Teollisuusfarmasian tutkielma 19.05.2010 Kaisa Nieminen ...

Teollisuusfarmasian tutkielma 19.05.2010
Kaisa Nieminen
LÄÄKKEELLISEN HAPEN TUOTANTOPROSESSI JA ERÄN VAPAUTUS
Lääkkeellinen happi on EU-alueella myyntiluvallinen lääke, jota käytetään kudosten heikentyneen
hapetuksen korvaamiseen. Myyntiluvan haltijana on tavallisesti perinteisen lääketeollisuuden
asemasta kemianteollisuuden yritys ja valmistusprosessi on yhdistetty teollisuuskaasujen
tuotantoprosesseihin. Lääkkeellisen hapen erät vapauttaa myyntiin EU/ETA alueella Qualified
Person. Vapautus perustuu vertailuun erän lopputuleman ja spesifikaation välillä siten, että
myyntiluvan ja GMP:n vaatimukset täyttyvät ja huomioon otetaan lisäksi yleinen laatujärjestelmän
mukaisuus ja eräkohtaiset muuttujat.
Lääkkeellisen hapen raaka-aine on ilmakehän ilma. Kustannustehokkain tuotantotapa on
ilmakaasutehtaalla tapahtuva kryotislaus, jossa happi erotetaan ilmasta komponenttien
höyrystymispisteitä hyväksi käyttäen. Lopputuotteena syntynyt nestehappi toimitaan lopputuotteena
joko asiakassäiliöön tai raaka-aineeksi täyttölaitokselle, jossa happi pakataan höyrystettynä pulloon
tai höyrystämättä vakuumieristettyyn kryo-säiliöön. Säiliöiden täyttötapahtuma koostuu
esivalmistelusta, vakumoinnista, täytöstä ja vapauttamista edeltävistä laatukontrolleista (Kuva 1).
Kaasun laatuvaatimukset ja validoidut analyysimenetelmät on kuvattu Euroopan farmakopeassa.
Tuotanto- ja täyttöprosessissa sekä laatukontrollimittauksissa käytettyjen laitteiden tulee olla
kvalifioitu ja säännöllisesti kalibroitu. Koko prosessi on validoitava vähintään kriittisimmiltä
osiltaan. Lääkkeellisen hapen lopputuotteen on oltava analyyttisesti riittävän puhdasta, säiliöiden on
oltava täyttyneitä oikeaan paineeseen ja ulostulovirtauksen on oltava oikea. Lisäksi säiliöiden tulee
olla tiiviitä. Lääkepakkauksena lääkehappisäiliön on täytettävä myös paineastialain vaatimukset ja
oltava jäljitettävissä. Pakkausmerkinnät sisältävät sekä lääkepakkaus- että pysyvät pullon
leimausmerkinnät.
Tavoitteena on kliinisessä käytössä tehokas ja turvallinen tuote siten, että tuotantotoiminta on
kustannustehokasta. Tekniseen osaamiseen voidaan yhdistää erilaisia laatutyökaluja kuten ICH:n
vapaaehtoisesti noudatettavia ohjeistoja ja prosessianalyyttisia tekniikoita. Myös jo käytössä oleva
prosessi on mahdollista siirtää hallitusti tiukasta spesifikaatio-ohjauksesta suunnitteluavaruuteen,

jolloin siitä on riskianalyysin avulla tunnistettava kriittiset laatuattribuutit (CQA) ja kriittiset
kontrollipisteet (CCP) liittyen raaka-aineeseen, tuotantoympäristöön, laitteisiin ja menetelmiin.
Apuna voidaan käyttää aiemmin kertynyttä tietoa prosessista. Tämän jälkeen voidaan kehittää
prosessia vaarantamatta lopputuotteen laatua ja saavuttaa tila, jossa hallitut muutokset ovat
toteutettavissa ilman myyntilupavariaatioita. Prosessi voidaan validoida siten että lopputuote on
vapautettavissa vaikka prosessissa esiintyisikin vaihtelua. Tässä voidaan käyttää hyväksi sekä
yrityksen taustatietoja että QP:n osaamista ja tieteellistä tutkimustietoa, jotta varmistutaan siitä, että
suunnitelluilla kontrolleilla saavutetaan riittävä tiedon taso erän vapauttamista varten.
Kuva 1 Yksinkertaistettu hapen tuotanto ja täyttöprosessi (ASU, air separation unit,
ilmakaasutehdas; LOX ,liquid oxygen, happi nestemäisessä muodossa; GOX, gaseous oxygen,
happi kaasumaisessa muodossa)