Taitto 14_24v44 - Terveyskirjasto
Taitto 14_24v44 - Terveyskirjasto
Taitto 14_24v44 - Terveyskirjasto
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Katsaus<br />
KARI LAINE<br />
Lääkepitoisuudet – mitä tutkin ja milloin<br />
Lääkeaineiden pitoisuusmittaukset ovat valikoiduissa tapauksissa merkittävä apu lääkehoidon<br />
toteutuksessa. Jotta resurssit kohdistettaisiin oikein, tulee harkita tarkoin, mitä<br />
pitoisuusmittauksia kannattaa käyttää. Pitoisuusmittausten perusedellytys on pitoisuuden<br />
korrelaatio lääkehoitovasteeseen. Lääkehoidon keskeinen ongelma on se, että annos<br />
ennustaa usein huonosti pitoisuutta, ja tällöin vaste lääkkeeseen voi olla yllättävä. Pitoisuusmittauksilla<br />
voidaan näissä tapauksissa löytää ääritapauksissakin potilaalle sopiva<br />
lääkeannos. Lääkepitoisuuksien viitearvot riippuvat lääkkeen käyttöaiheesta, ja ne on<br />
annettu lääkkeen minimipitoisuudelle annosvälillä vakaassa tilassa. Näytteenoton oikeaan<br />
ajankohtaan tulee kiinnittää erityistä huomiota mittauksen tulosta tulkittaessa.<br />
Duodecim 2004;120:1763–9<br />
Lääkeainepitoisuuden määrittämisen edellytyksenä<br />
on, että lääkepitoisuuden ja lääkkeen<br />
vaikutuksen tai haittavaikutusten välillä<br />
on osoitettu olevan yhteys (Gross 2001).<br />
Useat laboratoriot antavat kuitenkin »viitearvoja»<br />
myös lääkeaineille, joiden osalta tätä riippuvuussuhdetta<br />
ei ole osoitettu, mikä voi johtaa<br />
taloudellisten resurssien epätarkoituksenmukaiseen<br />
käyttöön. Taulukossa 1 on lueteltu lääkeaineita,<br />
joille on olemassa selkeästi määritetyt,<br />
tieteellisesti dokumentoidut viitearvot. Niiden<br />
pitoisuusmäärityksille on siis olemassa lääketieteelliset<br />
perusteet.<br />
Käytännön ohjeet lääkehoidosta ovat usein<br />
varsin yksinkertaistettuja. Todellisuudessa yksilöiden<br />
välillä on suuria eroja pitoisuuden<br />
muodostumisessa ja vaikutuksessa, mikä vaatii<br />
paljon suurempien annosskaalojen käyttöä<br />
kuin esimerkiksi Pharmaca Fennicassa on esitetty.<br />
Yksilölliset erot lääkeaineen pitoisuuden<br />
muodostumisessa ovat toinen keskeinen syy<br />
lääke pitoisuuden mittaamiseen, koska näissä tilanteissa<br />
annos ennustaa huonosti pitoisuutta.<br />
Kysymys on yhtä hyvin lääkkeen liian pienestä<br />
kuin liian suuresta vaikutuksesta.<br />
Lääkeaineiden pitoisuuksien mittauksilla<br />
ei ole keskeistä asemaa hoidon tukena silloin,<br />
kun käytettävissä on hyviä kliinisiä tutkimuksia<br />
tai mittauksia tai muita laboratoriokokeita<br />
hoidon tehon ja turvallisuuden seuraamiseksi<br />
(www. janusinfo.org). Esimerkkejä tästä ovat<br />
syketaajuus beetasalpaajahoidon seurannassa,<br />
verenpainetaso kohonneen verenpaineen lääkehoidossa<br />
tai INR-seuranta varfariinihoidossa.<br />
Pitoisuusmittaukset ovat keskeisiä silloin, kun<br />
hoitovastetta on vaikea selvittää nopeasti, kuten<br />
esimerkiksi epilepsian hoidossa. Väestötason<br />
tieto tarvittavista pitoisuuksista auttaa määrittämään<br />
epilepsialääkkeen yksittäisen annoksen<br />
heti suurimmalla osalla potilaista. Kaikki potilaat<br />
eivät saa maksimaalista hyötyä lääkehoidosta<br />
viitealueen pitoisuusarvoilla. Esimerkiksi<br />
epilepsian hoidossa potilaskohtainen pitoisuustaso,<br />
jolla on vuosien kuluessa saatu paras vaste,<br />
on keskeinen hoitoa ohjaava tieto.<br />
Immonosuppressiivisten lääkeaineiden pitoisuusmääritykset<br />
ovat olleet keskeinen osa hoitoa,<br />
koska erityisesti elinsiirtopotilailla tehon<br />
puute aiheuttaa merkittävän kliinisen ongelman.<br />
Toisaalta esimerkiksi syklosporiinihoidon<br />
aikana munuaistoksisuutta on vaikea erottaa<br />
mu nuais siirteen hyljintäreaktiosta, jolloin<br />
syklosporiini pitoisuus on keskeinen viite siitä,<br />
onko kysymyksessä liian pieni vai liian suuri<br />
lääkevaikutus (www. janusinfo.org). Vastaavasti<br />
amino gly ko si dien maksimipitoisuuden määrit-<br />
1763
TAULUKKO 1. Tärkeimpien mitattavien lääkepitoisuuksien viitearvoja.<br />
Lääke Viitealue Huomautuksia Näyte Aika vakaan<br />
tilan<br />
saavuttamiseen<br />
Amikasiini 1
tämisellä taataan riittävä konsentraatio hengenvaarallisen<br />
infektion hoidossa ja minimipitoisuuden<br />
avulla seurataan hoidon turvallisuutta<br />
(Begg ym. 2001).<br />
Pitoisuusmäärityksen hyvin tavallinen aihe on<br />
epäily heikosta hoitomyöntyvyydestä. Tällä voi<br />
olla myös merkittävä taloudellinen merkitys. Pitoisuusmittauksilla<br />
voidaan esimerkksi osoittaa,<br />
että potilas jättää ottamatta yhteiskunnan rahoittamat<br />
kalliit HIV-lääkkeet (Back ym. 2001).<br />
Taulukossa 2 on lueteltu lääkeainepitoisuuksien<br />
mittaamisen keskeiset aiheet.<br />
Miksi lääkeainepitoisuus vaihtelee<br />
yksilöittäin?<br />
TAULUKKO 2. Lääkepitoisuuksien mittaamisen keskeisiä yleisiä<br />
aiheita ja esimerkkejä tärkeistä lääkeaineryhmistä. Pitoisuusmittauksen<br />
perusedellytys on, että lääkkeen ja/tai sen aktiivisen metaboliitin<br />
pitoisuus ja kliininen vaste korreloivat.<br />
Suuri yksilöllinen vaihtelu lääkkeen pitoisuudessa<br />
psyykenlääkkeet<br />
Tehon puute aiheuttaa merkittävän kliinisen ongelman<br />
immunosuppressiolääkkeet, antibiootit, epilepsialääkkeet<br />
Sairauden oiretta vaikea erottaa haittavaikutuksesta (liian suuri<br />
vs. liian pieni lääkevaikutus)<br />
immunosuppressiolääkkeet, digoksiini ja muut rytmihäiriölääkkeet<br />
Epäily heikosta hoitomyöntyvyydestä<br />
neuroleptit, mielialaa tasaavat lääkkeet, HIV-lääkkeet<br />
Lääkkeen terapeuttinen leveys on pieni ja toksisuus ongelmana<br />
kliinisessä työssä<br />
immunosuppressio- ja epilepsialääkkeet, litium, aminoglykosidit,<br />
digoksiini<br />
Raskaudenaikainen lääkehoito<br />
masennuslääkkeet<br />
Lääkeainepitoisuuden muodostuminen on sekä<br />
geneettisen että ympäristötekijöiden säätelemää.<br />
Lääkkeiden imeytymisessä, jakautumisessa, metaboliassa<br />
ja poistumisessa elimistöstä on suuria<br />
yksilöllisiä eroja. Tämä voi johtaa yli 100-<br />
kertaisiin eroihin lääkeaineen pitoisuuksissa eri<br />
potilaiden välillä, vaikka kaikille annettaisiin<br />
sama annos. Nimenomaan tätä vaihtelua voidaan<br />
todentaa lääkeaineiden pitoisuusmittauksilla<br />
(kuva 1). Merkittävä farmakodynaaminen<br />
eli lääkkeen vaikutustavan vaihtelu voi kuitenkin<br />
aiheuttaa sen, että pitoisuus ei kuitenkaan<br />
ennusta vastetta lääkkeeseen. Tällöin pitoisuusmäärityksestä<br />
ei ole hoidossa merkittävää<br />
apua.<br />
Geneettiset erot lääkeaineita metaboloivien<br />
entsyymien aktiivisuuksissa (geneettinen polymorfia)<br />
ovat keskeisin ja parhaiten tunnettu syy<br />
lääkeaineen pitoisuuden vaihteluun yksilöiden<br />
välillä. Lisäksi monet ympäristötekijät, kuten<br />
yhteisvaikutukset toisten lääkkeiden, ravinnon<br />
tai nautintoaineiden kanssa lisäävät lääkemetabolian<br />
vaihtelua ja täten myös lääkehoidon epäonnistumista<br />
tai haittavaikutuksia. Kolmantena<br />
merkittävänä tekijänä vaihtelua lisää maksan<br />
tai munuaisten vajaatoiminta. Näissä tilanteissa<br />
asiantuntijan tekemä pitoisuusmääritys auttaa<br />
tuloksen tulkinnassa ja kliinisen ongelman ratkaisemisessa<br />
(Gross 2001).<br />
Milloin ja miten näyte tulisi ottaa?<br />
Jollei muuta mainita, lääkepitoisuuden viitearvo<br />
koskee aina minimipitoisuutta (juuri ennen<br />
seuraavaa annosta) annosvälillä vakaassa tilassa.<br />
Vakaan tilan saavuttamiseen kuluva aika on<br />
3–5 kertaa lääkepitoisuuden puoliintumis aika,<br />
joka sekin vaihtelee yksilöittäin. Taulukossa 1<br />
on lueteltu vakaan tilan saavuttamiseen keski-<br />
Farmakokineettinen<br />
vaihtelu<br />
Farmakodynaaminen<br />
vaihtelu<br />
ANNOS<br />
Imeytyminen<br />
Jakautuminen<br />
Metabolia<br />
Eritys<br />
Pitoisuus<br />
veressä<br />
Sitoutuminen<br />
vaikutuskohtaan<br />
ja reseptorivaste<br />
Kliininen<br />
vaikutus<br />
KUVA 1. Farmakokineettisen ja farmakodynaamisen vaihtelun merkitys lääkkeen pitoisuuden ja vaikutuksen kannalta.<br />
Lääkepitoisuudet – mitä tutkin ja milloin<br />
1765
määrin kuluvat ajat mitattaville lääkeaineille<br />
eli aika, jonka verran tulee odottaa lääkityksen<br />
aloittamisen tai annoksen muuttamisen jälkeen<br />
ennen kuin pitoisuusmääritys kannattaa tehdä.<br />
Keskeisin virhe lääkeainepitoisuuden mittauk<br />
sissa on se, että näyte ei edusta minimipitoisuutta,<br />
vaikka se tulkitaan tällaiseksi. Muuta<br />
kuin minimipitoisuutta on hyvin vaikea verrata<br />
viitearvoihin. Näyte tulee aina ottaa juuri<br />
ennen seuraavaa annosta. Muutaman tunnin viive<br />
näytteen ottamisessa ei ole mikään ongelma,<br />
koska eliminaatiovaiheessa lääkeainepitoisuus<br />
vaihtelee yleensä hyvin vähän (kuva 2). Jos sen<br />
sijaan potilas on ottanut aamulääkkeensä ennen<br />
laboratorioon menoa, mitataankin maksimipitoisuutta<br />
ja pitoisuus tulkitaan virheellisesti<br />
liian suureksi (kuva 2). Vastaavasti akuuteissa<br />
kliinisissä ongelmatilanteissa otettujen lääkeainepitoisuuksien<br />
tulkinnassa tulee olla varovainen.<br />
Näyte edustaa harvoin minimipitoisuutta.<br />
Se, mistä veren komponentista lääkeainepitoisuus<br />
määritetään, vaikuttaa joskus hyvinkin<br />
paljon pitoisuuteen. Klorokiini jakautuu vahvasti<br />
punasoluihin, ja täten kokoverestä mitattavat<br />
klorokiinipitoisuudet ovat kymmenkertaisia<br />
verrattuna plasmasta tai seerumista mitattuihin<br />
(www. janusinfo.org). Tämän vuoksi klorokiinia<br />
mitataan kokoverestä, samoin syklosporiinia ja<br />
takrolimuusia (taulukko 1).<br />
Milloin pitää määrittää vapaan<br />
pitoisuuden osuus?<br />
Lääkeainepitoisuus edustaa aina veressä vapaan<br />
ja proteiineihin sitoutuneen osuuden summaa eli<br />
kokonaispitoisuutta. Fenytoiinin, karbamatsepiinin<br />
ja valproaatin kohdalla vapaan pitoisuuden<br />
määrityksestä on kuitenkin apua erityistapauksissa.<br />
Tällaisia tilanteita ovat hypoalbuminemia,<br />
raskauden aiheuttama hemodiluutio, mu nuaisten<br />
vajaatoiminnasta johtuva uremia (ureaaineet<br />
kilpailevat sitoutumispaikoista veren<br />
kantajaproteiineissa) ja tietyt lääkeinteraktiot<br />
(esim. asetyylisalisyylihappo). Lisäksi valproaatin<br />
vapaa pitoisuus kasvaa kokonaispitoisuuden<br />
mukana (www. janusinfo.org). Valproaatin tai fenytoiinin<br />
vähentynyt sitoutuminen veren proteiineihin<br />
aiheuttaa sen, että kokonaispitoisuus<br />
Seerumin digoksiinipitoisuus<br />
(nmol/l)<br />
4,0<br />
3,0<br />
2,0<br />
1,0<br />
0<br />
C min<br />
0 4 8 12 16 20 24<br />
Aika (tuntia)<br />
Cmin<br />
Viitealue<br />
1,0–2,6 nM<br />
KUVA 2. Digoksiinipitoisuuden vaihtelu annosten välillä (24<br />
tuntia) eräällä potilaalla ja näytteenottajankohdan merkitys tuloksen<br />
tulkinnan kannalta. Jos näyte otetaan 2–4 tuntia digoksiiniannoksen<br />
ottamiseen jälkeen ja tulosta verrataan viitearvoihin<br />
on tuloksen tulkinta virheellinen. Potilaan digoksiiniannos vaikuttaa<br />
pikemmin liian suurelta kuin liian pieneltä.<br />
heijastaa huonosti lääkevaikutusta, koska vapaa<br />
pitoisuus on suhteessa suurempi. Toisin sanoen<br />
haittavaikutuksia voi näissä tiloissa esiintyä,<br />
vaikka kokonaispitoisuus ei siihen viittaisi<br />
(www. janusinfo.org).<br />
Keskeisimmät mitattavat lääkeaineryhmät<br />
Keskeisimpien mitattavien lääkeaineiden suositellut<br />
viitealueet on lueteltu taulukossa 1.<br />
Epilepsialääkkeet. Fenytoiini metaboloituu<br />
polymorfisten sytokromi P450 -entsyymien<br />
(CYP) 2C9 ja 2C19 avulla. Fenytoiinin metabolia<br />
on saturoituvaa ja saturaatiokynnys vaihtelee<br />
yksilöittäin entsyymien aktiivisuuden mukaan.<br />
Tämän vuoksi fenytoiiniannoksen vähäinenkin<br />
suurentaminen voi aiheuttaa pitoisuuden ja vaikutusten<br />
rajun kasvun. Tämä on keskeinen syy<br />
siihen, miksi fenytoiinipitoisuus kannattaa tarkistaa<br />
jokaisen annosmuutoksen jälkeen (www.<br />
janusinfo.org). Lisäksi potilaan muu lääkehoito<br />
voi vaikuttaa fenytoiinin pitoisuuteen. Esimerkiksi<br />
karbamatsepiini lisää fenytoiinin eliminaatiota<br />
ja tarvittavan annoksen suuruutta. Flukonatsoli<br />
puolestaan voi fenytoiinin vähentyneen<br />
eliminaation takia aiheuttaa suuria pitoisuuksia<br />
ja vaikeita haittavaikutuksia. Lievissä epilepsioissa<br />
osa potilaista säästyy kohtauksilta pitoisuustasoilla<br />
10–20 µmol/l (www. janusinfo.org).<br />
1766<br />
K. Laine
Karbamatsepiinin metabolialle on tyypillistä<br />
autoinduktio, jonka seurauksena tila vakaantuu<br />
vasta 2–3 viikon hoidon jälkeen (www. janusinfo.<br />
org). CYP3A4:n induktorit fenobarbitaali ja fenytoiini<br />
pienentävät karbamatsepiinipitoisuutta,<br />
kun taas saman entsyymin estäjät, kuten erytromysiini,<br />
itrakonatsoli ja diltiatseemi, lisäävät sitä.<br />
Taulukossa 1 mainittu viitearvo näyttäisi pätevän<br />
epilepsian lisäksi myös trigeminus neuralgian<br />
hoidossa (Eadie 2001). Karbamatsepiinin ja valproaatin<br />
pitoisuus vaihtelee etenkin tavanomaisten<br />
tablettien käytön yhteydessä varsin runsaasti<br />
annosvälillä, mikä korostaa oikean näytteenottoajankohdan<br />
merkitystä (Eadie 2001).<br />
Valproaatin pitoisuus voi pienentyä, kun hoitoon<br />
liitetään karbamatsepiini. Valproaattipitoisuuksilla<br />
yli 700 µmol/l väsymys ja vapina<br />
ovat tavallisia (www. janusinfo.org). Muita epilepsialääkkeitä,<br />
joille on hyvin tai kohtalaisesti<br />
dokumentoidut viitearvot, ovat etosuksimidi,<br />
fenobarbitaali ja sen aihiolääke primidoni, klonatsepaami<br />
sekä lamotrigiini (Tomson ja Johannessen<br />
2000, Eadie 2001). Esimerkiksi okskarbatsepiinihoidon<br />
yhteydessä usein määritetylle<br />
10-hydroksikarbatsepiinille ei ole hyvin dokumentoitua<br />
viitealuetta epilepsian hoidossa (Tomson<br />
ja Johannessen 2000).<br />
Rytmihäiriölääkkeet. Vanha farmakologian<br />
teesi on, että kaikki rytmihäiriölääkkeet ai heuttavat<br />
rytmihäiriöitä. Erityisesti Vaughan–Williamsin<br />
luokan I rytmihäiriölääkkeet ovat varsin<br />
toksisia. Niistä disopyramidille, flekainidille, kinidiinille,<br />
lidokaiinille ja meksiletiinille on varsin<br />
hyvin dokumentoitu viitealue,<br />
jonka avulla voidaan parantaa<br />
käytön turvallisuutta (Campbell<br />
ja Williams 2001).<br />
Ryhmän II (beetasalpaajat),<br />
III (sotaloli ja amiodaroni) ja IV<br />
(diltiatseemi ja verapamiili) rytmihäiriölääkkeiden<br />
pitoisuusmäärityksistä<br />
ei katsota olevan<br />
merkittävää hyötyä hoidon tukena<br />
muuten kuin hoitomyöntyvyyden<br />
tarkistamiseksi (Campbell<br />
ja Williams 2001).<br />
Digoksiinin pitoisuuksia on<br />
määritetty usein rytmihäiriöiden<br />
ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa, ja pitoisuusmäärityksillä<br />
voidaankin lisätä erityisesti<br />
vanhusten digoksiinihoidon turvallisuutta. Digoksiinin<br />
eliminaatio riippuu erityksestä sappeen<br />
(1/3) ja munuaisten kautta virtsaan (2/3)<br />
(www. janusinfo.org). Täten munuaisten vajaatoiminta<br />
ja lääkeinteraktiot, jotka estävät digoksiinin<br />
eliminaatiota, voivat suurentaa digoksiinin<br />
pitoisuutta ja johtaa krooniseen digitalismyrkytykseen.<br />
Esimerkiksi amiodaroni ja kinidiini<br />
keskimäärin kaksinkertaistavat digoksiinin pitoisuuden<br />
(Campbell ja Williams 2001). Kun digoksiinipitoisuus<br />
on yli 2,6 nmol/l, digitalismyrkytyksen<br />
riski lisääntyy, ja vanhukset sietävät<br />
usein vain pitoisuutta, joka on pienempi kuin<br />
1,5 nmol/l (www. janusinfo.org). Sydämen vajaatoimintaa<br />
potevan pahoinvointi voi olla merkki<br />
liian pienestä digoksiinipitoisuudesta tai digitalisintoksikaatiosta.<br />
Mikrobilääkkeet. Aminoglykosideilla (amikasiini,<br />
gentamysiini, netilmysiini ja tobramysiini)<br />
ja vankomysiinillä on pieni terapeuttinen leveys.<br />
Niiden teho infektioiden hoidossa riippuu riittävästä<br />
maksimipitoisuudesta ja toisaalta pelätyt<br />
munuais- ja sisäkorvatoksisuus minimipitoisuudesta<br />
annosvälillä. Tämän vuoksi pitoisuusmittaukset<br />
ovat keskeisiä annoksen yksilöllistämisessä,<br />
erityisesti munuaisten vajaatoiminnasta<br />
kärsivillä. Minimipitoisuus tulee mitata puolen<br />
tunnin aikana ennen seuraavaa infuusiota ja<br />
maksimipitoisuus ½–1 tunnin kuluttua infuusion<br />
päättymisen jälkeen (www. janusinfo.org,<br />
Begg ym. 2001). Viitearvot riippuvat siitä, kuin-<br />
➠ Lääkeaineiden pitoisuusmittausten perusedellytys on<br />
pitoisuuden korrelaatio lääkehoitovasteeseen.<br />
➠ Pitoisuusmittaukset ovat valituissa tapauksissa keskeinen<br />
apu potilaskohtaisen lääkehoidon toteuttamisessa.<br />
➠ Verinäyte pitoisuusmittausta varten tulee ottaa juuri<br />
ennen seuraavaa lääkeannosta, jotta tulosta voitaisiin<br />
verrata viitearvoihin.<br />
➠ Yleensä on syytä tehdä vain sellaisia pitoisuusmittauksia,<br />
joiden hyödystä hoidon tukena on tutkimusnäyttöä.<br />
Lääkepitoisuudet – mitä tutkin ja milloin<br />
1767
ka monta kertaa vuorokaudessa lääkettä otetaan<br />
(taulukko 1). Aminoglykosidien pitoisuusmääritykset<br />
ovat kustannustehokkaita – etenkin<br />
silloin, kun pitoisuusmäärityksen perusteella<br />
lasketaan kullekin potilaalle sopiva annos ja annosväli<br />
(Begg ym. 2001).<br />
HIV-lääkityksen seuranta on tulossa kliiniseen<br />
käyttöön kovaa vauhtia, mutta siitä ei ole<br />
toistaiseksi selkeitä ohjeita. Erityisesti pro teaasinestäjien<br />
(amprenaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri,<br />
ritonaviiri, sakinaviiri) osalta on osoitettu korrelaatio<br />
lääkepitoisuuden ja antiviraalisen tehon<br />
välillä (Back ym. 2001). Lisäksi proteaasinestäjiä<br />
käytettäessä esiintyy suuria yksilöllisiä farmakokinetiikan<br />
eroja ja yhdistelmälääkityksessä useita<br />
interaktioita. Nämä seikat vaikeuttavat hoidon<br />
yksilöllistämistä. HIV-lääkityksen keskeinen<br />
ongelma on kallis hinta, 10 000–15 000 euroa<br />
vuodessa. Pitoisuusmittaukset ovat osoittaneet,<br />
että osa potilaista ei käytä heille kustannettuja<br />
lääkkeitä.<br />
Immunosuppressiolääkkeet. Syklosporiinihoidossa<br />
keskeisimpiä ongelmia on lääkkeen imeytymisen<br />
huomattava vaihtelu (Johnston ja Holt<br />
2001). Syklosporiinihoidon liian vähäinen teho<br />
(pitoisuus) elinsiirron jälkeen aiheuttaa hyljintäriskin<br />
ja toisaalta hoitoa hankaloittaa lääkkeelle<br />
ominainen pitoisuudesta riippuvainen munuaistoksisuus.<br />
Tämän vuoksi syklosporiinipitoisuuksien<br />
määritykset ovat olleet keskeinen osa<br />
elinsiirron jälkeistä lääkehoitoa. Pitoisuuksien<br />
viitearvot vaihtelevat käyttöaiheen, elinsiirrosta<br />
kuluneen ajan ja määritysmenetelmän mukaan<br />
(taulukko 1). Spesifisellä radioimmunologisella<br />
menetelmällä mitattava kokoveren syklosporiinipitoisuus<br />
(CyA-SPES) on noin 25 % pienempi<br />
kuin fluoresenssipolarisaatiomenetelmällä<br />
(CyA-FPIA) saatava. Syklosporiini metaboloituu<br />
CYP3A4:n välityksellä, ja sillä on monia lääkeinteraktioita<br />
tätä entsyymiä estävien tai indusoivien<br />
lääkkeiden kanssa (www. janusinfo.org).<br />
Takrolimuusin käyttöön immunosuppressiolääkkeenä<br />
liittyvät paljolti samat ongelmat kuin<br />
syklosporiinin käyttöön. Takrolimuusin pienten<br />
pitoisuuksien yhteys hyljintäreaktioihin on<br />
osoitettu (Johnston ja Holt 2001). Vähemmän<br />
munuaistoksinen sirolimuusi on hyväksytty hyljinnän<br />
estoon munuaisensiirroissa, mutta sen<br />
käytön seuranta on vielä heikosti dokumentoitu.<br />
Pitoisuutta 4–12 µg/l pidetään sopivana alkuvaiheessa<br />
(Johnston ja Holt 2001). Mykofenolaatin<br />
pitoisuusmäärityksiä ei ole vielä riittävästi dokumentoitu<br />
(Johnston ja Holt 2001).<br />
Psyykenlääkkeet. Trisykliset masennuslääkkeet<br />
metaboloituvat CYP2D6-entsyymin katalysoimina,<br />
ja tämän entsyymin polymorfia ja<br />
lääkeinteraktiot aiheuttavat suuria yksilöllisiä<br />
eroja näiden lääkeaineiden pitoisuuksissa (www.<br />
janusinfo.org). Amitriptyliinin ja sen aktiivisen<br />
metaboliitin nortriptyliinin sekä imipramiinin<br />
ja sen aktiivisen metaboliitin desipramiinin viitealueet<br />
on hyvin dokumentoitu depression hoidossa,<br />
ja mittaukset on osoitettu kustannustehokkaiksi<br />
(Mitchell 2001). Imipramiinin ja desipramiinin<br />
osalta myös pitoisuudet neuropaattisen<br />
kivun hoidossa on hyvin dokumentoitu<br />
(taulukko 1). Sen sijaan selektiivisten serotoniinin<br />
takaisinoton estäjien ja tai muiden uudempien<br />
masennuslääkkeiden osalta pitoisuuden ja<br />
vaikutuksen yhteyttä ei ole voitu osoittaa lukuisista<br />
tutkimuksista huolimatta, eivätkä rutiinimaiset<br />
pitoisuusmittaukset ole avuksi näiden<br />
lääkkeiden käytössä (Mitchell 2001).<br />
Neurolepteista haloperidolin ja klotsapiinin<br />
osalta pitoisuusmääritysten hyödyllisyys lääkehoidon<br />
tukena on osoitettu parhaiten (Mitchell<br />
2001). Useimmat klassiset neuroleptit eliminoituvat<br />
pääosin CYP2D6:n välityksellä, mikä selittää<br />
hyvin erilaisten annosten tarpeen eri potilailla<br />
(www.janusinfo.org). Lisäksi monet lääkeaineet<br />
estävät neuroleptien metaboliaa ja voivat<br />
moninkertaistaa niiden pitoisuuden lääke in teraktion<br />
seurauksena. Klotsapiini ja olantsapiini<br />
metaboloituvat CYP1A2-entsyymin katalysoimina,<br />
ja mm. tupakointi ja karbamatsepiini indusoivat<br />
tätä metaboliaa. Klassisista neurolepteista<br />
perfenatsiinin pitoisuusmittauksia voidaan<br />
pitää perusteltuina sekä tablettihoidossa että dekanoaattimuotoa<br />
käytettäessä (www. janusinfo.<br />
org, Mitchell 2001). Lisäksi risperidonin, tioridatsiinin,<br />
tiotikseenin ja tsuklopentiksolin pitoisuusmäärityksillä<br />
on merkitystä ainakin haittavaikutusten<br />
selvittelyssä (www.janusinfo.org,<br />
Mitchell 2001).<br />
Litiumhoidossa olevista 18–53 % laiminlyö<br />
lääkityksen (Mitchell 2001). Lisäksi litium on<br />
1768<br />
K. Laine
hyvin toksinen lääkeaine ja aiheuttaa sydänperäisiä<br />
kuolemia. Nämä seikat puoltavat litiumin<br />
pitoisuusmäärityksiä. Kaikkien psyykelääkkeiden<br />
pitoisuusmittauksilla on keskeinen merkitys<br />
hoitomyöntyvyyden osoittamisessa.<br />
Kirjallisuutta<br />
Back DJ, Khoo SH, Gibbons SE, Merry C. The role of therapeutic drug<br />
monitoring in treatment of HIV infection. Br J Clin Pharmacol<br />
2001;52:89–96.<br />
Begg EJ, Barclay ML, Kirkpatrick CMJ. The therapeutic monitoring of<br />
antimicrobial agents. Br J Clin Pharmacol 2001;52:35–44.<br />
Campbell TJ, Williams KM. Therapeutic drug monitoring: antiarrhythmic<br />
drugs. Br J Clin Pharmacol 2001;52:21–34.<br />
Eadie MJ. Therapeutic drug monitoring – antiepileptic drugs. Br J Clin<br />
Pharmacol 2001;52:11–20.<br />
Gross AS. Best practice in therapeutic drug monitoring. Br J Clin Pharmacol<br />
2001;52:5–10.<br />
Johnston A, Holt AW. Immunosuppressant drugs – the role of therapeutic<br />
drug monitoring. Br J Clin Pharmacol 2001;52:61–74.<br />
Mitchell PB. Therapeutic drug monitoring of psychotropic medications.<br />
Br J Clin Pharmacol 2001;52:45–54.<br />
Tomson T, Johannessen SI. Therapeutic monitoring of the new antiepileptic<br />
drugs. Eur J Clin Pharmacol 2000;55:697–705.<br />
www.janusinfo.org/imcms/servlet/GetDoc?meta_id=2530<br />
KARI LAINE, dosentti, erikoislääkäri<br />
kari.laine@utu.fi<br />
TYKS:n kliinisen farmakologian yksikkö<br />
Kiinamyllynkatu 4–8<br />
20520 Turku<br />
Lääkepitoisuudet – mitä tutkin ja milloin<br />
1769
Change language