de ce composé
avec le milieu provoque sa dégradation immédiate.
Dans des conditions acides (conditions H) l’hydrolyse n’est pas totale même dans des
conditions drastiques puisqu’au bout de 48 heures, il reste un tiers du produit de départ ainsi
qu’un mélange d’acide et d’ester (Figure 3-35).
129

130
MeOOC
H
F(CF 2) 7
C CH COOEt
N
N
N
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
MeOOC
MeOOC
F(CF 2) 7
C CH COOH
N
N
N
MeOOC
Figure 3-35 : composés obtenus après hydrolyse acide pendant 48 heures
F(CF 2) 7
C CH COOH
Le premier composé 59c1 correspond à une décarboxylation (nous verrons plus tard
pourquoi cet isomère est préférentiellement formé), le second 59c2 correspond à une hydrolyse
de l’ester d’éthyle, quant au troisième 59c3 il est le résultat des deux réactions. Ces résultats
montrent à quel point ce composé est résistant à une hydrolyse en milieu acide, l’ester d’éthyle
semble être tout de même plus sensible mais la décarboxylation est tout aussi prépondérante.
Devant l’échec des méthodes classiques, nous nous sommes tournés vers une hydrolyse
enzymatique.
3.3.4.2. Méthode enzymatique
Ce travail a été réalisé en collaboration avec l’équipe du professeur Michel Girardin et du
Maître de conférences Catherine Virot-Humeau (Laboratoire Bioprocédés Agroalimentaires
LABIAL, ENSAIA-INPL).
a. Intérêt des procédés enzymatiques
L’utilisation de procédés enzymatiques est tout d’abord motivée par souci du respect de
l’environnement, de plus, les synthèses enzymatiques sont souvent réalisées dans des conditions
douces et les produits sont obtenus avec une grande sélectivité ce qui permet d’éviter les étapes
de protection et de déprotection et de simplifier les procédés de purification. Le principal
inconvénient de ce type de procédé est le coût des biocatalyseurs employés mais il est toutefois
modéré par de faibles dépenses énergétiques.
b. Les lipases
59c1 59c2 59c3
Parmi les biocatalyseurs employés, les lipases font l’objet de nombreuses études, relevant
de domaines variés tels que la cosmétologie, la pharmacologie ou encore l’agroalimentaire. En
H
N
N
N

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
milieu aqueux, les lipases catalysent l’hydrolyse des graisses pour conduire à des mono- ou
diglycérides et à du glycérol. De nombreuses lipases ont été étudiées et caractérisées, offrant
ainsi un large spectre d’activités et de spécificités de substrats 176 . A l’échelle industrielle,
l’activité hydrolytique des lipases est couramment employée. Elle peut s’exercer sur les substrats
naturels de ces enzymes, c'est-à-dire les triglycérides, ou sur des substrats non naturels tels que
les thioesters, les amides, les esters de polyols ou de polyacides….
i. Activité synthétique des lipases
Les lipases catalysent une série de réactions différentes. En fait, même si leur rôle
physiologique est de rompre les liaisons esters des triacylglycérols avec la consommation de
molécule d’eau, les lipases sont également capables de catalyser la réaction inverse dans des
conditions "microaqueuses", à savoir la formation d’esters entre un alcool et un acide. Ces deux
procédés de bases peuvent être combinés de façon séquentielle pour provoquer un ensemble de
réactions généralement nommées transestérifications. En fonction du point de départ en terme de
substrat, on peut avoir une acidolyse, une alcoolyse ou une transestérification comme le montre
la Figure 3-36. 177
Figure 3-36 : représentation schématique des réactions catalysées par les lipases, où RiCO (i =
ii. Structure des lipases
1 : hydrolyse
2 : estérification
1 + 2 : alcoolyse
1 + 3 : acidolyse
1,2,3,4) désigne un groupement acyle
1 + 2 + 3 + 4 : transestérification
Malgré les différences au niveau de la masse moléculaire (de 20 à 90 kDa) et de la
séquence en acides aminés, il existe une grande similitude structurale au sein de cette classe
131

132
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
d’enzymes, notamment dans leur mode de repliement et dans la configuration de leur site
catalytique. 178 Qualifiées d’hydrolases de type α/β, toutes les lipases de structure connue à ce
jour présentent une base structurale composée d’un feuillet β central formé de brins
principalement parallèles, reliés entre eux par des hélices α. La "machinerie" catalytique se
compose essentiellement d’une triade Ser, His et Glu ou Asp similaire à celle des protéases à
sérine et de quelques résidus intervenant dans la stabilisation de l’oxyanion formé au cours du
mécanisme enzymatique.
iii. Mécanisme d’action des lipases
Le modèle cinétique le plus souvent appliqué pour décrire l’activité hydrolytique des
lipases, libres ou immobilisées, est de type bi-bi ping-pong : un premier substrat se fixe sur
l’enzyme et libère un premier produit ensuite seulement le second substrat se fixe et fournit le
second produit, comme le montre le Schéma 3-27.

Ser
R
Ser
O
R OR'
OH
O
O
N
N
R OH
Ser
O
O
OH
H
d
NH HN
H
His
N
NH
His
NH
His
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
O
O
NH
O
O
O
O
Asp
Asp
Asp
a
c
NH HN
O
R OR'
Ser
R
Ser
O
O
H
O
N
N
His
+ R'OH
His
R OH
a : formation du premier intermédiaire tétraédrique et stabilisation de cet intermédiaire par la poche de
l’oxyanion (qui stabilise la structure tétraédrique et donc abaisse l’énergie d’activation de la réaction)
b : libération de l’alcool et formation de l’acyl-enzyme
c : attaque nucléophile par une molécule d’eau activée par l’histidine
d : formation du second intermédiaire tétraédrique et stabilisation de cet intermédiaire par la poche
oxyanion
e : libération de l’acide gras et retour à la conformation initiale de l’enzyme
Schéma 3-27 : mécanisme d’hydrolyse d’un ester carboxylique par la triade catalytique d’une
Ser
O
O
N
NH
NH
enzyme à sérine selon le modèle bi-bi ping-pong
e
H
b
His
O
O
O
O
NH
O
O
Asp
Asp
Asp
133

134
c. Mise en œuvre de la réaction
i. Le solvant
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Tout d’abord, l’eau est un composant indispensable puisque c’est l’élément essentiel à
l’hydrolyse. De plus, l’eau contribue à la polarité du site actif ainsi qu’à la flexibilité de la
protéine. Les molécules d’eau sont engagées dans de multiples liaisons hydrogène et apportent la
mobilité conformationnelle indispensable à son activité. D’un autre côté, des quantités
excessives d’eau ne sont pas non plus favorables. Il peut se former des couches d’eau autour des
enzymes ce qui provoque une limitation diffusionnelle des substrats hydrophobes jusqu’aux
enzymes et une agrégation de ces dernières, provoquant une diminution de la surface de contact
entre le catalyseur et le milieu réactionnel et donc une limitation des transferts de masse.
D’autre part, une solubilisation même partielle des substrats est une condition
indispensable à toute transformation or notre produit n’est pas soluble dans l’eau, un solvant
solubilisant notre composé doit donc être additionné. D’après Laane 179 , généralement, l’activité
des lipases est faible dans les solvants polaires (avec un log P inférieur à 2), modérée dans les
solvants ayant un log P compris entre 2 et 4 et forte dans les solvants apolaires (log P supérieur à
4), le log P étant la logarithme du coefficient de partition d’une substance qui quantifie la
polarité de cette substance. Pour exemples, log P (terbutanol) = 0,37 ; log P (hexane) = 3,50. De
tels résultats sont souvent attribués à un phénomène de compétition opposant le solvant et
l’enzyme vis-à-vis de l’eau disponible, les solvants les plus polaires étant les plus aptes à piéger
les molécules d’eau nécessaires à l’enzyme. Pourtant, il a été montré que certaines lipases
conservent une bonne activité dans les solvants de faible log P, ce qui semble contradictoire avec
ce qui a été dit précédemment. L’établissement de règles générales pour de tels systèmes
constitue donc un exercice délicat, la priorité restant la solubilisation du substrat.
ii. La lipase
Les lipases employées en synthèse dans des réactions d’hydrolyse d’esters sont très
nombreuses et d’origines diverses (bactérienne, fongique, pancréatique…) 180,181,182 , mais la plus
utilisée se révèle être la lipase B produite par Candida antartica (CALB). Cette glycoprotéine de
type α/β est constituée de 317 acides aminés et possède une masse moléculaire de 33 kDa. Sa
base structurale 183 présente de nombreuses similitudes avec les lipases précédemment étudiées,
notamment au niveau de la triade catalytique constituée d’une sérine, d’une histidine et d’un
acide aspartique. Le solvant et les substrats accèdent au site actif par un tunnel étroit dont la
forme contribue probablement à la stéréospécificité de l’enzyme. Les parois de ce tunnel sont

hydrophobes et garnies de résidus aliphatiques.
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Les lipases peuvent être utilisées sous forme libre ou sous une forme immobilisée. Dans la
plupart des cas, l’immobilisation s’accompagne d’un accroissement de la stabilité de la structure
protéique et de l’activité catalytique. Ce phénomène s’explique en partie par une diminution du
degré de liberté de la macromolécule et donc par une diminution des variations
conformationnelles de l’enzyme. Un autre effet stabilisant de l’immobilisation est
l’augmentation de la concentration protéique locale. Enfin, on peut signaler que les enzymes sont
généralement immobilisées à leur pH optimal, ce qui est également susceptible d’améliorer leur
activité catalytique. Par ailleurs, ce type de préparation enzymatique présente souvent une
activité catalytique supérieure à celle des enzymes libres.
Les supports utilisés sont de nature diverses. On peut citer les supports inorganiques tels
que le silica gel ou les tamis moléculaires, les polymères synthétiques et les résines échangeuse
d’ions ou encore les polysaccharides comme les gels d’agarose et l’alginate.
iii. Essais et résultats
En se basant sur ce que nous avons exposé précédemment, nous avons réalisé plusieurs
essais successifs pour hydrolyser le composé 58 utilisé là encore comme modèle, les essais sont
répertoriés dans le Tableau 3-17.
Conditions expérimentales
MeOOC
MeOOC
b : n = 6 , c : n = 8
F(CF 2) n-1
C CH COOEt
N
N
N
Pour tous les essais, le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant trois jours à
50°C. Pour les essais A et B, 100 mg de 58c sont dissous dans 8 ml de solvant organique et 2 ml
de solvant aqueux, puis 200 mg d’enzyme sont ajoutés. Pour les essais D et E, toutes les
quantités sont divisées par 2 pour éviter de consommer trop de produit. Pour l’essai C, 0,75g de
58b, 20 mg d’enzyme et 0,5 ml de milieu aqueux sont mélangés.
135

136
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
essais enzyme milieu aqueux solvant organique résultat
A Novozym® 435 eau 2-méthylbutan-2-ol aucune réaction
B Novozym® 435 tampon THF aucune réaction
C Novozym® 435 - THF aucune réaction
D PSC Amano tampon THF aucune réaction
E Lipozyme tampon THF aucune réaction
Tableau 3-17 : différents essais d’hydrolyse par voie enzymatique
Pour le premier essai (A), l’enzyme choisie est une des lipases immobilisées la plus
utilisée : "Novozym® 435" qui est une lipase B de Candida antartica produite par fermentation
en immersion d’un microorganisme Aspergillus génétiquement modifié et adsorbé sur une résine
macroporeuse, elle est donc récupérée par simple filtration. Le milieu aqueux est simplement de
l’eau pure et le solvant choisi est le 2-méthylbutan-2-ol, il solubilise bien le composé et a donné
de bons résultats lors de réactions enzymatiques 184 . Mais, au bout de trois jours d’agitation,
aucune hydrolyse n’est observée et le produit de départ est récupéré intact.
Nous avons alors modifié les paramètres réactionnels pour tenter d’obtenir un résultat.
Tout d’abord, nous avons modifié le milieu de la réaction :
essai B : un tampon phosphate avec un pH = 6,99 a été utilisé comme milieu aqueux dans
l’espoir de favoriser l’activité de l’enzyme au pH physiologique, quant au co-solvant, il a été
remplacé par du THF, mais toujours aucune réaction n’est observée.
essai C : la réaction a été réalisée en émulsion sans ajouter de co-solvant organique au cas
où il serait l’élément gênant de la réaction, le composé utilisé a alors été le 58b car il est plus
liquide, mais toujours sans résultat.
Nous avons alors testé deux autres enzymes ("PSC Amano" de Pseudomonas cepacia et
une "Lipozyme" immobilisée) (essais D et E) sans plus de résultats.
Ces résultats sont bien sur décevants, l’étude d’une réaction par voie enzymatique
nécessite de nombreux essais pour déterminer les conditions optimales : choix de l’enzyme, du
solvant, de la température… et nous ne disposions pas de suffisamment de temps pour cela,
aucune hydrolyse n’ayant pour l’instant été observée. Nous avons donc voulu uniquement
compléter cette étude en tentant de trouver les raisons de la non activité des enzymes testées.
Pour cela, nous avons testé cette hydrolyse sur un triazole de type 1 fluoré et un hydrogéné.

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
N
N
F(CF2) 4 CH2 CH2 N N
H(CH2) 8 CH2 CH2 N N
44a
MeOOC
COOMe
MeOOC
N
N
F(CF2) 4 CH2 CH2 N N
H(CH2) 8 CH2 CH2 N N
45a 47b
HOOC COOH
HOOC
Schéma 3-28 : tentative d’hydrolyse de deux autres composés
COOMe
COOH
Les conditions utilisées sont celles de l’essai B. Au bout de 3 jours de réaction, on obtient
80% de conversion en 45a et 60% de conversion en 47b. Le problème ne semble venir ni du
motif triazole, ni de la chaîne fluorée. Pour confirmer l’utilité de l’enzyme, la même réaction a
été réalisée sur le composé 44a dans les mêmes conditions mais sans l’enzyme, et l’hydrolyse a
également lieu à 80%. Aucune conclusion ne peut donc être tirée de ces résultats
L’hydrolyse du triazole de type 2 s’étant révélée quasiment irréalisable, nous avons
cherché à contourner le problème en modifiant la structure du composé.
3.3.5. Autres stratégies
3.3.5.1. Hydrogénation
Le triazole de type 2 est hautement conjugué, comme le montre la Figure 3-37, ce qui lui
confère certainement une réactivité très particulière.
N
N
F(CF 2) 7
N
C CH C
C
O
C OMe
O OMe
O
OEt
Figure 3-37 : haute conjugaison du composé 58c
137

138
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Pour diminuer un peu cette conjugaison, la double liaison carbone-carbone à été
hydrogénée avec du palladium sur charbon comme catalyseur.
MeOOC
MeOOC
F(CF 2) 7
C C
N
N
N
H
COOEt
H 2 Pd/C
MeOH
80°C 80 bars 24 h
Schéma 3-29 : hydrogénation
Le composé désiré est obtenu avec un rendement de 55%.
- Hydrolyse des fonctions ester
MeOOC
MeOOC
F(CF 2) 7 CH CH 2 COOEt
Dans un premier temps, nous avons tenté de saponifier les fonctions ester en présence de
soude aqueuse mais l’élimination du triazole s’est avérée être quasiment instantanée en milieu
basique.
MeOOC
MeOOC
F(CF 2) 7 CH CH 2 COOEt
N
N
N
NaOH 2N
eau / MeOH 1 / 9
Schéma 3-30 : élimination du motif triazole
N
N
N
F(CF 2) 7 CH CH COOH
Les hydrogènes du motif CH2 sont soumis à de forts effets attracteurs et le triazole est un
bon groupe partant puisqu’il est conjuqué donc stable, de ce fait, l’élimination est prioritaire sur
la saponification des esters.
Quant à l’hydrolyse en milieu acide, le composé 60c s’est révélé plus réactif que le triazole
58c de départ. L’ester d’éthyle est toujours le plus sensible, il est le premier à être hydrolysé
mais une décarboxylation ne peut être évitée, celle-ci se produisant avant une hydrolyse totale
des trois fonctions ester.
58c
60c
36c
60c

MeOOC
MeOOC
F(CF 2) 7 CH CH 2 COOEt
N
N
N
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
HCl 12N
F(CF 2) 7 CH CH 2 COOH
HOOC
eau / CH3CN 3 / 2
N
reflux 48 h
60c H N 61c
Schéma 3-31 : hydrolyse acide du triazole hydrogéné
La décarboxylation a lieu a priori sur le C 4 du triazole car le doublet du N 3 voisin est plus
disponible pour aider à la décarboxylation car il n’est pas engagé dans la résonance,
contrairement au doublet du N 1 .
HOOC
F(CF 2) 7 CH CH 2 COOH
O
C 5
C 4
N 1
N 3
O H
N 2
Figure 3-38 : décarboxylation préférentielle
En conclusion, un triazole amphiphile a enfin été obtenu mais celui-ci est très sensible en
milieu basique, donc le transformer en carboxylate pour étudier sa tension superficielle en
solution aqueuse risquerait de provoquer l’élimination du triazole. Nous nous sommes donc
tournés vers une autre solution pour valoriser ce composé, en réalisant une transestérification.
3.3.5.2. Transestérification
a. Synthèse
Une des possibilités pour greffer un motif polaire consiste à introduire un motif
polyéthylène glycol polaire, par transestérification. L’éthylène glycol tout comme le
tétraéthylène glycol se sont révélés sans aucun effet, par contre en utilisant un polyéthylène
glycol beaucoup plus long : le PEG 400 (polyethylène glycol de masse molaire moyenne 400
g/mol ce qui correspond à 8,7 motifs éthylène glycol en moyenne), la transestérification a lieu
sur les trois fonctions esters de la molécule.
N
139

140
MeOOC
MeOOC
F(CF 2) 7
C C
N
N
N
H
COOEt
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
HO(CH 2CH 2O) 8,7H excès
H 2SO 4 36N
toluène reflux 16 h
N
N
F(CF 2) 7
C C
N
CO(OCH 2CH 2) 8,7OH
CO(OCH2CH2) 8,7OH
62c
Schéma 3-32 : réaction de transestérification
H
CO(OCH 2CH 2) 8,7OH
Le produit est obtenu avec un rendement de 60 %. Ce nouveau composé ne peut pas être
transformé en ion, il ne pourra donc pas être utilisé dans un système catanionique mais il nous a
tout de même paru intéressant d’étudier sa tension superficielle, pour l’effet qu’apportent les
nombreux motifs éthylène glycol.
b. Tension superficielle
La tension superficielle de ce composé en solution aqueuse a été mesurée par tensiométrie
à 25°C. La stabilisation de la mesure est très lente, nous avons donc voulu étudié son évolution
en fonction du temps et de la concentration. La Figure 3-39 représente la mesure de la tension
superficielle pour quatre solutions aqueuses du composé 62c à des concentrations différentes.
Quant à la Figure 3-40, elle montre la variation de la tension superficielle entre le début et la fin
de la mesure.
γ (mN/m)
70
50
30
58c
10
0 10000 20000 30000 temps (s)
10-6M
10-5M
10-4M
2.10-3M
Figure 3-39 : mesure de la tension superficielle en fonction du temps

γγ - γγ départ
0
-5
-10
-15
-20
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
-25
0 10000 20000 30000 temps (s)
Figure 3-40 : évolution de la tension superficielle
2.10-3M
10-4M
10-5M
10-6M
Ces graphiques nous indiquent qu’à partir d’une concentration de 10 -4 M, plus la solution
est diluée plus la stabilisation de la tension superficielle nécessite du temps. L’exemple extrême
d’une concentration de 10 -6 M montre qu’il faut plus de 9 heures pour arriver à stabilisation. Dans
une solution diluée, chaque composé dispose de beaucoup de place donc les chaînes
polyéthylène glycol subissent peu de contraintes, elles mettent donc plus de temps à s’organiser
en solution. Comme compromis entre la stabilisation de la valeur et l’évaporation de l’eau, nous
avons choisi de relever la valeur au bout de 5 heures. On obtient ainsi la courbe suivante (Figure
3-41).
γ (mN/m)
50
30
10
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 3-41 : courbe de tensiométrie du composé 62c
Cette courbe montre le caractère tensioactif de ce composé mais on peut noter que la
valeur pour une concentration de 10 -6 M n’est pas suffisamment stabilisée pour être alignée sur
les autres valeurs. Toutefois, pour des concentrations supérieures, la stabilisation de cinq heures
est suffisante. Les résultats de cette mesure sont rassemblés dans le Tableau 3-18, la HLB a été
62c
calculée avec l’équation de Griffin en admettant que le triazole est apolaire.
141

142
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
produit 62c
γCAC (mN/m) 24,2
CAC (mol/l) 1,79.10 -3
σ (Å 2 /molécule) 269
HLB (Griffin) ≈ 15
Tableau 3-18 : récapitulatif des résultats
Le triazole abaisse la tension superficielle de l’eau jusqu’à 24 mN/m qui est une valeur
moyenne pour un tensioactif fluoré. Sa CAC est assez élevée, elle correspond bien à la valeur de
HLB qui est celle d’un produit plutôt hydrophile. Quant à sa tête polaire, elle occupe
logiquement une surface importante vu du nombre de motifs oxyéthylène.
Malgré toutes nos tentatives, ce triazole n’apporte pas les possibilités de
fonctionnalisations escomptées, sa méthode de synthèse est en définitive assez compliquée pour
l’intérêt apporté par ce composé, nous nous sommes donc tournés vers un troisième type de
triazole.
3.4. TRIAZOLES DE TYPE 3
Lors de l’étude de la réactivité des azides vinyliques, nous avons observé dans certains cas
une cyclisation intramoléculaire. Nous avons alors décidé d’approfondir et de cerner les
conditions nécessaires à cette réaction afin de l’optimiser.
3.4.1. Synthèse
F(CF 2) n-1
N
N
NH
COOR 5
Figure 3-42 : triazole cible
Ce nouveau type de triazole est obtenu en "one pot" directement à partir de l’ester
déshydrofluoré 33 par addition d’azoture de sodium suivie d’une cycloaddition 1,3 dipolaire
intramoléculaire. On obtient en fait un mélange de trois formes tautomères (Schéma 3-33).

F(CF 2) n-1 CF CH COOEt
c : n = 8 , d : n = 10
F(CF 2) n-1
HN
N
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
N
NaN 3
COOEt
F(CF 2) n-1 C CH COOEt
F(CF 2) n-1
N
N 3
N
NH
COOEt
Schéma 3-33 : synthèse du triazole de type 3
F(CF 2) n-1
N
N
H
N
143
COOEt
remarque : pour simplifier l’écriture, on ne notera désormais qu’un seul tautomère du composé
63, les deux autres étant sous entendus.
Cette cyclisation a également été envisagée à partir d’un ester de benzyle, obtenu par le
même mode opératoire que celui utilisé pour les composés 33-2 à 33-5 (Schéma 3-34).
c : n = 8
33
F(CF 2) n-1 CF CH COOH
32
1) SOCl 2 reflux
2) PhCH 2OH
Et 3N, THF 0°C
F(CF2) n-1 CF CH COOCH2Ph 33-6
F(CF 2) n-1
N
N
NaN 3
NH
Schéma 3-34 : synthèse du deuxième triazole envisagé
COOCH 2Ph
Comme dans le cas des triazoles de type 2, le composé 63 nous servira de réactif de
référence pour établir les conditions de la réaction.
3.4.1.1. Optimisation des conditions opératoires
Différents essais ont été réalisés pour optimiser cette réaction de cycloaddition
intramoléculaire en faisant varier la température, le solvant, le temps de réaction ainsi que la
quantité d’azoture.
63
57
63-6

144
conditions quantité
de NaN3
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
température* solvant
temps de
réaction
produits rendement
brut
A 10 éq. 70°C acétone 24 h 57 100%
B 10 éq. 70°C formamide 24 h 57 100%
C 10 éq. 70°C
D 10 éq. 70°C
acétone/
formamide 1/1
acétone/
formamide 9/1
10 h 63 60%
24 h 63 90%
E 10 éq. 70°C acétone/eau 9/1 24 h 63 100%
F 10 éq. 50°C acétone/eau 9/1 24 h
*température du bain d’huile thermostaté
12% 57
88% 63
Tableau 3-19 : conditions opératoires de synthèse du triazole de type 3
100%
De ce tableau, nous pouvons déduire les conditions optimales qui sont les conditions E.
Tout d’abord, le choix du solvant est important. En effet, la cyclisation ne peut se faire qu’en
présence d’une faible quantité de solvant polaire (formamide ou eau) afin de solvater l’azoture
de sodium mais sans trop limiter sa réactivité. D’autre part, une température externe de 70°C est
nécessaire pour une conversion totale, cette température permet un reflux de l’acétone assez fort.
Le composé est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice, le rendement en produit pur
est de 95%.
Ces conditions ont ensuite été appliquées au composé 33c-6 :
F(CF 2) 7 CF CH COOCH 2Ph
NaN 3 10éq.
acétone/eau 9/1
70°C 24 h
Schéma 3-35 : autres fonctionnalisations possibles
F(CF 2) 7 COOCH2Ph
La réaction a lieu sans problème avec l’ester de benzyle, avec un rendement de 85% après
purification.
33c-6
Nous avons également testé cette réaction avec un amide secondaire à la place d’un ester,
mais aucune cyclisation n’a lieu, la réaction s’arrête au stade de l’azide. Le plus faible effet
électro-attracteur d’un amide comparé à celui d’un ester peut être à l’origine de ce résultat.
N
N
NH
63c-6

3.4.1.2. Mécanisme de cyclisation
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Pour mieux comprendre le mécanisme de cyclisation, la synthèse de ce triazole a
également été réalisée à partir de l’azide vinylique 57.
Notre première hypothèse repose sur le fait qu’un équivalent d’azoture peut jouer le rôle de
base pour aider à la réaromatisation du système :
F(CF 2) n-1 C CH COOEt
N
N
N
F(CF 2) n-1
N
N
COOEt
Schéma 3-36 : première hypothèse de mécanisme
H
N
N 3
F(CF 2) n-1
N
N
NH
COOEt
Cependant lorsque l’azoture de sodium est remplacé par de la triéthylamine, la cyclisation
n’a pas lieu. L’azoture en excès aide peut-être à l’aromatisation mais ce n’est donc pas le facteur
prépondérant.
D’où, une deuxième hypothèse, formulée par V. M. Timoshenko 185 , qui propose une
double addition de N3 - précédant la cyclisation, le deuxième groupement azido jouant alors le
rôle de groupe partant.
F(CF 2) n-1 C CH COOEt
N 3
N 3 F(CF 2) n-1 C CH COOEt
F(CF 2) n-1
N
N
NH
COOEt
Schéma 3-37 : deuxième hypothèse de mécanisme
N 3
N
N
N
N 3
F(CF 2) n-1
N
N
H
N
COOEt
Cette hypothèse est valable puisque l’azide 57 isolé, puis chauffé seul ne se cyclise pas, un
autre équivalent de NaN3 est donc indispensable. A noter tout de même que l’utilisation d’un
seul équivalent de NaN3 permet de provoquer la cyclisation de l’azide vinylique mais la
145

146
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
conversion n’est pas totale même au bout de 24 heures. Vu le coût peu élevé du NaN3, l’emploi
de 10 équivalents de celui-ci est un bon compromis pour avoir une conversion totale en un temps
raisonnable.
3.4.1.3. Hydrolyse
Le composé 63 est facilement hydrolysé pour obtenir un composé tensioactif. Cette
réaction s’effectue dans des conditions classiques de saponification et le dérivé acide 64 est
obtenu après réacidification avec un rendement de 95%.
c : n = 8 , d : n = 10
F(CF 2) n-1
N
N
NH
COOH
Figure 3-43 : triazole acide tensioactif
3.4.2. Réactivité des triazoles de type 3 : alkylation
Nous nous sommes intéressés à la réactivité du triazole vis-à-vis d’une réaction
d’alkylation sur un atome d’azote du cycle. Cette réaction présente plusieurs intérêts, elle permet
de protéger le cycle azoté pour être en mesure de travailler plus facilement au niveau de la
fonction acide et elle autorise l’introduction soit d’une chaîne hydrophobe, soit d’un motif
hydrophile complémentaire afin de moduler facilement la HLB du triazole.
3.4.2.1. Preuve de la déprotonation : étude UV
Lors du traitement de la réaction de synthèse du triazole, nous avons constaté un
changement de couleur en passant d’un milieu basique à un milieu acide. La fonction acide étant
protégée sous forme d’ester d’éthyle, les deux composés se différencient par la protonation ou
non d’un atome d’azote du triazole, l’hydrogène porté par le triazole étant assez acide 185 .
64

F(CF 2) 7
HN
N
N
COOEt
F(CF 2) 7
N
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
N
NH
COOEt
F(CF 2) 7
N
N H
N
COOEt
Schéma 3-38 : équilibre acido-basique
147
F(CF 2) 7 COOEt
N
N
N Na
Le triazole sous forme acide (63c) est de couleur jaune tandis que celui sous forme basique
est rose-orangé (63’c) comme le montre la Photographie 7.
Photographie 7 : composés 63c et 63’c isolés et mis en solution dans l’éthanol
Les spectres UV de ces composés en solution dans l’éthanol montrent deux bandes
caractéristiques différentes, une bande à 465 nm pour la forme acide et une à 525 nm pour la
forme basique.
densité optique
2
1,5
1
0,5
63c 63’c
0
300 400 500 600 700
longueur d'onde (nm)
63c
63’c
Figure 3-44 : spectres UV de 63c et 63’c en solution dans l’éthanol
Avant d’étudier la réactivité des triazoles de type 3, il nous a donc semblé important de
déterminer au passage les pKa des différentes fonctions, par potentiométrie.

148
3.4.2.2. Etude des pKa
a. Rappels sur la potentiométrie
i. Principe
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
La potentiométrie est un dosage-acide base de solutions par de la soude. La mesure du
potentiel H3O + /H2O de la solution est effectuée en fonction du volume de soude ajouté, pour
obtenir une courbe de dosage potentiométrique, puis par des méthodes informatiques, le potentiel
est transformé en pH.
L’ajustement mathématique de cette courbe expérimentale par une courbe théorique,
permet de déterminer les constantes de formation des différentes espèces, et donc d’en déduire
les pKa.
ii. Conditions expérimentales
Les solutions sont préparées dans de l’eau osmosée et sont dosées par de la soude
TITRINORM, prête à l’emploi, de normalité précisément connue (0,1000 ± 0,2%). Les titrages
sont effectués à 25,0 °C, sous atmosphère d’argon pour éviter la carbonatation de la soude et la
force ionique est fixée à 0,07 mol/l par un sel de fond (KCl).
Les dosages sont réalisés à l’aide d’un titreur Metrohm titrino 721 NET, connecté à un
ordinateur par l’intermédiaire d’une interface RS 232C, ayant une amplitude de déplacement de
5000 pas. Il fonctionne avec une seringue de 5 ml permettant des ajouts de soude de 1 μl
minimum.
La différence de potentiel est mesurée entre une électrode de verre et une référence interne
de type ORION Ag/AgCl Modèle 91-03.
Le logiciel TINET détecte la stabilité du potentiel, permet de délivrer progressivement la
solution de soude et enregistre les données du titrage dans un fichier.
iii. Exploitation des données
Pour convertir le potentiel mesuré en pH, nous utilisons l’équation de Nernst modifiée, qui
relie la différence de potentiel à la concentration en proton libre :

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
E = E0 + K log [H + ] + JH [H + ] + JOH [H + ] -1 Ke
E : Force électromotrice mesurée
E0 : Force électromotrice standard
K = RT / F
Avec R : constante des gaz parfaits
F : nombre de Faraday
T : la température en Kelvin
Ke : Constante d’autoprotolyse de l’eau (log Ke = -13,81 à I = 0,07 mol/l et
à T = 25 °C)
149
JH et JOH sont des paramètres d’ajustement dans la zone acide et alcaline,
respectivement pour la correction des erreurs expérimentales dues au potentiel de
jonction et aux erreurs acides et surtout alcalines de l’électrode. Nous pouvons
ainsi étendre les mesures en milieu basique jusqu’à pH = 11,5.
Pour obtenir les valeurs inconnues, E0, JH et JOH, l’électrode est étalonnée avant chaque
dosage par le titrage de 5 ml d’une solution appelée HClO4-TRIS. Il s’agit du mélange d’un
acide fort (HClO4) et d’un acide faible, le TRIS (tris(hydroxyméthyl)aminométhane, pKa = 8,06)
186 . Le résultat de ce dosage est introduit dans un programme, écrit en VISUAL BASIC.
Connaissant la concentration de la soude et les valeurs de potentiel en fonction du volume de
soude ajouté, ce programme calcule par la méthode des moindres carrés les volumes
d’équivalence, puis les paramètres E0, JH et JOH de l’Equation 5.
Le programme effectue une régression sur l’équation de Nernst modifiée, connaissant la
concentration en proton [H + ], avant et après le premier point d’équivalence qui correspond au
dosage de l’acide fort 187 .
Avant la première équivalence,
[H + 1
] =
Vi + VNaOH Après la première équivalence,
[OH - ] =
K e
1
[H Vi + VNaOH + ] =
[acide] i - [TRIS] i + K TRIS .[TRIS] i
K TRIS + [H + ]
[NaOH].V NaOH -
[acide] i +
Equation 5
. V i - [NaOH].V NaOH
K TRIS .[TRIS] i
K TRIS + [H + ]
. V i

150
Avec Vi = volume initial = 5ml
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
VNaOH = Volume de soude ajouté : donnée du titrage
[acide]i = concentration initiale en acide
[TRIS]i = concentration initiale en TRIS
[NaOH] = concentration de la soude : 0,1000 mol/l
KTRIS : constante de dissociation du TRIS = 10 -8,06
Une fois les 3 paramètres E0, JH et JOH obtenus, le programme calcule les valeurs de pH
correspondants aux potentiels mesurés lors du dosage du produit.
iv. Calcul des constantes de formation et d’acidité
Les données pH-métriques obtenues sont ensuite utilisées pour calculer les constantes de
formation des espèces à l’aide du programme informatique PSEQUAD 188 , écrit en FORTRAN.
Ces constantes de formation sont définies par les équations ci-dessous :
A 2- + H + AH -
A 2- + 2H + AH2
Les constantes d’acidité sont définies par les équations ci-dessous :
AH - A 2- + H +
AH2 AH - + H +
On peut donc facilement accéder au constantes d’acidité et donc aux pKa à partir des log β
donnés par le programme :
β1 =
β2 =
Ka1 =
Ka2 =
Ka1 = 1 / β1 ⇒ pKa1 = log β1
Ka2 = β1 / β2 ⇒ pKa2 = log β2 - log β1
Déterminées par les points d’équivalences
[AH - ]
[A 2- ] [H + ]
[AH2]
[A 2- ] [H + ] 2
[A 2- ] [H + ]
[AH - ]
[AH - ] [H + ]
[AH2]

emarque :
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Dans nos conditions, les activités des espèces sont assimilées aux concentrations car la
force ionique est constante.
En effet, l’activité d’une espèce ionique est égale au produit de la concentration par le
coefficient d’activité γ et d’après la loi de Debye et Hückel :
avec γ : coefficient d’activité
I : force ionique
z : charge de l’ion
A = 0,5 à 25°C
(relation applicable pour I < 0,1) 189
åB = 1,5 d’après la convention de Bates-Guggenheim
Donc, en travaillant à force ionique constante, les coefficients d’activité sont constants, et
on mesure alors une constante de formation apparente qui dépend de la force ionique et de la
nature de l’électrolyte.
L’utilisation du logiciel PSEQUAD nécessite la création d’un fichier où sont rassemblés,
les concentrations et les volumes des solutions, les données pH-métriques des différents dosages
et les espèces qui sont supposées être présentes dans le système. Pour chacune de ces espèces,
une constante de formation β est donnée. Le programme permet de déterminer quelles espèces
existent et ajuste leur constante de formation.
Il est important de noter que le programme ne permet pas de traiter des systèmes à
plusieurs phases donc toute précipitation rendra impossible la détermination des constantes de
formation.
b. Résultats
log γ = -
A.z² √ I
1 + åB √ I
En comparant avec la littérature, le composé 64c possède à priori deux sites acides, l’acide
carboxylique d’une part et, le NH d’autre part, qui porte un hydrogène très labile. Nous avons
donc voulu déterminer le pKa de ces deux couples acido-basiques :
pKa (COOH / COO - ) et pKa (NH / N - )
151

152
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Le triazole a tout d’abord été mis sous forme basique en additionnant deux équivalents de
soude pour donner le composé 64’c :
F(CF 2) 7 COO
N
N
N
Na
Na
Figure 3-45 : composé à doser en potentiométrie
Le composé 64’c est dissous à 10 -2 M dans de l’eau et 2 ml de cette solution sont introduits
dans la cellule puis 1 ml de HCl 0,1N et 2 ml de KCl 0,1N sont ajoutés. Le dosage est ensuite
réalisé et la courbe suivante est obtenue :
pH
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
Les deux valeurs de log β obtenues sont :
Figure 3-46 : courbe de dosage
log β1 log β2
5,89 10,54
VNaOH (mL)
Un problème subsiste néanmoins car le composé n’est soluble qu’à partir d’un pH voisin
de 5, le pKa2 n’a donc qu’une valeur approximative. Nous avons donc :
pKa1 pKa2
5,89 ± 0,05 4,5 ± 0,5
Le diagramme de répartition des espèces peut tout de même être tracé mais de façon
approximative jusqu’à pH = 5.
64’c

100%
80%
60%
40%
20%
0%
AH2 correspond au composé 64c :
A 2- correspond au composé 64’c :
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
2 3 4 5 6 7 8 pH
Figure 3-47 : diagramme de répartition des espèces
AH - peut correspondre à deux composés : ou
Il reste donc à l’identifier.
c. Identification des pKa
Pour cela, deux techniques spectroscopiques sont à notre disposition, l’UV et l’IR. L’UV
nous permettrait plus facilement de caractériser si le site triazole est protoné ou non (cf. Figure
3-44), et l’IR permet de différencier facilement une bande C=O d’acide d’une bande C=O de
carboxylate. La limitation étant que ces études ne peuvent se faire qu’à partir d’un pH de 5 pour
que le composé soit soluble.
AH2
AH -
F(CF 2) 7 COOH
Par spectrométrie UV, aucune variation sensible n’est observée entre pH = 5 et pH = 8,
cela laisse supposer que le pKa1 correspond au couple COOH / COO - .
N
N
Pour le vérifier, nous avons réalisé des spectres IR en ATR en soustrayant l’eau, et ceci de
façon purement qualitative (Figure 3-48). Afin de comparer, nous présentons également les
NH
F(CF 2) 7 COO
N
N
N
Na
Na
F(CF 2) 7 COOH
N
N
N Na
A 2-
F(CF 2) 7 COO
N
N
NH
153
Na

154
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
spectres IR du triazole seul (et non plus en solution aqueuse) à la fois sous forme acide et sous
forme basique (Figure 3-49).
transmission
100,2
100
99,8
99,6
99,4
1900
1800
1700
1600
longueur d'onde (cm -1 )
1500
pH = 5
pH = 7
1400
Figure 3-48 : spectres IR du triazole en solution aqueuse à différents pH
transmission
100
97
94
91
88
1900
1800
1700
1600
longueur d'onde (cm -1 )
1500
1400
Figure 3-49 : spectres IR des composés 64c et 64’c
Les spectres de la Figure 3-48 nous indiquent la présence une bande C=O d’acide
carboxylique à pH = 5, tandis qu’à pH = 7, il y a une bande C=O de carboxylate 190 . Le pKa1 de
5,89 correspond donc bien au couple (COOH / COO - ), et de ce fait pKa2 (NH / N - ) = 4,5.
Le composé AH - est donc :
F(CF 2) 7 COOH
N
N
N Na
64c
64’c

3.4.2.3. Alkylation
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
a. Conditions opératoires et résultats
Nous avons réalisé plusieurs réactions d’alkylation sur les composés 63c (-R = OEt) et
63c-6 (-R = -OCH2Ph) avec différents dérivés halogénés ou tosylés.
F(CF 2) 7 COR
N
N
63c-
NH
R' X 1,1éq.*
Et 3N 1,1 éq.
1,4-dioxanne**
μW 110°C
tube scellé
* R'X 0,9éq. pour -R = -OEt ; R' X = Me(OCH 2CH 2) 3OTs
** 1,4-dioxanne et formamide pour -R = -OCH 2Ph ; R'X = PhCH 2Br
F(CF 2) 7 COR
Schéma 3-39 : réactions d’alkylation sur le triazole de type 3
Les résultats des différents essais effectués sont rassemblés dans le Tableau 3-20 :
réaction -R R’X produit temps rendement N-2 / N-3
1 -OEt MeI 65c 20 min 68% 50 / 50
2 -OEt PhCH2Br 66c 5 min 81% 67 / 33
3 -OCH2Ph PhCH2Br 66c-6 30 min 87% 71 / 29
4 -OEt O2N CH2Br 67c 5 min 80% 60 / 40
5 -OEt Me(OCH2CH2)3OTs 68c 3 h 70% 73 / 27
6 -OEt EtOOC-CH2Br 69c 10 min 89% 74 / 26
Tableau 3-20 : résultats des réactions d’alkylation
Au vu du pKa déterminé au préalable, une base faible, comme la triéthylamine, suffit pour
déprotoner le triazole et réaliser l’alkylation de motifs comportant un groupe partant. Les
meilleurs résultats sont obtenus en réalisant la réaction dans un tube scellé et sous irradiation
micro-ondes à 110°C.
L’agent alkylant est utilisé en léger excès pour favoriser une conversion totale lors de la
réaction, excepté avec le réactif Me(OCH2CH2)3OTs. En effet, ce réactif comporte trois motifs
polyéthylène glycol, il ne peut donc pas être séparé du produit obtenu par chromatographie sur
gel de silice à cause de leur polarité importante et très proche. Utilisé en léger défaut, il n’en
reste pas une trace à la fin de la réaction et le produit peut être purifié facilement.
N
N
N
R '
65c à 69c
155

156
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Le 1,4-dioxanne a été choisi comme solvant, à la fois pour son haut point d’ébullition et
son grand pouvoir solubilisant. Ce dernier n’étant tout de même pas assez important pour le
composé 63c-6, quelques gouttes de formamide sont ajoutées pour obtenir une solubilisation
totale.
b. Analyse des résultats
Cette synthèse est efficace quelque soit le type d’agents alkylants.
Le iodométhane, qui est classiquement un bon agent alkylant n’est cependant pas le plus
efficace dans ce cas. Ce résultat peut être lié à la trop grande volatilité du réactif comparée à la
température, et ceci, même si la réaction est réalisée en milieu clos. Deux isomères sont obtenus
en quantité comparable mais ils ne sont pas séparables.
Le bromure de benzyle est quant à lui beaucoup plus efficace, le temps de chauffage n’est
que de 5 minutes pour conduire à une conversion totale. De plus, la réaction est plus sélective
vis-à-vis d’un isomère, le groupement benzyle étant plus encombrant qu’un méthyle. Les
isomères sont séparables par chromatographie lente sur gel de silice.
Le 1-bromo-4-nitrobenzyle est tout aussi efficace mais il est moins sélectif pour la
formation d’un isomère. Une interaction est possible entre le carbonyle du triazole et le motif
nitro du benzyle, augmentant ainsi la proportion d’alkylation sur N-3.
Toujours dans l’optique de pouvoir moduler la HLB, l’addition d’un motif hydrophile est
également possible par le biais d’un tosylate de triethylène glycol momométhyléther. La réaction
est plus longue et le rendement légèrement inférieur mais il reste tout à fait correct. Concernant
l’agent alkylant, il est synthétisé au préalable par activation de la fonction alcool du
triéthylèneglycol monométhyléther avec le chlorure de tosyle (Schéma 3-40).
L’introduction d’une autre fonction par l’intermédiaire d’un acide carboxylique est
également possible en utilisant le bromoacétate d’éthyle comme agent alkylant, la réaction est
rapide, le rendement très bon et la régiosélectivité est la meilleure obtenue.
HO
(CH 2CH 2O) 3Me
TsCl
pyridine 0°C
SO 3
(CH 2CH 2O) 3Me
Schéma 3-40 : synthèse du tosylate de triethylène glycol momométhyléther

- Régiosélectivité de la réaction
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Trois isomères de position peuvent être obtenus suivant l’atome d’azote sur lequel se fait
l’alkylation :
R '
F(CF 2) 7 COR
N
N
N
F(CF 2) 7 COR
N
N
R '
N
F(CF 2) 7 COR
isomère N-1 isomère N-2 isomère N-3
Figure 3-50 : représentation des différents isomères possibles
N
N
N R '
L’isomère N-2 a été identifié par analyse de diffraction des rayons X sur le composé 70c
N-2 : l’isomère majoritaire de 66c avec la fonction ester hydrolysée, ce composé étant solide et
recristallisable.
F(CF 2) 7 COOEt
N
N
66c
N
CH 2Ph
séparation
sur colonne
F(CF 2) 7 COOEt
N
N
N
CH 2Ph
F(CF 2) 7 COOEt
N
66c N-2
N
N CH2Ph
1) NaOH 2N
acétone / eau
2) HCl
1) NaOH 2N
acétone / eau
2) HCl
Schéma 3-41 : méthode d’obtention du solide recristallisable pur
157
F(CF 2) 7 COOH
N
N
N
CH 2Ph
70c N-2
F(CF 2) 7 COOH
66c N-3 70c N-3
N
N
N CH2Ph

158
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
F(CF 2) 7 COOH
N
N
CH 2
Figure 3-51 : structure aux rayons X du composé 70c N-2
L’autre isomère est un solide mais amorphe, il n’a pas donc pu être analysé par diffraction
des rayons X mais la corrélation entre les différents spectres RMN ( 1 H, 19 F, 13 C) et les
prédictions RMN nous ont permis d’identifier le second isomère comme étant celui substitué en
N-3.
Nous avons voulu comparer la régiosélectivité de notre réaction avec les données de la
littérature mais il se révèle difficile de prévoir le régioisomère formé majoritairement.
Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la stabilité des différents
tautomères du 1,2,3-triazole.
HN
N
N
N
N
H
1H 2H
Figure 3-52 : différents tautomères du 1,2,3-triazole
D’apres E. D. Raczynska 191 , le tautomère 2H, dont le caractère aromatique est plus
marqué, est le plus stable en phase gazeuse tandis que le 1H est le plus stable en solution.
N
N

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Par méthode informatique, G. Rauhut 192 a étudié les réactions de transfert de proton sur les
1,2,3-triazoles. Le réarrangement intramoléculaire du 1H-1,2,3-triazole en 2H-1,2,3-triazole
n’est pas favorable, l’énergie d’activation est voisine de 23,4 kcal.mol -1 , le 1H semble donc être
plus stable. Par contre, en considérant des dimères de triazoles, le 2:2 est le plus stable (Figure
3-53).
N
N
H
N
N N
H
N
N
N
N
H
1:1 2:2
1:2
Figure 3-53 : dimères de 1,2,3-triazole
H
G. Rauhut a également démontré qu’en phase gazeuse, les tautomères du cyano-1,2,3-
triazole sont rangés comme ci-dessous du plus stable au moins stable :
NC
H
N
N N
NC
N
N
N
N NH
N
N
N
N
H
N
HN N
NC
Figure 3-54 : différents tautomères du cyano-1,2,3-triazole
Concernant l’alkylation du 1,2,3-triazole, généralement l’isomère N-1 est
préférentiellement formé à l’isomère N-2 193,194 (Schéma 3-42) mais en modifiant les conditions
opératoires, il est possible d’obtenir l’un ou l’autre des isomères de façon majoritaire 195 .
HN
N
N
N
N
H
N
RX
base
R N N N N
N
N
H
R
N-1 N-2
RX N-1 N-2
PhCH2CH2Br 56 44
Me2SO4 66 34
Mel 58 42
Schéma 3-42 : alkylation sur le 1,2,3-triazole 193
N
N
N
159

160
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
Pour un triazole substitué en position 4 et/ou 5 comme c’est la cas dans notre étude, trois
régioisomères peuvent être formés, le schéma suivant rassemble quelques résultats de la
littérature.
R" R" R"
R' R' R'
HN
N
N
RX
base
R N N N N
N
N
R
N-1 N-2 N-3
R’ R" RX base solvant N-1 N-2 N-3
H Ph Me2SO4 62 38 0
COOMe COOMe EtOOCCH2Cl
NaOMe
1,8-bis(Me2N)-
EtOH
DMF
EtOH
53
44
62
47
56
38
-
-
-
naphtalène DMF 45 55 -
F
Me COPh EtBr Na2CO3 acétone 100 0 0
N N
Cl
EtOOCCH2Cl Et3N CH2Cl2 40 50 10
Schéma 3-43 : alkylation sur un 1,2,3-triazole substitué en 4 et/ou 5 196,197
Ces exemples montrent que la régiosélectivité de la réaction dépend de nombreux
paramètres, il est donc difficile de corréler nos résultats avec ceux de la littérature.
3.4.2.4. Conclusion sur l’alkylation
L’alkylation des triazoles de type 3 est efficace avec divers composés porteurs d’un groupe
partant, qu’il soit de type halogène ou tosylate. Elle révèle une nouvelle fois l’efficacité de
l’activation par irradiation micro-ondes.
Avec chaque agent alkylant, deux régioisomères différents sont obtenus, celui substitué sur
N-2 étant majoritaire. Suivant la structure du composé, les isomères peuvent être séparés par
chromatographie sur gel de silice classique mais l’utilisation d’une colonne différente devrait
nous permettre de tous les séparer si nécessaire.
Les agents alkylant utilisés sont aussi bien hydrophobes qu’hydrophiles, cette réaction
permet donc de moduler la HLB du composé.
R'
N
N
N
R"
R

Chapitre 3 : Composés de type triazoles
3.4.3. Etude physico-chimique préliminaire
Afin d’avoir une idée de la HLB du triazole non alkylé de départ et donc de savoir de
savoir dans quel sens celle-ci doit être modulée, l’évolution de sa tension superficielle en
solution aqueuse a été étudiée. Etant donné la faible solubilité dans l’eau des triazoles de type 1
symétrique 45’, nous avons choisi comme triazole de départ celui à plus courte chaîne afin de
minimiser l’hydrophobie et de faciliter ainsi sa solubilisation en milieu aqueux. La mesure de la
tension superficielle a été réalisée dans la soude à 0,1N à 25°C, la structure du composé étudié
correspond donc à 64’c :
F(CF 2) 7 COO
N
N
N
64’c
Figure 3-55 : composé étudié en tension superficielle
γγ (mN/m)
70
50
30
10
Na
Na
n = 8
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 3-56 : courbe de tensiométrie de 64’c
Ce composé présente des propriétés tensioactives comme nous le montre la rupture de
pente. La γCAC, la CAC ont été déterminées comme précédemment à partir des graphiques.
Ces mesures ont été réalisées dans de la soude 0,1N pour être en présence exclusivement
du dianion de sodium. En ce qui concerne le calcul de la surface par tête polaire, le facteur z est
ici égal à 3 par souci d’homogénéité avec les résultats précédents.
64’c
161

162
Chapitre 3 : Composés de type triazoles
produit 64’c (n = 8)
γCAC (mN/m) 18,4
CAC (mol/L) 3,8.10 -2
σ (Å 2 /molécule) 308
Tableau 3-21 : récapitulatif des résultats
Ce composé permet un abaissement de la tension superficielle de l’eau jusqu’à 18 mN/m.
La surface par tête polaire observée est très importante. Ceci peut s’expliquer par un
étalement de la molécule à la surface car le cycle est plan et le composé comporte deux charges
négatives.
L’agrégation apparaît à une concentration élevée qui traduit une étonnante hydrophilie de
ce triazole de type 3. Ce résultat permet d’envisager, par exemple, l’introduction d’une autre
chaîne hydrophobe mais hydrocarbonée afin d’aboutir à un tensioactif hybride, tout en
conservant le pouvoir tensioactif du composé.
3.5. CONCLUSION
synthétisés.
En exploitant la réactivité des dérivés perfluorés, trois type de triazoles 1,2,3 ont pu être
Les triazoles de type 1 sont très faciles d’accès et ils peuvent porter aussi bien une fonction
acide qu’une amine. L’étude des propriétés physico-chimiques a montré une grande activité de
surface des triazoles ammoniums mais une relativement forte hydrophobie des triazoles
carboxylates.
Les triazoles de type 2 ont donc été étudiés pour pallier à ce problème mais malgré de
nombreuses tentatives, leur réactivité très particulière spécialement lors de l’hydrolyse des
fonctions esters ne nous a pas permis d’atteindre des triazoles anionisables, nous nous sommes
alors tournés vers les triazoles de type 3.
La synthèse de ces derniers est originale, facile à mettre en œuvre et donne de très bons
rendements. Les triazoles obtenus sont facilement fonctionnalisables par alkylation sur un atome
d’azote du cycle avec divers composés, ce qui donne accès à une large gamme de HLB.

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
4. SYSTEMES CATANIONIQUES
Dans ce chapitre, nous exposons la synthèse et l’étude physico-chimique de divers
systèmes catanioniques obtenus par différentes associations à partir des structures
monobactames et triazoles étudiées précédemment, accompagnées d’un relevé des données de la
littérature sur les valeurs de CMC de systèmes catanioniques déjà étudiés. Enfin, nous
présentons une étude préliminaire sur les propriétés antibactériennes de quelques systèmes
catanioniques et de leurs parents.
163

164
4.1. INTRODUCTION
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Comme nous l’avons vu au niveau du premier chapitre, un système catanionique
correspond à un sel bicaténaire constitué par l’association d'un tensioactif anionique et d'un
tensioactif cationique. La cohésion d’un sel catanionique est assurée grâce à des interactions
électrostatiques entre les deux têtes polaires de charge opposée, mais également grâce à des
interactions hydrophobes entre les chaînes lipophiles.
n
m
Figure 4-1 : interactions hydrophobes au sein d’un système catanionique
Une distinction est parfois faite entre une "espèce catanionique" qui correspond à un
mélange de deux tensioactifs de charge opposée et "une paire d’ions amphiphiles" (IPA) dans
laquelle les contre-ions inorganiques originaux ont été enlevés 65 . Dans notre cas, nous disposons
de tensioactifs possédant une fonction acide et d’autres possédant une fonction amine, nous
allons donc former des systèmes catanioniques par réaction acide-base entre ces deux fonctions.
Les carboxylates d’ammonium résultant ne posséderont donc pas de contre ion, mais nous
désignerons tous ces mélanges par le terme "systèmes catanioniques" sans faire de différence.
L’existence des ions résiduels peut avoir une influence sur l’équilibre ionique du milieu et donc
sur la forme et la taille des agrégats formés. En obtenant des dérivés catanioniques par le biais
d’une réaction acide/base, on peut donc s’affranchir de ce type de problème.
L’objectif de ce travail correspondait à la fonctionnalisation de tensioactifs biologiquement
actifs, monobactame d’une part et triazole d’autre part afin de pouvoir les associer en systèmes
catanioniques. La modification des tensiobioactifs étant réalisée, nous avons testé la faisabilité
des systèmes catanioniques correspondants.
Nous avons donc étudié l’association de deux types de tensioactifs parents à propriété
biologique complémentaire et observé la synergie de cette association aussi bien d’un point de
vue physico-chimique que biologique.

4.2. SYNTHÈSE
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
4.2.1. Méthode générale de synthèse
Tous nos systèmes catanioniques sont formés par réaction acide base entre une amine et un
acide. Les deux tensioactifs sont donc introduits en quantités stoechiométriques dans du
méthanol. Le mélange est agité pendant une heure environ pour garantir une réaction totale. La
formation du carboxylate d’ammonium et la disparition de l’acide sont suivies par spectroscopie
IR puis le catanionique est isolé en évaporant le solvant sous pression réduite. Les dérivés
catanioniques sont bien entendus obtenus de manière quantitative.
NH 2
NH 3
MeOH
HOOC
OOC
Schéma 4-1 : synthèse des systèmes catanioniques de notre étude
4.2.2. Les différents systèmes étudiés
Différentes associations ont été envisagées à partir des structures monobactames et
triazoles étudiées précédemment. Pour avoir des éléments de comparaison et pour pouvoir
évaluer l’effet éventuel de synergie, au niveau biologique en particulier, nous avons préparé
divers systèmes catanioniques.
4.2.2.1. Dérivés de monobactames
Dans un premier temps, nous avons choisi d’associer un monobactame avec différentes
amines. Le monobactame 14a est celui qui présente la meilleure activité de surface, il a tout
d’abord été associé à une amine grasse. Ce composé étant à la base assez hydrophobe, l’amine
choisie est l’octylamine.
Puis, nous avons voulu évaluer l’effet d’un acide aminé naturel. Ce dernier doit être
transformé en amphiphile, pour cela, une chaîne grasse doit lui être greffée. Nous avons opté
pour l’alanine qui est d’un des acides aminés sans fonction latérale et qui n’apporte pas trop
d’hydrophobie.
165

166
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Le dérivé amphiphile de l’alanine est préparé par greffage d’une amine hydrophobe,
l’octylamine dans des conditions de couplage peptidique à partir de la Boc-alanine. La
déprotection est ensuite réalisée par HCl gazeux (Schéma 4-2).
Boc Ala OH
H(CH2) 8 NH2 Et 3N, BOP
CH 3CN
avec Boc-Ala-OH :
O
O
NH CH COOH
CH3 H(CH2) 8NH CO CH NHBoc
CH 3
1) HCl g / Et 2O
2) NaOH
H(CH2) 8NH CO CH NH2 Schéma 4-2 : synthèse d’un analogue amphiphile de l’alanine
Bien que le monobactame 15b présente une relativement forte hydrophobie, nous avons
voulu également l’associer en système catanionique avec le dérivé d’acide aminé précédent afin
de comparer justement son comportement seul ou associé en système catanionique.
Le Schéma 4-3 rassemble la synthèse des différents systèmes catanioniques dérivés de
monobactames synthétisés.
R 1 N
O
1a
OCOCH 2CH 2COOH
R 1 N
O
OCOCH 2CH 2COO
H 3N CH
H 2N CH
MeOH
CH 3
CH 3
CONH (CH 2) 8H
x
CH 3
CONH (CH 2) 8H
monobactame acide dérivé amine catanionique résultant
14a R 1 - = H(CH2)8- 1a x = 0 73
14a R 1 - = H(CH2)8- 72 x = 1 74
15b R 1 - = H(CH2)10-O-CO-CH(CH2Ph)- 72 x = 1 75
Schéma 4-3 : préparation des catanioniques 73, 74 et 75
71
72
x

4.2.2.2. Dérivés de triazoles
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Ne disposant pas de monobactame avec une fonction amine, nous avons tout de même
voulu insérer les triazoles de type 1 et de type 3 dans un système catanionique en les associant à
des amines grasses ou à des aminoacides amphiphiles.
Le triazole de type 1 symétrique 45b à chaîne de longueur intermédiaire est celui qui a été
le plus étudié, aussi bien seul qu’associé avec des amines hydrophiles, nous l’avons donc choisi
pour former un système catanionique avec l’aminoacide amphiphile 72.
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
45b
HOOC
N
N N
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
HOOC
COOH
N
N N
COO
H(CH2) 8NH CO CH NH2 MeOH
H 3N CH
H 3C
Schéma 4-4 : préparation du catanionique 76
CH 3
CONH (CH 2) 8H
Enfin le triazole de type 3 64c a été lui aussi associé avec une amine grasse. Ce triazole
étant très hydrophile, nous avons choisi l’octylamine mais aussi la décylamine. D’après l’étude
des pKa de ce composé, le NH du triazole étant plus acide, il serait logique qu’avec un
équivalent d’amine, seul ce site soit déprotoné. Pourtant, grâce à la spectrométrie IR, on en
conclut que c’est le carboxylate d’ammonium qui est formé. Le solvant employé correspond à
l’éther diéthylique dans lequel les deux partenaires sont solubles. La formation du sel est
observée dès l’addition de l’amine grâce à l’apparition d’un précipité qui permet certainement de
déplacer l’équilibre. Dans ce cas, le catanionique obtenu après quelques minutes d’agitation est
filtré et lavé à l’éther.
76
72
167

168
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
F(CF 2) 7 COOH
N
N
NH
F(CF 2) 7 COO
N
N
a : m = 8 , b : m = 10
NH
Et 2O
H 2N (CH 2) mH
H 3N (CH 2) mH
Schéma 4-5 : préparation des catanioniques 77
4.2.2.3. Dérivés de monobactames et de triazoles
Le monobactame hydrogéné 14a a également été associé avec les triazoles fluorés porteurs
d’une fonction amine, nous avons choisi les deux à plus courte chaîne pour minimiser
l’hydrophobie. Il faut noter que ce triazole a été isolé sous forme de chlorhydrate d’ammonium,
mais on s’affranchit des ions chlorures grâce à l’élimination de HCl lors de l’évaporation du
méthanol.
H(CH 2) 8 N
H(CH 2) 8 N
O
O
a : n = 4 , b : n = 6
OCOCH 2CH 2COOH
14a
OCOCH 2CH 2COO
64c
F(CF 2) n CH 2 CH 2
H 3N-CH 2CH 2(CH 2CH 2O) 2NH
78
53’
77
MeOH
H
N
N N
C
N
N N
Schéma 4-6 : préparation des catanioniques 78
O
1
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NH 3
H
CH 2
CH 2
(CF 2) nF
Cl

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
4.3. ETUDES PHYSICO-CHIMIQUES
4.3.1. Données de la littérature
Au préalable, nous avons voulu faire un relevé, certes non exhaustif, des différents
systèmes catanioniques étudiés en solution aqueuse et plus précisément ceux dont la CAC a été
déterminée. Dans la mesure du possible, les données concernant les tensioactifs parents ont
également été relevées dans la littérature. Toutes les mesures dont données à 25°C, sauf
indication contraire.
4.3.1.1. Systèmes catanioniques à base de sulfates ou de sulfonates
Le dodécylsulfate de sodium (SDS) est un tensioactif très connu et fréquemment utilisé. Il
est ici associé à des ammoniums mais à courte chaîne donc qui sont peu tensioactifs.
produit
H(CH2) 12 OSO3Na (SDS)
n = 3
H(CH2) n NH3 n = 4
O3SO (CH2) 12H
n = 6 n = 7
γCMC (mN/m) 31 29 27 36
CMC (mol/l) 8,8.10 -3 3,5.10 -3 2,1.10 -3 1,1.10 -3 5.10 -4
Tableau 4-1 : dodécylsulfates de n-alkylammonium 198,199
Comme attendu, la CMC diminue parallèlement à l’augmentation du nombre d’atomes de
carbone. L’assosciation d’un ammonium à une chaîne de trois atomes de carbone suffit à
diminuer la CMC d’un facteur de 2,5. En ce qui concerne γ, plus le nombre d’atomes de carbone
augmente plus, γ diminue excepté à partir de n = 7 où γ remonte, le composé devient alors trop
hydrophobe.
Des sulfates (Tableau 4-2) et des sulfonates (Tableau 4-3) ont également été associés à
des ammoniums quaternaires de type alkyltriéthylammoniums.
produit H(CH2) 10 OSO3Na H(CH2) 10 N
γCMC (mN/m) 25*
CMC (mol/l) 3,3.10 -2 1,32.10 -3 *
Et
Et
Et O 3SO (CH 2) 10H
Tableau 4-2 : décylsulfate de décyltriéthylammonium 200,201
169

170
produit
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
H(CH2) m SO3Na H(CH2) 12 N
m = 8 m =10 m = 12 n = 12
γCMC
(mN/m)
CMC
(mol/l) 1,5.10-1 4.10 -2 9,5.10 -3 1,9.10 -2
Et
Et
Et Cl
H(CH 2) n N
n = 10
m = 10
Tableau 4-3 : alkylsulfonates d’alkyltriéthylammonium
*mesures réalisées dans une solution de NaBr : 10 -1 M
Et
Et
Et
n = 12
m = 8
O 3S (CH 2) mH
n = 8
m = 12
27
(26,8*)
28 31
3,2.10 -3
(3,3.10 -3 *) 2,9.10-3 2,1.10 -3
200, 201
La comparaison des deux tableaux nous indique que, pour une même longueur de chaîne,
un alkylsulfate de sodium est légèrement plus hydrophobe qu’un alkylsulfonate de sodium.
Ainsi, si on compare les deux systèmes catanioniques avec deux chaînes à 10 atomes de carbone,
la différence est nettement plus marquée (la CMC du sulfonate est 2,5 fois plus grande). Les
alkylsulfates d’alkylammoniums ont tendance à précipiter dans l’eau aux alentours de la CMC,
c’est d’ailleurs pour cette raison que le SDS était uniquement associé à des alkylammoniums à
courte chaîne (cf. Tableau 4-1).
Concernant les alkylsulfonates de sodium, plus la chaîne carbonée est longue, plus la CMC
est petite. Dans les systèmes catanioniques correspondants, même si le nombre global d’atomes
de carbone est le même, la CMC varie. Elle n’est pas donc uniquement liée à l’hydrophobie due
aux atomes de carbone. La CMC obtenue avec le système n = 12 - m = 8 est au moins 6 fois plus
petite que celle du tensioactif parent qui induit la plus faible CMC, l’effet hydrophobe apporté
par chaque tensioactif parent est donc plus important que son effet hydrophile. On voit donc bien
ici l’effet de synergie qui réside dans un système catanionique.
On peut noter que des alkyltriéthylammoniums ont aussi été associés à dessulfates
fonctionnels comme, par exemple, le Methyl Octyl Orange (MOO). Les tensioactifs contenant
une unité azobenzène chromophorique s’auto-assemble en divers agréagts en solution aqueuse,
au sein desquels une forte association des chromophores est souvent observée. Celle-ci est
caractérisée par un changement d’absorption et du spectre de fluorescence, s’il est présent.
H3C N
N
N SO 3Na
H(CH 2) 8 (MOO)

produit
γCAC
(mN/m)
CAC
(mol/l)
H(CH 2) 10 N
Me
Me
6,02.10 -2
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Me Br
MOO
6,8.10 -2
(46°C)
H3C N
H(CH 2) 8
N
N SO 3
H 3C
H 3C
H 3C
n = 6 n = 8 n = 10
41 (30°C)
1,45.10 -4
(30°C)
8,1.10 -5
(30°C)
Tableau 4-4 : 4-[4-(N-methyl-N-octylamino)phenylazo]benzene sulfonates
d’alkyltriméthylammonium 202
N
(CH 2) nH
33 (30°C)
4,9.10 -5
(30°C)
La CAC des mélanges est largement plus basse, avec un facteur supérieur à 1000 par
rapport aux tensioactifs parents.
Ces systèmes catanioniques montrent là encore des propriétés nettement supérieures aux
deux tensioactifs parents.
4.3.1.2. Systèmes catanioniques à base de phosphonates
On trouve également dans la littérature des systèmes associant des α-hydroxyphosphonates
de différentes longueur de chaîne avec le bromure d’hexadécyltriméthylammonium (CTAB).
produit
OH O
H(CH 2) n-1 CH P
H
O NH 4
n = 8 n = 10
H(CH 2) 16 N
CH 3
CH 3
CH 3
γCAC (mN/m) 21,5 27,5 37
CAC (mol/l) 4,0.10 -2 9,8.10 -3 9,16.10 -4
produit
OH O
H(CH 2) n-1 CH P
H
O
H 3C
H 3C
H 3C
N
(CH 2) 16H
n = 8 n = 10 n = 12 n = 14 n = 16 n = 18
γCAC (mN/m) 29 27 23 23 32 45
CAC (mol/l) 3.10 -4 10 -4 4.10 -5 3.10 -5 3.10 -5 2.10 -5
Tableau 4-5 : (α-hydroxyalkyl)phosphonates de cétyltriméthylammonium 203,204,63
Br
171

172
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
L’abaissement de la tension superficielle du mélange est intermédiaire entre les deux
tensioactifs parents, les (α-hydroxyalkyl)phosphonates possédant dejà un fort pouvoir
tensioactif. Par contre, l’agrégation des systèmes catanioniques a lieu à une concentration plus
faible que pour les tensioactifs parents.
Dans le cas des systèmes catanioniques où n est compris entre 8 et 14, plus la chaîne
carbonée est longue, plus l’activité de surface est importante et plus la CAC est faible. A partir
de n = 14, la CAC est quasiment constante mais l’abaissement de la tension superficielle de l’eau
est de moins en moins efficace. Il semble qu’à partir de cette longueur, la chaîne carbonée se
replie et ne contribue plus à la stabilisation par effet hydrophobe. Ces composés ont un
comportement original et forment diverses sortes d’agrégats en plus des micelles obtenues dans
les cas les plus classiques.
4.3.1.3. Systèmes catanioniques à base de carboxylates
Le tensioactif anionique peut également être un carboxylate, le premier exemple présenté
ici correspond à l’association de l’oléate de sodium avec le bromure
d’hexadécyltriméthylammonium (CTAB). Dans ce cas, les contre-ions inorganiques sont
conservés.
produit
H(CH 2) 8
CH CH
(CH 2) 7COONa
Br
H(CH 2) 16 N
CH 3
CH 3
CH 3
H3C H(CH2) 8 (CH2) 7COO
H3C N
CH CH
H3C γCMC (mN/m) 34 (pH = 11,2) 37 30
CMC (mol/l) 4,04.10 -4 9,16.10 -4 2,05.10 -4
205, 206,207
Tableau 4-6 : oléate d’hexadecyltriméthylammonium
(CH 2) 16H
La tension superficielle à la CMC est plus faible pour le mélange que pour chaque
tensioactif parent, le catanionique est donc plus efficace. Sa CMC est également plus basse mais
seulement d’un facteur 2 par rapport à l’oléate de sodium.
Il existe également des systèmes catanioniques associant un carboxylate avec un
amphiphile de structure plus complexe, comme par exemple une amine grasse greffée à un sucre.
NaBr

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
produit
H(CH2) m COONa
OH OH
HO
O
OH
O
HO
OH
OH
OH
OOC (CH2) mH
NH2 (CH2) nH
m = 7 m = 11 n = 8 ; m = 11 n = 16 ; m = 7 n = 16 ; m = 11
γCAC (mN/m) 21 28 38
CAC (mol/l) ≈ 3,7.10 -1 2,3.10 -2 2,1.10 -3 1,7.10 -4 2.10 -5
Tableau 4-7 : analogues de galactosylcéramide (galβ1cer) 201,64
On retrouve le même phénomène que pour systèmes catanioniques du Tableau 4-5. En
effet, dans le cas du composé possédant les chaînes carbonées les plus longues, la tension
superficielle de l’eau n’est abaissée que jusqu’à une valeur de 38 mN/m.
4.3.1.4. Systèmes catanioniques comportant un tensioactif perfluoré
Des acides perfluorés ont également été introduits dans des systèmes catanioniques,
associés à des amines tertiaires (Tableau 4-8) ou primaires (Tableau 4-9).
produit F(CF 2) 5 COO Na H(CH 2) 16 N
CH 3
CH 3
CH 3
Br
F(CF 2) 5
COO
γCAC (mN/m) 29 37 26
CAC (mol/l) 1,72.10 -1 9.10 -4 1,1.10 -4
H 3C
H 3C
H 3C
Tableau 4-8 : perfluoropentylcarboxylate d’hexadécyltriméthylammonium 207
produit
H(CH2) n NH3 Cl F(CF2) m COO H3N (CH2) nH
n = 12 n = 14 n = 12 ; m = 3 n = 14 ; m = 1
CMC (mol/l) 1,3.10 -2 4,1.10 -3 2,4.10 -3 (à 33°C) 1,8.10 -3 (à 36°C)
Tableau 4-9 : perfluoroalkylcarboxylates d’alkylammonium 201,208
N
(CH 2) 16H
173
NaBr
La première remarque est qu’une chaîne perfluorée donne aux tensioactifs une bonne
activité de surface puisqu’un perfluorocarboxylate à seulement 6 atomes de carbones abaisse la
tension superficielle de l’eau jusqu’à 29 mN/m. D’autre part, le système catanionique résultant
est un exemple de synergie aussi bien par la valeur de γ que de la CAC qui sont toutes les deux

174
plus faibles que celles des tensioactifs parents.
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Le comportement des systèmes catanioniques du Tableau 4-9 est similaire à ceux du
Tableau 4-3, en effet, les deux systèmes ont le même nombre d’atomes de carbone au total mais
une CMC différente, le composé avec trois motifs CF2 présente une CMC plus grande que celui
avec un seul atome de carbone fluoré. La micellisation est donc contrôlée par l’effet hydrophobe
plus prononcé de la longue chaîne hydrocarbonée sans se soucier de la chaîne fluorocarbonée
plus courte, dans les micelles formées, les cations hydrocarbonés agissent simplement en tant
qu’amphiphiles ioniques.
De manière générale, quelle que soit la structure des tensioactifs parents, leur association
provoque un effet de synergie et induit le plus souvent la formation d’agrégats à une
concentration nettement plus faible que pour les tensioactifs parents.
4.3.2. Résultats obtenus pour nos systèmes
La tension superficielle de chaque système catanionique en solution aqueuse a été étudiée
par tensiométrie à 25°C. En ce qui concerne le calcul de la surface par tête polaire, nous avons
considéré un facteur z égal à 2 puisque nous sommes en présence de deux espèces. Nous allons
dans un premier temps comparé le comportement de chaque système avec celui des tensioactifs
parents puis nous comparerons ensuite les systèmes catanioniques entre eux.
4.3.2.1. Comportement des systèmes catanioniques en solution aqueuse par
rapport à celui des tensioactifs parents
a. Dérivés de monobactames
Tension superficielle du système 73 :
H(CH 2) 8 N
O
OCOCH 2CH 2COO
H(CH 2) 8 NH 3

γ (mN/m)
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 4-2 : courbe de tensiométrie du composé 73
Les résultats obtenus à partir du graphique ainsi que ceux correspondant à la mesure de la
tension superficielle du monobactame parent 14a dans l’eau sont rassemblés dans le Tableau
4-10. Quant à la valeur de la CAC du chlorhydrate d’octylammonium, elle est obtenue par
extrapolation des valeurs de CMC obtenues pour les chlorhydrates d’ammonium à 10, 12 et 14
carbones relevées dans la littérature.
produit 14a
+ -
H(CH2)8NH3 Cl 73
γCAC (mN/m) 38,4 29,7
CAC (mol/l) 5,0.10 -4 9,8.10 -2
1,5.10 -3
σ (Å 2 /molécule) 141 123
Tableau 4-10 : récapitulatif des propriétés de 73 et de ses parents
Le système catanionique obtenu présente bien des propriétés tensioactives, il abaisse la
tension superficielle de l’eau jusqu’à 30 mN/m, cette valeur n’est pas très basse comparée aux
valeurs rencontrées habituellement, mais elle est tout de même bien inférieure à celle obtenue
avec le monobactame parent. Concernant la CAC, elle est comprise entre celles des deux
tensioactifs de base. Quant à la surface par tête polaire, elle semble être du même ordre de
grandeur mais il ne faut pas oublier que le monobactame parent n’est pas sous forme ionique.
Tension superficielle du système 74 :
H(CH 2) 8 N
O
OCOCH 2CH 2COO
H 3N CH
H 3C
73
CONH (CH 2) 8H
175

176
γγ (mN/m)
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 4-3 : courbe de tensiométrie du composé 74
Les résultats obtenus à partir du graphique ainsi que ceux correspondant à la mesure de la
tension superficielle du monobactame parent 14a dans l’eau sont rassemblés dans le Tableau
4-11. Le comportement du composé 72 seul en solution aqueuse n’a pas été étudié.
produit 14a 74
γCAC (mN/m) 38,4 27,9
CAC (mol/l) 5,0.10 -4 1,1.10 -3
σ (Å 2 /molécule) 141 101
Tableau 4-11 : récapitulatif des propriétés de 74 et d’un de ses parents
Le système catanionique a bien un comportement de tensioactif avec un abaissement de la
tension superficielle jusqu’à 27,9 mN/m, c'est-à-dire 10 mN/m plus faible que dans le cas du
monobactame parent seul. L’amine associée comporte onze atomes de carbone avec une fonction
amide et évidemment une amine et pourtant, globalement, elle apporte plutôt de l’hydrophilie
quand elle est associée au monobactame, la CAC étant deux fois plus grande par rapport à celle
correspondant à 14a.
Tension superficielle du système 75 :
H(CH 2) 10
CO
CH
N
CH 2Ph
O
OCOCH 2CH 2COO
CH 3
H 3N CH
CONH (CH 2) 8H
Le Tableau 4-12 rassemble les résultats des mesures de tension superficielle du système
75 et de son monobactame parent 15b.
74

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
produit 15b 75
solubilité (mol/l) < 10-4 ≈ 2.10 -4
γCAC ou γsat* (mN/m) 31* 32∗
Tableau 4-12 : récapitulatif des propriétés de 75 et d’un de ses parents
Le sytème catanionique formé n’a pas une solubilité suffisante pour observer la formation
d’agrégats, la précipitation du composé intervient avant, à une concentration de 2.10 -4 mol/l, de
ce fait, seule la valeur de la tension superficielle à saturation a pu être mesurée à 25°C.
Le monobactame 15b de départ est déjà peu soluble dans l’eau et, seule la tension
superficielle à saturation avait pu être mesurée. L’association avec le 2-amino-N-
octylpropionamide 72 a augmenté légèrement sa solubilité dans l’eau mais pas suffisamment
pour observer la formation d’agrégats. Le pouvoir tensioactif du monobactame parent et du
système catanionique formé sont similaires.
b. Dérivés de triazoles
Tension superficielle du système 76 :
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
HOOC
N
N N
COO
H 3N CH
H 3C
CONH (CH 2) 8H
Le Tableau 4-13 rassemble les résultats des mesures de tension superficielle du système
76 et de son triazole parent sous forme de dicarboxylate 45’b.
produit 45’b 76
γCAC ou γsat* (mN/m) 30,5 25*
CAC (mol/l) 1,2.10 -3
-
σ (Å 2 /molécule) 104 -
Tableau 4-13 : récapitulatif des propriétés de 45’b et d’un de ses parents
Comme précédemment, la précipitation du système catanionique intervient avant la
formation d’agrégats, à une concentration de 10 -4 mol/l.
Malgré tout, à cette concentration, le système catanionique abaisse la tension superficielle
de l’eau jusqu’à 25 mN/m, soit plus de 5 mN/m plus bas que le triazole parent. Le triazole parent
177

178
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
est dianionique avec ses deux carboxylates, il a alors une solubilité dans l’eau de 10 -2 mol/l, dans
le catanionique, il ne possède plus qu’une seule charge ce qui peut expliquer sa plus faible
solubilité dans l’eau.
Tension superficielle des systèmes 77 :
F(CF 2) 7 COO
N
N
NH
H 3N (CH 2) mH
a : m = 8 , b : m = 10
Les résultats obtenus pour les système 77 ainsi que ceux correspondant à la mesure de la
tension superficielle du triazoles parent 64’c dans NaOH 0,1N sont rassemblés dans le Tableau
4-14. Quant à la valeur de la CAC du chlorhydrate de d’octylammonium, elle est obtenue par
extrapolation (cf. Tableau 4-10), et celle du chlorhydrate de décylammonium a été relevée dans
la littérature.
produit 64’c
+ -
H(CH2)8NH3 Cl 77a
+ -
H(CH2)10NH3 Cl 77b
γCAC ou γsat* (mN/m) 20,5 24* 38*
CAC (mol/l) 2,2.10 -2
σ (Å 2 /molécule) 308
9,8.10 -2 - 3,2.10 -2
Tableau 4-14 : récapitulatif des propriétés de 77 et de ses parents
Comme pour le catanionique précédent, la solubilité de ces nouveaux systèmes n’est pas
suffisante. Ils ont un pouvoir tensioactif mais qui est moins important que celui du tensioactif
parent. Le système formé avec l’octylamine abaisse la tension superficielle de l’eau jusqu’à une
valeur de 24 mN/m comtre 38 mN/m pour le système avec la décylamine, ce dernier étant bien
trop hydrophobe pour conserver de bonnes propriétés tensioactives.
Comme dans le cas précédent, le triazole parent comporte également deux charges
négatives alors que dans le catanionique, il ne possède plus qu’une seule charge ce qui peut
expliquer sa plus faible solubilité dans l’eau. Pourtant, le triazole dianionique parent est très
hydrophile puisque sa CAC est de 2,2.10 -2 mol/l, ce résultat fait bien apparaître l’originalité des
systèmes catanioniques qui peuvent présenter des comportements très particuliers.
-

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
c. Dérivés de monobactames et de triazoles
Tension superficielle des systèmes 78 :
H(CH 2) 8 N
γ (mN/m)
70
50
30
10
O
OCOCH 2CH 2COO
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
H 3N-CH 2CH 2(CH 2CH 2O) 2NH
γ (mN/m)
70
50
30
10
C
N
N N
O
H
CH 2
CH 2
(CF 2) nF
a : n = 4 , b : n = 6
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 4-4 : courbes de tensiométrie des composés 78
Les résultats obtenus à partir des graphiques ainsi que ceux correspondants à la mesure de
la tension superficielle du monobactame parent 14a dans l’eau et des triazoles parents 54’a et
54’b dans HCl 0,1N sont rassemblés dans le Tableau 4-15.
produit 14a 54’a 78a 54’b 78b
γCAC (mN/m) 38,4 19,9 19,4 20,8 17,0
CAC (mol/l) 5,0.10 -4 3,6.10 -4 7,6.10 -5
6,5.10 -5
9,6.10 -4
σ (Å 2 /molécule) 141 71 56 47 168
Tableau 4-15 : récapitulatif des propriétés de 78 et de ses parents
Pour mieux visualiser le comportement des différents composés, les mesures de tension
superficielle des deux tensioactifs parents et du système catanionique ont été représentées sur un
même graphique (Figure 4-5 et Figure 4-6).
78a 78b
179

180
γγ (mN/m)
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 4-5 : courbes de tensiométrie des composés 14a, 54’a et 78a
Ce graphique met bien en évidence l’effet de synergie du système catanionique. En effet,
en associant deux tensioactifs de γCAC 38,4 et 19,9 mN/m, on obtient un sytème qui abaisse la
tension superficielle jusqu’à 19,4 mN/m. L’agrégation du catanionique a lieu à une plus faible
concentration que pour les deux tensioactifs parents, à 7,6.10 -5 M. Quant à la surface par tête
polaire, elle est plus petite pour le système catanionique, une interaction de type π-stacking entre
le cycle triazole et les fonctions carbonyles du β-lactame peut expliquer cette observation.
γγ (mN/m)
70
50
30
10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
log C
Figure 4-6 : courbes de tensiométrie des composés 14a, 54’b et 78b
Contrairement à ce que l’on pouvait attendre, le système catanionique 78b ne présente pas
du tout la même évolution. La synergie a toujours lieu au niveau du pouvoir tensioactif puisque
le système abaisse la tension superficielle de l’eau jusqu’à 17 mN/m, qui est une des valeurs les
plus basses que nous ayons rencontrées jusqu’à présent. Par contre, à l’opposé du système
précédent, le catanionique est plus hydrophile que ses deux tensioactifs parents, les agrégats ne
se formant qu’à une concentration voisine de 10 -3 M. En ce qui concerne, la surface par tête
polaire, elle est plus grande que celle des deux parents, l’hypothèse d’interaction de type π-
14a
54’a
78a
14a
54’b
78b

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
stacking ne serait donc pas valable dans ce cas. Ce phénomène a déjà été observé par D.
Papapopoulos 209 dans le cas de tensioactifs hybrides analogues de lécithines, la répulsion entre
les chaînes hydrogénées et les fluorées défavorisent la micellisation, d’où des valeurs de CAC
plus élevée mais qui n’entrave pas pour autant l’abaissement de la tension superficielle de l’eau.
4.3.2.2. Comparaison du comportement des différents systèmes
catanioniques en solution aqueuse
H(CH 2) 10
H(CH 2) 8 N
CO
CH
H(CH 2) 8 N
N
CH 2Ph
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
O
HOOC
O
O
73
OCOCH 2CH 2COO
OCOCH 2CH 2COO
N
N N
74
H 3N CH
H(CH 2) 8 NH 3
H 3C
OCOCH 2CH 2COO
75
COO
76
F(CF 2) 7 COO
N
N
NH
H 3N CH
CONH (CH 2) 8H
CH 3
H 3N CH
CH 3
H 3N (CH 2) mH
77 a : m = 8 , b : m = 10
CONH (CH 2) 8H
CONH (CH 2) 8H
181

182
H(CH 2) 8 N
O
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
OCOCH 2CH 2COO
H 3N-CH 2CH 2(CH 2CH 2O) 2NH
78 a : n = 4 , b : n = 6
C
N
N N
Figure 4-7 : systèmes catanioniques étudiés
O
H
CH 2
CH 2
(CF 2) nF
Les résultats obtenus pour les différents systèmes catanioniques étudiés sont rassemblés
dans le Tableau 4-16.
produit 73 74 75 76
γCAC ou γsat* (mN/m) 29,7 27,9 32∗ 25*
CAC (mol/L) 1,5.10 -3
1,1.10 -3 - -
σ (Å 2 /molécule) 123 101 - -
produit 77a 77b 78a 78b
γCAC ou γsat* (mN/m) 24* 38* 19,4 17,0
CAC (mol/L) - - 7,6.10 -5
9,6.10 -4
σ (Å 2 /molécule) - - 56 168
Tableau 4-16 : récapitulatif des propriétés des différents systèmes catanioniques
Tout d’abord, tous les sytèmes étudiés ont des propriétés tensioactives puisqu’ils abaissent
la tension superficielle de l’eau jusqu’à 38 à 17 mN/m.
Les systèmes 73, 74 et 78 ont un tensioactif parent identique : le monobactame 14a mais
leur comportement n’est pas similaire.
Pour les catanioniques 73 et 74, l’octylamine et le 2-amino-N-octyl-propionamide associés
semble avoir une HLB comparable au regard de la CAC qui est très proche, l’octylamine
apportant légèrement moins d’hydrophobie, la surface par tête polaire est logiquement plus
grande.
Les systèmes catanioniques 78 correspondent à l’association d’un tensioactif hydrocarboné
et d’un tensioactif fluorocarboné. L’interaction entre les charges semble être suffisante pour
surmonter l’antipathie mutuelle entre les chaînes hydrocarbonées et fluorocarbonées 210 . Ce
composé montre un très fort pouvoir tensioactif puisque la tension superficielle atteint 19,4

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
mN/m pour n = 4 et 17 mN/m pour n = 6. Le fort pouvoir tensioactif est le seul point commun
entre les composés 78a et 78b qui ne diffèrent pourtant que de deux motifs CF2.
Les sytèmes catanioniques 75, 76 et 77 ont montré une solubilité insuffisante pour observer
la formation d’agrégats.
Le monobactame parent de 75 était également peu soluble dans l’eau, ce qui explique ce
phénomène.
Par contre, pour 76 et 77, les triazoles parents présentaient une hydrophilie suffisante pour
déterminer une CAC. Mais, ils ont été étudiés sous forme de dianions alors que dans ce système,
ce ne sont plus que des monoanions d’où une baisse logique de la contribution hydrophile donc
de la solubilité dans l’eau. De plus, ce sont tous les deux des systèmes catanioniques hybrides, ils
sont donc comparables. Grâce aux deux premiers systèmes catanioniques étudiés, nous pouvons
estimer, par comparaison, la CAC du composé 72 à 7.10 -2 mol/l environ. Nous avons rassemblé
dans le Tableau 4-17 les différents résultats obtenus pour les systèmes 76 et 77b.
produit 45’b 72 76 64’c
+ -
H(CH2)10NH3 Cl 77b
γCAC ou γsat* (mN/m) 30,5 25* 20,5 38*
3,2.10 -2
-
CAC (mol/l) 1,2.10 -3 ≈ 7.10 -2 - 2,2.10 -2
Tableau 4-17 : comparaison des systèmes 76 et 77b
Le composé 72 semble avoir une CAC deux fois plus grande que celle du chlorure de
décylammonium, et le composé 45’b en a une 18 fois plus petite que celle du composé 64’c,
donc globalement le catanionique 76 devrait être moins hydrophile que le 77b, or c’est ce dernier
qui a la solubilité la plus faible dans l’eau et qui est vraisemblablement trop hydrophobe pour
avoir une bonne activité de surface.
Ces résultats montrent donc que les propriétés de systèmes catanioniques ne résultent pas
d’une simple addition des propriétés des tensioactifs parents mais dépendent de bien d’autres
facteurs.
183

184
4.4. TESTS ANTIBACTÉRIENS
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Ce travail a été réalisé en collaboration avec l’équipe du professeur Chantal Finance et du
Maître de conférences Raphael Duval (Groupe d’Etude des Vecteurs Supramoléculaires du
Médicament GEVSM, UMR SRSMC).
4.4.1. Introduction
bioactifs.
L’objectif ultime de notre travail est de préparer des systèmes catanioniques tensio-
Les divers systèmes catanioniques que nous avons pu synthétiser de manière efficace
présentent des propriétés tensioactives plus ou moins prononcées, nous avons donc voulu évaluer
les propriétés antibactériennes d’un certain nombre d’entre eux ainsi que celles éventuelles de
tensioactifs parents seuls. Ces tests ont tout d’abord été réalisés sur des triazoles pour connaître
leur influence sur les bactéries, sur les triazoles associés à des amines hydrophiles, puis sur les
monobactames seuls et enfin sur les systèmes catanioniques. Les différentes structures étudiées
sont répertoriées dans le Tableau 4-18.
Quelques précisions à propos des tests antibactériens :
Les bactéries à Gram positif et à Gram négatif possèdent des parois différentes (Figure
4-8). Celle des bactéries à Gram négatif est composée d’une membrane cytoplasmique, d’une
couche de peptidoglycane et d’une membrane externe, tandis que les bactéries à Gram positif ne
possède pas de membrane externe. Comme les monobactames agissent sur les bactéries en
inhibant la synthèse du peptidoglycane, celles à Gram positif sont donc théoriquement plus
sensibles aux monobactames.
membrane externe
peptigloglycane
membrane cytoplasmique
Gram négatif Gram positif
Figure 4-8 : structure des parois bactériennes
Pourtant, les monobactames naturels, tels que la Nocardicine A sont relativement peu actifs
et leur activité antibiotique est particulièrement portée sur les bactéries à Gram négatif.
Les monobactames synthétiques semblent avoir une activité antibiotique plus prononcée

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
que celle des produits naturels et ils sont également spécialement actifs sur les bactéries à Gram
négatif. L’Aztréoname et le Carumoname ont été les premiers monobactames synthétiques
proposés en thérapeutique en 1988 et ils restent encore aujourd’hui les rares représentants de
cette classe d’antibiotique.
Nous comparerons donc nos résultats à ceux obtenus avec ces deux composés, et avec les
monobactames synthétisés auparavant par L. Molina et S. Auberger (Figure 4-9).
L’activité antibactérienne a été déterminée sur les bases des valeurs de la concentration
minimale inhibitrice (CMI). Les CMI sont définies à la plus basse concentration d’agent
antibactérien qui inhibe la croissance. La CMI50 (concentration minimale pour une inhibition de
50%) est parfois indiquée car même sans CMI, le produit peut tout de même avoir une effet sur
la croissance bactérienne.
Les tests sont réalisés sur un échantillon de 5 germes :
- 2 bactéries à Gram négatif : Escherichia coli ATCC 25922
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853)
- 3 bactéries à Gram positif : Staphylococcus aureus ATCC 25923
Staphylococcus aureus ATCC 29213
Enterococcus faecalis ATCC 29212
Le sigle ATCC correspond à l’origine du référencement des souches et signifie American
Type Culture Collection.
4.4.2. Résultats et discussion
Les résultats obtenus pour nos composés sont rassemblés dans le Tableau 4-19.
185

186
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
structures référence
N
N N
Na OOC COO Na
N
F(CF2) 6 CH2 CH2 N N
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
H(CH 2) 8 N
H(CH 2) 10
H(CH 2) 8 N
HOOC
H
N
N N
H(CH 2) 8
H(CH2) 10OCO
CO
O
CH
N
CH
H(CH 2) 8 N
O
N
CH 2Ph
COO
N
CH 2Ph
O
O
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CHNH 3
H 3N R
R :
C(CH 2OH) 3
(CH 2) 4CH
Cl
COO
NH 3
CNH(CH 2) 3CH
NH
OCOCH 2CH 2COOH
O
OCOCH 2CH 2COO
O
OCOCH 2CH 2COO
OCOCH 2CH 2COOH
OCOCH 2CH 2COO
H(CH 2) 8 NH 3
H 3N CH
OCOCH 2CH 2COO
H 3N-CH 2CH 2(CH 2CH 2O) 2NH
C
CH 3
H 3N CH
COO
NH 3
CONH (CH 2) 8H
CH 3
N
N N
O
H
CONH (CH 2) 8H
CH 2
CH 2
(CF2) 6
nF
Tableau 4-18 : structures étudiées en bactériologie
masse
molaire
(g / mol)
45’b 547
54’b 624
55a 649
55b 677
55c 624
14a 327
15b 503
73 456
74 527
75 703
78b 916

45’b
54’b
55a
55b
55c
Escherichia
coli
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Pseudomonas
aeruginosa
Staphylococcus
aureus
Staphylococcus
aureus
187
Enterococcus
faecalis
ATCC 25922 ATCC 27853 ATCC 25923 ATCC 29213 ATCC 29212
CMI CMI50 CMI CMI50 CMI CMI50 CMI CMI50 CMI CMI50
> 256
> 1024
(> 256)
64
> 256
> 1024
> 256
> 1024
≥ 1024 > 256
> 1024
32-64
> 256
> 1024 ≥1024
(>256)
128
≥ 1024 > 256
> 1024
≥ 1024 > 256
> 1024
> 256
> 1024
≥ 1024 > 256
> 1024
≈ 64
(>256)
128
≥ 1024 > 256
> 1024
≥ 1024 > 256
> 1024
≥ 1024 > 256
> 1024
64-128
> 256
> 1024
(>256)
128
> 256
> 1024
> 256
> 1024
> 256
> 1024
64-128
> 256
> 1024
(>256)
128
> 256
> 1024
> 256
> 1024
> 256
> 1024
14a > 256 > 256 > 256 > 256 > 256
15b > 256 256 128 32-64 64 ≥ 32 > 256 64
73 > 256
74 > 256
128-
256
128-
256
> 256 > 256 > 256 > 256
> 256 ≥ 256 > 256 > 256 > 256
64-128
75 > 256 > 256 256 128 64 128 64 > 256 128
78b
(> 256)
128
64-128
(>256)
128
64-128
(>256)
256
≈ 128
(>256)
128
64-128
(>256)
128
64-128
Tableau 4-19 : CMI et CMI50, en µg/ml du composé étudié vis-à-vis des souches de référence
Conditions expérimentales
ATCC
La CMI a été déterminée 3 fois par méthode de microdilution en milieu liquide (bouillon
Mueller Hinton) en plaque de 96 puits. Pour chaque CMI, trois témoins ont été réalisés : témoin
milieu, témoin milieu + drogue et témoin bactéries (sans drogue). Chaque drogue a été diluée de
façon à obtenir une gamme de 256 à 1 µg/ml (sauf 54’b et 78b).
Pour 54’b et 78b, un problème de solubilité a contraint à modifier le protocole pour
préparer ces deux composés dans de l’eau, et non dans du bouillon Mueller Hinton, comme pour
les autres composés.

188
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Pour 45’b, 55a, 55b et 55c, la CMI a été déterminée une nouvelle fois avec la même
méthode mais chaque drogue a été diluée de façon à obtenir une gamme de 1024 à 4 µg/ml.
Les plaques ont été ensemencées avec un inoculum de 10 5 à 10 6 bactéries suivant les
recommandations du Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-
SFM) 211 et du National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 212 . La
détermination de la turbidité a été effectuée à 18 et 24 h par lecture de l’absorbance à 540 nm.
Nous avons répertoriés, dans le Tableau 4-20, les CMI obtenues avec les monobactames
synthétisés auparavant au laboratoire, et celles relevées dans la littérature pour les premiers
monobactames synthetiques proposés en thérapeutique, afin de dresser quelques comparaisons.
H(CH 2) 8
HOOC
N
H 2N
N
O
O
OH
11a
CH3(CH2) 10NH CO
CH3(CH2) 10NH CO
CH3(CH2) 10NH CO
N
S
O
C N
PhH 2C
PhH 2C
PhH 2C
CH N
CH N
SO 3H
CH N
H(CH2) 8O CO
O
N 3
N
N N
CH
N
CH 2Ph
N3b
O
HOOC COOH TOHb
N
N N
O
NaOOC COONa TONab
HOOC
H 2N
N
O
N
S
O
OH
13a
C
H
N CH2OCONH2 O
C N
O SO3H Aztréoname Carucomane
Figure 4-9 : monobactames étudiés antérieurement

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Escherichia coli
Pseudomonas
aeruginosa
Staphylococcus
aureus
11a 1 128 128 128
13a 1 128 128 64
N3b 4 64 64 64
TOHb 4 64 64 32
TONab 4 32 64 64
Aztréoname 42 6 25 > 100
Carucomane 213 3 13 > 100
Tableau 4-20 : CMI en µg/ml du composé étudié vis-à-vis des différentes souches
En premier lieu, il faut noter que tous les produits testés ont montré des propriétés
tensioactives, et que la CMC observée, pour les composés suffisamment solubles dans l’eau, est
bien inférieure aux CMI rencontrées ici. L’activié antibiotique de nos tensiobioactifs se
manifeste donc pour des arrangements supramoléculaires (ou agrégats).
D’autre part, on peut ressortir de cette étude préliminaire plusieurs caractéristiques :
Tout d’abord, comme on pouvait s’y attendre, les triazoles n’ont quasiment aucune
activité, excepté le triazole polyéthoxylé 54’b. Ce composé est plus soluble dans l’eau que le
45’b, mais ce ne doit pas être la raison majeure de son efficacité. En effet, lorque le triazole 45’b
est associé avec une amine hydrophile, il devient très soluble dans l’eau mais aucune activité
n’est observée. Son action doit donc faire intervenir la chaîne polyéthoxylée greffée. Ce composé
est agressif vis-à-vis des deux types de bactéries mais plus particulièrement les bactéries à Gram
négatif. La structure du composé doit donc leur permettre de pénétrer la membrane
cytoplasmique plus facilement grâce à la présence du motif polyéthylène glycol.
Les monobactames possédant une chaîne hydrophobe simple 14a ne présente aucune
activité. Si on compare avec son précurseur 11a, l’addition de l’anhydride succinique a augmenté
son hydrophilie mais diminué son activité. Par contre, le composé comportant un motif
phénylalanine comme module de jonction 15b, conserve une activité sélective vis-à-vis des
bactéries à Gram positif. Ce composé possède une similarité accrue avec la Nocardicine A, ce
qui peut expliquer ce résultat.
S. Auberger a montré que les monobactames avec un motif alcool 13a étaient moins actifs
que ceux avec un azoture ou un triazole (N3b, TOHb, TONab), la présence d’une fonction
acide semble être également nuisible à une activité biologique.
189

190
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
Pour les systèmes catanioniques 73 et 74, l’association avec une amine grasse, ou avec un
dérivé d’aminoacide, augmente légèrement les propriétés du composé, mais vis-à-vis des
bactéries à Gram négatif uniquement. Ce n’est pas le cas pour le composé 75 basé sur un
monobactame dérivé de la phénylalanine comme module de jonction.
Pour le système 78b associant un triazole et un monobactame, les résultats sont similaires à
ceux obtenus avec le triazole polyéthoxylé seul 54’b, ce qui tend à montrer que le monobactame
n’a aucun effet.
Mais, il ne faut pas perdre de vue que les résultats de bactériologie sont donnés en µg/ml et
non en mole. De ce fait, en associant un monobactame avec un dérivé d’amine, on augmente la
masse molaire globale du composé, on diminue ainsi la quantité de monobactame introduite.
Nous avons donc converti les CMI et CMI50 en mol/l pour certains de nos composés, les résultats
sont rassemblés dans le Tableau 4-21.
Avec cette présentation des résultats, on constate que l’association avec un dérivé
d’aminoacide, améliore l’efficacité de chaque monobactame. En ce qui concerne le système 78b,
comparé au triazole parent 54’b, son activité est moindre vis-à-vis des bactérie à Gram négatif
mais plus importante vis-à-vis des bactéries à Gram positif, ce qui laisse espérer un phénomène
de synergie.
54’b
Escherichia
coli
Pseudomonas
aeruginosa
Staphylococcus
aureus
Staphylococcus
aureus
Enterococcus
faecalis
ATCC 25922 ATCC 27853 ATCC 25923 ATCC 29213 ATCC 29212
CMI CMI50 CMI CMI50 CMI CMI50 CMI CMI50 CMI CMI50
(> 41)
10
5-10
(>41)
20
≈ 10
(>41)
20
10-20
(>41)
20
10-20
(>41)
20
14a > 78 > 78 > 78 > 78 > 78
15b > 51 51 25 7-13 13 ≥ 7 > 51 25
74 > 49 24-49 > 49 ≥ 49 > 49 > 49 > 49
75 > 36 > 36 36 18 9 18 9 > 36 18
78b
(> 28)
14
7-14
(>28)
14
7-14
(>28)
28
≈ 14
(>28)
14
7-14
(>28)
14
10-20
Tableau 4-21 : CMI et CMI50, en 10 -2 M du composé étudié vis-à-vis des souches de référence
ATCC
7-14

Chapitre 4 : Systèmes catanioniques
L’Aztréoname et le Carumoname sont sélectifs des bactéries à Gram négatif, avec des CMI
inférieure à 25 µg/ml. Les monobactames synthétisés par L. Molina et S. Auberger sont, quant à
eux, actifs sur les deux types de bactéries avec une CMI qui peut diminuer jusqu’à 64 µg/ml pour
chaque souche.
Parmi les composés synthétisés lors de cette étude, les composés comportant un
monobactame avec la phénylalanine (15b et 75) ont une efficacité moins importante, avec une
CMI voisine de 128 µg/ml, mais ils sont quasi spécifiques des bactéries à Gram positif, il y a
donc une inversion du spectre d’activité par rapport à l’Aztréoname et au Carumoname
Les résultats les plus surprenants viennent des composés avec un triazole polyéthoxylé
54’b et 78b, qui ont montré une agressivité vis-à-vis des deux types de bactéries (avec une CMI
≈ 128 µg/ml). Mais il faut rappeler que, suite à un problème de solubilité, le protocole
expérimental a été légèrement modifié. Ce paramètre peut-il influencer l’activité des composés ?
Les résultats pour les autres composés doivent-ils être reconsidérés ?
Pour l’instant, nous avons uniquement réalisé une étude préliminaire, mais les résultats
obtenus nous conduisent à effectuer d’autres tests, notamment sur des enzymes productrices de
β-lactamases ; cette étude est actuellement en cours.
4.5. CONCLUSION
Nous avons synthétisé plusieurs systèmes catanioniques en associant, tout d’abord, un des
tensioactifs synthétisés au préalable avec une amine grasse ou un dérivé d’aminoacide et ensuite,
en assemblant un monobactame hydrogéné avec un triazole hautement fluoré. La synthèse de
ces systèmes est une simple réaction acide base entre un acide et une amine qui permet d’obtenir
les carboxylates d’ammoniums primaires désirés très rapidement, et avec des rendements
quantitatifs.
La mesure de la tension superficielle de ces composés en solution aqueuse a révélé un
comportement des systèmes catanioniques très différent de celui des tensioactifs parents. Les
systèmes catanioniques hybrides ont montré une très grande activité de surface. Leur
comportement très différent mérite d’être étudié de manière plus approfondie, notamment par
caractérisation des agrégats formés.
Le tests antibactériens ont révélé une activté surprenante des triazoles polyéthoxylés, ainsi
qu’une amélioration de l’activtité par formation d’un système catanionique. D’autres études sont
en cours pour compléter ces résultats et confirmer certaines activités intéressantes.
191

192
Chapitre 4 : Systèmes catanioniques

Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
5. AUTRES PARTENAIRES
IONIQUES
Durant l’étude de la réactivité des dérivés fluorocarbonés, nous avons été amenés à
étudier d’autres composés. Il nous a paru intéressant d’exploiter et de perfectionner leur
synthèse, d’une part pour l’intérêt qu’ils peuvent susciter en eux-mêmes mais également pour les
incorporer dans des systèmes catanioniques. Nous présentons donc dans ce chapitre une étude
sur la synthèse de tensioactifs perfluorés analogues d’α-aminoacides ainsi que sur l’exploitation
de la réactivité d’imines perfluorocarbonées.
193

194
Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
5.1. SYNTHESE D’ANALOGUES D’α-AMINOACIDES
5.1.1. Introduction
Nous avons envisagé la synthèse d'α-aminoacides perfluoroalkylés amphiphiles en tant que
partenaires des systèmes catanioniques mais ils sont déjà intéressants en eux-mêmes. L'examen
de la littérature révèle que les études portent essentiellement sur des α-aminoacides avec un
atome de fluor ou un groupement CF3. Les acides aminés mono- ou tri-fluorés ont été très
étudiés car ils ont de multiples applications en chimie médicinale et en enzymologie 214 . Ils
peuvent induire des effets multiples sur le fonctionnement cellulaire, comme une interaction avec
les enzymes métaboliques ou une influence sur le transport des peptides quand ils sont
incorporés dedans, de plus, la présence d’une amine fluorée dans un peptide influence sa
lipophilie et sa conformation. Des synthèses d'α-aminoacides contenant une longue chaîne
fluorée existent mais elles ne concernent que des analogues de l’alanine 215 , de la norleucine ou
de la norvaline 216,217 . Nous nous sommes donc penchés sur la synthèse d’α-aminoacides
trifonctionnels perfluoroalkylés à partir des composés commerciaux disponibles. Les stratégies
mises au point au laboratoire permettent d’envisager, par exemple, la préparation d’analogues
d’acides aminés fonctionnels tels que la thréonine (Figure 5-1). On peut noter que des alkyls
thréonine ont déjà été synthétisés 218 par ailleurs mais la présence de la chaîne fluorée peut
induire une réactivité particulière.
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COOH
OH NH 2
Figure 5-1 : thréonine perfluoroalkylée
5.1.2. Stratégie de synthèse des α-aminoacides
La stratégie envisagée correspond, dans un premier temps, à réaliser une aminolyse des
α-bromoacides.
F(CF 2) n CH COOH
NH 2
F(CF 2) n CH COOH
Br
Schéma 5-1 : rétrosynthèse
F(CF 2) n CH 2 COOH
31

Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
Comme nous l’avons vu précédemment, les acides 3-perfluoroéthanoïques 31, substrats de
départ de cette synthèse s’obtiennent facilement par oxydation de Jones à partir des alcools
commerciaux correspondants. Les difficultés de cette synthèse se situent au niveau de la
bromation des acides et de la substitution du brome par un motif azoté pouvant donner lieu à une
amine après déprotection éventuelle.
5.1.2.1. Synthèse de l’acide α−bromé
La bromation directe de l’acide dans des conditions de type Hell-Volhard-Zelinsky 219
développées par Harpp 220 pour la bromation d'acides gras et par Commeyras 221 dans la synthèse
d’acides α-aminés du type C (Figure 5-2) se sont malheureusement avérées inefficaces quelques
soient les variations envisagées, que ce soit au niveau température, solvant, excès de réactif…
F(CF 2) 6 (CH 2) x-1 CH 2 COOH
x = 3 à 10
NH 2
Figure 5-2 : acides α-aminés C
Nous nous sommes donc orientés vers une voie détournée pour obtenir l’α-bromoacide
résumée sur le Schéma 5-2.
F(CF 2) 6 CH COOH
Br
F(CF 2) 6 CH CH 2
Br
OH F(CF 2) 6 CH CH 2
Schéma 5-2 : rétrosynthèse de l’α-bromoacide
Br
F(CF 2) 6 CH CH 2
Le dérivé éthylénique de départ est un produit commercial, sa bromation est envisagée
selon une réaction d’acétoxymercuration qui permet d’obtenir l’acétate bromé, qui, après
hydrolyse et oxydation, conduit aux acides α-bromés.
a. Réaction d’acétoxymercuration
De nombreux travaux portent sur cette réaction mais les conditions classiques 222,223 se
sont révélées inadaptées aux dérivés fluorés. Seul un mode opératoire spécifique 224 s’est avéré
efficace avec un rendement de 80%.
OAc
195

196
Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
Br2, AcOH
F(CF2) 6 CH CH2 F(CF2) 6 CH CH2 Hg(OAc) 2
79 Br 80
OAc
Schéma 5-3 : préparation de l’acétate de 2-bromo-2-perfluorohexyléthyle
Le mécanisme probable correspond à l'attaque par l'acétate, d'un ion mercurinium, formé
intermédiairement. La régiosélectivité de la réaction en faveur d’une addition de l’acétate en
position 1 est très certainement liée à l'effet attracteur de la chaîne perfluorée. Enfin, le brome est
lié au carbone 2 selon un mécanisme radicalaire.
F(CF 2) 6 CH CH 2
b. Hydrolyse et oxydation
Br
80
OAc
NaOH
F(CF2) 6 CH CH2 H2O Br
[CrO3, H2SO4] eau
OH F(CF2) 6 CH COOH
acétone / éther
Schéma 5-4 : préparation de l’acide 2-bromo-2-perfluorohexyléthanoïque
L’hydrolyse de l’acétate s’effectue dans des conditions classiques de saponification,
notons toutefois qu’il suffit de la réaliser à 0°C pour obtenir un très bon rendement de 95% après
recristallisation. Une réaction d’oxydation de Jones dans les conditions citées précédemment 98
conduit à l’acide α-bromé avec un rendement voisin de 90%. L’atome de brome n’influe donc
pas sur l’efficacité de la réaction.
5.1.2.2. Substitution de l’atome de brome
a. Première stratégie de synthèse
Le motif azide est un précurseur de choix pour introduire une amine dans une molécule,
nous avons donc choisi d’utiliser l’azoture de sodium pour substituer le brome. La fonction acide
du composé 82 est au préalable estérifiée pour éviter toute réaction secondaire.
81
Br
82

Le Schéma 5-5 résume cette stratégie :
F(CF 2) 6 CH COOH
Br
Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
EtOH, H 2SO 4 36N
F(CF 2) 6 CH COOEt
heptane reflux 16h
82
Br
83
NaN 3
F(CF 2) 6 CH COOEt
N 3
F(CF 2) 6 CH COOEt
Schéma 5-5 : préparation du 2-amino-2-perfluorohexyléthanoate d’éthyle
L’estérification est réalisée dans les conditions de Fisher. Les rendements obtenus ne sont
pas très élevés (de l’ordre de 65%) malgré le remplacement du toluène par de l’heptane pour
éviter les réactions de Friedel-Kraft sur le noyau benzénique. Le brome semble avoir un impact
défavorable pour la réaction.
La substitution nucléophile du brome se révèle être l’étape la plus délicate. En effet, le
brome est, en général, un bon groupe partant mais il est ici fortement lié à cause de l’effet
électro-attracteur de la chaîne fluorée. La substitution par l'azoture n'est donc pas aisée à réaliser.
Par ailleurs, l’utilisation d'un nucléophile en large excès et à une haute température risque de
provoquer une déshydrofluoration de la molécule. Pour remédier à ce problème, nous nous
sommes tournés, pour un premier essai, vers une réaction utilisant un agent de transfert de phase.
Malheureusement ce mode opératoire s’est avéré inefficace. De nombreux autres essais ont été
réalisés en modifiant les conditions ainsi que le réactif par exemple en tentant une substitution
avec de la benzylamine facilement déprotégeable mais aucun essai n’a abouti.
b. Seconde stratégie de synthèse
On trouve des cas d’assistance de l’acide au départ du brome (assistance du groupe voisin), nous
avons donc voulu tester la substitution du brome directement sur le composé l’acide 82. L’amine
utilisée est la morpholine car c’est une amine fortement nucléophile, d’autre part, du chlorure de
bismuth en quantité catalytique est ajouté pour favoriser la substitution.
Le mécanisme envisagé est décrit sur le Schéma 5-6.
H 2
NH 2
84
85
197

198
F(CF 2) 6 CH COOH
Br
HN O
Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
F(CF 2) 6 CH COOH
N
O
F(CF 2) 6 CH C
Br
O
O
H 2N O
O
F(CF 2) 6 CH C
Schéma 5-6 : mécanisme envisagé
O
HN O
Br, H2N O
Cependant, après avoir réalisé cette réaction en utilisant la morpholine comme solvant, et
en chauffant à 40°C pendant 24 heures, on obtient un solide blanc que l’on identifie comme étant
l’acide aminobromé suivant :
F(CF2) 5 C C COOH
H
N Br
Figure 5-3 : acide 2-bromo-3-morpholinium-3-perfluoropentylpropènoïque
O
Ce résultat peut être expliqué par le mécanisme suivant , la morpholine jouant tout d’abord
le rôle de base puis de nucléophile.
F(CF 2) 6 CH COOH
Br
82
82
F(CF2) 5 C C COOH
H
N Br
O
HN O
86
H
F(CF 2) 6 C COO
Br
HN O
puis HCl 1N
H 2N O
HN O
F(CF2) 5 CF C COO H2N O
Br
Schéma 5-7 : mécanisme probable
F, H 2N O
Au vu de ce résultat, la substitution du brome semble impossible à effectuer avec un
groupement -CF2- en position β, il faut donc fonctionnaliser en β avant d’introduire la fonction
amine. De ce fait, on peut proposer deux autres voies de synthèse d’α-aminoacides
fonctionnalisés en β, avec, dans un premier temps, un motif méthoxy (composé 90) (Schéma
5-8). Cette synthèse comporte deux étapes clés : l’introduction d’un méthoxy et celle d’un
86

Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
brome, la VOIE A consiste à introduire le motif méthoxy en premier tandis que la VOIE B
permettrait d’introduire ce motif sur un dérivé préalablement bromé.
F(CF 2) 6 CH 2 COOH
1) MeOH excès
KOH 6 éq.
reflux 3h
F(CF 2) 5 C CH COOH
MeO
F(CF 2) 5 CH CH 2 COOH
MeO
VOIE A VOIE B
2) H 3O +
H 2 Pd/C MeOH
1) SOCl 2, CCl 4
2) NBS, HBr
F(CF 2) 5 CH CH 2 COOH
MeO Br
F(CF 2) 6 CH COOH
1) MeOH excès
KOH 6 éq.
reflux 3h
H 2 Pd/C
Br
F(CF 2) 5 C C COOH
MeO
2) H 3O +
Schéma 5-8 : voies de synthèse de l’acide 2-bromo-3-méthoxy-3-perfluoropentylpropanoïque
VOIE A
La synthèse d’éther d’énol 87 a été mise au point au laboratoire par C. Suczeck 225 . Cette
réaction est très simple à mettre en œuvre. La potasse finement broyée est utilisée en large excès
et l’alcool en tant que réactif et solvant, le rendement est de l’ordre de 95%. Dans un premier
temps, les atomes de fluor initialement présents en α du méthylène séparateur sont éliminés
suivant un mécanisme probable de déshydrofluoration de type E2, suivi dans un deuxième temps,
d’une addition-élimination.
Le composé 87 est alors facilement hydrogéné avec du palladium sur charbon comme
catalyseur et ceci avec un rendement de 78%.
Pour introduire le brome en α de la fonction acide, nous avons de nouveau utilisé les
conditions de type Hell-Volhard-Zelinsky 219 , la chaîne fluorée n’étant plus directement liée au
carbone concerné, la réaction devrait s’avérer plus aisée, malheureusement aucune bromation
n’est observée.
88
31b
87
Pour contourner le problème, nous avons tenté de synthétiser le composé 90 en partant de
l’acide α-bromé 82 obtenu précédemment.
90
82
Br
89
199

200
VOIE B
Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
Les conditions utilisées pour la synthèse d’éther d’énol sont applicables au dérivé bromé et
le composé 89 est facilement obtenu avec un rendement légèrement inférieur à 80%. Ce composé
doit ensuite être hydrogéné, malheureusement cette réaction n’a pas abouti, la liaison C-Br étant
peut-être trop fragile pour résister aux conditions d’hydrogénation.
5.1.3. Conclusion et perspectives
Nous avons mis au point une synthèse efficace d'α-bromoacide mais la synthèse d’α-
aminoacides perfluorés n’a pas abouti pour l’instant, la mise au point de conditions spécifiques
s’avérant indispensables. Les composés visés possédant tout de même un fort potentiel , il serait
évidemment très intéressant d’explorer d’autres conditions mais également d’autres voies de
synthèses parallèles.
Nous pouvons citer ici quelques perspectives :
1) Bromation d’un β-cétoester
Cette stratégie consiste à introduire l’atome de brome sur un β-cétoester, ce brome donnant
ensuite l’amine par réaction de substitution nucléophile et la fonction cétone donnant accès à une
autre fonction. Quant au β-cétoester de départ, il peut être aisément synthétisé par hydrolyse
d’une énamine.
F(CF 2) n CH CH COOH
RO
NH 2
F(CF 2) n C CH COOEt
O
Br
Schéma 5-9 : rétrosynthèse 1
F(CF 2) n C CH 2 COOEt
Une bromation directe en α d’un carbonyle a été décrite dans la littérature par Lee 226 , le
réactif employé à cet effet est le réactif de Koser, à savoir l’ [hydroxy(tosyloxy)iodo]benzène ou
HTIB (Figure 5-4) pour tosyler puis du bromure de magnésium, MgBr2 pour bromer. Cette
synthèse qui s’effectue sous micro-ondes semble prometteuse.
H 3C
O
S O I
O
OH
Figure 5-4 : HTIB 227,228
O

Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
2) Réaction de Strecker sur un aldéhyde
F(CF 2) n CH 2 CH COOH
NH 2
F(CF 2) n CH 2 CHO
Schéma 5-10 : rétrosynthèse 2
F(CF 2) n CH 2 CH 2 OH
La première étape correspond à l’oxydation du perfluoroalkyléthanol en aldéhyde, qui est
largement décrite dans la littérature avec notamment le chlorochromate de pyridinium comme
agent oxydant 229 , suivie d’une réaction de Strecker avec NaCN, NH4Cl sur ce dernier pour
donner l’α-aminoacide.
5.2. LES DÉRIVÉS DE TYPE IMINES
5.2.1. Synthèse des imines
Initialement, le but de la réaction était de synthétiser un amide à partir de l’acide insaturé
32. Cette réaction a été réalisée par activation de l’acide par SOCl2 (cf. paragraphe 3.3.1) mais au
préalable, nous avions tenté de déshydrater le carboxylate d’ammonium correspondant par reflux
azéotropique.
F(CF 2) 8 CF CH COOH
32c
H(CH 2) 6NH 2
MeOH
F(CF 2) 8 CF CH COO
Schéma 5-11 : synthèse envisagée
H 3N (CH 2) 6H
toluène reflux
F(CF 2) n-1 CF CH CONH (CH 2) 6H
Les analyses de cette réaction ne montrent aucune présence de l’amide, mais les
caractéristiques IR et RMN permettent d’identifier le produit comme une imine décarboxylée, ce
résultat avait déjà été observé par S. Thiébaut 175 .
201

202
Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
Pour expliquer la formation de ce composé, nous pouvons proposer le mécanisme suivant :
F(CF 2) 8 CF CH COOH
F(CF 2) 8 C CH 3
N(CH 2) 6H
F(CF 2) 8 C CH 2
H
prototropie
N(CH 2) 6H
H(CH 2) 6NH 2
décarboxylation
F(CF 2) 8 CF CH COO H 3N (CH 2) 6H
H(CH 2) 6NH 2
F
O
F(CF2) 8 C C C O H3N (CH2) 6H
H
NH(CH 2) 6H
O
F(CF 2) 8 C CH C
H
NH(CH 2) 6H
addition
Schéma 5-12 : mécanisme de formation de l’imine
élimination
O
H 3N (CH 2) 6H
La première étape est la formation du carboxylate d’ammonium, puis l’amine s’additionne
selon un mécanisme d’addition-élimination pour former l’ènammonium. Ce dernier joue alors le
rôle de donneur de proton pour aider à la décarboxylation. L’amine additionnée étant primaire, il
reste un hydrogène sur l’atome d’azote, l’étape ultime est donc une prototropie selon le schéma
d’équilibre classique imine-ènamine, à noter que celui-ci est très largement déplacé vers la forme
imine.
Cette réactivité particulière mise en évidence lors de travaux antérieurs, n’avait pas encore
été exploitée, nous avons donc voulu vérifier son efficacité avec différentes amines primaires, et
explorer l’utilité de ces imines pour la synthèse de nouveaux composés perfluorés.

Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
Cette réaction a donc été testée avec différentes amines primaires :
F(CF 2) n-1 CF CH COOH
b : n = 6 , c : n = 8
R-NH 2
toluène
reflux 24h*
Schéma 5-13 : synthèse de différentes imines
F(CF 2) n-1 C CH 3
N-R
91 à 96
Le Tableau 5-1 rassemble les rendements obtenus lors de cette réaction :
R- H(CH2)6- H(CH2)8- HO-CH2CH2- PhCH2- p-MeO-C6H4- PhCH2CH(COOMe)-
91 92 93 94 95 96
b 84% 92% - 83% - -
c 90% - 83% 82% 86% 93%
Tableau 5-1 : rendements
Les résultats montrent que cette synthèse est possible et avec de bons rendements pour
diverses amines primaires, qui ont toutes un intérêt potentiel.
hybrides.
32
Tout d’abord, l’utilisation d’amines grasses donne accès à des composés bicaténaires
L’éthanolamine, quant à elle, permet d’apporter une hydrophilie au composé. Par contre,
cette réaction s’est révélée impossible avec la 2-amino-2-méthylpropanol, certainement à cause
de l’encombrement stérique. La benzylamine, qui réagit également très bien, libère aisément la
fonction amine par hydrogénation.
* pour 96, 3 jours de reflux
Cette réaction est également valable pour former des bases de Schiff comme nous le
voyons ici avec la 4-méthoxyaniline, avec toujours de très bons rendements.
Enfin, un acide aminé a également pu être utilisé pour former une imine : la phénylalanine
estérifiée avec un méthyle, ce qui permet d’introduire de nouvelles fonctionnalités sur la
molécule. Toutefois, ici, la réaction est assez délicate : en effet, cet acide aminé est disponible
sous forme de chlorhydrate d’ammonium, or il doit être sous forme amine pour être réactif. Nous
avons donc ajouté au milieu réactionnel 1,05 équivalent de triéthylamine, mais dans ces
conditions la réaction n’a pas lieu. Il a donc fallu isoler l’acide aminé sous forme neutre puis
ensuite l’ajouter au milieu réactionnel. D’autre part, cette réaction nécessite trois jours de
chauffage à reflux dans le toluène pour qu’elle soit totale.
203

204
Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
Les rendements de cette réaction sont tous très bons mais ce sont des rendements bruts. En
effet, les imines obtenues sont des liquides visqueux difficilement purifiables par
chromatographie sur gel de silice sous peine d’hydrolyse sous forme de cétone. Nous avons donc
préféré les utiliser telles quelles pour la suite.
5.2.2. Utilisation des imines
5.2.2.1. Hydrogénation
Nous avons voulu tester la réduction de ces imines en amines secondaires :
F(CF 2) 8 C CH 3
N-R
H 2 / Pd
MeOH
50°C 80bars 16h
F(CF 2) 8 CH CH 3
NH-R
92b R- = H(CH2)8- 97b
96c R- = PhCH2CH(COOMe)- 98c
b : n = 6 , c : n = 8
Schéma 5-14 : synthèse d’amines par hydrogénation
L’imine, dissoute dans du méthanol, est soumise à une pression de dihydrogène en
présence de palladium sur charbon à 10% comme catalyseur. L’amine correspondante est
obtenue avec un rendement de 72%. La présence d’une fonction amine au cours de la réaction
peut expliquer ce rendement moyen, l’amine étant un poison du catalyseur.
Le composé 97b a une structure de tensioactif bicaténaire hybride même si sa tête polaire
est peu importante, il peut donc constituer l’un des tensioactifs parents d’un système
catanionique.
Quant au composé 98c, il donne accès à un acide aminé porteur d’une chaîne perfluorée.
L’intérêt serait donc de pouvoir obtenir un peptide porteur d’une chaîne latérale perfluorée :
F(CF 2) n-1 CH CH 3
C
O
N CH C
PhH 2C
O
NH
Figure 5-5 : structure visée
Pour cela, nous avons tenté de réaliser un couplage entre la (Z)phénylalanine et la fonction

Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
amine de 98c. Différentes méthodes ont été utilisées : activation au chlorure de thionyle, au
DCCI, au BOP mais aucune n’a permis d’observer un couplage. L’amine étant secondaire, elle
est certainement peu réactive. Nous avons tout de même tenté de l’acyler avec du chlorure
d’acétyle ou de l’anhydride acétique mais une nouvelle fois, aucun produit d’acylation n’est
observé.
5.2.2.2. Addition de nucléophiles
Les imines sont des synthons sensibles aux attaques de nucléophiles.
Nous avons donc voulu tester l’addition de cyanure car cette réaction donnerait accès à des
α-aminoacides perfluorés comme le montre le schéma rétrosynthétique ci-dessous :
F(CF 2) n-1 C CH 3
COOH CN
NH 2
F(CF 2) n-1 C CH 3
NH-CH 2Ph
Schéma 5-15 : rétrosynthèse
F(CF 2) n-1 C CH 3
N-CH 2Ph
La structure de cet α-aminoacide est intéressante puisque la présence du méthyle empêche
la déshydrofluoration en α de l’acide.
La première étape est donc l’addition du cyanure. Dans un premier temps nous avons
choisi le cyanure de sodium comme réactif associé à un acide de Lewis : MgBr2 mais aucune
réaction n’est observée. Le problème de ce réactif minéral est justement sa non-solubilisation
dans les solvants organiques d’où sa difficulté d’utilisation, nous l’avons utilisé en suspension
mais cela n’a pas été suffisant.
En 2006, Brigaud 230 a décrit l’addition de cyanure sur une imine trifluorométhylée avec du
cyanure de triméthylsilyle comme réactif et du bromure de magnésium comme acide de Lewis.
La réaction est réalisée à température ambiante dans du dichlorométhane (Schéma 5-16).
CH 3
N-CHPh
CF 3 C Ph
TMSCN 1,5 éq.
MgBr 2 1,5 éq.
CH 2Cl 2 25°C
CH3 NH-CHPh
CF 3 C Ph
CN
Schéma 5-16 : addition de cyanure par Brigaud
Nous avons appliqué ces conditions mais au bout de 24 heures, la réaction n’est pas totale.
205

206
Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
Un apport d’énergie par chauffage semble nécessaire, nous avons opté pour le chauffage par
micro-ondes, le solvant est remplacé par du THF et tous les réactifs sont introduits dans un tube
scellé. Un suivi par CCM indique que la réaction est totale au bout de 3 heures de chauffage à
75°C.
TMSCN 1,5 éq.
CN
F(CF2) n-1 C CH3 N-CH2Ph MgBr2 1,5 éq.
THF 3h 75°C
F(CF2) n-1 C CH3 NH-CH2Ph 94 μW
99
b : n = 6 , c : n = 8
Schéma 5-17 : addition de cyanure
Le rendement non optimisé est de 70%. L’acide de Lewis MgBr2 est indispensable car sans
lui, aucune addition n’a lieu même en chauffant de la même manière à 75°C.
Nous avons également fait quelques essais avec un réactif similaire, l’azoture de
triméthylsilyle. L’addition d’un motif N3 permettrait d’accéder facilement à des triazoles
fonctionnalisables comme le montre le Schéma 5-18, chaque groupement R pouvant être
différents et permattant l’introduction soit une partie hydrophile, soit une fonction désirée
.
N
N
N
F(CF 2) n-1 C CH 3
NH-R
R'
R''
N 3
F(CF 2) n-1 C CH 3
NH-R
Schéma 5-18 : rétrosynthèse possible
F(CF 2) n-1 C CH 3
Malheureusement, en utilisant les mêmes conditions (sans utilisation du micro-ondes),
l’azoture ne se forme pas. Plusieurs paramètres ont alors été modifiés pour tenter d’obtenir le
produit désiré, les différents essais sont récapitulés dans le Tableau 5-2. Nous avons voulu
établir des conditions avec un chauffage classique et non aux micro-ondes (sauf pour l’essai F).
Chaque réaction est laissée sous agitation pendant 24 heures, excepté l’essai F où le temps de
chauffage n’est que de 40 minutes.
N-R

Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques
essais imine réactif acide Lewis solvant température résultat
A 94c TMSN3 1,5 éq. MgBr2 1,5 éq. CH2Cl2 25°C départ
B 94c NaN3 10 éq. MgBr2 2 éq. CHCl3 61°C départ
C 94c NaN3 10 éq. MgBr2 2 éq. acétone 56°C départ
D 94c TMSN3 1,5 éq. BiCl3 0,5 éq. ClCH2CH2Cl 83°C départ
E 95c TMSN3 1,5 éq. BiCl3 0,5 éq. ClCH2CH2Cl 83°C départ
F 94c TMSN3 2 éq. BiCl3 0,1 éq. - 100°C (μW) départ
Tableau 5-2 : récapitulatif des tests d’addition d’azoture
L’essai A reprend les conditions employées au préalable avec TMSCN sans succès. Etant
donné la bonne réactivité de NaN3, quand il est utilisé en large excès, pour substituer le fluor (cf.
paragraphe 3.3.2), nous avons testé ce réactif mais l’imine de départ est toujours récupérée
(essais B et C). Pour l’essai D, le bromure de magnésium a été remplacé par du chlorure de
bismuth sans plus de succès. Une base de Schiff 95c a ensuite été utilisée comme imine de départ
dans l’espoir qu’elle présenterait une meilleure réactivité mais elle est intégralement récupérée à
la fin de la réaction. Un dernier essai a été réalisé sans solvant mais on retrouve toujours le
produit de départ. La réactivité de CN - est manifestement bien différente de celle de N3 - .
5.3. CONCLUSION
La synthèse d’α-bromo acides perfluorés a été réalisée avec de bons rendements, celle d’α-
aminoacides analogues de la thréonine n’a pas encore abouti, mais elle nous a permis d’élargir
nos connaissances sur la réactivité de ces composés perfluorocarbonés. D’autre part, une
synthèse originale d’imines perfluorées a été mise au point, elle donne des rendements élevés et
elle autorise l’utilisation d’amines primaires avec des fonctions variées, du moment que
l’encombrement stérique est limité. Ces imines donnent facilement accès à des amines
secondaires par hydrogénation, le carbone électropositif de l’imine est un site propice aux
additions nucléophiles qui permet l’introduction de nouvelles fonctionnalités sur la molécule.
Cette étude préliminaire nous a donc offert de nouvelles perspectives afin d’engager de
nouveaux composés aux propriétés diverses dans des systèmes catanioniques
207

208
Chapitre 5 : Autres partenaires ioniques

Chapitre 6 : Conclusion générale
6. CONCLUSION GENERALE
209

210
Chapitre 6 : Conclusion générale
L’objectif de ce travail était de préparer des systèmes catanioniques tensiobioactifs. Pour
cela, nous devions tout d’abord synthétiser divers tensioactifs aux propriétés complémentaires
puis les associer en système catanionique.
Nous avons choisi de nous intéresser, dans un premier temps, à l’association de deux types
d’hétérocycles présents dans un grand nombre de molécules biologiquement actives : le premier
correspondant à un 1,2,3-triazole et le deuxième à un monobactame. Ces deux composés devant
être associés par liaison ionique, une fonction ionisable de type amine ou acide a été introduite
au sein de chaque amphiphile. Au contact l’une de l’autre, ces deux fonctions réagissent
instantanément, selon une réaction acide base, pour donner le carboxylate d’ammonium
correspondant.
Dans une première partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’amphiphiles
comportant un cycle monobactame, reconnu pour son activité antibiotique.
Dans un premier temps, des composés précédemment synthétisés au laboratoire, par
cyclisation 1,4, nous ont servi de structure de base. Ils ont ensuite été modifiés par insertion
d’une fonction ionisable, mais également par addition d’un motif polyéthoxylé afin d’augmenter
leur hydrophilie. La fonction acide s’est révélée très facile d’introduction, quant au composé
porteur d’une fonction amine, sa purification, qui a posé un certain nombre de problèmes,
nécessitera quelques études complémentaires. Le greffage, par liaison de type amide ou ester, de
divers modules hydrophiles polyéthoxylés a été réalisé avec succès. La mesure de tension
superficielle des solutions aqueuses de ces composés a révélé une activité de surface pour chacun
d’entre eux, la CAC a pu être déterminée pour les composés les plus hydrophiles. Pour sa part, le
monobactame polyéthoxylé a donné lieu à un abaissement remarquable de la tension
superficielle de l’eau juqu’à une valeur de 13 mN/m, fait très rarement observé dans le cas d’un
dérivé hydrogénocarboné.
Dans un deuxième temps, nous nous sommes orientés vers une synthèse originale de β-
aminoacides perfluorés. Ce sont les précurseurs des monobactames synthétisés par cyclisation
1,2. La nouvelle stratégie présentée est efficace, elle permet d’envisager par la suite des
synthèses stéréosélectives de ce type de composés fluorocarbonés.
Dans la seconde partie de ce mémoire, nous avons présenté la synthèse de trois types de
triazoles. Ce motif hétérocyclique, introduit dans l’un des tensioactifs parents, a été initialement
choisi pour les différentes propriétés biologiques qui lui sont attribuées, en particulier des
propriétés anti-β-lactamases. La mise au point de la synthèse de ces triazoles s’est révélée

Chapitre 6 : Conclusion générale
particulièrement intéressante en elle-même, d’où un intérêt porté sur un large échantillon de
structures. D’autre part, nous nous sommes focalisés sur la synthèse d’amphiphiles hautement
fluorés connus pour leurs propriétés physico-chimiques remarquables.
Un premier type de triazoles est obtenu très facilement par cycloaddition 1,3-dipolaire.
Cette réaction a par ailleurs démontré l’utilité d’une activation par micro-ondes pour réduire
considérablement le temps de chauffage. Un tensioactif bolaforme a pu être synthétisé dans les
mêmes conditions. Exploiter sa synthèse ainsi qu’approfondir des études physico-chimiques par
la suite, présenterait un intérêt certain. D’autre part, l’utilisation d’un alcyne dissymétrique
comme dipolarophile a montré une remarquable régiosélectivité de la réaction. L’isomère
majoritaire isolé est ensuite fonctionnalisé par greffage d’une diamine triéthoxylée, de façon à
augmenter son hydrophilie, tout en obtenant un composé ionisable en ammonium.
Le comportement de ses composés a été étudié à l’interface eau / air, par mesure de la
tension superficielle des solutions aqueuses correspondantes en milieu dilué, et par établissement
de diagrammes de phases binaires en milieu concentré. Toutes les structures ont montré une
activité de surface. Les triazoles porteurs d’une (ou deux) fonction(s) acide se révélant plutôt
hydrophobes, nous avons alors étudié l’influence de l’échange du contre ion sodium par
différentes amines hydrophiles. Cette nouvelle association a permis d’augmenter le pouvoir
tensioactif et d’observer la formation de cristaux liquides de structure lamellaire. Concernant les
triazoles polyéthoxylés, ils présentent des propriétés tensioactives importantes, caractéristiques
des dérivés fluorocarbonés, de plus, ils forment des cristaux liquides de structure hexagonale.
Par contre, les triazoles n’ont montré aucune agressivité vis-à-vis du mycélium fongique
Coriolus Versicolor lors des tests antifongiques effectués.
L’orientation vers un deuxième type de triazole a ensuite été motivée par le désir de
disposer d’un triazole ionisable en carboxylate, de plus grande hydrophilie. Malgré de
nombreuses tentatives, la délicate hydrolyse de simples fonctions ester d’éthyle ou de méthyle ne
nous a pas permis d’aboutir à la synthèse d’un tensioactif ionique. Cependant, cette étude nous a
permis d’approfondir nos connaissances sur la réactivité particulière des azides vinyliques
perfluorés, d’aborder la synthèse par voie enzymatique et d’observer l’influence de longues
chaînes polyéthylène glycol sur l’arrangement du composé en solution aqueuse.
Nous nous sommes donc tournés vers une troisième structure obtenue par cyclisation
intramoléculaire. Une fois les conditions optimisées, ce type de composé est obtenu aisément et
avec des rendements quantitatifs. L’introduction de divers motifs par alkylation d’un atome
211

212
Chapitre 6 : Conclusion générale
d’azote du cycle triazole a été réalisée avec succès, grâce à une activation par micro-ondes. Cette
réaction permet une modulation aisée de la HLB de ces composés. Quant à l’étude physico-
chimique préliminaire de ce troisième type de triazoles, elle a révélé un pouvoir tensioactif
intéressant du triazole non alkylé de départ mais également une grande hydrophilie.
Dans une troisième partie, nous avons abordé la formation de systèmes catanioniques par
réaction acide base entre une fonction acide et une fonction amine. Diverses associations ont été
effectuées, à partir des structures monobactames et triazoles étudiées précédemment. Les études
de tension superficielle ont confirmé le comportement original des systèmes catanioniques, qui
ne résulte pas de l’addition des propriétés des tensioactifs parents. Des phénomènes de synergie
particulièrement originaux ont été observés, tout spécifiquement dans le cas des sytèmes
catanioniques hybrides.
Il serait intéressant de réaliser ultérieurement, une étude physico-chimique plus complète
des systèmes catanioniques, en établissant leurs diagrammes de phase et en caractérisant les
agrégats formés et plus particulièrement en tentant d’observer la formation de vésicules.
Une étude préliminaire des propriétés antibactériennes de quelques systèmes catanioniques
et de leurs tensioactifs parents a révélé une activité encourageante pour certain d’entre eux, la
poursuite de ces tests est actuellement en cours.
Enfin, les propriétés physico-chimiques remarquables des tensioactifs perfluorés et des
systèmes catanioniques, qui ont été confirmées dans ce travail, nous ont poussé à nous intéresser
à la synthèse de nouveaux composés perfluoroalkylés pouvant être engagés, par la suite, dans un
système catanionique. Nous avons étudié la synthèse et la réactivité d’α-bromoacides et d’imines
perfluoroalykylés, dans le but d’atteindre notamment, des analogues perfluorés d’α-aminoacides
ainsi que des peptides porteurs d’une chaîne latérale perfluorée.
Notre objectif initial a globalement été atteint, mais ce travail offre tout de même de
nombreuses perspectives tant du point de vue de la synthèse et de l’étude de la réactivité des
composés perfluorés que du point de vue des propriétés physico-chimiques et biologiques.

Chapitre 7 : Partie expérimentale
7. PARTIE EXPERIMENTALE
213

214
7.1. GENERALITES
ATR.
Chapitre 7 : Partie expérimentale
Les points de fusion ont été mesurés sur un banc de Kofler et ne sont pas corrigés.
Les spectres infra-rouge (IR) ont été réalisés sur spectromètre PERKIN-ELMER FTIR en
Les expériences RMN 1 H, 13 C ou 19 F ont été réalisées sur des spectromètres Brucker
AC200, AC250 ou DRX400 selon la résolution souhaitée. Les déplacements chimiques sont
donnés en ppm par rapport au TMS (tétraméthylsilane) comme référence interne pour les
spectres 1 H et par rapport au CFCl3 pour les spectres 19 F.
Les analyses élémentaires ont été réalisées au service d’analyse élémentaire de l’UMR-
7565 de l’UHP à Nancy sur un appareil Thermofinnigan FlashEA 1112 ou au Service Central
d’Analyses CNRS de Vernaison pour les atomes de fluor.
L’évolution des réactions est suivie qualitativement par chromatographie sur couche mince
(ccm) réalisée sur plaques de silice KIESELGEL 60F 254 MERCK ou par spectrométrie IR.
Les expériences sous irradiations micro-ondes ont été réalisées à l’aide d’un four de
synthèse CEM Discover équipé d’une sonde de température infra-rouge ou d’un four domestique
Whirlpool Maximo (750 W).
7.2. MONOBACTAMES
7.2.1. Monobactames à module ionisable (type 1)
7.2.1.1. Transformation du groupement hydroxyméthyle
1) Estérification entre la phénylalanine et le décanol : produit 4b
Dans un réacteur muni d’un Dean Stark, on introduit 0,03 mol de phénylalanine, 0,03 mol
de décanol et 0,039 mol d’APTS dans 100 ml de toluène. Le mélange sous agitation est porté à
reflux pendant 12 heures. Après retour à température ambiante, le mélange est lavé 3 fois avec
une solution de soude 0,1 N. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l’acétate d’éthyle, les phases
organiques réunies sont ensuite séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression
réduite. Le résidu est alors additionné à 50 ml d’une solution d’HCl éthéré et le mélange est
laissé sous agitation pendant 1 heure. Le précipité est filtré puis lavé avec 50 ml d’éther.

4b
Chapitre 7 : Partie expérimentale
a b c d e f
CH3(CH2) 8CH2O CO CH NH3 Cl
Ph
h
CH2 g
purification : recristallisation dans un mélange acétone / éther
aspect : cristaux blancs
rendement : 80%
point de fusion : 117°C
IR : ν(cm -1 ) 3500 (NH3 + ) ; 1730 (C=O)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,5 (m, 16H, Hb) ; 3,4 (m, 2H, Hg) ; 4,0 (t, 2H,
Hc) ; 4,4 (m, 1H, He) ; 7,3 (m, 5H, Hh)
2) Couplage au BOP avec l’acide (3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2-méthyl)propionique :
produits 5a et 7b
Dans un réacteur, 30 mmol d’amine (1a ou 4b) sont introduites dans 50 ml d’acétonitrile
anhydre. 2,5 équivalents de triéthylamine sont ensuite additionnés, 1 équivalent d’acide (3-
hydroxy-2-hydroxyméthyl-2méthyl)propionique et 1 équivalent de BOP. Le mélange est laissé
sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. Le solvant est partiellement éliminé
sous pression réduite et le résidu est additionné à 20 ml d’une solution aqueuse de HCl 1N. La
phase aqueuse est extraite à l’éther, la phase éthérée est alors lavée successivement par une
solution de HCl 1N, une solution saturée en NaCl, une solution de NaHCO3 et de nouveau par
une solution de NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous
pression réduite.
5a
purification : lavage à l’éther de pétrole
aspect : solide blanc
rendement : 90%
point de fusion : 40°C
IR : ν(cm -1 ) 3200-3600 (O-H) ; 1632 (C=O)
CH3(CH2) 6CH2 NHCO
a b c d e
CH 2OH
C
f g
CH2OH h i
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,87 (t, 3H, Ha) ; 1,09 (s, 3H, Hg) ; 1,2 à 1,5 (m, 12H, Hb) ; 3,25 (t,
2H, Hc) ; 3,74 (m, 4H, Hh) ; 7,07 (s large, 1H, Hd)
CH 3
215

216
7b
Chapitre 7 : Partie expérimentale
a b c d e f i
CH3(CH2) 8CH2O CO CH NHCO
Ph
h
CH2 g
purification : chromatographie sur gel de silice (AcOEt / hexane)
aspect : liquide visqueux
rendement : 95%
CH 2OH
C
j k
CH2OH l m
IR : ν(cm -1 ) 3200-3600 (O-H) ; 1730 (C=Oester) ; 1680 (C=Oamide)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,09 (s, 3H, Hk) ; 1,2 à 1,5 (m, 16H, Hb) ; 3,2 (m, 2H,
Hg) ; 3,6 (m, 4H, Hl) ; 3,9 (t, 2H, Hc) ; 4,4 (m, 1H, He) ; 7,2 (m, 5H, Hh) ; 7,6 (s large, 1H, Hf)
3) Préparation des hexafluorophosphates d’alkylphosphonium : produits 8a et 10b
Dans un réacteur muni d’un thermomètre et d’une ampoule de coulée, 26 mmol de diol 5a
ou 7b sont introduites dans 100 ml de THF. 2,5 équivalents de CCl4 sont ensuite additionnés à ce
mélange. La solution est homogénéisée sous agitation, un flux d’azote sec étant maintenu dans le
réacteur. La température est alors abaissée à -30°C. Un équivalent de TDAP en solution dans 30
ml de THF, est introduit goutte à goutte dans le mélange. Après 4 heures de réaction à -30°C, 20
ml d’eau sont additionnés. Après quelques minutes sous agitation, le mélange est laissé revenir à
température ambiante. Le THF est ensuite éliminé sous pression réduite et le résidu est lavé 3
fois à l’éther. La phase aqueuse est additionnée à une solution de 65 mmol de KPF6 dans 30 ml
d’eau et le précipité laiteux obtenu est extrait 3 fois par du dichlorométhane. La phase organique
CH 3
est alors séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
8a
CH3(CH2) 6CH2 NHCO
a b c d e
purification : cristallisation dans l’éther
aspect : solide blanc
rendement : 85%
point de fusion : 55°C
IR : ν(cm -1 ) 3200-3600 (O-H) ; 1680 (C=O)
j k
CH2O P(NMe2) 3
C
f g
CH2OH h i
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 0,87 (t, 3H, Ha) ; 1,09 (s, 3H, Hg) ; 1,2 à 1,5 (m, 12H, Hb) ; 2,89
(d, 18H, Hk) ; 3,22 (t, 2H, Hc) ; 3,78 (m, 2H, Hh) ; 4,37 (AB, 2H, Hj)
CH 3
PF 6

aspect : cire
rendement : 85%
10b
Chapitre 7 : Partie expérimentale
a b c d e f i
CH3(CH2) 8CH2O CO CH NHCO
Ph
h
CH2 g
n o
CH2O P(NMe2) 3
C
j k
CH2OH l m
CH 3
IR : ν(cm -1 ) 3200-3600 (O-H) ; 1730 (C=Oester) ; 1680 (C=Oamide)
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,0 (s, 3H, Hk) ; 1,2 à 1,5 (m, 16H, Hb) ; 2,7 (d,
18H, Ho) ; 3,2 (m, 2H, Hg) ; 3,6 (m, 4H, Hl) ; 3,9 (t, 2H, Hc) ; 4,4 (AB, 2H, Hn) ; 4,8 (m, 1H,
He) ; 7,2 (m, 5H, Hh) ; 7,6 (s large, 1H, Hf)
4) Cyclisation en monobactame : produits 11a et 13b
Dans un réacteur, 21 mmol d’alcool activé 8a ou 10b sont introduites avec 3 équivalents de
K2CO3 dans 100 ml d’acétone. Le mélange est porté à reflux pendant 24 heures. Quand le milieu
est refroidi, il est filtré sur de la célite. Le filtrat est évaporé sous vide puis 50 ml d’éther sont
ajoutés au résidu obtenu, un précipité se forme, il est filtré puis le filtrat est évaporé sous vide.
11a
CH 3(CH 2) 6CH 2 N
a b c
j
f
e
g
CH3 O
CH2OH h i
purification : chromatographie sur gel de silice (AcOEt / hexane)
aspect : liquide visqueux incolore
rendement : 70%
IR : ν(cm -1 ) 3200-3600 (O-H) ; 1647 (C=O)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,87 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,5 (m, 15H, Hb et Hg) ; 3,16 (AB, 2H, Hj) ;
3,19 (t, 2H, Hc) ; 3,69 (AB, 2H, Hh)
13b
a b c d e
CH3(CH2) 8CH2O CO CH
Ph
h
CH2 g
purification : chromatographie sur gel de silice (AcOEt / hexane)
aspect : liquide visqueux incolore
rendement : 60%
IR : ν(cm -1 ) 3200-3600 (O-H) ; 1727 (C=O)
n
N
i
j
k
CH3 O
CH2OH l m
PF 6
217

218
Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,5 (m, 17H, Hb et Hk) ; 2,9 à 3,7 (m, 6H, Hl, Hn
et Hg) ; 4,1 (t, 2H, Hc) ; 4,7 (m, 1H, He) ; 7,2 (m, 5H, Hh)
5) Addition de l’anhydride succinique : produits 14a et 15b
Dans un réacteur muni d’un réfrigérant et d’une ampoule de coulée, 10 mmol de
monobactame 11a ou 13b sont introduites dans 50 ml de pyridine puis 1 équivalent d’anhydride
succinique et 0,1 équivalent de DMAP sont additionnés. Le mélange est mis sous agitation et
maintenu à reflux pendant 24 heures. Le maximum de pyridine est éliminé sous vide puis le
résidu est repris par de l’éther, la phase organique est lavée par une solution de NH4Cl 0,5 M,
puis par de l’eau. Elle est ensuite séchée sur MgSO4 puis le solvant est évaporé sous pression
réduite.
14a
CH 3(CH 2) 6CH 2 N
a b c
j
f
e
g
CH3 O
CH2O CO CH2CH2 COOH
h k l m n
purification : chromatographie sur gel de silice (AcOEt / hexane)
aspect : solide blanc
rendement : 80%
point de fusion : 74°C
IR : ν(cm -1 ) 3200-3600 (O-H) ; 1728 (C=O)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,87 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,5 (m, 14H, Hb) ; 1,34 (s, 3H, Hg) ; 2,68 (m,
4H, Hl et Hm) ; 3,16 (AB, 2H, Hj) ; 3,19 (t, 2H, Hc) ; 4,21 (s, 2H, Hh)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 14,5 (Ca) ; 17,0 (Cg) ; 23 à 32,2 (Cb, Ck et Cl) ; 42,0 (Cc) ; 50,5 (Cj) ;
53,9 (Cf) ; 65,7 (Ch) ; 170,7 (Ck) ; 172,2 (Cn) ; 177,1 (Ce)
15b
a b c d e
CH3(CH2) 8CH2O CO CH
Ph
h
CH2 g
n
N
i
j
k
CH3 purification : chromatographie sur gel de silice (AcOEt / hexane)
aspect : liquide visqueux
rendement : 80%
IR : ν(cm -1 ) 3200-3600 (O-H) ; 1733 (C=O)
O
CH2O CO CH2CH2 COOH
l o p q r s
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,5 (m, 17H, Hb et Hk) ; 2,5 (m, 4H, Hp et Hq) ;
2,9 à 3,4 (m, 4H, Hn et Hg) ; 4,1 (m, 4H, Hl et Hc ) ; 4,7 (m, 1H, He) ; 7,2 (m, 5H, Hh)

Chapitre 7 : Partie expérimentale
6) Addition d’une fonction azide : produit 17b
Dans un réacteur muni d’un thermomètre et d’une ampoule de coulée, 26 mmol
de monobactame 13b sont introduites dans 100 ml de THF. 2,5 équivalents de CCl4 sont ensuite
additionnés à ce mélange. La solution est homogénéisée sous agitation, un flux d’azote sec étant
maintenu dans le réacteur. La température est alors abaissée à -30°C. Un équivalent de TDAP en
solution dans 30 ml de THF, est introduit goutte à goutte dans le mélange. Après 4 heures de
réaction à -30°C, 20 ml d’eau sont additionnés. Après quelques minutes sous agitation, le
mélange est laissé revenir à température ambiante. Le THF est ensuite éliminé sous pression
réduite et la phase aqueuse est lavée 3 fois à l’éther. La phase aqueuse est additionnée à une
solution aqueuse de 5 équivalents d’azoture de sodium et le précipité laiteux obtenu est extrait 3
fois par du dichlorométhane. La phase organique est alors séchée sur MgSO4 et le solvant est
évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite lavé à l’éther puis il est introduit dans
un ballon avec 100 ml de toluène. L’ensemble est porté à reflux pendant 12 heures. Après retour
à température ambiante, le précipité est filtré.
17b
a b c d e
CH3(CH2) 8CH2O CO CH
Ph
h
CH2 g
purification : chromatographie sur gel de silice (AcOEt / hexane)
aspect : liquide visqueux incolore
rendement : 60%
IR : ν(cm -1 ) 2102 (N3) ; 1740 (C=O)
n
N
i
j
k
CH3 O
CH2N3 l
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,5 (m, 17H, Hb et Hk) ; 2,9 à 3,7 (m, 6H, Hl, Hn
et Hg) ; 4,1 (t, 2H, Hc) ; 4,7 (m, 1H, He) ; 7,2 (m, 5H, Hh)
7) Réduction de la fonction azide en amine : produit 18b
Dans un réacteur muni d’une ampoule de coulée, 3 mmol de monobactame 17b sont mises
en solution dans 20 ml de méthanol, puis 2 équivalents de SnCl2 dissous dans du méthanol sont
additionnés. Le mélange est laissé sous agitation pendant 24 heures. Le solvant est ensuite
évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris à l’éther, la phase organique est lavée à l’eau,
séchée sur MgSO4 puis le solvant est évaporé sous pression réduite.
219

220
aspect : liquide jaune
rendement : 95% brut
18b
Chapitre 7 : Partie expérimentale
a b c d e
CH3(CH2) 8CH2O CO CH
Ph
h
IR : ν(cm -1 ) 1736 (C=Oester) ; 1691 (C=Ocycle)
7.2.1.2. Monobactames polyéthoxylés
CH2 g
n
N
i
j
k
CH3 O
CH2NH2 l o
8) Protection de la lysine sous forme d’ester benzylique : produit 20
Dans un monocol muni d’une garde à CaCl2, 4 mmol de Cs2CO3 sont dissoutes dans 36 ml
de méthanol et 4 ml d’eau. Cette solution est ajoutée goutte à goutte à 5,4 mmol de Boc-
Lys(Z)OH 19 jusqu’à l’obtention d’un pH neutre. La solution est ensuite évaporée sous pression
réduite et le résidu est séché sous vide pendant une nuit. Le carboxylate de césium séché est
dissous dans 15 ml de diméthylformamide anhydre (distillé sur hydrure de calcium
préalablement) et 1,3 équivalent de bromure de benzyle sont additionnés. Le mélange est agité
durant 16 heures à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le
produit est repris par 30 ml d’acétonitrile et le solide blanc en suspension est filtré. Puis le filtrat
est évaporé pour donner le produit.
aspect : liquide visqueux blanc
rendement : 80%
i j k l m n
(CH2) 3CH2NHCOOCH2Ph (CH3) 3C OOCNH CH COOCH2Ph 20 a b c d e f g h
IR : ν(cm -1 ) 1737 (C=O ester) ; 1667 et 1640 (C=O amide)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 1,2 à 2,2 (m, 15H, Ha et Hi) ; 3,1 (t, 2H, Hj) ; 4,1 (dd, 1H, He) ; 5,1 à
5,3 (m, 4H, Hg et Hm) ; 7,3 à 7,8 (m, 10H, Hh et Hn)
9) Déblocage du groupement protecteur Boc : produit 21
2,8 mmol de Boc(Z)lysiniate de benzyle 20 sont introduits dans un mélange de 10 ml de
THF et de 25 ml d’éther, puis soumis à HCl gazeux durant 30 minutes. Le milieu réactionnel est

Chapitre 7 : Partie expérimentale
agité durant 18 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est alors lavé
par de l’éther ou de l’hexane.
aspect : solide blanc
rendement : 99%
point de fusion : 142°C
i j k l m n
(CH2) 3CH2NHCOOCH2Ph ClH3N CH COOCH2Ph 21 d e f g h
IR : ν(cm -1 ) 1738 (C=O ester) ; 1694 (C=O amide)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 1,4 à 1,9 (m, 6H, Hi) ; 3,1 (t, 2H, Hj) ; 4,1 (dd, 1H, He) ; 5,1 (s, 2H,
Hm) ; 5,3 (AB, 2H, Hg) ; 7,2 à 7,4 (m, 10H, Hh et Hn)
10) Synthèse du bimodule lysine-chaîne hydrophobe : produits 22
Le mode opératoire est identique à 2) mais le traitement est différent. Le produit est repris
par 30 ml d’acétate d’éthyle et le solide blanc obtenu est filtré. Le filtrat est lavé par 20 ml de
HCl 1N, 20 ml d’une solution saturée en NaHCO3 et 20 ml d’une solution saturée en NaCl. Puis
la phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
i j k l m n
(CH2) 3CH2NHCOOCH2Ph CH3(CH2) m-3CH2CO NH CH COOCH2Ph 22 a b c d e f g h
aspect : solide blanc
rendement : 81% (m = 8) ; 90% (m = 12)
point de fusion : 92°C (m = 8) ; 78°C (m = 12)
IR : ν(cm -1 ) 1732 (C=O ester) ; 1634 (C=O amide)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,3 à 1,7 (m, 2m H, Hb et Hi) ; 2,27 (t, 3H, Hc) ; 3,1
(t, 2H, Hj) ; 4,3 (dd, 1H, He) ; 5,1 (s, 2H, Hm) ; 5,3 (AB, 2H, Hg) ; 7,2 à 7,4 (m, 10H, Hh et Hn)
11) Saponification de l’ester benzylique : produits 23
Dans un monocol, 2,1 mmol d’ester sont dissoutes dans 15 ml de méthanol puis 5 éq. de
NaOH 2N (6 ml)sont additionnnés sous agitation. La solution est laissée à température ambiante
pendant 12 heures. Une fois la réaction terminée, on ajoute HCl (1N) jusqu’à l’obtention d’un
précipité blanc. La solution est reprise par 30 ml d’acétate d’éthyle et la phase organique est
séchée avec du MgSO4, le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite.
221

222
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CH3(CH2) m-3CH2CO NH CH COOH
23 a b c d e f g
aspect : solide blanc (m = 8) ; liquide visqueux (m = 12)
rendement : 77% (m = 8) ; 72% (m = 12)
point de fusion : 99°C (m = 8)
IR : ν(cm -1 ) 1694 (C=O)
i j k l m n
(CH2) 3CH2NHCOOCH2Ph RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,3 à 1,7 (m, 2m H, Hb et Hi) ; 2,27 (t, 3H, Hc) ; 3,1
(t, 2H, Hj) ; 4,3 (dd, 1H, He) ; 5,1 (s, 2H, Hm) ; 7,2 à 7,4 (m, 5H, Hn)
12) Fixation d’un motif triéthylène glycol monométhylé : produits 24
Dans un monocol muni d’un Dean Stark, 1,9 mmol d’acide 23 sont dissoutes dans 100 ml
de toluène, 6 éq. d’éther méthylique du triéthylèneglycol et 1 éq. d’acide sulfurique sont ajoutés
successivement. Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures et une solution orangeâtre est
obtenue. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris par 30 ml d’acétate
d’éthyle, la phase organique est lavée par 20 ml d’une solution saturée en NaCl, deux fois par 20
ml d’hydrogénocarbonate de sodium et par 20 ml d’une solution saturée en NaCl. La phase
organique est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
i j k l m n
(CH2) 3CH2NHCOOCH2Ph CH3(CH2) m-3CH2CO NH CH CO OCH2CH2(OCH2CH2) 2Me
24 a b c d e f g h o o p
aspect : liquide visqueux
rendement : 75% (m = 8) ; 69% (m = 12)
IR : ν(cm -1 ) 1737 (C=O ester) ; 1654 (C=O amide)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,8 (m, 2m H, Hb et Hi) ; 2,25 (t, 3H, Hc) ; 3,1
(t, 2H, Hj) ; 3,5 (s, 3H, Hp) ; 3,6 à 3,8 (m, 10H, Hh et Ho) ; 4,2 (m, 2H, Hg) ; 4,4 (dd, 1H, He) ; 5,1
(s, 2H, Hm) ; 7,2 à 7,4 (m, 5H, Hn)
RMN 13 C (MeOD) δ(ppm) 14,9 (Ca) ; 24,1 à 35,4 (Cb et Ci) ; 37,1 (Cc) ; 41,9 (Cj) ; 59,5 (Cp) ;
65,6 à 73,4 (Cm, Cg, Ch et Co) ; 128,3 à 138,9 (Cn) ; 159,1 173,9 et 176,6 (Cl, Cd et Cf)
13) Protection sélective d’une fonction amine : produit 25
Dans un ballon de 500 ml placé dans un bain d'eau froide, 320 mmol d'(éthylènedioxy)bis-
éthylamine sont dissoutes dans 200 ml de CHCl3 sous agitation. Puis sont ajoutées, pendant une

Chapitre 7 : Partie expérimentale
heure et par portion, 27 mmol de chlorure de triphenylméthyle en maintenant la température du
bain entre 5 et 10 °C. Le mélange est agité jusqu'à ce que la température remonte à l'ambiante.
Le mélange est ensuite lavé par 200 ml de solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4,
le solvant est évaporé sous pression réduite.
25
Ph 3CNH-CH 2CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 2CH 2-NH 2
a b c d e f g h i j
purification : chromatographie sur gel de silice (Et2O / MeOH)
aspect : liquide visqueux incolore
rendement : 90%
IR : ν(cm -1 ) 3382 (NH2)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,85 (s large, 3H, Hc et Hj) ; 2,4 (t, 2H, Hd, 3 J = 5,2 Hz) ; 2,8 (t, 2H, Hi
, 3 J = 5,2 Hz) ; 3,2 à 3,7 (m, 8H, He, Hf, Hg et Hh) ; 7 à 7,5 (m, 15H, Ha)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 42,0 (Ci) ; 43,3 (Cd) ; 70,4 à 73,6 (Ce, Cf, Cg et Ch) ; 126,5 à 129 et
146,4 (Ca)
14) Fixation de la diamine monoprotégée : produits 26
Le mode opératoire est identique à 10) avec 23 comme dérivé acide et 25 comme amine.
26
i j k l m n
(CH2) 3CH2NHCOOCH2Ph CH3(CH2) m-3CH2CO NH CH CO NH(CH2CH2O) 2CH 2CH2NHCPh3 a b c d e f g g h o p q
rendement : 85% (m = 8) ; 90% (m = 12)
IR : ν(cm -1 ) 1634 (C=O)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,8 (m, 2m H, Hb et Hi) ; 2,25 (t, 3H, Hc) ; 2,36
(t, 2H, Ho) ; 3,1 (t, 2H, Hj) ; 3,5 à 3,7 (m, 10H, Hg et Hh) ; 4,3 (dd, 1H, He) ; 5,1 (s, 2H, Hm) ; 7,1
à 7,6 (m, 20H, Hn et Hq)
RMN 13 C (MeOD) δ(ppm) 14,6 (Ca) ; 21 à 37,1 (Cb et Ci) ; 40,4 (Cc) ; 41,7 et 45,1 (Cm et Co) ;
54,1 à 72,9 (Cp, Ce, Cg et Ch) ; 128 à 146 (Cn et Cq) ; 159,1 174,7 et 176,4 (Cl, Cd et Cf)
15) Déblocage du groupement protecteur Z : produits 27
1 mmol de produit 24 est dissoute dans 20 ml de méthanol puis la solution est introduite
dans un autoclave, 0,1g de palladium activé sur charbon est ajouté. Le mélange est ensuite agité
pendant 24 heures à une température de 30°C et sous une pression de 50 bars d’hydrogène. Le
catalyseur est ensuite éliminé par filtration sur célite et le solvant est évaporé sous pression
réduite.
223

224
rendement : 90%
Chapitre 7 : Partie expérimentale
i j k
(CH2) 3CH2NH2 CH3(CH2) m-3CH2CO NH CH CO OCH2CH2(OCH2CH2) 2Me
27 a b c d e f g h o o p
IR : ν(cm -1 ) 1737 (C=Oester) ; 1644 (C=Oamide)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,8 (m, 2m H, Hb et Hi) ; 2,25 (t, 3H, Hc) ; 3,1
(t, 2H, Hj) ; 3,5 (s, 3H, Hp) ; 3,6 à 3,8 (m, 10H, Hh et Ho) ; 4,2 (m, 2H, Hg) ; 4,4 (dd, 1H, He)
16) Synthèse du monobactame : produit 28c
Couplage au BOP avec l’acide (3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2méthyl) propionique
Le mode opératoire est identique à 10) avec le produit 27c comme amine.
rendement : 63%
k l m
n o
CH2OH (CH2) 3CH2NH CO C
p q
CH2OH CH 3
CH3(CH2) m-3CH2CO NH CH CO OCH2CH2(OCH2CH2) 2Me
a b c d e f g h i i j
IR : ν(cm -1 ) 3600-3200 (OH) ; 1736 (C=O ester) ; 1648 (C=O amide)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,8 (m, 2m H, Hb et Hk) ; 2,22 (t, 3H, Hc) ; 3,1
(t, 2H, Hl) ; 3,3 (s, 6H, Hp et Hq) ; 3,5 à 4,5 (m, 17H, He, Hh, Hg, Hi et Hn)
RMN 13 C (MeOD) δ(ppm) 14,4 (Ca) 19 (Cq) ; 23 à 36 (Cb et Ck) ; 37,1 (Cc) ; 41,9 (Cl) ; 52,1
(Ce) ; 59,5 (Cj) ; 65,6 à 73,4 (Cg, Ch et Ci) ; 69 (Cn) ; 172,8 173,4 173,9 (Cm, Cd et Cf)
Préparation de l’hexafluorophosphate d’alkylphosphonium
Le mode opératoire est identique à 3) mais le traitement est différent. Après évaporation du
THF sous pression réduite, le mélange réactionnel est extrait avec 30 ml d’AcOEt. Une solution
de KPF6 (3,6 mmol dans 20 ml d’eau) est ajoutée à la phase aqueuse. Cette phase est extraite
avec 30 ml d’AcOEt puis avec 30 ml de CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur
MgSO4 puis le solvant est évaporé sous pression réduite.

aspect : solide blanc
rendement : 55%
Chapitre 7 : Partie expérimentale
r s
k l m
CH2O P(NMe2) 3 PF6 (CH2) 3CH2NH CO C CH3 p q
CH2OH n o
CH3(CH2) m-3CH2CO NH CH CO OCH2CH2(OCH2CH2) 2Me
a b c d e f g h i i j
IR : ν(cm -1 ) 3600-3200 (O-H) ; 1737 (C=O ester) ; 1647 (C=O amide)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,8 (m, 2m H, Hb et Hk) ; 2,22 (t, 3H, Hc) ; 2,8
(d, 18H, Hs) ; 3,2 (t, 2H, Hl) ; 3,3 (s, 6H, Hp et Hq) ; 3,5 à 4,5 (m, 15H, He, Hh, Hg, Hi et Hn) ; 4,2
(AB, 2H, Hr)
RMN 13 C (MeOD) δ(ppm) 14,9 (Ca) ; 19 (Cq) ; 23 à 36 (Cb et Ck) ; 37,1 (Cc) ; 41,9 (Cl) ; 52,1
(Ce) ; 59,5 (Cj) ; 65,6 à 73,4 (Cg, Ch, Cm et Ci) ; 69 (Cn) ; 172,8 173,4 173,9 (Cm, Cd et Cf)
Cyclisation
Le mode opératoire est identique à 4) .
28c
aspect : solide blanc
rendement : 57%
k l
(CH 2) 3CH 2
r
N
p
m
q
CH3 O
CH2OH n o
CH3(CH2) m-3CH2CO NH CH CO OCH2CH2(OCH2CH2) 2Me
a b c d e f g h i i j
IR : ν(cm -1 ) 3600-3200 (O-H) ; 1737 (C=O ester) ; 1730 (C=O cycle) ; 1647 (C=O amide)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha) ; 1,2 à 1,8 (m, 2m H, Hb et Hk) ; 2,22 (t, 3H, Hc) ; 3,2
(t, 2H, Hl) ; 3,3 (s, 6H, Hp et Hq) ; 3,5 à 4,5 (m, 17H, He, Hh, Hg, Hi, Hn et Hr)
RMN 13 C (MeOD) δ(ppm) 14,9 (Ca) ; 23 à 36 (Cb, Ck et Cq) ; 37,1 (Cc) ; 41,9 (Cl) ; 52,1 (Ce) ;
59,5 (Cj) ; 65,6 à 73,4 (Cg, Ch, Cm, Ci et Cr) ; 69 (Cn) ; 172,8 173,4 173,9 (Cm, Cd et Cf)
7.2.2. Monobactames perfluorés (type 2)
17) Oxydation des alcools fluorés : produits 31
20 mmol de 2-perluoroalkyléthanol 30 sont dissoutes dans 150 ml d’acétone et 35 ml de
diéthyléther. Le réactif de Jones* fraichement préparé est alors ajouté lentement, jusqu’à
coloration rouge persistante du mélange. Après agitation du milieu pendant 2 h à température
225

226
Chapitre 7 : Partie expérimentale
ambiante, 200 ml d’eau sont additionnés. Le produit est extrait 3 fois à l’éther, les phases
organiques réunies sont lavées 2 fois à l’eau puis séchées sur MgSO4, le solvant est ensuite
évaporé sous pression réduite.
*Préparation du réactif de Jones : 26,7 g de CrO3 sont dissous dans 70 ml d’eau puis le
mélange est agité. 23 ml de H2SO4 36N sont ensuite ajoutés très lentement. La solution se
conserve une quinzaine de jours à l’abri de l’air et de la lumière.
31
purification : recristallisation dans l’hexane
aspect : paillettes blanches
rendement : 98%
point de fusion : 53°C (n = 6) ; 84°C (n = 8)
IR : ν(cm -1 ) 1720 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF 3(CF 2) n-2CF 2 CH 2 COOH
a b c d e f
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 3,40 (t, 2H, Hd, 3 J=17 Hz) ; 11 (s large, 1H, Hf)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -77 (t, 3F, Fa, 3 J=9,7 Hz) ; -108 (m, 2F,Fc) ; -117 à -122 (m, 2n-
4 F, Fb)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 37,2 (C4) : 106 à 120 (Ca à Cc) ; 165 (Ce)
18) Déshydrofluoration des acides fluorés : produits 32
15 mmol d’acide perfluoré 31 sont dissoutes dans 100 ml de tétrahydrofurane, puis sont
ajoutés 70 ml de soude 2N. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis le
milieu est acidifié jusque pH = 1 avec du HCl 2N. Le produit est extrait 3 fois avec de l’éther, les
phases organiques réunies sont lavées 2 fois à l’eau puis séchées sur MgSO4, le solvant est
ensuite évaporé sous pression réduite.
32
purification : recristallisation dans l’hexane
aspect : paillettes blanches
rendement : 92%
point de fusion : 75°C (n = 6) ; 104°C (n = 8)
CF3(CF2) n-3CF2 CF CH COOH
a b c d e f g
IR : ν(cm -1 ) 1710 (C=O) ; 1674 (C=C) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 6,41 (d, 2H, He, 3 J = 32 Hz) ; 11 (s large, 1H, Hg)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -77 (t, 3F, Fa, 3J = 9,7 Hz) ; -111 (m, 2F, Fc) ; -117 à -122 (m,
2n-6 F, Fb)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 109,5 (Ce) ; 110 à 120 (Ca à Cd) ; 162,2 (Cf)

Chapitre 7 : Partie expérimentale
19) Estérification des acides fluorés : produits 33
Dans un monocol muni d’un Dean Stark, 10 ml d’éthanol et quelques gouttes d’acide
sulfurique sont ajoutés à 10 mmol d’acide 32 dissous dans 75 ml de toluène. La solution est
portée à reflux pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est
repris par de l’acétate d’éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée en NaCl,
par une solution saturée en NaHCO3 puis de nouveau par une solution saturée en NaCl jusqu’à
neutralisation. Elle est ensuite séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
aspect : liquide jaune
rendement : 78%
33
CF3(CF2) n-3CF2 CF CH C(O)OCH2CH3 a b c d e f g h
IR : ν(cm -1 ) 1740 (C=O) ; 1700 (C=C) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,3 (t, 3H, Hh, 3 J=7,1Hz) ; 4,3 (q, 2H, Hg, 3 J=7,1Hz) ; 6,0 (d, 1H, He,
3 JH-F=29,5Hz)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -79 (t, 3F, Fa, 3 J=8 Hz) ; -108 (m, 1F, Fd); 120 (m, 2F, Fc) ; -123 à -
127 (m, 2n-6 F, Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 14,0 (Ch) ; 62,0 (Cg) ; 106,8 (Ce) ; 110 à 120 (Ca à Cd) ; 155, 5 (Cf)
20) Hydrogénation des esters insaturés : produits 34
10 mmol d’ester 33 sont dissoutes dans 15 ml de méthanol puis la solution est introduite
dans un autoclave, 0,1 g de palladium activé sur charbon est ajouté. Le mélange est ensuite agité
pendant 24 heures à une température de 80°C et sous une pression de 80 bars d’hydrogène. Le
catalyseur est ensuite éliminé par filtration sur célite et le solvant est évaporé sous pression
réduite.
aspect : liquide jaune
rendement : 89%
34
IR : ν(cm -1 ) 1747 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) n-3CF2 CHF CH2 COOCH2CH3 a b c d e f g h
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,3 (t, 3H, Hh, 3 J=7,1Hz) ; 2,9 à 3,1 (m, 2H, He) ; 4,3 (q, 2H, Hg, 3 J
=7,1Hz) ; 5,5 à 5,7 (m, 1H, Hd)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa, 3 JF-F=8 Hz) ; -121 à -130 (m, 2F, Fd) ; -124 à -128 (m,
2n-4 F, Fb et Fc)
227

228
Chapitre 7 : Partie expérimentale
21) Déshydrofluoration des esters hydrogénés : produits 37
5 mmol d’ester saturé 34 sont dissoutes dans 50 ml d’éther puis une solution de 2,5
équivalents de triéthylamine dans 25 ml d’éther est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est porté
à reflux pendant 6 heures. La phase organique est lavée par une solution d’HCl 0,5M puis par de
l’eau, elle est ensuite séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
aspect : liquide jaune
rendement : 90%
37
CF3(CF2) n-3CF2 CH CH COOCH2CH3 a b c d e f g h
IR : ν(cm -1 ) 1740 (C=O) ; 1700 (C=C) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,3 (t, 3H, Hh, 3 J=7,1Hz) ; 4,3 (q, 2H, Hg, 3 J =7,1Hz) ; 6,5 (d, 1H, He,
3 J=7,9Hz) ; 6,8 (m, 1H, Hd)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa, 3 JF-F=8 Hz) ; -115 (m, 2F, Fc) ; -122 à -128 (m, 2n-6 F,
Fb)
22) Hydrogénation des acides insaturés : produits 35
Le mode opératoire est identique à 20) .
35
purification : recristallisation dans l’hexane
aspect : paillettes blanches
rendement : 88%
point de fusion : 66°C (n = 6) ; 90°C (n = 8)
IR : ν(cm -1 ) 1717 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) n-3CF2 CHF CH2 COOH
a b c d e f g
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 2,9 à 3,1 (m, 2H, He) ; 5,5 à 5,7 (m, 1H, Hd)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa, 3 JF-F=8 Hz) ; -121 à -130 (m, 2F, Fd) ; -124 à -128
(m, 2n-6 F, Fb et Fc)
23) Déshydrofluoration des acides hydrogénés : produits 36
Le mode opératoire est identique à 18) excepté le temps de réaction qui est de 5 heures
dans ce cas.
CF3(CF2) n-3CF2 CH CH COOH
36 a b c d e f g

purification : recristallisation dans l’hexane
aspect : paillettes blanches
rendement : 89%
point de fusion : 75°C (n = 6) ; 97°C (n = 8)
Chapitre 7 : Partie expérimentale
IR : ν(cm -1 ) 1717 (C=O) ; 1700 (C=C) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 6,5 (d, 1H, He, 3 J=7,9Hz) ; 6,8 (m, 1H, Hd)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa, 3 JF-F=8 Hz) ; -115 (m, 2F, Fc) ; -122 à -128 (m,
2n-6 F, Fb)
24) Estérification, préparation des 3-perfluoroalkylpropénoates d’éthyle : produits 37
Le mode opératoire est identique à 19) .
25) Addition de la benzylamine sur les 3-perfluoroalkylpropénoates d’éthyle : produits 38-1
5 mmol d’ester 37 sont dissoutes dans 50 ml d’acétonitrile puis une solution de 5
équivalents de benzylamine dans 25 ml d’éther est ajoutée au goutte à goutte. Le mélange est
porté à reflux pendant 5 heures. La phase organique est lavée par une solution d’HCl 0,5M puis
par de l’eau, elle est ensuite séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
aspect : liquide jaune
rendement : 65 %
CF3(CF2) n-3CF2 CH CH2 COOCH2CH3 a b c d e f g h
HN
38-1
i
CH2Ph k l
IR : ν(cm -1 ) 3360 (N-H) ; 1740 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,3 (t, 3H, Hh, 3 J=7,1Hz) ; 2,5 à 2,8 (m, 2H, He) ; 3,9 (m, 3H, Hd et
Hk) ; 4,3 (q, 2H, Hg, 3 J =7,1Hz) ; 7,3 (m, 5H, Hl)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa, 3 JF-F=8 Hz) ; -115 à -124 (m, 2F, Fc) ; -122 à -128 (m,
2n-6 F, Fb)
26) Addition de la méthylbenzylamine : produit 38-2
2 mmol d’ester insaturé 37 et 2 équivalents de méthylbenzylamine sont chauffés 1 heure,
par tranches de 2 minutes, au four à micro-ondes domestique (puissance : 160 Watts) en
l’absence de solvant. Le résidu est repris à l’éther, la phase organique est lavée par une solution
d’HCl 0,5M puis par de l’eau, elle est ensuite séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous
pression réduite.
229

230
aspect : liquide jaune
rendement : 40%
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CF3(CF2) n-3CF2 CH CH2 COOCH2CH3 a b c d e f g h
HN
i
CHPh
H3C k l
38-2
m
IR : ν(cm -1 ) 3360 (N-H) ; 1740 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,3 (dt, 3H, Hh) ; 1,35 (dd, 3H, Hm) ; 2,35 à 2,8 (m, 2H, He) ; 3,7 (m,
1H, Hk) ; 3,9 (m, 3H, Hd) ; 4,2 (dq, 2H, Hg) ; 7,3 (m, 5H, Hl)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa, 3 JF-F=8 Hz) ; -115 à -124 (m, 2F, Fc) ; -122 à -128 (m,
2n-6 F, Fb)
27) Débenzylation de l’azote : produits 39
5 mmol d’aminoester 38-1 sont dissoutes dans 75 ml de méthanol puis la solution est
introduite dans un autoclave, 0,1 g de palladium activé sur charbon est ajouté. Le mélange est
ensuite agité pendant 24 heures à une température de 80°C et sous une pression de 60 bars
d’hydrogène. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Après évaporation du solvant, le
produit obtenu est repris avec du HCl éthéré puis le solvant est évaporé de nouveau.
39
CF3(CF2) n-3CF2 CH CH2 COOCH2CH3 a b c d e f g h
Cl
aspect : solide blanc
rendement : 95 %
point de fusion : impossible à prendre en raison de la trop grande hygroscopie du composé
NH 3
i
IR : ν(cm -1 ) 3447 (NH3 + ) ; 1734 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 1,3 (t, 3H, Hh, 3 J=7,1Hz) ; 2,8 à 3,2 (m, 2H, He) ; 4,2 (q, 2H, Hg, 3 J
=7,1Hz) ; 4,7 (m, 3H, Hd)
RMN 19 F (MeOD) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa, 3 JF-F=8 Hz) ; -119 (m, 2F, Fc) ; -121 à -128 (m, 2n-6 F,
Fb)
28) Saponification de l’ester : produits 40
5 mmol d’aminoester 39 sont dissoutes dans 25 ml de méthanol puis 5 équivalents de
NaOH (2N) sont ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation pendant quelques minutes, il est
ensuite acidifié par HCl (2N). Le produit est extrait par un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther,
la phase organique est lavée à l’eau, séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression

éduite.
40
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CF3(CF2) n-3CF2 CH CH2 COO
a b c d e f
aspect : solide blanc
rendement : 80 %
point de fusion : impossible à prendre en raison de la trop grande hygroscopie du composé
NH 3
i
IR : ν(cm -1 ) 3447 (NH3 + ) ; 1594 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 2,45 à 2,85 (m, 2H, He) ; 3,9 (m, 3H, Hd)
RMN 19 F (MeOD) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa, 3 JF-F=8 Hz) ; -119 (m, 2F, Fc) ; -121 à -128 (m, 2n-6 F,
Fb)
7.3. TRIAZOLES
7.3.1. Triazoles de type 1
7.3.1.1. Triazoles symétriques de type 1
29) Synthèse des azides fluorés : produits 43
25 mmol de dérivé iodé 42 sont dissous dans 70 ml de butanone, 3 équivalents de NaN3
dissous dans 50 ml d’eau puis 1 équivalent de chlorure de benzyltriéthylammonium sont ensuite
ajoutés. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. Le produit est repris par de
l’éther, la phase organique est lavée à l’eau, séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous
pression réduite.
43
CF 3(CF 2) n-2CF 2 CH 2 CH 2 N 3
a b c d e
purification : distillation sous pression réduite : n = 6 : Eb° = 49°C (1.8 mbar) ; n = 8 : Eb° =
52°C (0.5 mbar)
aspect : liquide incolore
rendement : 85%
IR : ν(cm -1 ) 2108 (N3) ; 1300-1100 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 2,4 (m, 2H, Hd) ; 3,6 (t, 2H, He, 3 JH-H=7,2Hz)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -79 (t, 3F, Fa, 3 JF-F=10Hz) ; -112 à -124 (m, 2n-4 F, Hb) ; -126 (m, 2F,
Hc)
231

232
Chapitre 7 : Partie expérimentale
30) Synthèse des triazoles diester : produits 44
Synthèse classique :
5 mmol d’azide 43 sont introduites dans un ballon puis 1 équivalent
d’acétylènedicarboxylate de diméthyle est ajouté. Le mélange est ensuite chauffé, sans solvant, à
90°C pendant 6 heures.
Synthèse au four à micro-ondes multimode :
0,5 mmol d’azide 43 sont introduites dans un pilulier puis 1 équivalent
d’acétylènedicarboxylate de diméthyle est ajouté. Le mélange est ensuite chauffé, par tranches
30 secondes, au four à micro-ondes domestique (puissance : 750 Watts). Le temps de réaction est
de 30 s pour n = 4, de 3 min pour n = 6 et de 10 min pour n = 8.
Synthèse au four à micro-ondes monomode :
2 mmol d’azide 43b sont introduites dans un tube puis 1 éq. d’acétylènedicarboxylate de
diméthyle est ajouté. Le tube scellé est irradié par micro-ondes pendant une minute en
demandant une température de 90°C.
44
N
CF3(CF2) n-2CF2 CH2 CH2 N N
a b c d e
f f'
MeOOC COOMe
h g g' h'
aspect : huile orange (n = 4) ; solide jaune (n = 6) ; solide blanc (n = 8)
rendement : quantitatif
point de fusion : 38°C (n = 6) ; 60°C (n = 8)
IR : ν(cm -1 ) 1725 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 2,9 (m, 2H, Hd) ; 4,00 (s, 3H, Hh’) ; 4,03 (s, 3H, Hh) ; 4,97 (t, 2H, He,
3 J = 7,5 Hz)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa, 3 J = 9,7 Hz) ; -114,7 (m, 2F, Fc); -122 à -128 (m, 2n-4
F, Hb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 32 (Cd) ; 44 (Ce); 53 et 54 (Ch et Ch’) ; 115 à 120 (Ca, Cb et Cc) ; 130
et 141 (Cf et Cf’) ; 159 et 161 (Cg et Cg’)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales) (%)
n = 4 : C (33,42 / 33,44) ; H (2,34 / 2,28) ; N (9,74 / 9,18)
n = 6 : C (31,65 / 32,98) ; H (1,90 / 1,83) ; N (7,91 / 7,53)
n = 8 : C (30,44 / 30,36) ; H (1,60 / 1,51) ; N (6,66 / 6,64)

Chapitre 7 : Partie expérimentale
31) Synthèse des triazoles diacide directe : produits 45
Synthèse classique :
5 mmol d’azide 43 sont introduites dans un ballon puis un équivalent d’acide
acétylènedicarboxylique est ajouté. Les réactifs sont mis en solution dans 10 ml d’acétone. Le
milieu réactionnel est porté à reflux pendant 6 heures puis le solvant est évaporé sous pression
réduite.
Synthèse au four à micro-ondes de chimie :
5 mmol d’azide 43 sont introduites dans un ballon puis un équivalent d’acide
acétylènedicarboxylique est ajouté. Les réactifs sont mis en solution dams 10 ml d’acétone.
32) Synthèse des triazoles diacide par hydrolyse : produits 45
5 mmol de triazoles diester 44 sont dissoutes dans 30 ml d’acétone puis 5 équivalents de
NaOH 2N sont ajoutés. Le mélange est agité quelques minutes puis acidifié avec HCl 1N jusqu’à
pH = 1. Le produit est extrait à l’éther, la phase organique est lavée à l’eau, séchée sur MgSO4
puis le solvant est évaporé sous pression réduite.
45
N
CF3(CF2) n-2CF2 CH2 CH2 N N
a b c d e
f f'
HOOC COOH
h g g' h
aspect : solide blanc
rendement : 95%
point de fusion : 145°C (n = 4) ; 189°C (n = 6) ; 195°C (n = 8)
IR : ν(cm -1 ) 1696 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 3,1 (m, 2H, Hd) ; 5,2 (t, 2H, He, 3 JH-H=7,2Hz) ; 6,5 (s large, 2H,
Hh)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -80,7 (t, 3F, Fa, 3J = 9,7 Hz); -113,6 (m, 2F, Fc); -121 à -127 (m,
2n-4 F, Fb)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 30,9 (Cd) ; 43,9 (Ce) ; 110 à 120 (Ca, Cb et Cc) ; 132,1 (Cf’) ;
138,8 (Cf) ; 157,0 (Cg) ; 166,5 (Cg’)
analyses élémentaires : (théoriques /expérimentales) (%)
n = 4 : C (29,79 / 29,62) ; H (1,50 / 1,59) ; N (9,29 / 10,42)
n = 6 : C (28,64 / 29,54) ; H (1,30 / 1,20) ; N (8,35 / 8,20)
n = 8 : C (27,88 / 27,95) ; H (1,20 / 1,12) ; N (6,97 / 7,03)
233

234
Chapitre 7 : Partie expérimentale
33) Synthèse des azides hydrogénés : produits 46
Le mode opératoire est identique à celui utilisé pour la synthèse des azides fluorés 29) .
aspect : liquide jaune
rendement : 95%
IR : ν(cm -1 ) 2100 (N3)
46
CH 3(CH 2) n-1 CH 2 CH 2 N 3
a b c d
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha, 3 JH-H=6,5 Hz) ; 1,3 (m, 2n-2 H, Hb) ; 1,6 (m, 2H, Hc) ;
3,2 (t, 2H, Hd, 3 JH-H=7,2 Hz)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 15 (Ca) ; 23,7 à 32,9 (Cb et Cc) ; 52,4 (Cd)
34) Synthèse des triazoles diacide hydrogénés : produits 47
5 mmol d’azide 46 sont introduites dans un ballon puis 1 équivalent d’acide
acétylènedicarboxylique est ajouté. Les réactifs sont mis en solution dams 10 ml d’acétone. Le
milieu réactionnel est porté à reflux pendant 15 heures puis le solvant est évaporé sous pression
réduite.
47
CH 3(CH 2) n-1 CH 2 CH 2
a b c d
N
N N
f f'
HOOC COOH
h g g' h
purification : recristallisation dans le méthanol
aspect : paillettes blanches
rendement : 86% (n = 5) ; 75% (n = 8) ; 85% ( n = 10)
point de fusion : 107°C (n = 5) ; 108°C (n = 8) ; 112°C ( n = 10)
IR : ν(cm -1 ) 3450 (O-H) ; 1753 (C=O)
RMN 1 H (CDCl3 ) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Ha, 3 JH-H=6,5 Hz) ; 1,3 (m, 2n-2 H, Hb) ; 1,9 (m, 2H, Hc) ;
4,7 (t, 2H, Hd, 3 JH-H=7,2 Hz) ; 7,2 (s large, 2H, Hh)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 20 (Ca) ; 28,3 à 55,9 (Cb, Cc et Cd) ; 137,6 (Cf’) ; 145,8 (Cf) ; 165,7
(Cg) ; 168,3 (Cg’)
35) Synthèse de l’azide de type bolaforme : produit 49
12 mmol de dérivé diiodé 48 sont dissous dans 70 ml de butanone, 6 équivalents de NaN3
dissous dans 50 ml d’eau puis 2 équivalents de chlorure de benzyltriéthylammonium sont ensuite
ajoutés. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. Le produit est repris par de
l’éther, la phase organique est lavée à l’eau, séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous

pression réduite.
aspect : liquide jaune
rendement : 95%
49
N 3
CH 2
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CH 2
IR : ν(cm -1 ) 2108 (N3) ; 1100-1300 (C-F)
CF 2(CF 2) 4CF 2 CH 2 CH 2 N 3
a b c d
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 2,4 (m, 4H, Hc) ; 3,6 (t, 4H, Hd, 3 J = 7,3 Hz)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -114,5 (m, 4F, Fb) ; -122 à -124 (m, 8H, Fa)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 31 (Cc) ; 44 (Cd) ; 110 à 120 (Ca et Cb)
36) Synthèse du triazole de type bolaforme : produit 50
5 mmol d’azide 49 sont introduites dans un ballon puis 2 équivalents d’acide
acétylènedicarboxylique sont ajoutés. Les réactifs sont mis en solution dans 20 ml d’acétone. Le
milieu réactionnel est porté à reflux pendant 8 heures puis le solvant est évaporé sous pression
réduite.
HOOC
50
aspect : solide blanc
rendement : 92%
N
N N
CH 2
COOH
CH 2
IR : ν(cm -1 ) 1698 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
N
CF2(CF2) 4CF CH2 CH2 N N
2
a b c d
f f'
HOOC COOH
h g g' h
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 3,0 (m, 4H, Hc) ; 5,3 (t, 4H, Hd, 3 J = 7,3 Hz) ; 11,0 (s large, 4H,
Hh)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -113,7 (m, 4F, Fb) ; -122 à -124 (m, 8H, Fa)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 32 (Cc) ; 45 (Cd) ; 110 à 120 (Ca et Cb) ; 132 (Cf) ; 140 (Cf’) ;
158 (Cg) ; 166 (Cg’)
7.3.1.2. Triazoles dissymétriques de type 1
37) Synthèse des triazoles dissymétriques : produits 51 et 52
5 mmol d’azide 43 sont introduites dans un ballon puis 1,1 équivalent d’acide propiolique
est ajouté. Les réactifs sont mis en solution dans 5 ml d’acétone. Le milieu réactionnel est porté à
reflux pendant 24 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite.
235

236
Chapitre 7 : Partie expérimentale
Séparation des deux isomères : Le solide obtenu est lavé à l’éther pour donner l’isomère
anti sous forme d’un solide blanc. Le filtrat de lavage est évaporé sous pression réduite puis le
résidu obtenu est lavé à l’hexane pour donner l’isomère syn sous forme d’un solide jaune.
rendement : 75% (n =4) ; 85% (n = 6) ; 90% (n = 8)
proportion : anti/syn 90/10 (n = 4) ; 86/14 (n = 6) ; 95/5 (n = 8)
1,4 triazole (isomère anti) :
51
N
CF3(CF2) n-2CF2 CH2 CH2 N N
a b c d e
f f'
aspect : solide blanc
point de fusion : 206°C (n = 4) ; 211°C (n = 6) ; 240°C (n = 8)
IR : ν(cm -1 ) 1690 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
H COOH
i g' h
RMN 1 H (DMSO) δ(ppm) 3,0 (m, 2H, Hd) ; 4,79 (t, 2H, He, 3J = 6,9 Hz) ; 8,8 (s, 1H, Hi)
RMN 19 F (DMSO) δ(ppm) -80,3 (t, 3F, Fa, 3 J = 9,7 Hz) ; -113,5 (m, 2F, Fc) ; -121 à -128 (m, 2n-
4 F, Fb),
RMN 13 C (DMSO) δ(ppm) 30 (Cd) ; 42 (Ce) ; 105 à 123 (Ca, Cb et Cc); 130 et 140 (Cf et Cf’);
162 (Cg’)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales) (%)
n = 6 : C (28,8 / 28,8) ; H (1,3 / 1,2) ; N (9,1 / 8,9) ; F (53,8 / 54,0)
1,5 triazole (isomère syn) :
52
N
CF3(CF2) n-2CF2 CH2 CH2 N N
a b c d e
f f'
HOOC H
h g i
aspect : solide jaune
point de fusion : 152°C (n = 4) ; 174°C (n = 6) ; 189°C (n = 8)
IR : ν(cm -1 ) 1725 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 3,0 (m, 2H,Hd) ; 5,16 (t, 2H, He, 3 J =7,2 Hz) ; 8,2 (s, 1H, Hi)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -80,2 (t, 3F, Fa, 3 J = 9,7 Hz) ; -113,5 (m, 2F, Fc) ; -121 à -128
(m, 2n-4 F, Fb)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 32 (Cd) ; 43 (Ce) ; 105 à 123 (Ca, Cb et Cc); 130 et 139 (Cf et
Cf’); 160 (Cg’)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales) (%)
n = 6 : C (28,8 / 29,0) ; H (1,3 / 1,3) ; N (9,1 / 8,9) ; F ( 53,8 / 54,0)

Chapitre 7 : Partie expérimentale
7.3.1.3. Triazoles dissymétriques de type 1 polyéthoxylé
38) Couplage entre le triazole dissymétrique et l’amine monoprotégée : produits 53
Dans un ballon de 250 ml, 5 mmol d’amine monoprotégée 25 sont dissoutes dans 8 ml de
THF et 8 ml d’acétonitrile, sous agitation magnétique. Puis 2,5 équivalents de triéthylamine
dissous dans 5 ml de THF et 5 ml d’acétonitrile, 1 équivalent de triazole 51 dissous dans 30 ml
de THF et 1 équivalent de BOP dissous dans 30 ml d’acétonitrile sont additionnés tour à tour. La
réaction est laissée sous agitation à température ambiante durant 15 heures. Le solvant est
partiellement évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est repris à l’acétate d’éthyle.
Cette phase organique est lavée successivement par une solution d'HCl 0,1N, par une solution
saturée de NaHCO3 puis deux fois par une solution saturée de NaCl. La phase organique est
séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
53
N
CF3(CF2) n-2CF2 CH2 CH2 N N
a b c d e
f f'
aspect : solide jaune orangé
rendement : 90%
point de fusion : 50°C (n = 4) ; 82°C (n = 6) ; 115°C (n = 8)
IR : ν(cm -1 ) 1651 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
H CONH-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NHCPh3 g h i j k l m n o p q r
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 2,1 (s large, 2H, Hi et Hp) ; 2,3 (m, 2H, Ho) ; 2,7 (m, 2H, Hd) ; 3,4 à
3,6 (m, 10H, Hj à Hn) ; 4,6 (t, 2H, He) ; 7 à 7,5 (m, 15H, Hr) ; 8,0 (s, 1H, Hg)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -80,6 (t, 3F, Fa, 3 J = 9,7 Hz) ; -113,7 (m, 2F, Fc) ; -121 à -126 (m, 2n-
4 F, Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 32 (Cd) ; 39 (Cj) ; 43 (Ce) ; 44 (Co) ; 69 à 71 (Ck à Cn) ; 72 (Cq) ; 110
à 120 (Ca , Cb et Cc) ; 126 (Cf) ; 127 à 130 et 147 (Cr) ; 144 (Cf’) ; 160 (Ch)
39) Déblocage du motif trityle : produits 54’
5 mmol de triazole protégé 53 sont dissoutes dans 15 ml de chloroforme, puis 70 ml de
HCl 12N sont additionnés ainsi que 35 ml de THF pour avoir un mélange homogène. Le milieu
est mis sous agitation pendant 24h. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite puis le
résidu est repris par du dichlorométhane puis filtré . Le solide obtenu est repris par un minimum
de méthanol puis recristallisé par addition d’éther.
237

238
54’
N
CF3(CF2) n-2CF2 CH2 CH2 N N
a b c d e
aspect : cristaux blancs
rendement : 70%
Chapitre 7 : Partie expérimentale
f f'
IR : ν(cm -1 ) 3350 (NH3 + ) ; 1650 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
H CONH-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH 3
g h i j k l m n o p
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 3,0 (m, 2H, Hd) ; 3,2 (m, 2H, Ho) ; 3,6 à 3,8 (m, 10H, Hj à Hn) ; 4,8 (t,
2H, He) ; 8,5 (s, 1H, Hg)
RMN 19 F (MeOD) δ(ppm) -79,0 (t, 3F, Fa, 3 J = 9,7 Hz) ; -111,9 (m, 2F, Fc) ; -121 à -126 (m, 2n-
4 F, Fb)
RMN 13 C (MeOD) δ(ppm) 32 (Cd) ; 40 (Co) ; 41 (Cj) ; 44 (Ce) ; 68 à 72 (Ck à Cn) ; 72 (Cq) ; 110
à 120 (Ca, Cb et Cc) ; 128 (Cf) ; 144 (Cf’) ; 163 (Ch)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales)
n = 4 : C (34,2 / 33,0) ; H (4,0 / 4,0) ; N (13,3 / 12,4) ; F ( 32,5 / 30,0)
40) Association avec une amine hydrophile : produits 55 et 56
5 mmol de triazole 45b ou 51b et 1 équivalent d’amine sont dissous dans du MeOH. Le
mélange est laissé sous agitation pendant une heure environ puis le solvant est évaporé sous
pression réduite. La présence du sel est vérifiée par spectrométrie IR.
IR : ν(cm -1 ) 1598 (COO - )
7.3.2. Triazoles de type 2
41) Synthèse des esters d’octyle : produits 33-1
Dans un monocol muni d’un Dean Stark, 10 ml d’octanol et quelques gouttes d’acide
sulfurique sont ajoutés à 10 mmol d’acide 32 dissous dans 75 ml de toluène. La solution est
portée à reflux pendant 16 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé
sous pression réduite et le résidu est repris par de l’acétate d’éthyle. La phase organique est lavée
par une solution saturée en NaCl, par une solution saturée en NaHCO3 puis de nouveau par une
solution saturée en NaCl jusqu’à neutralisation. Elle est ensuite séchée sur MgSO4 et le solvant
est évaporé sous pression réduite.
33-1
CF3(CF2) n-3CF2 CF CH C(O)OCH2(CH2) 6CH3 a b c d e f g h i
purification : chromatographie sur gel de silice (éther / hexane)
Cl

aspect : liquide incolore
rendement : 90%
Chapitre 7 : Partie expérimentale
IR : ν(cm -1 ) 1735 (C=O) ; 1700 (C=C) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,89 (t, 3H ,Hi) ; 1,2 à 1,8 (m, 12H, Hh) ; 4,22 (t, 2H, Hg, 3 J=6,7 Hz) ;
5,99 (d, 1H, He, 3 J=29,5Hz)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81 (t, 3F, Fa, 3 J=8 Hz) ; -108 (m, 1F, Fd) ; -119 (m, 2F, Fc) ; -123 à -
127 (m, 2n-6 F, Fb)
42) Fonctionnalisations des acides fluorés insaturés : produits 33-2 à 33-5
Synthèse du chlorure d’acide
15 mmol d’acide perfluoré 32 sont mis en solution dans 8 ml de SOCl2 fraichement distillé
puis le mélange est porté à reflux pendant 15h, le solvant est ensuite évaporé sous pression
réduite. La conversion totale de l’acide en chlorure d’acide est vérifiée par IR.
IR : ν(cm -1 ) 1780 (C=O)
Couplage avec le chlorure d’acide
10 mmol de solkétal ou d’amine et 15 mmol de triéthylamine sont dissous dans 20 ml de
THF anhydre puis le milieu est refroidi à 0°C. Le chlorure d’acide est ensuite additionné au
goutte à goutte et le mélange est laissé sous agitation pendant 3 heures. 20 ml de HCl 0,1N sont
ajoutés puis le produit est extrait 3 fois avec de l’éther, les phases organiques réunies sont lavées
par une solution de NaHCO3 saturée puis séchées sur MgSO4, le solvant est ensuite évaporé sous
pression réduite.
33c-2
purification : recristallisation dans l’hexane
aspect : solide rose
rendement : 60%
point de fusion : 68°C
CF3(CF2) 5CF2 CF CH C(O)OCH2 a b c d e f g
IR : ν(cm -1 ) 1719 (C=O) ; 1696 (C=C) ; 1100-1300 (C-F)
h i
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,43 et 1,47 (2s, 6H, Hk) ; 3,78 (m, 1H, 1Hi) ; 4,1 à 4,5 (m, 4H, Hg, Hh
et 1Hi) ; 6,04 (d, 1H, He)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -106,5 (m, 1F, Fd) ; -119,2 (m, 2F, Hc) ; -122 à -127
(m, 10F, Fb)
O
j
O
k
239

240
33c-3
purification : recristallisation dans l’hexane
aspect : solide jaune
rendement : 60%
point de fusion : 79-81°C
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CF3(CF2) 5CF2 CF CH C(O)NHCH2(CH2) 4CH3 a b c d e f g h i j
IR : ν(cm -1 ) 3330 (N-H) ; 1704 (C=C) ; 1641 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 0,87 (t, 3H, Hj) ; 1,2 à 1,6 (m, 8H, Hi) ; 3,27 (m, 2H, Hh) ; 6,42
(d, 1H, He) ; 7,67 (s large, 1H, Hg)
33b-4
CF3(CF2) 3CF2 CF CH C(O)N(CH2CH3) 2
a b c d e f g h
purification : chromatographie sur gel de silice (éluant : éther / hexane)
aspect : liquide jaune
rendement : 80%
IR : ν(cm -1 ) 1701 (C=C) ; 1641 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,12 (2t, 6H, Hh) ; 3,25 et 3,40 (2q, 4H, Hg) ; 6,14 (d, 2H, He)
33c-5
CF3(CF2) 5CF2 CF CH C(O)N(Me)CH2(CH2) 10CH3 a b c d e f g h i j
purification : chromatographie sur gel de silice (éluant : éther / hexane)
aspect : solide jaune
rendement : 60%
IR : ν(cm -1 ) 1700 (C=C) ; 1644 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,80 (t, 3H, Hj) ; 1,2 à 1,6 (m, 20H, Hi) ; 2,92 (d, 3H, Hg) ; 3,20 et
3,37 (2t, 2H, Hh) ; 6,15 (2d, 1H, He)
43) Synthèse des azides vinyliques : produits 57
15 mmol d’ester ou d’amide 33- sont dissoutes dans 80 ml d’acétone puis 10 équivalents
d’azoture de sodium sont ajoutés. Le milieu est maintenu à reflux d’acétone pendant 3 heures. 50
ml d'eau sont ajoutés et le produit est extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau,
séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
aspect : liquide jaune
rendement : 95%
57
CF3(CF2) n-3CF2 C CH C(O)OCH2CH3 a b c d e f g h
IR : ν(cm -1 ) 2164 (N3) ; 1721 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,34 (t, 3H, Hh) ; 4,28 (q, 2H, Hg) ; 6,14 (s, 1H, He)
N 3

Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,4 (t, 3F, Fa) ; -115 (m, 2F, Fc) ; -122,4 à -126,7 (m, 2n-6 F, Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 15 (Ch) ; 62 (Cg) ; 113 (Ce) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 141 (Cd) ; 164 (Cf)
aspect : liquide jaune
rendement : 95%
CF3(CF2) n-3CF2 C CH C(O)OCH2(CH2) 6CH3 57-1
a b c d e f g h i
N3 IR : ν(cm -1 ) 2158 (N3) ; 1721 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,86 (t, 3H, Hi) ; 1,2 à 1,8 (m, 12H, Hh) ; 4,21 (q, 2H, Hg) ; 6,14 (s,
1H, He)
aspect : liquide jaune
rendement : 95%
CF3(CF2) 5CF2 C CH C(O)OCH2 a b c d e f g
N3 57c-2
O
IR : ν(cm -1 ) 2159 (N3) ; 1720 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
h i
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,38 et 1,45 (2s, 6H, Hk) ; 3,77 (m, 1H, 1Hi) ; 4,0 à 4,4 (m, 4H, Hg, Hh
et 1Hi) ; 6,19 (s, 1H, He)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -114,8 (m, 2F, Hc) ; -122 à -127 (m, 10F, Fb)
aspect : liquide pâteux orange
rendement : 95%
CF3(CF2) 5CF2 C CH C(O)NHCH2(CH2) 4CH3 57c-3
a b c d e f g h i j
N3 IR : ν(cm -1 ) 2146 (N3) ; 1652 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 0,87 (t, 3H, Hj) ; 1,2 à 1,6 (m, 8H, Hi) ; 3,30 (m, 2H, Hh) ; 6,50
(s, 1H, He) ; 7,70 (s large, 1H, Hg)
aspect : liquide jaune
rendement : 95%
CF3(CF2) 3CF2 C CH C(O)N(CH2CH3) 2
57b-4
a b c d e f g h
N3 IR : ν(cm -1 ) 2149 (N3) ; 1647 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,20 (2t, 6H, Hh) ; 3,34 et 3,47 (2q, 4H, Hg) ; 6,35 (s, 2H, He)
CF3(CF2) 5CF2 C CH C(O)N(Me)CH2(CH2) 10CH3 57c-5
a b c d e f g h i j
N3 j
O
k
241

242
aspect : liquide épais jaune
rendement : 95%
Chapitre 7 : Partie expérimentale
IR : ν(cm -1 ) 2147 (N3) ; 1650 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,88 (t, 3H, Hj) ; 1,2 à 1,6 (m, 20H, Hi) ; 3,02 (2s, 3H, Hg) ; 3,30 et
3,45 (2t, 2H, Hh) ; 6,35 (2s, 1H, He)
44) Cycloaddition, synthèse des triazoles de type 2 : produits 58
5 mmol d'azide et 1,3 équivalent d’acétylènedicarboxylate de diméthyle sont introduits
dans un ballon. Le mélange est chauffé dans un bain à 75°C pendant 24 heures. Le produit est
ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther / hexane)
58
CF3(CF2) n-3CF2 C CH C(O)OCH2CH3 a b c d e f g h
N
N
i
COOMe
j k
N
i'
COOMe
j' k'
aspect : liquide visqueux jaune (n = 6) ; solide jaune pâle (n = 8)
rendement : 55%
point de fusion : < 50°C (n = 8)
IR : ν(cm -1 ) 1735 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,15 (t, 3H, Hh) ; 3,97 et 4,01 (2s, 6H, Hk et Hk’) ; 4,11 (q, 2H, Hg) ;
6,93 (s, 1H, He)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -110 à -118 (s large, 2F, Hc) ; -122 à -127 (m, 2n-6
F, Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 14,3 (Ch) ; 53,6 et 54,2 (Ck et Ck’) ; 63,4 (Cg) ; 132,3 et 133,5 (Ci et
Ci’) ; 134 (Cd) ; 140,4 (Ce) ; 158,2 et 160,6 (Cj et Cj’) ; 160,8 (Cf)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales) (%)
n = 8 : C (33,2 / 33,8) ; H (1,86 / 2,14) ; N (6,45 / 7,3)
aspect : liquide incolore
rendement : 49%
58b-1
IR : ν(cm -1 ) 1735 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 3CF2 C CH C(O)OCH2(CH2) 6CH3 a b c d e f g h i
N
COOMe
N
j k l
N
j'
COOMe
k' l'

Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,86 (t, 3H, Hi) ; 1,2 à 1,8 (m, 12H, Hh) ; 3,95 et 3,99 (2s, 6H, Hl) ;
4,03 (q, 2H, Hg) ; 6,93 (s, 1H, He)
aspect : liquide jaune
rendement : 55%
58c-2
IR : ν(cm -1 ) 1737 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 5CF2 C CH C(O)OCH2 a b c d e f g
N
COOMe
N
l m n
O
N
l'
COOMe
m' n'
h i
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,28 et 1,34 (2s, 6H, Hk) ; 3,58 (m, 1H, 1Hi) ; 3,93 et 3,96 (2s, 6H,
Hn) ; 4,0 à 4,2 (m, 4H, Hg, Hh et 1Hi) ; 6,96 (s, 1H, He)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -110 à -115 (s large, 2F, Hc) ; -122 à -127 (m, 10F,
Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 25,3 et 26,8 (Ck et Ck’) ; 53,1 et 53,8 (Cn et Cn’) ; 66,2 (Cg) ; 67,0
(Ci) ; 73,1 (Ch) ; 110,3 (Cj) ; 130,8 et 132,7 (Cl et Cl’) ; 134 (Cd) ; 139,8 (Ce) ; 157,5 et 160,0 (Cm
et Cm’) ; 160,1 (Cf)
aspect : liquide jaune
rendement : 65%
58c-4
CF3(CF2) 3CF2 C CH C(O)N(CH2CH3) 2
a b c d e f g h
N
N
i
COOMe
j k
N
i'
COOMe
j' k'
IR : ν(cm -1 ) 1739 (C=Oester) ; 1638 (C=Oamide) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,95 et 1,22 (2t, 6H, Hh) ; 3,23 et 3,33 (2q, 4H, Hg) ; 3,96 et 3,98 (2s,
6H, Hk) ; 7,25 (s, 2H, He)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -110 à -115 (s large, 2F, Hc) ; -122 à -127 (m, 10F,
Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 12,7 et 14,2 (Ch) ; 40,2 et 43,1 (Cg) ; 53,2 et 53,9 (Ck et Ck’) ; 129,5
(Cd) ; 134 et 139,8 (Ci et Ci’) ; 135,5 (Ce) ; 157,4 à 160,1 (Cj, Cj’ et Cf)
j
O
k
243

244
aspect : liquide jaune
rendement : 35%
58c-5
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CF3(CF2) 5CF2 C CH C(O)N(Me)CH2(CH2) 10CH3 a b c d e f g h i j
N
COOMe
N
k l m
N
k'
COOMe
l' m'
IR : ν(cm -1 ) 1741 (C=Oester) ; 1645 (C=Oamide) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,91 (t, 3H, Hj) ; 1,2 à 1,6 (m, 20H, Hi) ; 2,83 et 3,05 (2s, 3H, Hg) ;
3,25 et 3,30 (2t, 2H, Hh) ; 7,27 et 7,29 (2s, 1H, He)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -110 à -115 (s large, 2F, Fc) ; -122 à -127 (m, 10F,
Fb)
45) Réaction de cycloaddition par micro-ondes : produits 58
5 mmol d'azide et 1,3 équivalent d’acétylènedicarboxylate de diméthyle sont introduits
dans un tube qui est ensuite scellé. Le mélange est alors chauffé à 75°C par micro-ondes pendant
6 heures pour avoir une conversion de 95%. Le produit est ensuite purifié par chromatographie
sur gel de silice (éluant : éther / hexane)
rendement : 55%
46) Hydrolyse du solkétal
5 mmol de triazole 58c-2 sont dissoutes dans 35 ml de méthanol puis quelques grammes de
résine Dowex (50W x8) sont additionnés. Le milieu est ensuite porté à reflux pendant 6 heures.
Après retour à température ambiante, la résine est filtrée et le solvant est évaporé sous pression
réduite.
aspect : liquide jaune
rendement : 70%
IR : ν(cm -1 ) 1737 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
h i
CF3(CF2) 5CF2 C CH C(O)OCH2 a b c d e f g
N
COOMe
N
l m n
OH
N
l'
COOMe
m' n'
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 3,24 (s, 2H, Hj) ; 3,3 à 3,8 (m, 3H, Hi et Hh) ; 3,95 et 3,98 (2s, 6H, Hn)
; 4,09 (m, 2H, Hg) ; 7,05 (s, 1H, He)
OH
j

Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 53,5 et 54,1 (Cn et Cn’) ; 63,3 (Ci) ; 67,4 (Cg) ; 69,8 (Ch) ; 105 à 120
(Ca à Cc) ; 131,6 (Ce) ; 132,9 et 139,9 (Cl et Cl’) ; 133,7 (Cd) ; 157,7 et 160,0 (Cm et Cm’) ; 160,6
(Cf)
47) Hydrogénation du triazole : produit 60c
3 mmol de triazole 58c sont dissoutes dans 50 ml de méthanol puis la solution est
introduite dans un autoclave, 0,1 g de palladium activé sur charbon est ajouté. Le mélange est
ensuite agité pendant 24 heures à une température de 80°C et sous une pression de 80 bars
d’hydrogène. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration sur célite et le solvant est évaporé
sous pression réduite.
aspect : solide blanc
rendement : 55%
point de fusion : 68°C
60c
IR : ν(cm -1 ) 1736 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 5CF2 CH CH2 C(O)OCH2CH3 a b c d e f g h
N
N
i
COOMe
j k
N
i'
COOMe
j' k'
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,18 (t, 3H, Hh) ; 3,22 (dd, 1H, 1He) ; 3,80 (dd, 1H, 1He) ; 3,98 et
4,02 (2s, 6H, Hk et Hk’) ; 4,06 (q, 2H, Hg) ; 6,47 (m, 1H, Hd)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 14,3 (Ch) ; 33,4 (Ce) ; 53,3 et 54,0 (Ck et Ck’) ; 56 ,3 (Cd) ; 62,3 (Cg) ;
110 à 120 (Ca à Cc) ; 131,7 et 140,7 (Ci et Ci’) ; 158,7 et 160,5 (Cj et Cj’) ; 168,3 (Cf)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales) (%)
C (33,1 / 33,3) ; H (2,16 / 2,63) ; N (6,43 / 7,36)
48) Hydrolyse du triazole hydrogéné en milieu acide : produit 61c
1 mmol de triazole hydrogéné 60c est dissous dans 5 ml d’acétonitrile, puis 3 ml d’eau et 2
ml de HCl 12N sont ajoutés. Le mélange est porté à reflux pendant 48h. Après retour à
température ambiante, le produit est extrait 3 fois à l’éther puis les phases organiques réunies
sont lavées à l’eau, séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
245

246
61c
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CF3(CF2) 5CF2 CH CH2 COOH
a b c d e f g
N
N
i
COOH
j k
N
i'
H j'
purification : recristallisation dans un mélange éther / hexane
aspect : solide blanc
rendement : 50%
point de fusion : 208°C
IR : ν(cm -1 ) 1694 et 1738 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 3,3 à 3,7 (m, 2H, He) ; 6,1 (m, 1H, Hd) ; 8,86 (s, 1H, Hj’)
RMN 13 C (MeOD) δ(ppm) 33,4 (Ce) ; 59,2 (Cd) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 131,9 (Ci’) ; 142,0 (Ci) ;
163,4 (Cj) ; 171,2 (Cf)
49) Transestérification du triazole : produit 62c
Dans un monocol muni d’un Dean Stark, 15 mmol de polyéthylène glycol 400 et quelques
gouttes d’acide sulfurique sont ajoutés à 1 mmol de triazole 58c dissoute dans 15 ml de toluène.
La solution est portée à reflux pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et
le résidu est repris par de l’acétate d’éthyle. La phase organique est lavée par une solution
saturée en NaCl, par une solution saturée en NaHCO3 puis de nouveau par une solution saturée
en NaCl jusqu’à neutralisation. Elle est ensuite séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous
pression réduite.
62c
aspect : liquide jaune
rendement : 56%
CF3(CF2) 5CF2 C CH COOCH2CH2O(CH2CH2O) 7.7H
a b c d e f g h i
N
N
COOCH2CH2O(CH2CH2O) 7.7H
j k l m
N
COOCH 2CH 2O(CH 2CH 2O) 7.7H
j k l m
IR : ν(cm -1 ) 2920-2870 (C-H) ; 1736 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 2,37 (s large, 3H, OH) ; 3,5 à 3,8 (m, ≈98H, Hh, Hi, Hl et Hm) ; 3,87
(m, 2H, Hg) ; 4,24 (m, 2H, Hk) ; 4,56 (m, 2H, Hk) ; 7,01 (s, 1H, He)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 61,4 (2Cm et 1Ci) ; 61,5 (Cg) ; 63,0 et 64,4 (Cj) ; 67 à 73 (Ch, Ci, Ck,
Cl et Cm) ; 110 à 120 (Ca, Cb, Cc et Ce) ; 138 et 144 (Ctriazole) ; 157 158 et 164 (CO)

7.3.3. Triazoles de type 3
Chapitre 7 : Partie expérimentale
50) Cyclisation intramoléculaire de l’ester d’éthyle : produit 63
2 mmol d’ester sont dissoutes dans 9 ml d’acétone et 1 ml d’eau puis 10 équivalents de
NaN3 sont ajoutés. Le mélange est ensuite porté à reflux pendant 24h. Après retour à température
ambiante, 60 ml d’acétate d’éthyle sont ajoutés puis la phase organique est lavée 3 fois avec
solution saturée en NaCl, puis avec une solution de HCl 0,1N. La phase organique est ensuite
séchée sur MgSO4 puis le solvant est évaporé sous pression réduite.
63
CF3(CF2) n-3CF2 d e COOCH2CH3 a b c f g h
aspect : solide jaune
rendement : 95%
point de fusion : 57-62°C (n = 8) ; 67-69°C (n = 10)
IR : ν(cm -1 ) 1704 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,36 (t, 3H, Hh) ; 4,45 (q, 2H, Hg)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -79 (t, 3F, Fa) ; -105,4 (m, 2F, Fc) ; -119 à -124 (m, 2n-6 F, Fb)
N
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 15 (Ch) ; 63 (Cg) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 138 (Cd) ; 140 (Ce) ; 160 (Cf)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales) (%)
(n = 8) : C (28,3 / 27,8) ; H (1,19 / 1,21) ; N (6,3 / 7,2) ; F (56,0 / 53,7)
N
NH
51) Synthèse de l’ester benzylique insaturé : produit 33c-6
Le mode opératoire est identique à 42) .
33c-6
CF3(CF2) 5CF2 CF CH C(O)OCH2Ph a b c d e f g h
purification : chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane)
aspect : liquide incolore
rendement : 80%
IR : ν(cm -1 ) 1738 (C=O) ; 1700 (C=C) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 5,15 (s, 2H Hg) ; 5,90 (d, 1H, He) ; 7,2 (m, 5H, Hh)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 67,4 (Cg) ; 106 (Ce) ; 110 à 120 (Ca à Cd) ; 128 à 134 (Ch) ; 161 (Cf)
52) Cyclisation intramoléculaire de l’ester benzylique : produit 63c-6
2 mmol d’ester sont dissoutes dans 9 ml d’acétone et 1 ml d’eau puis 10 équivalents de
247

248
Chapitre 7 : Partie expérimentale
NaN3 sont ajoutés. Le mélange est ensuite porté à reflux pendant 24h. Après retour à température
ambiante, le maximum de solvant est évaporé sous pression réduite puis de l’éther est ajouté, le
produit précipite puis est récupéré par filtration.
aspect : solide blanc
rendement : 85%
point de fusion : 240-243°C
63c-6
IR : ν(cm -1 ) 1707 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 5CF2 d e COOCH2Ph a b c f g h
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 2,94 (s, 1H, NH) ; 5,35 (s, 2H, Hg) ; 7,3 (m, 5H, Hh)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -79,0 (t, 3F, Fa) ; -101,6 (t, 2F, Fc) ; -119 à -124 (m, 2n-6 F, Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 67,1 (Cg) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 130 à 139 (Ch) ; 136 (Cd) ; 137 (Ce)
164,5 (Cf)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales)
C (35,74 / 34,68) ; H (1,41 / 1,20) ; N (7,36 / 7,11) ; F (49,89 / 48,14)
N
N
NH
53) Hydrolyse de l’ester d’éthyle du triazole : produit 64
2 mmol de triazoles sont dissoutes dans 10 ml de méthanol puis 5 ml de NaOH 2N sont
ajoutés, le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant une dizaine
d’heures. Le milieu est acidifié par addition de HCl 1N jusque pH = 1 puis le produit est extrait 3
fois à l’éther. Les phases organiques réunies sont ensuite lavées à l’eau, séchées sur MgSO4 puis
le solvant est évaporé sous pression réduite.
64
aspect : solide jaune translucide
rendement : 95%
point de fusion : 192°C (n = 8) ; 207°C (n = 10)
IR : ν(cm -1 ) 1703 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) n-3CF2 d e COOH
a b c f g
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -80,6 (t, 3F, Fa) ; -106,3 (t, 2F, Fc) ; -120 à -127 (m, 2n-6 F, Fb)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 110 à 120 (Ca, Cb et Cc) ; 138,2 (Cd) ; 160,3 (Cf)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales)
(n = 8) : C (34,96 / 24,92) ; H (0,42 / 0,58) ; N (8,73 / 8,73) ; F (59,3 / 57,6)
N
N
NH

Chapitre 7 : Partie expérimentale
54) Alkylation avec le iodométhane : produit 65c
0.2 mmol de triazole sont dissoute dans du 1,4-dioxanne (1 ml) puis 1,1 éq. de
triéthylamine et 1,1 éq. de R’X sont ajoutés. Le mélange est introduit dans un tube scellé et
irradié sous micro-ondes pendant le temps indiqué dans le Tableau 3-20 à 110°C, sous pression.
Après retour à température ambiante, de l’éther est ajouté puis la phase organique est lavée par
une solution de HCl 1N puis deux fois par une solution par une solution saturée de NaCl. La
phase organique est ensuite séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
CF3(CF2) 5CF2 d e COOCH2CH3 a b c f g h
N N
65c
N
Me
purification : chromatographie sur gel de silice
aspect : liquide incolore
rendement : 68%
IR : ν(cm -1 ) 1741 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,36 (t, 3H, Hh); 4,31 et 4,33 (2s, 3H, Hi); 4,41 (q, 2H, Hg)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,4 (t, 3F, Fa) ; -107,6 (t, 2F, Fc) ; -121 à -127 (m, 2n-6 F, Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 13,7 et 14,0 (Ch) ; 38,6 et 43,3 (Ci) ; 62,6 et 63,3 (Cg) ; 108 à 120 (Ca,
Cb et Cc) ; 129,5, 137,5, 137,9 et 139,5 (Cd et Ce) ; 157,5 et 159,0 (Cf)
55) Alkylation avec le bromure de benzyle :
produit 66c
Le mode opératoire est identique à 54) .
purification et séparation des deux isomères : chromatographie sur gel de silice (éther /
hexane)
rendement : 80%
CF3(CF2) 5CF2 COOCH2CH3 aspect : liquide incolore
66c N-2
IR : ν(cm -1 ) 1743 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
d e
a b c f g h
N
N
H 2C
i j
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,39 (t, 3H, Hh) ; 4,43 (q, 2H, Hg) ; 5,70 (s, 2H, Hi) ; 7,37 (m, 5H, Hk)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -107,7 (t, 2F, Fc) ; -121 à -127 (m, 10F, Fb)
i
N
k
249

250
Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 14,2 (Ch) ; 60,6 (Ci) ; 62,6 (Cg) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 128,7 à 129,5
(Ck) ; 133,5 (Cj) ; 138,2 (Cd) ; 139,9 (Ce) ; 159,1 (Cf)
aspect : liquide incolore
66c N-3
IR : ν(cm -1 ) 1733 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 5CF2 d e COOCH2CH3 a b c f g h
N
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,31 (t, 3H, Hh) ; 4,36 (q, 2H, Hg) ; 5,93 (s, 2H, Hi) ; 7,2 à 7,4 (m, 5H,
Hk)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -107,6 (t, 2F, Fc) ; -121 à -127 (m, 10F, Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 13,7 (Ch) ; 54,7 (Ci) ; 63,4 (Cg) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 128,4 à 129,5
(Ck et Ce) ; 134,4 (Cj) ; 138,2 (Cd) ; 157 ,7 (Cf)
produit 66c-6
0,2 mmol de triazole sont dissoute dans un minimum de formamide (5 gouttes) et dans du
1,4-dioxanne (1 ml) puis 1,1 éq. de triéthylamine et 1,1 éq. de R’X sont ajoutés. Le mélange est
introduit dans un tube scellé et irradié sous micro-ondes pendant le temps indiqué dans le
Tableau 3-20 à 110°C, sous pression. Le traitement est le même que pour 54) .
purification et séparation des deux isomères : chromatographie sur gel (éluant : éther /
hexane)
rendement : 87%
aspect : solide blanc
point de fusion : < 50°C
66c-6 N-2
IR : ν(cm -1 ) 1743 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
N
N
CH 2
i
CF3(CF2) n-3CF2 d e
a b c f g
N
N
H 2C
i
N
j
COOCH 2
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 5,39 (s, 2H, Hg) ; 5,67 (s, 2H, Hi) ; 7,2 à 7,3 (m, 10H, Hm et Hk)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 60,6 (Ci) ; 68,3 (Cg) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 128,7 à 129,5 (Cm et Ck) ;
133,4 (Ci) ; 135,1 (Cl) ; 138,3 (Cd) ; 139,6 (Ce) ; 159,0 (Cf)
k
j
l
k
m

66c-6 N-3
aspect : liquide visqueux incolore
IR : ν(cm -1 ) 1732 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CF3(CF2) n-3CF2 d e
a b c f g
N
N
N
COOCH 2
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 5,30 (s, 2H, Hg) ; 5,88 (s, 2H, Hi) ; 7,1 à 7,3 (m, 10H, Hm et Hk)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 54,8 (Ci) ; 66,3 (Cg) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 128,4 à 129,5 (Cm, Ck et
Ce) ; 134,0 (Ci) ; 134,2 (Cl) ; 138,3 (Cd) ; 157,6 (Cf)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales)
C (43,59 / 43,87) ; H (2,13 / 2,26) ; N (6,35 / 6,09) ; F (43,1 / 42,9)
CH 2
i
56) Alkylation avec le bromure de paranitrobenzyle : produit 67c
Le mode opératoire est identique à 54) .
aspect : solide blanc
point de fusion : 68-72°C
67c
CF3(CF2) 5CF2 d e COOCH2CH3 a b c f g h
IR : ν(cm -1 ) 1736 (C=O) ; 1520 (NO2) ; 1100-1300 (C-F)
N
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,39 (t, 3H, Hh) ; 4,36 (q, 2H, Hg) ; 5,80 et 6,02 (2s, 2H, Hi) ; 7,54 et
8,23 (2m, 4H, Hk)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -107,6 et -106,6 (2t, 2F, Fc) ; -121 à -127 (m, 10F,
Fb)
N
N
CH 2
i
j
j
k
l
l
k
NO 2
57) Alkylation avec le tosyle de triéthylèneglycolméthyléther : produit 68c
synthèse du tosyle de triéthylèneglycolméthyléther
20 mmol de triéthylèneglycol monométhyléther et 12 ml de pyridine sont introduits dans
un ballon muni d’une ampoule à addition. Le mélange est refroidi à 0°C et 1,5 éq. de chlorure de
tosyle dissous dans 12 ml de pyridine sont additionnés au goutte à goutte. Le bain de glace est
enlevé et la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. 60 ml
d’éther sont ajoutés et la phase organique est lavée par une solution saturée de NaHCO3 puis par
une solution saturée de NaCl jusqu’à neutralisation. La phase organique est ensuite séchée sur
m
251

252
Chapitre 7 : Partie expérimentale
MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
rendement : 78%
aspect : liquide incolore
IR : ν(cm -1 ) 1353 (SO2)
n
m
SO 3
CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 2OMe
i j k k l
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 2,4 (s, 3H, Hn) ; 3,32 (s, 3H, Hl); 3,4 à 3,7 (m, 10H, Hk et Hj); 4,11
(m, 2H, Hi); 7,30 et 7,74 (2d, 4H, Hm)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 22,0 (Cn) ; 59,3 (Cl) ; 69 (Ci) ; 69,6 à 72,2 (Ck et Cj) ; 128,3 130,2
133,4 et 145,2 (Cm)
0,2 mmol de triazole sont dissoute dans du 1,4-dioxanne (1 ml) puis 1,1 éq. de
triéthylamine et 0,9 éq. de R’X sont ajoutés. Le mélange est introduit dans un tube scellé et
irradié sous micro-ondes pendant le temps indiqué dans le Tableau 3-20 à 110°C, sous pression.
Le traitement est le même que pour 54) .
68c
CF3(CF2) 5CF2 d e COOCH2CH3 a b c f g h
N
N
N
CH2CH2(OCH2CH2) 2OMe
i j k k l
purification : chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2 / MeOH)
aspect : liquide incolore
rendement : 70%
IR : ν(cm -1 ) 1742 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,34 (t, 3H, Hh) ; 3,32 (s, 3H, Hl) ; 3,4 à 3,7 (m, 8H, Hk) 3,86 et 4,02
(2t, 2H, Hj) ; 4,4 (q, 2H, Hg) ; 4,7 et 4,9 (2t, 2H, Hi)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -107,5 et -107,8 (2t, 2F, Fc) ; -121 à -127 (m, 10F,
Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 13,9 et 14,2 (Ch) ; 50,8 et 56,5 (Ci) ; 59,3 (Cl ) ; 62,6 et 63,4 (Cg) ; 69
à 72,2 (Ck et Cj) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 137,8 et 139,6 (Cd et Ce) ; 157,9 et 159,1 (Cf)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales) (%)
C (34,8 / 34,2) ; H (3,1 / 3,0) ; N (6,41 / 6,33) ; F (43,5 / 46,0)
58) Alkylation par le bromoacétate d’éthyle : produit 69c
Le mode opératoire est identique à 54) .

69c
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CF3(CF2) 5CF2 d e COOCH2CH3 a b c f g h
N
N
N
CH2COOCH2CH3 i j k l
purification : chromatographie sur gel (éluant : CH2Cl2 / MeOH)
aspect : liquide incolore
rendement : 89%
IR : ν(cm -1 ) 1742 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1.27 (s, 3H, Hl) ; 1,34 (t, 3H, Hh) ; 4,26 (q, 2H, Hk) ; 4,41 (q, 2H, Hg) ;
5,34 et 5,52 (2s, 2H, Hi)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -107,5 et -107,8 (2t, 2F, Fc) ; -121 à -127 (m, 10F,
Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 13,8 14,16 14,19 et 14,23 (Ch et Cl) ; 52,5 et 57,0 (Ci) ; 62,7 et 63,0
(Cg) ; 63,1 et 63,6 (Ck) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 130,0 et 140,4 (Ce) ; 138,8 (Cd) ; 157,6 et 158,8
(Cf) ; 165,3 et 165,9 (Cj)
59) Hydrolyse de l’ester de benzyle du triazole : produit 70c
Le mode opératoire est identique à 53) .
rendement : 95%
aspect : solide blanc
point de fusion : 96°C
70c N-2
IR : ν(cm -1 ) 1711 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 5CF2 d e COOH
a b c f g
N
N
H 2C
i j
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 5,86 (s, 2H, Hi) ; 7,4 à 7,5 (m, 5H, Hk)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -80,7 (t, 3F, Fa) ; -106,2 (t, 2F, Fc) ; -120 à -126 (m, 10F, Fb)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 61,0 (Ci) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 129,6 à 130,1 (Ck) ; 135,3 (Cj) ;
138,3 (Cd) ; 141,0 (Ce) ; 160,2 (Cf)
N
k
253

254
aspect : solide blanc
point de fusion : 140°C
70c N-3
IR : ν(cm -1 ) 1715 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CF3(CF2) 5CF2 d e COOH
a b c f g
N
N
N
CH 2
i
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 6,03 (s, 2H, Hi) ; 7,3 à 7,45 (m, 5H, Hk)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -81,3 (t, 3F, Fa) ; -106,3 (t, 2F, Fc) ; -120 à -126 (m, 10F, Fb)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 55 (Ci) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 128,6 à 135,7 (Cj, Ck et Ce); 138,3
(Cd) ; 158 (Cf)
analyses élémentaires : (théoriques / expérimentales) (%)
C (35,74 / 36,29) ; H (1,45 / 1,41) ; N (7,36 / 7,34) ; F (49,89 / 48,69)
7.4. SYSTEMES CATANIONIQUES
60) Couplage entre l’alanine et l’octylamine : produit 71
Le mode opératoire est identique à 2) .
aspect : solide blanc
rendement : 90%
point de fusion : 56°C
71
IR : ν(cm -1 ) 1688 et 1652 (C=O)
CH3(CH2) 6CH2 NHCO CH NHCOOC(CH3) 3
a b c d e f g h i j
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,9 (t,3H, Ha) ; 1,2 (m, 10H, Hb) ; 1,3 (d, 3H, Hk) ; 1,4 (s, 9H, Hj) ; 1,5
(m, 2H, Hb) ; 3,2 (m, 2H, Hc) ; 5,2 (m, 1H, Hf) ; 6,5 (s, 1H, Hd)
61) Déprotection du motif Boc : produit 72
CH3 k
16 mmol de composé 71 sont introduits dans 50 ml de méthanol puis soumis à HCl gazeux
durant 30 minutes. Le milieu réactionnel est agité durant 18 heures puis le solvant est évaporé
sous pression réduite. Le résidu est repris à l’AcOEt, la phase organique est lavée avec une
solution de NaOH 1N, séchée sur MgSO4 puis le solvant est évaporé sous pression réduite.
j
k

72
Chapitre 7 : Partie expérimentale
CH3(CH2) 6CH2 NHCO CH
a b c d e f g
CH3 k
NH 2
purification : chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH)
aspect : solide blanc
rendement : 93%
point de fusion : < 50°C
IR : ν(cm -1 ) 3285 (NH2) ; 1640 (C=O)
RMN 1 H (MeOD) δ(ppm) 0,9 (t,3H, Ha) ; 1,2 (d, 3H, Hk) ; 1,3 (m, 10H, Hb) ; 1,5 (m, 2H, Hb) ;
3,2 (m, 2H, Hc) ; 3,4 (m, 1H, Hf)
RMN 13 C (MeOD) δ(ppm) 15 (Ca) ; 21 (Ck) ; 25 à 35 (Cb) ; 41 (Cc) ; 52 (Cf) ; 178,5 (Ce)
62) Formation des systèmes catanioniques
5 mmol de dérivé acide et 1 équivalent de dérivé amine sont dissous dans du MeOH. Le
mélange est laissé sous agitation pendant une heure environ puis le solvant est évaporé sous
pression réduite. La présence du sel est vérifiée par spectrométrie IR.
IR : ν(cm -1 ) 1598 (COO - )
7.5. AUTRES PARTENAIRES IONIQUES
7.5.1. Analogues d’α-aminoacides
63) Réaction d’acétocymercuration sur le 2-perfluorohexyléthène : produit 80
Dans un ballon équipé d’une ampoule à addition, refroidi à 0°C et contenant 25 ml d’acide
acétique glacial et 10g d’acétate mercurique, on ajoute 3 ml de Br2 puis 39 mmol de 2-
perfluorohexyléthène, goutte à goutte, en agitant vigoureusement. L’agitation est maintenue à
température ambiante jusqu’à ce que le mélange soit légèrement décoloré. Les produits solides
sont éliminés par filtration et lavés à l’eau et à l’éther. Le filtrat est alors dilué dans l’eau glacé,
lavé par une solution de thiosulfate de sodium pour éliminer l’excès de brome, et décanté. La
phase aqueuse est extraite 3 fois à l’éther après neutralisation par une solution de soude à 40%.
Les phases éthérées sont réunies, neutralisées par une solution aqueuse de carbonate de
potassium, séchées sur Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
80
CF3(CF2) 4CF2 CH CH2OCOCH3 a b c d e f
Br
255

256
rendement : 80%
aspect : liquide jaune
IR : ν(cm -1 ) 1755 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 2,1 (s, 3H, Hf) ; 4,6 (m, 3H, Hd et He)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,7 (t, 3F, Fa) ; -110 à -116 (m, 2F, Fc) ; -120 à -128 (m, 8F, Fb)
La présence de l’atome de brome est confirmée par spectrométrie de masse.
64) Hydrolyse de l’acétal : produit 81
Dans un ballon aquipé d’une ampoule à addition, on place 60 g de soude dissous dans 30
ml d’eau, 30 mmol de 80 sont additionnées goutte à goutte à 0°C. Après addition, le mélange
réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 heure environ puis chauffé
progressivement jusqu’à 40°C. Au bout d’une demi-heure, on laisse refroidir et on neutralise à
0°C par une solution d’H2SO4 à 10%. Dès que le pH devient neutre, la bromohydine précipite,
elle est recueillie par filtration puis reprise à l’éther. La phase organique est ensuite séchée sur
Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
81
CF 3(CF 2) 4CF 2 CH CH 2OH
a b c d e f
Br
purification : recristallisation dans l’éther de pétrole
rendement : 95%
aspect : solide blanc
point de fusion : 62°C
IR : ν(cm -1 ) 3371 (O-H) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 2,2 (t, 1H, Hf) ; 4,0 (m, 2H, He) ; 4,5 (m, 1H, Hd)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,7 (t, 3F, Fa) ; -109 à -116 (m, 2F, Fc) ; -120 à -128 (m, 8F, Fb)
65) Oxydation de l’alcool : produit 82
Le mode opératoire est identique à 17) .
82
purification : recristallisation dans l’hexane
rendement : 80%
aspect : solide blanc
point de fusion : 80°C
IR : ν(cm -1 ) 1707 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF 3(CF 2) 4CF 2 CH COOH
a b c d e f
Br

Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 5,2 (dd, 1H, Hd) ; 7,5 (s large, 1H, Hf)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa) ; -108 à -117 (m, 2F, Fc) ; -120 à -128 (m, 8F, Fb)
66) Estérification de l’acide α-bromé : produit 83
Dans un monocol muni d’un Dean Stark, 10 ml d’éthanol et quelques grains d’acide
paratoluènesulfonique sont ajoutés à 10 mmol d’acide 82 dissous dans 75 ml de toluène. La
solution est portée à reflux pendant 16 heures. Après retour à température ambiante, le solvant
est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par de l’acétate d’éthyle. La phase
organique est lavée par une solution saturée en NaCl, par une solution saturée en NaHCO3 puis
de nouveau par une solution saturée en NaCl jusqu’à neutralisation. Elle est ensuite séchée sur
MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
rendement : 80%
aspect : liquide jaune
83
IR : ν(cm -1 ) 1752 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 4CF2 CH COOCH2CH3 a b c d e f g
Br
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 1,3 (t, 2H, Hg) ; 4,3 (q, 2H, Hf) ; 5,3 (dd, 1H, Hd)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -82 (t, 3F, Fa) ; -108 à -117 (m, 2F, Fc) ; -120 à -128 (m, 8F, Fb)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 13,7 (Cg) ; 40,4 (Cd) ; 63,8 (Cf) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 162 (Ce)
La présence de l’atome de brome est confirmée par spectrométrie de masse.
67) Synthèse de l’éther d’énol : produit 87
5 mmol d’acide 31b diluées dans 10 ml d’éthanol sont ajoutées à 6 éq. de potasse broyée
dilués dans 10 ml d’éthanol. 100 ml d’éthanol sont ensuite ajoutés au mélange et le tout est porté
à reflux pendant 3 heures. L’éthanol est ensuite évaporé sous vide et le milieu est acidifié à pH =
1 par ajout de HCl 1N. Le produit de la réaction est extrait 3 fois avec de l’AcOEt puis les phases
organiques réunies sont lavées par de l’eau puis séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé
sous vide.
rendement : 95%
aspect : solide pâteux blanc
point de fusion : < 50°C
87
IR : ν(cm -1 ) 1708 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 3CF2 C CH COOH
a b c d e f g
OCH 3
h
257

258
Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 4,1 (s, 3H, Hh) ; 5,8 (s, 1H, He) ; 9,4 (s large, 1H, Hg)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -79,2 (t, 3F, Fa) ; -114,1 (t, 2F, Fc) ; -120 à -124 (m, 8F, Fb)
68) Hydrogénation de l’éther d’énol : produit 88
4 mmol d’acide 87 sont dissoutes dans 35 ml de méthanol puis la solution est introduite
dans un autoclave, 0,1 g de palladium activé sur charbon est ajouté. Le mélange est ensuite agité
pendant 24 heures à une température de 50°C et sous une pression de 80 bars d’hydrogène. Le
catalyseur est ensuite éliminé par filtration sur célite et le solvant est évaporé sous pression
réduite.
88
CF3(CF2) 3CF2 CH CH2 COOH
a b c d e f g
OCH 3
h
purification : chromatographie sur gel de silice (éluant : éther / hexane)
rendement : 78%
aspect : solide blanc
point de fusion : < 50°C
IR : ν(cm -1 ) 1724 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 2,8 (m, 2H, He) ; 3,1 (s, 3H, Hh) ; 4,4 (m, 1H, Hd)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -80,7 (t, 3F, Fa) ; -116 à -124 (m, 2F, Fc) ; -121 à -127 (m, 8F,
Fb)
RMN 13 C (CD3COCD3) δ(ppm) 34,6 (Ce) ; 61,1 (Ch) ; 76,5 (Cd) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 175, 7
(Cf)
69) Ether d’énol sur l’acide α-bromé: produit 89
Le mode opératoire est identique à 67) .
rendement : 80%
aspect : liquide jaune
89
IR : ν(cm -1 ) 1717 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 3CF2 C C COOH
a b c d e f g
H3CO h
Br
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 3,9 (d, 3H, Hh)
La présence de l’atome de brome est confirmée par spectrométrie de masse.

7.5.2. Dérivés d’imines
70) Synthèse d’imines : produits 91 à 96
Chapitre 7 : Partie expérimentale
On dissout 15 mmol d’acide insaturé 32 et 1,1 équivalent d’amine dans 120 ml de toluène.
On porte le mélange à reflux pendant 24h (ou 3 jours pour 96). Après retour à température
ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est repris à l’éther et l’insoluble est filtré. Le filtrat est
lavé par une solution aqueuse de HCl 0,1N puis par NaCl jusqu’à neutralisation. La phase
organique est ensuite séchée sur MgSO4 puis le solvant est évaporé sous pression réduite.
aspect : liquide jaune
91 et 92b
IR : ν(cm -1 ) 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) n-3CF2 C NCH2(CH2) 4 ou 6CH3 a b c d e f g
CH3 h
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Hg) ; 1,3 à 1,8 (m, 8 ou 12 H, Hf) ; 2,0 (s, 3H ,Hh) ; 3,5 (t,
2H, He)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -80,7 (t, 3F, Fa) ; -117 (m, 2F, Fc) ; -122 à -128 (m, 2n-6 F, Fb)
aspect : liquide jaune
IR : ν(cm -1 ) 1100-1300 (C-F)
93c
CF3(CF2) 5CF2 C NCH2CH2OH a b c d e f g
CH3 h
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,6 (s, 3H ,Hh) ; 3,2 (m, 2H, He) ; 3,9 (m, 2H, Hf)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -80,7 (t, 3F, Fa) ; -116 à -124 (m, 2F, Fc) ; -122 à -128 (m, 10F, Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 22,7 (Ch) ; 47,4 (Ce) ; 68,5 (Cf) ; 110 à 120 (Ca à Cc)
aspect : liquide jaune
IR : ν(cm -1 ) 1100-1300 (C-F)
94
CF3(CF2) n-3CF2 C NCH2Ph a b c d e f
CH3 h
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 2,1 (s, 3H ,Hh) ; 4,7 (s, 2H, He) ; 7,3 (m, 5H, Hf)
95c
CF3(CF2) 5CF2 C N OCH3 a b c d e f
CH3 h
259

260
aspect : liquide brun foncé
IR : ν(cm -1 ) 1100-1300 (C-F)
Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,9 (s, 3H ,Hh) ; 3,7 (s, 3H, Hf) ; 6,7 (dd, 4H, He)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 15,4 (Ch) ; 55,4 (Cf) ; 110 à 120 (Ca à Cc) ; 114,7 121 et 141 (Ce) ;
157,9 (Ce) ; 158,5 (Cd)
aspect : liquide jaune
96c
IR : ν(cm -1 ) 1740 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)
CF3(CF2) 5CF2 C NCH CH2Ph a b c d e f g
CH3 COOMe
h i j
RMN 1 H (CD3COCD3) δ(ppm) 1,8 (s, 3H ,Hh) ; 3,2 (AB, 2H, Hf) ; 3,7 (s, 3H, Hj) ; 4,7 (m, 1H,
He) ; 7,2 (m, 5H, Hg)
RMN 19 F (CD3COCD3) δ(ppm) -80,7 (t, 3F, Fa) ; -116 (m, 2F, Fc) ; -122 à -128 (m, 10F, Fb)
71) Hydrogénation des imines : produits 97b et 98c
5 mmol d’imines sont dissoutes dans 45 ml de méthanol puis la solution est introduite dans
un autoclave, 0,1 g de palladium activé sur charbon est ajouté. Le mélange est ensuite agité
pendant 16 heures à une température de 50°C et sous une pression de 80 bars d’hydrogène. Le
catalyseur est ensuite éliminé par filtration sur célite et le solvant est évaporé sous pression
réduite.
aspect : liquide jaune
IR : ν(cm -1 ) 1100-1300 (C-F)
97b
CF3(CF2) 3CF2 CH NHCH2(CH2) 6CH3 a b c d e f g
CH3 h
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 0,9 (t, 3H, Hg) ; 1,3 (m, 15H, Hf et Hh) ; 2,7 (m, 2H, He) ; 3,3 (m, 1H,
Hd)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,4 (t, 3F, Fa) ; -114 à -124 (m, 2F, Fc) ; -121 à -127 (m, 6F, Fb)
RMN 13 C (MeOD) δ(ppm) 13,9 (Ch) ; 14,8 (Cg) ; 24,1 à 33,4 (Ce et Cf) ; 56 (Cd) ; 110 à 120 (Ca
à Cc)
98c
CF3(CF2) 5CF2 CH NHCH CH2Ph a b c d e f g
CH3 COOMe
h i j
purification : chromatographie sur gel de silice (éluant éther / hexane)
aspect : liquide jaune
IR : ν(cm -1 ) 1740 (C=O) ; 1100-1300 (C-F)

Chapitre 7 : Partie expérimentale
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,3 (d, 3H, Hh) ; 2,9 (m, 2H, Hf) ; 3,2 (m, 1H ,He) ; 3,7 (m, 4H, Hd et
Hj) ; 7,2 (m, 5H, Hg)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 15,1 (Ch) ; 40,6 (Cf) ; 52,1 (Cj) ; 62,8 (Ce) ; 66,4 (Cd) ; 110 à 120 (Ca
à Cc) ; 127 à 137 (Cg) ; 175,6 (Ci)
72) Addition de cyanure de triméthylsilyle : produits 99
2,5 mmol d’imine 94 sont dissoutes dans 1 ml de THF puis 1,5 éq. de cyanure de
triméthylsilyle et 1,5 éq. de bromure de magnésium sont ajoutés. Le mélange est introduit dans
un tube scellé et irradié sous micro-ondes pendant 3 heures à 75°C, sous pression. Après retour à
température ambiante, de l’éther est ajouté puis la phase organique est lavée à l’eau. La phase
organique est ensuite séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
99
purification : recristallisation dans l’hexane
aspect : solide jaune pâle
IR : ν(cm -1 ) 1100-1300 (C-F)
CN
g
CF3(CF2) n-3CF2 C NHCH2Ph a b c d e f
CH3 h
RMN 1 H (CDCl3) δ(ppm) 1,8 (s, 3H, Hh) ; 4,0 (t, 2H, He) ; 7,3 (m, 5H, Hf)
RMN 19 F (CDCl3) δ(ppm) -81,4 (t, 3F, Fa) ; -115,7 (m, 2F, Fc) ; -120 à -128 (m, 2n-6 F, Fb)
RMN 13 C (CDCl3) δ(ppm) 20,9 (Ch) ; 49,6 (Ce) ; 61,4 (Cd) ; 116,2 (Cg) ; 128 à 138 (Cf)
261

262
Chapitre 7 : Partie expérimentale

AcOEt acétate d’éthyle
APTS acide paratoluène sulfonique
Arg arginine
Asp acide aspartique
ABREVIATIONS
ATDP alkyloxytrisdiméthylaminophosphonium
ATR attenued reflexion spectroscopy
Boc terbutoxycarbonyle
BOP hexafluorophosphate de benzotriazolyl-oxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium
CAC concentration agrégative critique
CMC chromatographie sur couche mince
CMI concentration minimale inhibitrice
CMI50 concentration minimale inhibitrice à 50%
DMAP 4-diméthylaminopyridine
DMSO diméthylsulfoxyde
éq. équivalent
γ tension superficielle
Glu acide glutamique
His histidine
HLB balance hydrophile lipophile
I force ionique
IR infra-rouge
LDA diisopropylamidure de lithium
LiHMDS hexaméthyldisiliazanure de lithium
Lys lysine
µW micro-ondes
PLP protéines de liaison à la pénicilline
ppm partie par million
PTFE polytétrafluoroéthylène
RMN résonnance magnétique nucléaire
σ surface par tête polaire
Ser sérine
THF tétrahydrofurane
Tris tris(hydroxyméthyl)aminométhane
TDAP trisdiméthylaminophosphonium
Z benzyloxycarbonyle
263

264

LISTE DES COMPOSES
avec m = 8 : a m = 10 : b m = 12 : c
et n = 4 : a n = 6 : b n = 8 : c n = 10 : d (sauf indication contraire)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
H(CH 2) m
NH 2
H(CH2) mNH CO CH NHBoc
CH 2Ph
H(CH2) mNH CO CH NH3 CH 2Ph
H(CH2) mOCO CH NH3 Cl
H(CH 2) m
H
N
H(CH 2) mNH
H(CH2) mOCO
H(CH 2) m
H
N
H(CH 2) mNH
H(CH2) mOCO
H(CH 2) m N
O
CO
O
CH 2Ph
CH
CO
CH
CH 2Ph
CH
OH
OH
H
N
CH 2Ph
H
N
CH
CH 2Ph
O
OH
O
CH 2Ph
H
N
O
OH
OH
OH
OH
OP(NHMe 2) 3 PF6
H
N
O
OH
H(CH2) mNH CO CH N
CH 2Ph
O
O
OH
OP(NHMe 2) 3 PF6
OH
OP(NMe 2) 3
OH
PF6
265

266
13
14
15
16
17
18
H(CH2) mOCO CH N
H(CH 2) m
N
CH 2Ph
O
H(CH2) mOCO CH N
CH 2Ph
H(CH 2) 10OCOCH(CH 2Ph) N
H(CH 2) 10OCOCH(CH 2Ph) N
H(CH 2) 10OCOCH(CH 2Ph) N
(CH 2) 4NHZ
19 BocHN CH COOH
(CH 2) 4NHZ
20 BocHN CH COOCH2Ph (CH 2) 4NHZ
21 Cl H3N CH COOCH2Ph O
OH
OCOCH 2CH 2COOH
22 H(CH2) m-1CO NH CH COOCH2Ph O
(CH 2) 4NHZ
(CH 2) 4NHZ
23 H(CH2) m-1CO NH CH COOH
(CH 2) 4NHZ
OCOCH 2CH 2COOH
O
O
O
N 3
OP(NMe 2) 3
N 3
NH 2
24 H(CH2) m-1CO NH CH CO O(CH2CH2O) 3Me
25 H 2N(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NHCPh 3
(CH 2) 4NHZ
26 H(CH2) m-1CO NH CH CO NH(CH2CH2O) 2CH 2CH2NHCPh3

(CH 2) 4NH 2
27 H(CH2) m-1CO NH CH CO O(CH2CH2O) 3Me
28
(CH 2) 4N
O
OH
H(CH2) m-1CO NH CH CO O(CH2CH2O) 3Me
(CH 2) 4N
29 H(CH2) m-1CO NH CH CO NH(CH2CH2O) 2CH 2CH2NH2 30 F(CF 2) n CH 2 CH 2 OH
31 F(CF 2) n CH 2 COOH
32 F(CF 2) n-1 CF CH COOH
33 F(CF 2) n-1 CF CH COOEt
34 F(CF 2) n-1 CHF CH 2 COOEt
35 F(CF 2) n-1 CHF CH 2 COOH
36 F(CF 2) n-1 CH CH COOH
37 F(CF 2) n-1 CH CH COOEt
38
39
40
41
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COOEt
HN
CH
R
Ph
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COOEt
NH 3
Cl
F(CF 2) n-1 CH CH 2 COOH
F(CF 2) 7
NH 3
NH
Cl
42 F(CF 2) n CH 2 CH 2 I
O
43 F(CF 2) n CH 2 CH 2 N 3
44
F(CF 2) n CH 2 CH 2
MeOOC
N
N N
O
OH
-1 R- = -H ; -2 R- = -CH3
COOMe
267

268
45
F(CF 2) n CH 2 CH 2
HOOC
N
N N
COOH
46 H(CH 2) n CH 2 CH 2 N 3 a : n = 5, b : n = 8, c : n = 10
47
H(CH 2) n CH 2 CH 2
HOOC
N
N N
COOH
48 I CH2 CH2 (CF2) 6 CH2 CH2 I
49 N3 CH2 CH2 (CF2) 6 CH2 CH2 N3 50
51
52
53
54
55
56
57
HOOC
N
N N
CH 2 CH 2
COOH
F(CF 2) n CH 2 CH 2
F(CF 2) n CH 2 CH 2
HOOC
F(CF 2) n CH 2 CH 2
F(CF 2) n CH 2 CH 2
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
H
H
HOOC
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
H
H
N
N N
N
N N
N
N N
N
N N
N
N N
N
N N
F(CF 2) n-1 C CH COR
N 3
(CF 2) 6 CH 2 CH 2
H
COOH
a : n = 5, b : n = 8, c : n = 10
HOOC
N
N N
COOH
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NHCPh 3
CONH(CH 2CH 2O) 2CH 2CH 2NH 2
COO
COO
H 3N R a : Tris, b : Lys, c : Arg
H 3N R a : Tris, b : Lys
R- = -OEt, -1 R- = -OC8H17 ; -2 R- = -Osolkétal
-3 R- = -NHC6H13 ; -4 R- = -NEt2
-5 R- = -N(Me)C12H25 ; -6 R- = OCH2Ph

58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
F(CF 2) n-1 C CH COR
N
N
N
COOMe
COOMe
F(CF 2) 7 C CH COOEt
N
N
N
COOMe
H
F(CF 2) 7 CH CH 2 COOEt
N
N
N
COOMe
COOMe
F(CF 2) 7 CH CH 2 COOH
N
N
N
COOH
H
F(CF 2) 7 C CH CO(OCH 2CH 2) 8,7OH
N
N
F(CF 2) n-1
N
F(CF 2) n-1
N
N
N
N
CO(OCH 2CH 2) 8,7OH
CO(OCH 2CH 2) 8,7OH
NH
NH
COR
COOH
F(CF 2) 7 COOEt
N
N
N
Me
F(CF 2) 7 COR
N
N
N
CH 2Ph
F(CF 2) 7 COOEt
N
N
N
CH 2PhNO 2
R- = -OEt, -1 R- = -OC8H17
-2 R- = -Osolkétal ; -4 R- = -NEt2
-5 R- = -N(Me)C12H25
R- = -OEt ; -6 R- = OCH2Ph
R- = -OEt ; -6 R- = OCH2Ph
269

270
68
69
70
71
72
73
F(CF 2) 7 COOEt
N
N
N
O(CH 2CH 2O) 3Me
F(CF 2) 7 COOEt
N
N
N
CH 2COOEt
F(CF 2) 7 COOH
N
N
N
CH 2Ph
H(CH2) mNH CO CH NHBoc
CH 3
H(CH2) mNH CO CH NH2 H(CH 2) 8 N
74 H(CH 2) 8 N
75
76
77
78
H(CH 2) 10
H(CH 2) 8 N
CO
CH
N
CH 2Ph
O
O
F(CF 2) 6 CH 2 CH 2
HOOC
F(CF 2) 7 COO
N
O
N
NH
79 F(CF 2) 6 CH CH 2
CH 3
O
OCOCH 2CH 2COO
H(CH 2) 8 NH 3
OCOCH 2CH 2COO
N
N N
OCOCH 2CH 2COO
COO
H 3N (CH 2) mH
OCOCH 2CH 2COO
H 3N CH
H 3N-CH 2CH 2(CH 2CH 2O) 2NH
CH 3
H 3N CH
CH 3
H 3N CH
CH 3
C
CONH (CH 2) 8H
CONH (CH 2) 8H
CONH (CH 2) 8H
N
N N
O
H
CH 2
CH 2
(CF 2) nF

80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
F(CF 2) 6 CH CH 2
Br
F(CF 2) 6 CH CH 2
Br
F(CF 2) 6 CH COOH
Br
F(CF 2) 6 CH COOEt
Br
F(CF 2) 6 CH COOEt
N 3
F(CF 2) 6 CH COOEt
NH 2
OAc
OH
F(CF2) 5 C C COOH
HN
O
Br
F(CF 2) 5 C CH COOH
MeO
F(CF 2) 5 CH CH 2 COOH
MeO
F(CF 2) 5 C C COOH
MeO
Br
F(CF 2) 5 CH CH 2 COOH
MeO Br
F(CF 2) n-1 C
F(CF 2) n-1 C
F(CF 2) n-1 C
F(CF 2) n-1 C
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
F(CF 2) n-1 C
F(CF 2) n-1 C
F(CF 2) 5 CH
CH 3
CH 3
CH 3
F(CF 2) 7 CH
CH 3
N-(CH 2) 6H
N-(CH 2) 8H
N-CH 2CH 2OH
N-CH 2Ph
N-CH 2(C 6H 4)p-OMe
N-CH 2 CH
NH-(CH 2) 8H
NH-CH 2 CH
F(CF2) n-1 C(CH3) CN
NH-CH 2Ph
CH 2Ph
COOMe
CH 2Ph
COOMe
271

272

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