Oraaliset diabeteslääkkeet – missä mennään? - Terveyskirjasto

Taulukko 1. UKPDS-tutkimuksen tulokset ja niiden raportoiminen tyypin 2 diabeteksen hoitoa käsittelevissäkatsausartikkeleissa (Shaughnessy ja Slawson 2003)TuloksetRaportteja, joissa mainittun %Potilaan kannalta merkityksellinen näyttöTiukka hoitotasapaino (glukoosin paastoarvo alle < 6,0 mmol/l) 6 17,1ei vaikuttanut ennenaikaiseen kuolleisuuteen(17,9 vs 18,9 kuolemaa / 1 000 potilasvuotta)Ylipainoisilla metformiini vähensi diabetekseen ja muuhun 7 20syyhyn liittyvää kuolleisuutta (13,5 vs 20,6 tapahtumaa / 1 000potilasvuotta, p = 0,02, 141 NNT/v)Ylipainoisilla metformiini vähensi diabetekseen liittyviä 14 40päätetapahtumia (29,8 vs 43,3 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta,p = 0,03, 74 NNT/v)Verenpaineen hoidolla oli suurempi vaikutus komplikaatioihin kuin 5 14,2hyperglykemian hoidolla (24 % vs 12 % vähentynyt vaara saadadiabeteskomplikaatioita)Ylipainoisten ryhmässä insuliini- tai sulfonyyliureahoidolla ei ollut 0vaikutusta mikro- eikä makrovaskulaaristen tapahtumienilmaantuvuuteen (36,8 vs 38,9 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta)Elämänlaatu ei muuttunut suuntaan tai toiseen hyperglykemian 0tiukalla hoidollaTautilähtöinen näyttöVerenglukoosin tiukka hallinta vähensi todennäköisyyttä saada jokin 28 8021:stä eri komplikaatiosta (40,9 vs 46,0 tapahtumaa / 1 000potilasvuotta, p = 0,03, 196 NNT/ v)Verenglukoosin hallinnalla ei ollut vaikutusta yksittäisten sydän- ja 10 28,6verisuonitapahtumien estossaHoidon suurin hyöty kohdistui silmänpohjien laserhoidon 1 2,9vähentyneeseen tarpeeseen. Tämä vaikutus yksinään selittäähoidon hyödyt pääosin.Vaikka laserhoidon tarve väheni, hyperglykemian tiukka hallinta 1 2,9ei vaikuttanut näöntarkkuuteenPainon nousua tapahtui hyperglykemian tiukan hallinnan ryhmissä, 18 51,4pois luettuna metformiiniryhmä (keskimäärin 3,1 kg)Keskeisiä asioita, joista ei ole vielä tutkimusnäyttöäEri lääkkeiden samanvertainen HbA 1C-arvoa pienentävä vaikutus merkitsee komplikaatioiden tai päätetapahtumiensamankaltaista vähenemistä (UKPDS-tutkimuksessa ylipainoisilla vain metformiini vähensi kuolleisuuttatai sairastavuutta)Uudempien lääkeryhmien (glitatsonit, glinidit) vaikutuksesta ennusteeseen ei ole tutkimusnäyttöäNNT = potilasmäärä, joka on hoidettava, jotta yksi hyötyisipaa kuin eliminaatio. Munuaisten vajaatoimintavoi johtaa metformiinin kertymiseen.Lääkettä on saatavilla sekä nopeasti imeytyvässäettä hitaasti imeytyvässä muodossa. Jälkimmäisentyypin käyttö on Suomessa tavallistamutta muualla varsin vähäistä. Tällaista valmistettakäytettäessä imeytyminen voi olla paitsihidasta myös epätäydellisempää ja maha-suolikanavanärsytys samalla vähäisempää.Metformiini on vasta-aiheinen kaikissa akuuteissatilanteissa ja sairailla potilailla, kuten vaikeissainfektioissa, leikkaushoitojen yhteydessä,munuaisten (kreatiniiniarvo yli 150 µ mol/l) taimaksan vajaatoiminnassa, alkoholismissa jaOraaliset diabeteslääkkeet – missä mennään?985

Suolistoabsorptio(akarboosi)HiilihydraatitHajottavatentsyymitGlukoosiG l u k o o siInsuliinieritys(sulfonyyliureat,glinidit)InsuliiniMaksanglukoosintuotanto(metformiini)Insuliiniherkkyys(Glitatsonit)Kuva 2. Oraalisten diabeteslääkkeiden keskeiset vaikutusmekanismit kohdistuvat ravinnon hiilihydraattien imeytymisen hidastamiseen(guarkumi, akarboosi), insuliinin erityksen tehostamiseen (sulfonyyliureat, glinidit), maksan glukoosintuotantoon (metformiini)tai insuliinin vaikutuksen tehostumiseen (glitatsonit).yleensäkin huonon yleistilan yhteydessä. Ikä sinänsäei ole vasta-aihe vaan ikääntymiseen liittyvätsairaudet ja munuaisten toiminnan heikkeneminen.Metformiinihoidon keskeyttäminen48 tuntia ennen suonensisäistä varjoainetutkimustaon suositeltavaa. Hoito aloitetaan uudestaan,kun munuaisten normaali toiminta on varmistettuseerumin kreatiniinipitoisuuden määrityksellävarjoainetutkimuksen jälkeen. Metformiinihoidonongelmiin kuuluvat varsin tavallisetmaha-suolikanavaan kohdistuvat haittavaikutukset,kuten ruokahaluttomuus, pahoinvointi,metallin maku suussa, ylävatsavaivat ja ripuli.Viime vuosina julkaistut metformiinia koskevattutkimusnäytöt, pitkä käyttökokemus jaedullinen hinta ovat tekijöitä, joiden luulisi lisäävänmetformiinin käyttöä oleellisesti, muttanäin ei jostain syystä ole käynyt.Sulfonyyliureat stimuloivat haiman beetasolujeninsuliininerityksen ensimmäistä vaihettasitoutumalla plasmamembraanin spesifiseen sulfonyyliureareseptoriin(SUR-reseptori). Tämänseurauksena ATP-sensitiiviset kaliumkanavatsulkeutuvat ja kalsiumionit virtaavat solun sisään.Solunsisäisen kalsiumpitoisuuden kasvusaa aikaan eksosytoosimekanismilla insuliininerittymisen. Kaliumkanavia on myös verisuontenseinämässä, ja iskemian yhteydessä sulfonyyliureatsaattavat lisätä niiden aktivaationkautta verisuonten supistumistaipumusta (Mocanuym. 2001). Ilmiön kliininen merkitys onepäselvä. Uusimman polven sulfonyyliurea glimepiridivoi olla tässä suhteessa turvallisempi.Glimepiridi onkin kalliimmasta hinnastaan huolimattasyrjäyttänyt vanhemmat ns. toisen polvensulfonyyliureat glibenklamidin ja glipitsidin,jotka ovat selvästi halvempia. Kovin vahvaa tutkimusnäyttöätämän tueksi ei kuitenkaan ole.Sulfonyyliureat ovat yleensä hyvin siedettyjä, jahaittavaikutukset käytännössä liittyvät painonnousuun ja hypoglykemiariskiin. Tehon hiipuminenpitkäaikaiskäytössä on myös sulfonyyliureahoidonongelma.Hiilihydraattien imeytymiseen vaikuttavatvalmisteet. Guarkumia ei juuri markkinoida,eikä nuorempi lääkäripolvi tunne sitä hyvin.986L. Niskanen

Valmiste tuli tyypin 2 diabeteksen ja hyperkolesterolemianhoitoon Suomessa vajaat parikymmentävuotta sitten. Se on kasvikumi, jokageeliytyy vesiliuoksessa. Se hidastaa mahalaukuntyhjentymistä ja hiilihydraattien imeytymistäohutsuolesta sekä tehostaa aterianjälkeistäglukoosimetaboliaa. Lisäetuna on hypokolesteroleeminenvaikutus: guarkumi sitoo suolessasappihappoja ja pienentää kokonais- jaLDL-kolesterolipitoisuuksia. Guarkumi tehostaastatiinien vaikutusta. Maha-suolikanavaan kohdistuvienhaittavaikutusten, heikohkon tehon jamarkkinoinnin puutteen takia sen käyttö on jäänytvähäiseksi, mutta lääke on hyvä muistaamuuta hoitoa täydentävänä turvallisena lisänä.Akarboosi on pseudotetrasakkaridi, joka vaikuttaaohutsuolessa estämällä kompetitiivisestija reversiibelisti alfaglukosidaasientsyymien toimintaa.Suomessa akarboosia ei enää markkinoida.Uudet tulokkaatHyperglykemian hoitoon tarvitaan uusia keinoja,sillä totunnaisilla hoidoilla ja niiden yhdistelmilläei kyetä estämään taudin etenemistä(kuva 1). Tätä nykyä markkinoilla on kaksi uuttalääkeaineryhmää, joihin molempiin kuuluukaksi keskenään samantyyppistä tuotetta. Ateriatablettien(glinidit) vaikutus kohdistuu insuliinineritykseen,ja glitatsonit ovat ensimmäisiävarsinaisia insuliiniherkisteitä. Kummankin ryhmänlääkkeitä käytetään ensisijaisesti yhdistelmähoidonosana. Hiljan glitatsonit hyväksyttiinmyös monoterapiaan. Kummankin tulokasryhmänteho näyttää vanhempien lääkkeiden tavoinparhaalta taudin varhaisvaiheessa. Jos niidenkäyttö aloitetaan vasta, kun yhdistelmähoitometformiinilla ja sulfonyyliurealla ei enäätehoa, pettymyksiä on odotettavissa.Ateriatabletit eli glinidit. Markkinoilla onkaksi tämän ryhmän lääkettä, repaglinidi ja nateglinidi,jotka vaikuttavat insuliinineritystä lisäävästimutta eri tavalla kuin sulfonyyliureat.Nämä rakenteeltaan toisistaan poikkeavat valmisteetsitoutuvat SUR-reseptorin läheisyyteenaktivoiden insuliininerityksen nopeaa vaihetta.Niiden vaikutusaika on lyhyempi kuin sulfonyyliureoiden,ja siksi niitä otetaan aterian yhteydessä.Vaikutus kohdistuu erityisesti aterianjälkeisiinglukoosipitoisuuksien suurenemiin, muttane vaikuttavat jossain määrin myös paastoarvoihin.Vaikutukset glykohemoglobiiniin ovatyleensä pienempiä kuin sulfonyyliureoita käytettäessä.Todennäköisiä etuja sulfonyyliureoihinnähden ovat vähäisempi hypoglykemiariski japainon nousu.Ateriatabletit soveltuvat yhdistelmäkäyttöönmetformiinin kanssa potilailla, joilla erityisestiglukoosipitoisuuden huomattava kasvu aterianjälkeen on ongelmana. Teoriassa nämä voivatsoveltua varsin hyvin eräiden erityisryhmien kutenns. LADA-tyyppistä diabetesta (aikuisiällä alkavaautoimmuunityyppinen diabetes), MODYa(nuoruusiällä alkava aikuistyypin diabetes) jasekundaaridiabetesta potevien hoitoonkin, kuninsuliinihoito ei ole tarpeen tai mahdollinen.Tiatsolidiinidionit eli glitatsonit. Insuliiniherkisteidenvaikutusmekanismi selvisi vasta, kunglitatsoneiksi nimetyn ryhmän ensimmäinenedustaja troglitatsoni oli jo kliinisessä käytössä.Kyseinen valmiste vedettiin kuitenkin poismarkkinoilta mekanismiltaan epäselväksi jääneenmaksatoksisuuden takia. Seuraavan polvenedustajia rosiglitatsonia ja pioglitatsonia eiole todettu maksatoksisiksi. Varotoimenpiteenämaksaentsyymiarvojen määritys kuuluu näidenkinhoitojen seurantaan.Glitatsonien vaikutusmekanismi on ainutlaatuinen,sillä nämä lääkkeet sitoutuvat tumareseptoriinPPARγ (peroxisome proliferator activatedreceptor gamma) ja heterodimerisoituessaanretinoidireseptorin kanssa lisäävät lukuistengeenien aktiivisuutta. PPARγ :aa ilmenee erityisestirasvakudoksessa, jossa se aiheuttaa rasvasolujendedifferentaation eli solujen muuttumisenvarhaisemmiksi muodoiksi ja insuliininvaikutuksen tehostumisen mekanismeilla, jotkatunnetaan puutteellisesti.Glitatsoneilla on tyypillisiä luokkavaikutuksiaja haittavaikutuksina esiintyy painon nousua,nesteretentiota ja hemoglobiinipitoisuudenlievää pienenemistä. Plasman glukoosia vähentäväteho tulee esiin hitaammin kuin sulfonyyliureoillamutta on vastaavan suuruinen, ja hoidonteho näyttää säilyvän ainakin kahden vuodenajan. Ellei glitatsonien teho todellakaanheikkene pitkäaikaiskäytössä, se tulee olemaanmerkittävä valtti. Asia selvinnee, kun ADOPTtutkimusvalmistuu. Siinä verrataan eri aloitus-Oraaliset diabeteslääkkeet – missä mennään?987

hoitoja (rosiglitatsoni, glibenklamidi ja metformiini)3 600:ssa vastatodetussa diabetestapauksessa(Viberti ym. 2002). Glitatsoneja voidaankäyttää myös silloin, kun munuaisten toimintaon lievästi heikentynyt eikä kliinisesti merkitseviäinteraktioita ole todettu.Kun otetaan huomioon glitatsonien vaikutusmekanismi,ei ole yllättävää, että niillä on kuvattuolevan paljon pleiotrooppisia vaikutuksiaglukoosipitoisuuden pienentämisen ohella: rosiglitatsonisuurentaa kokonais- ja HDL-kolesterolipitoisuutta,kun taas pioglitatsoni lisääHDL-kolesterolipitoisuutta vaikuttamatta LDLkolesterolipitoisuuteen(Diamant ja Heine 2002,van Wijk ym. 2003). Glitatsonit vaikuttavatsuotuisasti moniin kardiovaskulaarisiin vaaratekijöihin,kuten lipidien koostumukseen, tulehdusmerkkiaineisiinja verenpaineeseenkin. Teoriassajotkin glitatsonien vaikutukset voivat ollamyös proaterogeenisia. Kriittinen kysymys onkin,voidaanko niillä vähentää sydän- ja verisuonitautitapahtumiaja mikrovaskulaarikomplikaatioita.Käynnistetyt ennustetutkimuksettuonevat aikanaan tähän vastauksen. Tuloksetglitatsonien vaikutuksista mm. kaulavaltimonateroskleroosia kuvaavaan intima-mediapaksuuteenovat olleet lupaavia (Koshiyama ym. 2001).Hämmentävää on, että glitatsonien yhdistämineninsuliinihoitoon on Euroopassa vasta-aiheinenmutta Yhdysvalloissa ei. Euroopan käytännönperusteena ovat raportoidut sydämenvajaatoimintatapaukset insuliinihoidon yhteydessä.Yhdistelmäkäytöstä on kuitenkin myöspositiivisia kokemuksia, joten asia saattaa tarkentualähiaikoina. Monilla vaikean resistenssinomaavilla insuliiniannoksia on mahdollistaYDINASIAT➤ Tyypin 2 diabetekseen liittyvä hyperglykemia on etenevä tila.Etenemistä voidaan hidastaa aloittamalla siihen tähtäävä hoitomahdollisimman varhain ja tehostamalla sitä tarvittaessa.➤ Metformiinia voidaan pitää tyypin 2 diabeteksen peruslääkkeenä,mutta sen käyttö on vasta-aiheista akuuteissa tilanteissasekä leikkaushoitojen, suonensisäisten varjoainekuvausten jamaksan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessävähentää niin, että hoitoa voidaan pitää kustannustehokkaana.Molemmilla tulokasryhmillä onalempi peruskorvattavuus.Maksasairaudet ja kaikenasteinen sydämenvajaatoiminta (Yhdysvalloissa tosin vain NYHAIII–IV-asteinen vajaatoiminta) ovat glitatsonienvasta-aiheita, ja maksaentsyymien seurantaahoidon aikana suositellaan. Näin yleisluonteisetmaksasairauden ja sydämen vajaatoiminnanmääritelmät aiheuttavat kuitenkin kliinikollepäänvaivaa. Insuliiniresistenssipotilailla esiintyyusein maksan rasvoittumisesta johtuvaa maksaentsyymiarvojenkasvua, joka on pikemminkinhoidon aihe kuin vasta-aihe. Toisaalta ne herättävätkysymyksen sydämen oireettoman pumppausvajavuudenpois sulkemisesta ennen hoidonalkua riskipotilailla. Tuoreet suositukset (Nestoym. 2003, Wang ym. 2003) korostavat, että riskipotilailla(aiempi sydänsairaus, vasemmankammion hypertrofia, iäkkäät, pitkäkestoinendiabetes, munuaisten vajaatoiminta, turvotustaipumus)hoito aloitetaan pienillä annoksilla janiitä suurennetaan varovasti oireita (turvotus,hengenahdistus) tarkkaillen. Glitatsonien vaikutuksetsydämen toimintaan ja hemodynamiikkaanvoivat olla suotuisia, jos käyttö aloitetaanriittävän aikaisessa vaiheessa (Wang ym. 2003).Taulukossa 2 on tiivistelmä eri lääkeryhmienkeskeisistä ominaisuuksista.TulevaisuudennäkymiäKuten kuvasta 1 ilmenee, totunnaisilla hoitomuodoillaei kyetä vaikuttamaan tehokkaastitaudin luonnolliseen kulkuun ja tarvetta uusillekonsteille on runsaasti. Näitä onkin tulossa, javaikka valtaosa jää matkalle,voimakas tutkimuspanostuslaajentaa hoitovalikoimaa tulevaisuudessa.Periaatteessamahdollisten tulevaisuudenhoitojen vaikutuskohdat voidaanjakaa samoin kuin aikaisempien(kuva 2).Insuliinineritykseen vaikuttaminen.Inkretiinit ovatmaha-suolikanavan hormoneja,jotka tehostavat insuliininvaikutusta ruokailun yhteydessä.Tärkeimmät inkre-988L. Niskanen

Taulukko 2. Oraalisten diabeteslääkkeiden käyttö eri tilanteissa lääkeaineryhmittäin.Lääke Erityisaiheet Haittavaikutukset Munuaisten Käyttö Erityistävajaatoiminta yhdistelmissä(lieväasteinen)Metformiini Peruslääke, Maha-suolikanava Ei sovellu Yhdisteltävissä Edullinen, tutkimuserityisestiMaitohappo- kaikkien kanssa näyttö vahvaylipainoisilleasidoosi(harvinainen)Sulfonyyliureat Normaalipainoisille Hypoglykemia Glibenklamidia Ei glinidien Tehon menetys ajanPainon nousu syytä välttää, glime- kanssa mittaanpiridiä ja glipitsidiävoidaan käyttääGlinidit Suuret aterianjälkei- Hypoglykemia, Voidaan käyttää Metformiini, Pitkäaikaiskokemuksetglukoosiarvot, painon nousu mahdollisesti set niukatmahdollisesti (ilmeisesti vähäi- glitatsonitMODY, LADA sempää kuinsulfonyyliureoilla)Glitatsonit Kun metformiini ei Painon nousu, Voidaan käyttää Soveltuu mutta ei Maksa-arvojen seusovi,insuliiniresis- turvotukset insuliinin kanssa ranta, ei sydämententit, myösvajaatoiminnassamonoterapiaanMODY = nuoruusiällä alkava aikuisiän diabetes, LADA = aikuisiällä alkava autoimmuunityyppinen diabetestiinit ovat glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) ja mahan inhibitorinen polypeptidi 1 (gastricinhibitory polypeptide, GIP). Näiden annollavoidaan tehostaa insuliinin eritystä, mutta ongelmanaon nopea hajoaminen dipeptidyylipeptidaasiIV -entsyymin (DP-IV) vaikutuksesta.Tämän vuoksi on etsitty analogeja, jotka olisivatresistenttejä DP-IV:n vaikutuksille. Näistäpisimmällä on kolmosvaiheen kliinissä kokeissaoleva ekstendiini 4, joka eristettiin Arizonanerämaassa asuvan Gilan hirviö -nimisen liskonsylkirauhasesta (Fimenan ym. 2003). Toinen pitkälläoleva GLP-analogi on liraglutidi. Kyseisetanalogit ruiskutetaan ihon alle. Toinen tapa tehostaainkretiinivaikutusta on estää DP-IV:n vaikutustainhibiittoreilla; suun kautta otettavatvalmisteet ovat jo kolmosvaiheen kokeissa.Inkretiinianalogeja on jo kutsuttu diabetologinunelmaksi, sillä ne tehostavat insuliinin vaikutuksiasaamatta aikaan hypoglykemiaa, tehostavatinsuliinin biosynteesiä ja vaikuttavatilmeisen lupaavasti beetasolujen määrään ja toimintaanlisäämällä spesifisesti niiden mitogeenistaaktiviivisuutta ja estävät apoptoosia. Nevaikuttavat myös maksan glukoosintuotantoonhillitsemällä glukagonin eritystä. Ja ne vieläpähillitsevät ruokahalua. Aika näyttää, kuinka pitkälleunelmat kantavat.Maksan glukoosintuotanto. Kuten kokemuksetmetformiinista osoittivat, maksan glukoosintuotantoonvaikuttaminen on tärkeä hoidonkohde. Metformiinin vaikutusmekanismia tutkitaanedelleen vilkkaasti, sillä sen tarkempi tunteminenmahdollistaisi tehokkaamman valmisteenkehittämisen. Muita potentiaalisia tapojavaikuttaa maksan glukoosituotantoon ovat glukagonireseptoriantagonistit,jotka estävät glukoneogeneesiäja glykogenolyysiä, ja jälkimmäiseenvoidaan vaikuttaa myös maksan glykogeenifosforylaasinestolla (Wagner 2002).Cushingin oireyhtymään liittyy tunnetustikliinisiä löydöksiä, jotka ovat ominaisia metaboliselleoireyhtymälle. Näitä ovat glukoosi-intoleranssi,keskivartalolihavuus ja hypertensio.Glukokortikoidien kudostason vaikutustenmuokkaaminen voisi olla myös yksi hoidonkohde. Glukokortikoidit lisäävät maksan glukoosintuotantoaja heikentävät insuliinin vaikutuksialuurankolihaksessa. Rasvakudos muodostaapaikallisesti inaktiivisesta kortisonista aktiivistakortisolia 11-beeta-dehydroksisteroididehydrogenaasin(tyypin 1 11-beeta-HSD) välityk-Oraaliset diabeteslääkkeet – missä mennään?989