Pro gradu - tutkielma_heikkimatikainen 9_12.pdf - Helda
Pro gradu - tutkielma_heikkimatikainen 9_12.pdf - Helda
Pro gradu - tutkielma_heikkimatikainen 9_12.pdf - Helda
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN VAJAATOIMINNAN<br />
FARMAKOLOGINEN HOITO<br />
<strong>Pro</strong> <strong>gradu</strong> – <strong>tutkielma</strong><br />
Heikki Matikainen<br />
Helsingin yliopisto<br />
Farmasian tiedekunta<br />
Farmakologian ja<br />
toksikologian osasto<br />
Joulukuu 2011
HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITETUNIVERSITY OF HELSINKI<br />
Tiedekunta Fakultet Faculty<br />
Farmasian tiedekunta<br />
TekijäFörfattareAuthor<br />
Matikainen Heikki Tapani<br />
Työn nimi Arbetets titelTitle<br />
Sydämen hypertrofian ja kroonisen vajaatoiminnan farmakologinen hoito<br />
Oppiaine LäroämneSubject<br />
Farmakologia<br />
Työn laji Arbetets artLevel<br />
<strong>Pro</strong> <strong>gradu</strong> - <strong>tutkielma</strong><br />
Aika DatumMonth and year<br />
Joulukuu 2011<br />
Osasto Sektion Department<br />
Farmakologian ja toksikologian osasto<br />
Sivumäärä SidoantalNumber of pages<br />
101<br />
Tiivistelmä ReferatAbstract<br />
Sydämen krooninen vajaatoiminta on merkittävä maailmanlaajuinen ongelma. Se on erilaisten sydän- ja<br />
verisuonisairauksien aiheuttama monimuotoinen oireyhtymä. Sydämen vasemman kammion hypertrofia<br />
eli sydämen seinämien paksuuntuminen on yksi keskeinen tekijä, joka voi olla sydämen vajaatoiminnan<br />
taustalla. Kohonnut verenpaine on yleisin syy, joka johtaa sydänlihaksen paksuuntumiseen. Tämä johtaa<br />
sydämen pumppaustoiminnan häiriintymiseen, erilaisten neurohormonaalisten mekanismien aktivaatioon<br />
ja edelleen sydämen vajaatoimintaan. Sydämen vajaatoiminnan neurohormonaalisista mekanismeista<br />
tärkeimmät ovat reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän ja sympaattisen hermoston aktivaatio,<br />
sydämen rakenteiden uudelleenmuovautuminen, sydänlihassolujen apoptoosi ja systeeminen tulehdustila.<br />
Sydämen hypertrofiaa ja sen syntymistä pyritään estämään kohonneen verenpaineen lääkehoidolla.<br />
Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä on keskeinen merkitys sydämen vajaatoiminnassa.<br />
Sydämen vajaatoiminnan ennusteeseen vaikuttavista lääkeaineista angiotensiinikonvertasin estäjät (ACEestäjät)<br />
ovat säilyttäneet johtoasemansa jo vuosikymmenten ajan. Angiotensiinireseptoreiden salpaajien<br />
(AT1-salpaajien) odotettiin syrjäyttävän ACE-estäjät sydämen vajaatoiminnan hoidossa, mutta toistaiseksi<br />
niitä pidetään vain vaihtoehtoisina lääkkeinä. Sympaattisen hermoston aktivaatiota vähentävät -salpaajat<br />
ovat vakiinnuttaneet asemansa toiseksi tärkeimpänä lääkeryhmänä. Diureetit ovat paljon käytetty<br />
lääkeaineryhmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa, mutta niistä ainoastaan aldosteroniantagonisteilla on<br />
tutkitusti ennustetta parantavaa vaikutusta. Kroonisen vajaatoiminnan hoidossa käytetään edelleen myös<br />
digoksiinia. Tulevaisuudessa sydämen vajaatoiminnan ennusteeseen vaikuttavia lääkeaineita voivat olla<br />
reniinin estäjät, neutraaliendopeptidaasin estäjät, vasopressiinin antagonistit tai inflammatroisiin<br />
sytokiineihin vaikuttavat molekyylit.<br />
Erikoistyön kokeellisessa osiossa tarkoituksena oli tutkia sydämen hypertrofian kehittymistä vatsa-aortta<br />
kuristetuilla rotilla ja kalsiumherkistäjä levosimendaanin sekä AT1-salpaaja valsartaanin vaikutuksia<br />
hypertrofian kehittymiseen. Kokeellisessa osiossa arvioitiin myös sydämen hypertrofian ja<br />
vajaatoiminnan jyrsijämallina käytetyn vatsa-aortan kuristuksen (koarktaation) toimivuutta ja vaikutuksia<br />
ultraäänen avulla määritettyihin kardiovaskulaarisiin parametreihin. Vatsa-aortta kuristettiin<br />
munuaisvaltimoiden yläpuolelta. Kuristus saa aikaan verenpaineen kohoamisen ja sydämen työtaakan<br />
lisääntymisen. Pitkittyessään tila johtaa sydänlihaksen hypertrofiaan ja vajaatoimintaan. 64 eläintä jaettiin<br />
ryhmiin, siten että jokaiseen ryhmään tuli kahdeksan eläintä. Ryhmistä kolmelle annettiin lääkeaineena<br />
levosimendaania kolmella eri päiväannoksella (0,01 mg/kg; 0,10 mg/kg; 1,00 mg/kg) ja kolmelle<br />
valsartaania kolmella eri päiväannoksella (0,10 mg/kg; 1,00 mg/kg; 10,00 mg/kg) juomaveden mukana.<br />
Lääkitys aloitettiin leikkauksen jälkeen ja jatkettiin kahdeksan viikon ajan. Kardiovaskulaariset<br />
parametrit, kuten isovolumetrinen relaksaatioaika (IVRT), vasemman kammion läpimitta systolessa ja<br />
diastolessa sekä seinämäpaksuudet, ejektiofraktio (EF), supistuvuusosuus (FS), minuuttitilavuus (CO) ja<br />
iskutilavuus (SV) määritettiin kahdeksan viikon kuluttua leikkauksesta ultraäänitutkimuksen avulla.<br />
Lisäksi määritettiin eläinten sydämen paino suhteessa ruumiin painoon. Tuloksia verrattiin ilman<br />
lääkehoitoa olleeseen koarktaatioryhmään. Eläinmallin toimivuutta arvioitiin vertaamalla<br />
koarktaatioryhmän tuloksia sham-operoidun ryhmän tuloksiin.<br />
Levosimendaanilla havaittiin työssä sydämen systolista toimintaa parantava vaikutus. Tämä näkyi<br />
tendenssinä parantaa ejektiofraktioita ja vasemman kammion supistuvuusosuuksia. Sydämen diastoliseen<br />
toimintaan ei kummallakaan lääkeaineella ollut merkittävää vaikutusta. Diastolista toimintaa arvioitiin<br />
isovolumetrisen relaksaatioajan muutoksilla. Sydämen hypertrofian kehittymiseen ei kummallakaan<br />
lääkeaineella ollut merkittävää vaikutusta. Eläinmallin todettiin mallintavan hyvin sydämen hypetrofiaa<br />
ihmisellä, mutta ei niinkään sydämen vajaatoimintaa.<br />
AvainsanatNyckelordKeywords<br />
levosimendaani, valsartaani, sydämen vajaatoiminta, sydämen hypertrofia, ultraäänitutkimus<br />
SäilytyspaikkaFörvaringställeWhere deposited<br />
Muita tietojaÖvriga uppgifterAdditional information<br />
Tutkielman ohjaajat: Raimo K Tuominen, LKT, <strong>Pro</strong>f.<br />
Ken A Lindstedt, Dos.
HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITETUNIVERSITY OF HELSINKI<br />
Tiedekunta Fakultet Faculty<br />
Faculty of Pharmacy<br />
Osasto Sektion Department<br />
Department of Pharmacology and Toxicology<br />
TekijäFörfattareAuthor<br />
Matikainen Heikki Tapani<br />
Työn nimi Arbetets titelTitle<br />
Pharmacological Treatment of Cardiac Hypertrophy and Chronic Heart Failure<br />
Oppiaine LäroämneSubject<br />
Pharmacology<br />
Työn laji Arbetets artLevel<br />
Master´s thesis<br />
Aika DatumMonth and year<br />
December 2011<br />
Sivumäärä SidoantalNumber of pages<br />
101<br />
Tiivistelmä ReferatAbstract<br />
Chronic heart failure is a major worldwide health problem. It is a complex and severe syndrome caused<br />
by different kinds of cardiovascular diseases. Cardiac hypertrophy is frequently caused by hypertension<br />
and can lead to abnormality in heart contraction, activation of many neurohumoral mechanism and heart<br />
failure. The most important neurohormonal mechanisms of heart failure are activation of sympathetic<br />
nervous system and the renin-angiotensin-aldosterone system, insufficiently contracting left ventricle,<br />
cardiac remodeling and myocyte loss owing to apoptosis.<br />
Antihypertensive drug treatment is often used to prevent or decelerate progression of cardiac<br />
hypertrophy. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system plays a major role in heart failure.<br />
During the past decades angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) have been used as firstline<br />
treatment of heart failure. ACEI treatment has been shown to reduce mortality associated with chronic<br />
heart failure and improve prognosis of the disease. Angiotensin receptor blockers (ARBs) were expected<br />
to replace ACEIs in the treatment of heart failure but for the present they are only an alternative to<br />
ACEIs. Beta-blocking agents which reduce activation of sympathetic nervous system have established<br />
themself as the second most important treatment of heart failure. Diuretics are widely used as the<br />
treatment of heart failure but only aldosterone antagonists has been shown to improve prognosis of the<br />
disease. Also digoxin is still used in the treatment of chronic heart failure. In the future renin inhibitors,<br />
neutral endopeptidase inhibitors, vasopressin antagonists and molecules that affect inflammatory<br />
cytokines could potentially be capable of improving the prognosis of chronic heart failure patients.<br />
The major object in the present study was to investigate development of left ventricular hypertrophy<br />
induced by abdominal aorta banding in male Wistar rats and prevention of hypertrophy by calcium<br />
sensitizer levosimendan and angiotensin II receptor blocker valsartan. Also functionality of abdominal<br />
aorta banding as a rodent model of cardiac hypertrophy and heart failure was estimated. Abdominal aorta<br />
was constricted above the right renal arteries. That leads to pressure overload and increase in cardiac<br />
load. Heart response to pressure overload by hypertrophy in the form of wall thickening. 64 rats were<br />
assigned to different groups, each having eight rats. Three of the groups were treated with levosimendan<br />
with different daily doses (0,01 mg/kg; 0,10 mg/kg; 1,00 mg/kg) and three of the groups were treated<br />
with valsartan with different daily doses (0,10 mg/kg; 1,00 mg/kg; 10,00 mg/kg) via drinking water for<br />
eight weeks after the surgery. Sham-operated group underwent the same surgical procedures without<br />
constriction of the aorta. All the groups were compared to abdominal aorta banded group without any<br />
medical treatment. Cardiovascular parameters such as isovolumic relaxation time (IVRT), left ventricle<br />
end-systolic (ESD) and end-diastolic (EDD) dimensions, ejection fraction (EF), fractional shortening<br />
(FS), cardiac output (CO), stroke volume (SV), interventricular septum (IVS) and posterior wall (PW)<br />
thickness were measured eight weeks after the surgery by using cardiac ultrasound.<br />
In the present study levosimendan slightly improved systolic function of the heart. Improvement of the<br />
systolic function was seen in a tendency to improve ejection fraction and fractional shortening in<br />
abdominal aorta banded rats compared to abdominal aorta banded rats without medical treatment. Neither<br />
levosimendan nor valsartan affected diastolic function of heart. Diastolic function was measured by<br />
isovolumic relaxation time. Neither levosimendan nor valsartan had significant effect on development of<br />
cardiac hypertrophy. Cardiac hypertrophy was estimated by measuring heart weight-to-body weight ratio<br />
(HW/BW), left ventricular wall thicknesses and left ventricular internal dimensions in systole and<br />
diastole. The present study indicates that outflow constriction by aortic banding is clearly a model of<br />
cardiac hypertrophy but not of heart failure.<br />
AvainsanatNyckelordKeywords<br />
levosimendan, valsartan, heart failure, left ventricular hypertrophy, cardiac ultrasound<br />
SäilytyspaikkaFörvaringställeWhere deposited<br />
Muita tietojaÖvriga uppgifterAdditional information<br />
Supervisors: Raimo K Tuominen, MD, PhD<br />
Ken A. Lindstedt, PhD, Adj. <strong>Pro</strong>f.
ALKUSANAT<br />
Tämä opinnäytetyö sai alkunsa syksyllä 2008 Orionin nonkliinisen kardiovaskulaarisen<br />
tutkimuksen osastolla. Monien erilaisten ja odottamattomien vaiheiden jälkeen<br />
kokeellinen osuus suoritettiin loppuun Biomedicum Helsingin farmakologian osastolla<br />
keväällä 2009. Opinnäytetyö saatettiin lopulliseen päätökseensä kirjallisen työn osalta<br />
Viikin tiedekirjastossa joulukuussa 2011.<br />
Haluan lämpimästi kiittää dosentti Ken Lindstedtiä opinnäytetyöni ohjaamisesta ja<br />
kommentoimisesta kirjoitustyötä tehdessäni. Erittäin suuret kiitokset LT Hanna<br />
Leskiselle asiantuntevasta opastuksesta sekä kokeellista osuutta suorittaessani että<br />
kirjoitustyötä tehdessäni. Kiitokset myös Helsingin yliopiston Farmasian tiedekunnan<br />
Farmakologian ja toksikologian osaston professorille, LKT Raimo K Tuomiselle<br />
opinnäytetyöni ohjaamisesta ja kommentoinnista kirjoitustyötä tehdessäni.<br />
Haluan kiittää myös Orionin entisen nonkliinisen kardiovaskulaarisen tutkimuksen<br />
osaston henkilökuntaa käytännön työn ohjaamisesta ja opetuksesta kokeellista osuutta<br />
suorittaessani.<br />
Erityiskiitos kuuluu rakkaalle vaimolleni Leenulle tuesta kirjoitustyön aikana ja<br />
arvokkaasta lastenhoitotyöstä kotona, mikä osaltaan mahdollisti tämän opinnäytetyön<br />
loppuunsaattamisen. Kiitokset myös ihanille lapsillemme Liinalle, Aatulle ja Eemille<br />
siitä vastapainosta, jonka he antoivat opinnäytetyön kirjoitukselle.<br />
Lopuksi haluan kiittää vielä omia vanhempiani siitä suuresta rakkaudesta ja tuesta, jota<br />
olen saanut kokea niin lapsuus- kuin opiskeluaikanakin. Kiitokset myös kaikille<br />
sisaruksilleni yhteisistä kokemuksistamme.<br />
9.12.2011 Heikki Matikainen
I KIRJALLINEN OSA - SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN<br />
VAJAATOIMINNAN FARMAKOLOGINEN HOITO<br />
1 JOHDANTO .............................................................................................................1<br />
1.1 Sydämen ja verenkiertoelimistön rakenne ........................................................3<br />
1.2 Sydämen toimintakierto ...................................................................................5<br />
1.3 Sydämen pumppaustoiminnan säätely ..............................................................7<br />
1.4 Sydämen hypertrofia ...................................................................................... 10<br />
1.4.1 Määritelmä ja esiintyvyys ..................................................................... 10<br />
1.4.2 Hypertrofian patofysiologiaa ................................................................ 11<br />
1.5 Sydämen vajaatoiminta .................................................................................. 13<br />
1.5.1 Määritelmä ja esiintyvyys ..................................................................... 13<br />
1.5.2 Sydämen vajaatoiminnan patofysiologiaa ............................................. 15<br />
2 SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN VAJAATOIMINNAN<br />
FARMAKOLOGINEN HOITO .............................................................................. 17<br />
2.1 Verenpainelääkehoidon vaikutus vasemman kammion hypertrofiaan ............. 19<br />
2.2 Diureetit ........................................................................................................ 21<br />
2.3 Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet .......... 26<br />
2.4 Sympaattiseen hermojärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet ............................ 32<br />
2.5 Inotrooppiset lääkeaineet ............................................................................... 34<br />
2.6 Muut lääkeaineet ........................................................................................... 39<br />
3 SYDÄMEN VAJAATOIMINNAN LÄÄKEHOIDON UUSIA<br />
MAHDOLLISUUKSIA .......................................................................................... 41<br />
3.1 Reniininestäjät ............................................................................................... 42<br />
3.2 Antihistamiinit ............................................................................................... 43<br />
3.3 Tuumorinekroositekijä alfan estäjät ............................................................... 44<br />
3.4 Interleukiinit .................................................................................................. 46<br />
3.5 Endoteliiniantagonistit ................................................................................... 48<br />
3.6 Statiinit .......................................................................................................... 49<br />
3.7 Vasopressiinin antagonistit ............................................................................ 51<br />
3.8 Natriureettiset peptidit ................................................................................... 51<br />
4 YHTEENVETO...................................................................................................... 53
II KOKEELLINEN OSA - LEVOSIMENDAANIN JA VALSARTAANIN<br />
VAIKUTUKSET SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA VAJAATOIMINNAN<br />
KEHITTYMISEEN VATSA-AORTTA KURISTETUILLA ROTILLA<br />
1 JOHDANTO ........................................................................................................... 55<br />
2 MATERIAALIT JA MENETELMÄT .................................................................... 59<br />
2.1 Koe-eläimet ................................................................................................... 59<br />
2.2. Koe-eläinmalli ............................................................................................... 60<br />
2.3 Tutkittavat lääkeaineet ................................................................................... 62<br />
2.4 Ultraäänitutkimus ja - laitteisto ...................................................................... 64<br />
2.5 Kudosnäytteet ................................................................................................ 69<br />
3 TULOKSET ........................................................................................................... 70<br />
3.1 Tulosten esittely............................................................................................. 70<br />
3.2 Isovolumetrinen relaksaatioaika ..................................................................... 72<br />
3.3 Vasen kammio ............................................................................................... 73<br />
3.4 Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon .............................................. 75<br />
3.5 Muut tutkitut parametrit ................................................................................. 76<br />
4 TULOSTEN TARKASTELU ................................................................................. 78<br />
4.1 Koarktaation vaikutus kardiovaskulaariisin parametreihin ja eläinmallin<br />
toimivuus ....................................................................................................... 78<br />
4.2 Levosimendaani ............................................................................................. 80<br />
4.3 Valsartaani..................................................................................................... 82<br />
4.4 Levosimendaanin ja valsartaanin vertailu ....................................................... 83<br />
5 YHTEENVETO...................................................................................................... 84<br />
KIRJALLISUUSLUETTELO
KÄYTETYT LYHENTEET<br />
A-Aalto = Eteissupistuksen aiheuttaman veren virtauksen muodostama virtausintegraali<br />
ACE = Angiotensiinikonvertaasientsyymi<br />
ACE-estäjä = Angiotensiinikonvertaasin estäjä<br />
ANP = A-tyypin natriureettinen peptidi<br />
ASA = Asetyylisalisyylihappo, aspiriini<br />
AT1 = Angiotensiini II:n tyypin 1 reseptori<br />
AT2 = Angiotensiini II:n tyypin 2 reseptori<br />
AT4 = Angiotensiini II:n tyypin 4 reseptori<br />
BNP = B-tyypin natriureettinen peptidi<br />
cAMP = Syklinen adenosiinimonofosfaatti<br />
cGMP = Syklinen guanosiinimonofosfaatti<br />
CO = Sydämen minuuttitilavuus<br />
CT-1 = Kardiotropiini-1<br />
E-Aalto = Hiippaläpän avautumisen jälkeinen veren varhaisen virtauksen muodostama<br />
virtausintegraali<br />
EDV = Vasemman kammion loppudiastolinen tilavuus<br />
EF = Ejektiofraktio, sydämen iskutilavuuden osuus kammiolepotilavuudesta<br />
EKG = Elektrokardiografia<br />
ESV = Vasemman kammion loppusystolinen tilavuus<br />
ETA = Tyypin A endoteliinireseptori<br />
ETB = Tyypin B endoteliinireseptori<br />
ET-1 = Endoteliini 1<br />
FS = Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä<br />
GCA = Natriureettisten peptideiden tyypin A solukalvoreseptori<br />
H1 = Histamiinin tyypin 1 reseptori<br />
H2 = Histamiinin tyypin 2 reseptori<br />
H3 = Histamiinin tyypin 3 reseptori<br />
HR = Sydämen syketaajuus<br />
HW = Sydämen paino<br />
HW/BW = Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon
IL-1 = Interleukiini 1<br />
IL-1-h = Interleukiini 1-h<br />
IL-6 = Interleukiini 6<br />
IL-18 = Interleukiini 18<br />
IVRT = Isovolumetrinen relaksaatioaika<br />
IVSTd = Kammioväliseinän paksuus diastolessa<br />
IVSTs = Kammioväliseinän paksuus systolessa<br />
LKW = Vasemman munuaisen paino<br />
LKW/BW = Vasemman munuaisen paino suhteutettuna ruumiin painoon<br />
LVIDd = Vasemman kammion sisähalkaisija diastolessa<br />
LVIDs = Vasemman kammion sisähalkaisija systolessa<br />
LVPWTd = Vasemman kammion ulkoseinämän paksuus diastolessa<br />
LVPWTs = Vasemman kammion ulkoseinämän paksuus systolessa<br />
MAS = Angiotensiini 1-7 peptidin reseptori<br />
MR = Mineralokortikoidireseptori<br />
Na + , K + -ATPaasi = Adenosiinitrifosfataasi, natriumpumppu<br />
NPRA = Natriureettisten peptidien tyypin A solukalvoreseptori<br />
QRS-kompleksi = Kammioiden depolarisaatio elektrokardiografiassa<br />
RAA-järjestelmä = Reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmä<br />
sTNFR = Tuumorinekroositekijä alfan verenkierrossa oleva liukoinen reseptori<br />
SV = Sydämen iskutilavuus<br />
TNF- = Tuumorinekroositekijä alfa<br />
TNRF-1 = Tuumorinekroositekijä alfan tyypin 1 reseptori<br />
TNRF-2 = Tuumorinekroositekijä alfan tyypin 2 reseptori<br />
TNFmRNA = Tuumorinekroositekijä alfan lähetti-ribonukleiinihappo
1<br />
I KIRJALLINEN OSA - SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN<br />
VAJAATOIMINNAN FARMAKOLOGINEN HOITO<br />
1 JOHDANTO<br />
Sydämen vajaatoiminta on merkittävä maailmanlaajuinen ongelma. On arvioitu, että 23<br />
miljoonalla ihmisellä maailmassa on sydämen vajaatoimintaa (Jessup ja Brozena 2003).<br />
Kokonaispopulaatiossa sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys on noin 1,5 - 2 % ja<br />
vanhuksilla 5 - 10 %. Sydämen vajaatoiminta tulee myös kalliiksi<br />
terveydenhuoltojärjestelmälle. Euroopassa noin 1 - 2 % terveydenhuoltomenoista kuluu<br />
sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Kyse on myös erittäin vakavasta sairaudesta.<br />
Framinghamin tutkimuksessa kolmasosa potilaista menehtyi kahdessa vuodessa<br />
oireiden ilmaantumisesta ja kuuden vuoden kuluttua kuolleisuus oli 82 % miehillä ja 67<br />
% naisilla (Levy ym. 1988).<br />
Sydämen vajaatoiminta voi olla kroonista tai alkaa äkillisesti, jolloin puhutaan akuutista<br />
sydämen vajaatoiminnasta. Krooninen ja akuutti vajaaoiminta eroavat toisistaan<br />
oireyhtymän kehittymisen kestoajan lisäksi myös syntymekanismeiltaan ja hoidollisesti.<br />
Krooninen sydämen vajaatoiminta alkaa yleensä hitaasti, vaikeutuu vähitellen ja<br />
kuolleisuus siihen on suuri (Jessup ja Brozena 2003). Krooninen vajaatoiminta johtuu<br />
90 %:lla potilaista sepelvaltimotaudista, kohonneesta verenpaineesta, läppäviasta tai<br />
näiden yhdistelmästä (Foo ym. 2005). Akuutti vajaatoiminta voi kehittyä ennalta<br />
arvaamatta muutamassa tunnissa esimerkiksi sydäninfarktin yhteydessä. Se voi<br />
ilmaantua myös hitaammin, päivien kuluessa esimerkiksi sydänlihassairauden<br />
(kardiomyopatia) aiheuttamana. Akuutissa vajaatoiminnassa sydämen toimintojen<br />
äkillinen pettäminen edellyttää aina kiireellistä tutkimusta ja hoidon aloittamista.<br />
Pääsääntöisesti lääkehoito annetaan akuutissa vajaatoiminnassa suonensisäisesti ja<br />
tavoitteena on elintoimintojen turvaaminen. Kroonisen vajaatoiminnan lääkehoidon<br />
tavoitteena on oireiden lievittäminen, fyysisen suorituskyvyn parantaminen,<br />
elämänlaadun kohentaminen ja ennusteen parantaminen. Sydämen vajaatoiminta<br />
voidaan luokitella luonteensa perusteella myös systoliseksi tai diastoliseksi. Systolisesta<br />
vajaatoiminnasta puhutaan, kun oireiden syynä on vasemman kammion heikentynyt
2<br />
supistuminen. Diastolinen vajaatoiminta johtuu vasemman kammion puutteellisesta<br />
täyttymisestä.<br />
Sydämen vasemman kammion hypertrofialla tarkoitetaan vasemman kammion<br />
seinämien paksuuntumista. Patofysiologiset mekanismit, jotka johtavat sydämen<br />
vasemman kammion hypertrofiaan tunnetaan toistaiseksi puutteellisesti. Kohonnut<br />
verenpaine on yleisin sairaus, jossa sydämen vasemman kammion hypertrofiaa esiintyy<br />
ja verenpaineen nousun tiedetäänkin lisäävän vasemman kammion hypertrofian<br />
esiintymisvaaraa (Levy ym. 1988). Sydämen vasemman kammion hypertrofia on yksi<br />
tekijä joka voi johtaa sydämen vajaatoimintaan.<br />
Kirjallisuuskatsauksessa tarkastellaan sydämen hypertrofian ja kroonisen<br />
vajaatoiminnan farmakologista hoitoa sekä hoitojen tehokkuutta ja vaikutuksia näissä<br />
sairauksissa eri lääkeaineilla ja lääkeaineryhmillä tehtyjen tutkimusten valossa.<br />
Vaikkakin sydämen vajaatoiminta on erilaisten sydän- ja verisuonisairauksien<br />
aiheuttama oireyhtymä on sen hoito ollut kuitenkin varsin yhdenmukaista sen jälkeen,<br />
kun syysairauden hoitomahdollisuudet on selvitetty. Kroonisen vajaatoiminnan<br />
ennusteeseen vaikuttavista lääkkeistä angiotensiinikonvertaasin estäjät (ACE-estäjät)<br />
ovat säilyttäneet johtoasemansa jo kahdenkymmenen vuoden ajan.<br />
Angiotensiinireseptorin salpaajien (AT1-salpaajien) odotettiin syrjäyttävän<br />
angiotensiinikonvertaasin estäjät, mutta niitä pidetään toistaiseksi vain vaihtoehtoisina<br />
lääkkeinä. Beetasalpaajat ovat vakiintuneet toiseksi tärkeimmäksi lääkeryhmäksi<br />
sydämen kroonisen vajaatoiminnan hoidossa. Diureeteista vain spironolaktoni ja<br />
eplerononi vaikuttavat ennusteeseen vähäisehkön tutkimusnäytön mukaan, mutta tämän<br />
lääkeryhmän asema oireilevan vajaatoiminnan hoidossa on kiistaton (Pitt ym. 1999;<br />
Funder 2005). Sydämen kroonisen vajaatoiminnan hoitoon käytetään edelleen<br />
digoksiinia ja vajaatoimintapotilaita uhkaaviin rytmihäiriöihin lähinnä beetasalpaajia ja<br />
amiodaronia. Uudempina mielenkiintoisina lääkeaineina voidaan mainita<br />
kalsiumherkistäjä levosimendaani, jota käytetään vain akuutin vajaatoiminnan hoitoon<br />
sairaaloissa. Reniniinestäjät, vasopressiinin antagonistit ja inflammatorisiin<br />
sytokiineihin vaikuttavat lääkeaineet ovat tulevaisuudessa mahdollisesti sydämen
3<br />
vajaatoiminnan hoitoon käytettäviä lääkkeitä. Myös statiinien vaikutusta iskeemiseen<br />
vajaatoimintaan tutkitaan parhaillaan (Kjekshus ym. 1997; Node ym. 2003).<br />
1.1 Sydämen ja verenkiertoelimistön rakenne<br />
Sydän ja verisuonet toimivat koko elimistön huoltojärjestelmänä. Sydän on pumppu,<br />
joka kierrättää verta kaikkialle elimistöön verisuonia pitkin. Valtimot vievät verta<br />
sydämestä keuhkoihin ja muualle elimistöön ja laskimot tuovat verta takaisin sydämeen.<br />
Näitä yhdistävät hiussuonet, joiden ohuiden seinämien läpi happi ja muut elintärkeät<br />
aineet pääsevät kudoksiin (Opie 1998).<br />
Sydämen ontelot ovat oikea eteinen, oikea kammio, vasen eteinen ja vasen kammio<br />
(Kuva 1). Eteisten ja kammioiden välissä ovat väliseinät. Sydämen ulkokalvo eli<br />
endokardium ympäröi sydäntä ulkopuolelta, sisäkalvo eli endoteeli verhoaa sydämen<br />
onteloiden sisäpintaa. Sydänpussi ympäröi ja tukee kokonaisuudessaan toimivaa<br />
sydäntä.<br />
Sydämen läpät ovat tärkeitä verenkierron oikean suunnan ylläpitämisessä. Sydämessä<br />
on neljä läppää, joista kaksi on eteisten ja kammioiden välissä (eteis-kammioläpät) sekä<br />
kaksi kammioiden ja valtimoiden välissä (kammio-valtimoläpät). Oikea eteis-<br />
kammioläppä (trikuspidaaliläppä eli kolmiliuskaläppä) on kolmiliuskainen ja vasen<br />
eteis-kammioläppä (bikuspidaaliläppä, mitraaliläppä, hiippaläppä) on kaksiliuskainen.<br />
Kammio-valtimoläpät ovat taskuläppiä ja ne kiinnittyvät aivan valtimoiden tyveen.<br />
Aortan tyveen liittyvää läppää kutsutaan aorttaläpäksi. Keuhkovaltimorungon tyveen<br />
liittyvä läppä on keuhkovaltimoläppä (Opie 1998; Guyton ja Hall 2006).<br />
Verenkierto on järjestäytynyt kahteen kiertoon. Sydämen vasen kammio pumppaa veren<br />
suureen verenkiertoon eli ääreisverenkiertoon, josta veri palautuu laskimoiden kautta<br />
sydämen oikeaan eteiseen ja edelleen oikeaan kammioon. Oikea kammio pumppaa<br />
veren keuhkoverenkiertoon, josta käytetään myös nimitystä pieni verenkierto. Siinä veri<br />
kiertää keuhkovaltimoiden, keuhkorakkuloiden pinnalla olevien hiussuonten ja<br />
keuhkolaskimoiden kautta sydämen vasempaan eteiseen. Valtimoverenkierto kuljettaa
4<br />
sydämen pumppaaman veren avulla kudoksiin niiden tarvitseman hapen ja muut<br />
energia- ja rakennusaineet. Laskimoverenkierto kuljettaa aineenvaihdunnan tuottaman<br />
hiilidioksidin ja muut haitta- ja jäteaineet soluista pois (Opie 1998; Guyton & Hall<br />
2006).<br />
Kuva 1. Sydämen rakenne. Nuolet näyttävät verenkierron kulkusuunnan. (Kettunen<br />
2011)<br />
Sydämeen tullessaan veri saapuu aina ensin eteiseen, josta se kulkeutuu läppien ohi<br />
saman puolen kammioon ja sieltä edelleen takaisin verenkiertoon. Veri tulee sydämeen<br />
aina laskimoita pitkin ja lähtee valtimoita pitkin. Eteisen vaikutus<br />
pumppaustyöskentelyssä on melko pieni, sillä normaalioloissa veri valuu suoraan<br />
suonista kammioon pysähtymättä juurikaan eteisissä. Vain rasituksessa eteisten<br />
pumppaustoiminnalla on merkitystä (Gavaghan 1998). Vähähappinen veri saapuu<br />
kudoksista oikealle puolelle sydäntä, josta sydän pumppaa sen keuhkoihin.<br />
Runsashappinen veri palaa keuhkoista vasemmalle puolelle, josta se puolestaan<br />
pumppautuu ympäri kehoa. Sydämen seinämät koostuvat sydänlihassoluista, joilla on<br />
kuitenkin suora yhteys toisiinsa solujen päissä olevien yhdyslevyjen kautta. Näissä
5<br />
levyissä olevien aukkoliitosten kautta ionit pääsevät suoraan solusta toiseen kuten myös<br />
depolarisaatio, joten sähköimpulssit kulkevat nopeammin koko sydänlihakseen.<br />
Kammioiden ja eteisten välillä oleva sidekudoslevy estää kuitenkin impulssien kulkua.<br />
Sidekudoslevyn läpi sähköimpulssit pääsevät vain erityistä impulssinjohtojärjestelmää<br />
pitkin (Gavaghan 1998).<br />
Sydämen seinämien paksuus riippuu siitä, kuinka suureksi paine kyseisessä kohdassa<br />
sydäntä nousee. Eteisen seinämät ovat ohuemmat kuin kammioiden, ja<br />
vajaatoimintaisen sydämen kammion seinämä voi olla huomattavan paksu (Lorell ja<br />
Carabello 2000). Sydämen seinämä on paksuimmillaan vasemman kammion kohdalla,<br />
koska ison verenkierron valtimoverenpaine on suurempi kuin pienen verenkierron.<br />
Sydänlihaksen hapensaannista vastaa sydämen oma, erillinen verenkiertosysteemi:<br />
kolme sepelvaltimoa (koronaarivaltimoa) haaroineen (kaksi vasenta ja yksi oikea).<br />
Näiden alkupää on kehon suurimman valtimon aortan tyvessä (Opie 1998).<br />
1.2 Sydämen toimintakierto<br />
Sydämen toimintakierto perustuu paine-eroihin, jotka johtuvat kammioiden<br />
supistumisesta ja laajenemisesta, sekä läppiin, jotka estävät veren kulkeutumisen<br />
väärään suuntaan (Gavaghan 1998; Opie 1998). Sydämen toimintakierto jaetaan<br />
supistumisvaiheeseen, systoleen, jolloin sydän pumppaa verta eteenpäin, ja<br />
valtostumisvaiheesen, diastoleen, jolloin sydän täyttyy (Kuva 2)(Gavaghan 1998,<br />
Guyton ja Hall 2006).<br />
Sydämen toimintajakso alkaa eteisten supistumisella. Supistumisen seurauksena eteisten<br />
paine nousee, jolloin eteis-kammioläpät avautuvat ja veri virtaa eteisistä kammioihin.<br />
Kammioissa eteissupistuksen loputtua (jolloin kammiot ovat täyttyneet) vallitsevaa<br />
painetta kutsutaan loppudiastoliseksi paineeksi ja tilavuutta loppudiastoliseksi<br />
tilavuudeksi (end-diastolic volume, EDV). Tätä tilavuutta arvioidaan sydämen<br />
kaikututkimuksessa ns. loppudiastolisen poikkimitan avulla. Eteisten supistumista<br />
seuraa kammioiden supistuminen. Supistuminen nostaa kammioiden paineen niin ylös,
6<br />
että eteis-kammioläppien purjeet painuvat kiinni. Tämän seurauksena kammioiden<br />
paine nousee niin korkeaksi, että aortta- ja keuhkovaltimoiden läpät avautuvat ja veri<br />
pääsee virtaamaan kammioista valtimoihin. Tästä alkaa kammioiden tyhjenemis- eli<br />
ejektiovaihe. Kammioiden tyhjentyessä ja samalla supistuksen päättyessä niiden paine<br />
laskee niin, että aortta- ja keuhkovaltimoiden läpät sulkeutuvat ja systole päättyy.<br />
Kun aortta- ja keuhkovaltimoläpät sulkeutuvat systolen loppuessa, alkaa sydämen lepo-<br />
ja täyttymisvaihe eli diastole (Guyton ja Hall 2006). Tällöin kammiot ovat jo alkaneet<br />
relaksoitua, eteiset täyttyvät ja niiden paine nousee. Kun paine kammioiden sisällä<br />
laskee nopeasti eteisten paineiden alapuolelle, eteis-kammioläpät avautuvat ja veri<br />
virtaa kammioihin. Diastolen lopussa eteisten supistuminen vielä tehostaa kammioiden<br />
täyttymistä.<br />
Sydämen toimintakierron kuvaajasta (Kuva 2) näkee vasemman kammion tilavuuden ja<br />
vasemman eteisen, vasemman kammion ja aortan paineen muutokset sydämen<br />
toimintakierron eri vaiheissa. Lisäksi kuvaajasta näkyy elektrokardiografia (EKG),<br />
sydänäänet sekä aortta- ja hiippaläpän avautuminen ja sulkeutuminen.<br />
Elektrokardiografian avulla voidaan mitata sydämen sähköistä toimintaa. EKG:ssä<br />
voidaan määrittää kolme aaltoa; P-aalto, QRS-kompleksi ja T-aalto. P-aalto kuvaa<br />
eteisten depolarisaatiota ja siksi hieman ennen eteisten supistusta. QRS-kompleksi<br />
kuvaa kammioiden depolarisaatiota. Kammiosupistus käynnistyy QRS-kompleksin<br />
aikana. T-aalto kuvaa kammioiden repolarisaatiota. Eteisten repolarisaatiota EKG:ssä ei<br />
yleensä näy, koska se sattuu päällekkäin kammioiden depolarisaation kanssa ja jää siten<br />
QRS-kompleksin alle (Heikkilä ja Mäkijärvi 2003).<br />
Sydämen yhdellä supistuksella eli systolessa pumppaamaa verimäärää kutsutaan<br />
iskutilavuudeksi (stroke volume, SV). Iskutilavuuden osuutta loppudiastolisesta<br />
tilavuudesta kutsutaan ejektiofraktioksi (ejection fraction, EF). Vasemman kammion<br />
ejektiofraktio on kliinisessä työssä tärkeä suure arvioitaessa sydämen vajaatoiminnan ja<br />
muiden sydänsairauksien vaikeusastetta ja ennusteellista merkitystä. Jos iskutilavuus<br />
kerrotaan sykkeellä, saadaan sydämen minuutissa pumppaama verimäärä eli sydämen<br />
minuuttitilavuus (cardiac output, CO).
7<br />
Kuva 2. Vasemman kammion tilavuus- ja painemuutokset, aorttapaineen ja eteispaineen<br />
muutokset, EKG ja sydänäänet sydämen toimintakierron aikana. (Guyton ja Hall 2006,<br />
mukaillen)<br />
1.3 Sydämen pumppaustoiminnan säätely<br />
Sydämen pumppauskykyyn ja minuuttitilavuuteen vaikuttavat sydämen lyöntitiheys ja<br />
iskutilavuus (Kuva 3). Lyöntitiheys on riippuvainen sydämen supistusvireydestä, jota<br />
säätelevät autonominen hermosto ja kiertävät paikalliset hormonit (Guyton ja Hall<br />
2006). Sydämen minuuttitilavuus on lyöntitiheyden ja iskutilavuuden tulo. Iskutilavuus<br />
riippuu kolmesta tekijästä; sydänlihaksen supistusvireydestä, esikuormituksesta ja<br />
jälkikuormituksesta (Gavaghan 1998). Jälkikuormituksen määräävät systolinen<br />
aorttapaine (verenkierron vastus) ja vasemman kammion koko. Esikuormitukseeen taas<br />
vaikuttavat vasemman kammion diastolinen täyttöpaine ja kammion koko. Iskutilavuus
8<br />
riippuu esikuormituksesta Frank-Starlingin periaatteen mukaisesti; mitä suurempi on<br />
täyttöpaine diastolessa, sitä suurempi on iskutilavuus (Ruskoaho 2003). Terveen<br />
sydämen pumppauskykyä säätelevät ennen kaikkea täyttöpaine ja sydämen lyöntitiheys.<br />
Kuva 3. Sydämen minuuttitilavuuteen, verenkierron kokonaisvastukseen ja siten<br />
verenpaineeseen vaikuttavia tekijöitä (Ylitalo 2001).<br />
Sydämen ulkopuoliset säätelymekanismit toimivat valtaosin autonomisen hermoston<br />
välityksellä (Opie 1998). Autonominen hermosto välittää keskushermostoon tietoa<br />
myös sydämen täyttöasteesta ja kuormituksesta (Guyton ja Hall 2006). Sydämen<br />
toiminnan ja koko verenkierron säätelykeskukset ovat aivorungossa ja ydinjatkoksessa.<br />
Tahdosta riippumaton eli autonominen hermosto on kaksijakoinen sisältäen<br />
sympaattisen ja parasympaattisen hermotuksen. Sympaattisia hermosäikeitä on<br />
kaikkialla sydämessä. Ne käyttävät välittäjäaineinaan katekoliamiineja, mm.<br />
adrenaliinia, noradrenaliinia ja dopamiinia. Katekoliamiineja erittyy verenkiertoon<br />
myös lisämunuaisesta. Verenkiertoon päästessään nämä hormonit nostavat hyvin<br />
nopeasti verenpainetta ja sykettä ja tehostavat sydämen supistumistoimintaa ja siten<br />
pumppaustoimintaa. Sympaattisten välittäjäaineiden vaikutus sydämen soluihin<br />
tapahtuu -reseptoreiden kautta (Fung ym. 2003). Veressä kiertävät, pääasiassa<br />
lisämunuaisen ytimestä erittyvät katekoliamiinit tehostavat sympaattisen hermoston<br />
vaikutusta. Sympaattinen hermoärsytys kiihdyttää sykettä (Opie 1998). Samalla se lisää<br />
myös sydämen supistumisvoimaa ja nopeutta ja siten iskutilavuutta. Parasympaattiset<br />
hermosäikeet tulevat sydämeen vagushermon kautta. Niistä valtaosa menee sydämen
9<br />
eteisiin ja johtoratajärjestelmään. Parasympaattisen hermoston vaikutukset ovat<br />
vastakkaiset sympaattiseen hermostoon nähden ja siten parasympaattinen<br />
hermovaikutus hidastaa impulssin muodostusta sinussolmukkeessa ja johtumista eteis-<br />
kammiosolmukkeessa. Näin ollen parasympaattinen hermoärsytys näkyy sydämen<br />
sykkeen hidastumisena.<br />
Baroreseptoriheijaste eli paineheijaste on tärkein verenkierron nopea säätelyjärjestelmä<br />
(Guyton ja Hall 2006). Verenpaineen laskiessa verisuoniston baroreseptorit eli<br />
venytysreseptorit lähettävät hermosignaaleja ydinjatkoksen vasomotoriseen keskukseen<br />
(verenkierron keskukseen). Vasomotorinen keskus nostaa sykettä, supistaa verisuonia ja<br />
tarvittaessa lisää myös sydämen supistusvoimakkuutta. Tällöin verenpaine kohoaa<br />
nopeasti normaaliksi. Verenpaineen kohotessa baroreseptoreista vasomotoriseen<br />
keskukseen lähtevät estävät eli inhibitoriset signaalit hidastavat sykettä, alentavat<br />
supistumisvoimaa ja laajentavat verisuonia, jolloin verenpaine laskee.<br />
Hermostollisen säätelyn ohella monet hormonit vaikuttavat verenkiertoon (Kettunen<br />
2011). Reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmä (RAA-järjestelmä) on tärkeä usean<br />
hormonin muodostama verenpaineen säätelyjärjestelmä (Kuva 7). RAA-järjestelmän<br />
entsyymit angiotensiini II ja aldosteroni ovat voimakkaimpia tunnettuja verisuonia<br />
supistavia ja siten verenpainetta kohottavia aineita (Krum ja Gilbert 2007).<br />
Sydämen eteiset ja kammiot erittävät venyttyessään natriureettisia peptidihormoneja<br />
(ANP:tä ja BNP:tä) (Cowie ym. 1997). Nämä hormonit laajentavat verisuonia ja<br />
lisäävät natriumin erittymistä virtsaan. Natrium puolestaan vie mukanaan vettä ja<br />
seurauksena on lisääntynyt virtsaneritys. Natriureettisten peptidien<br />
veripitoisuusmäärityksiä käytetään sydämen vajaatoiminnan toteamisessa (Falcâo ym.<br />
2004). Kohonneet arvot merkitsevät suurella todennäköisyydellä sydämen<br />
vajaatoimintaa.<br />
Sydämen eteisvenytysreseptoreilla on vaikutusta myös aivolisäkkeen takalohkoon<br />
(Guyton ja Hall 2006). Näiden reseptorien aktivoituminen vähentää virtsaneritystä<br />
estävän eli antidiureettisen hormonin (vasopressiinin) eritystä. Tämän seurauksena
10<br />
virtsamäärä lisääntyy ja siten elimistön nestemäärä ja verimääräkin pienentyvät ja<br />
verenpaine alenee.<br />
1.4 Sydämen hypertrofia<br />
1.4.1 Määritelmä ja esiintyvyys<br />
Hypertrofialla eli liikakasvulla tarkoitetaan solun koon ja samalla usein elimen koon<br />
suurenemista (Kuva 4). Sydämen vasemman kammion hypertrofialla tarkoitetaan<br />
vasemman kammion seinämien paksuuntumista.<br />
Sydämen vasemman kammion hypertrofia on sydän- ja verisuonitautisairastavuuden ja -<br />
kuolleisuuden huomattavin itsenäinen riskitekijä (Devereux 1995). Sydämen vasemman<br />
kammion hypertrofian merkittävyyttä lisää myös se, että hypertrofia pystytään usein<br />
toteamaan jo paljon ennen varsinaisen oireisen sydänsairauden syntyä. Vasemman<br />
kammion hypertrofia yleistyy ikääntymisen myötä. Normaalipaineisessa väestössä sitä<br />
esiintyy yleensä alle 10 %:lla, kun kohonnutta verenpainetta sairastavilla esiintyvyys on<br />
2–5-kertainen (Jessup ja Brozena 2003).<br />
Sydämen vasemman kammion hypertrofian esiintyvyys vaihtelee kuitenkin paljolti sen<br />
mukaan, mikä on kohonneen verenpaineen vaikeusaste tutkittavassa väestössä.<br />
Tutkimusmenetelmällä, jolla hypertrofian astetta arvioidaan, on myös erittäin suuri<br />
merkitys. Vasemman kammion hypertrofiaa havaittiin Framinghamin aineistossa<br />
EKG:ssä vain 1,5 – 2,9 %:lla, kun taas ultraäänellä mitattu esiintyvyys samassa<br />
väestössä oli 16 – 19 % (Levy ym. 1988).<br />
Diagnoosi sydämen vasemman kammion hypertrofiasta tehdään yleensä EKG:n ja<br />
potilaan kliinisen tutkimuksen avulla. Kansallisen verenpainesuosituksen mukaan<br />
sydämen ultraäänitutkimusta harkitaan, jos EKG:tä ei pystytä tulkitsemaan tai kun<br />
henkilöllä on etiologialtaan epäselvä sydämen vajaatoiminta, epäily hemodynaamisesti<br />
merkittävästä sydämen läppäviasta tai aiemmin tutkimaton eteisvärinä tai muu<br />
merkittävä rytmihäiriö (Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä 2002)
11<br />
Nykyään tieteellisissä tutkimuksissa vasemmen kammion hypertrofian ja massan<br />
määrittämiseen käytetään yleisimmin sydämen ultraäänitutkimusta. Ultraäänitutkimus<br />
mahdollistaa vasemman kammion massan määrittämisen lisäksi kammion rakenteen ja<br />
toiminnan tarkastelun.<br />
1.4.2 Hypertrofian patofysiologiaa<br />
Patofysiologiset mekanismit, jotka johtavat sydämen vasemman kammion hypertrofiaan<br />
tunnetaan toistaiseksi puutteellisesti. Kohonnut verenpaine lisää merkittävästi sydämen<br />
vasemman kammion hypertrofian riskiä. Vasemman kammion hypertrofiaa esiintyykin<br />
noin 60 % verenpainepotilaista (Zhang 2006). Verenpaineen nousun tiedetään lisäävän<br />
vasemman kammion hypertrofian esiintymisvaaraa. Framinghamin aineistossa 20<br />
mmHg:n nousu verenpaineessa lisäsi hypertrofian vaaraa miehillä 43 % ja naisilla 25 %<br />
(Levy ym. 1988). Suurten valtimoiden elastisuuden ja komplianssin heikkenemisen<br />
myötä pulssiaallon etenemisnopeus sydämestä kohti kehon ääreisosia kasvaa ja toisaalta<br />
valtimosuonistossa tapahtuva pulssiaaltojen heijastumisilmiö palautuu sydämen tasolle<br />
takaisin sydämen ollessa vielä systolessa, ennen aorttaläpän sulkeutumista. Tämän on<br />
todettu johtavan sekä systolisen, että erityisesti pulssipaineen nousuun ja täten sydämen<br />
vasemman kammion kuormittumiseen (Lorell ja Carabello 2000; Safar ja London<br />
2000).<br />
Valtimokomplianssin huononemiseen liittyy tutkimusten mukaan myös diastolisen<br />
verenpaineen laskua ja siten mahdollista koronaariperfuusion heikkenemistä (Safar ja<br />
London 2000). Nämä heikentävät sydänlihaksen hapensaantia ja siten edesauttavat<br />
hypertrofian kehittymistä. Sydämen vasemman kammion paksuuntuminen on<br />
mukautumisprosessi lisääntyneeseen kuormitukseen, jonka tyyppi on osaltaan<br />
riippuvainen kuormitustavasta (Ganau ym. 1990; Devereux ja Roman 1999).<br />
Sydänlihas vastaa lisääntyneeseen kuormitukseen systolista stressiä lisäämällä, joka<br />
johtaa seinämäpaksuuntumaan, joko kammiotilavuuden pysyessä ennallaan tai<br />
pienentyessä (konsentrinen hypertrofia) (Devereux ja Roman 1999). Konsentrisessa<br />
hypertrofiassa uusia sarkomeereja syntetoidaan entisten rinnalle. Konsentrinen
12<br />
hypetrofia seuraa yleensä pitkäkestoisesta verenpaineen noususta, mutta sitä esiintyy<br />
myös sydämen läppävikojen yhteydessä, esimerkiksi aorttastenoosin seurauksena<br />
(Jörgensen ym. 2008).<br />
Eksentrisestä hypertrofiasta puhutaan, kun sydänlihaksen seinämäpaksuudet ovat<br />
normaalit, mutta sydämen vasemman kammion lihasmassa on suurentunut (Devereux ja<br />
Roman 1999). Eksentrisessä hypertrofiassa uusia sarkomeerejä syntetoidaan sarjaan ja<br />
monosyytit pitenevät. Tämä johtaa kammion tilavuuden progressiiviseen<br />
lisääntymiseen. Eksentristä vasemman kammion hypertrofiaa saattaa esiintyä<br />
hypertensiossa joka neljännellä (Ganau ym. 1992). Eksentristä hypertrofiaa esiintyy<br />
erityisesti suurissa infarkteissa ja sitä esiintyy myös sydämen tilavuuskuormitusta<br />
aiheuttavien sairauksien, kuten mitraali- ja aorttaläpän vuotojen yhteydessä. Eksentrinen<br />
hypertrofia on yleinen myös ennen sydämen vajaatoiminnan puhkeamista (Messerli ja<br />
Aepfelbacher 1995). Koska kohonneeseen verenpaineeseen liittyy usein<br />
relaksaatiohäiriö ja loppudiastolisen komplianssin alenema, on sydämen hypertrofiassa<br />
kyse usein monimuotoisesta toiminnan häiriöstä. Lisäksi monet muut tekijät kuten ikä,<br />
sukupuoli, rotu, suolan käyttö sekä paikalliset ja hormonaaliset kasvutekijät vaikuttavat<br />
hypetrofian syntyyn (Lorell ja Carabello 2000).<br />
Siitä huolimatta, että verenpainetason nousu on vasemman kammion hypertrofian<br />
merkittävin riskitekijä, selittyy vain osa hypertensiopotilaiden sydämen vasemman<br />
kammion hypertrofioista verenpaineen epäedullisilla vaikutuksilla (Korner ja Jennings<br />
1998; Benjamin ja Levy 1999). Arvion mukaan 25 – 35 % hypertrofiasta voidaan<br />
selittää verenpaineen vaikutuksilla (Devereux ym. 1993). Lisäksi lukuisten<br />
hormonaalisten ja entsymaattisten tekijöiden on todettu liittyvän sydämen vasemman<br />
kammion massan kasvuun (Moinuddin ym. 2011). Sympaattisen hermoston ja reniini-<br />
angiotensiini-aldosteronijärjestelmän akvtivaatiolla tiedeteään olevan suuri merkitys<br />
hypertrofian kehittemisessä. Myös endoteliineillä, vasopressiinillä ja inflammatorisilla<br />
sytokiineillä kuten tuumorinekroositekijä alfalla (TNF), interleukiini 6:lla (IL-6) ja<br />
interleukiini 1:llä (IL-1) on huomattavia vaikutuksia sydämen hypertrofian ja<br />
vajaatoiminnan kehittymisessä (Balakumar ja Singh 2005; Fedek ym. 2005). Siitä<br />
huolimatta, että tiedossa on useita vasemman kammion massan kasvua selittäviä
13<br />
tekijöitä, 50 – 75 % sydämen vasemman kammion massan vaihtelusta jää kuitenkin yhä<br />
ilman selitystä (Benjamin ja Levy 1999).<br />
1.5 Sydämen vajaatoiminta<br />
1.5.1 Määritelmä ja esiintyvyys<br />
Sydämen vajaatoiminnalla tarkoitetaan tilaa, jossa sydän ei kykene pumppaamaan<br />
riittävästi verta elimistöm aineenvaihdunnan tarpeita varten. Sydämen vajaatoiminta ei<br />
ole itsenäinen sairaus, vaan erilaisten sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksien<br />
seurauksena syntynyt oireyhtymä. Tyypillisiä oireita ovat hengenahdistus, turvotukset,<br />
voimattomuus, väsymys ja fyysisen suorituskyvyn heikkeneminen. Vajaatoiminnan<br />
syynä voi olla systolinen tai diastolinen toimintahäiriö tai niiden yhdistelmä (Ikäheimo<br />
1997). Krooninen vajaatoiminta johtuu 90 %:lla potilaista sepelvaltimotaudista,<br />
kohonneesta verenpaineesta, läppäviasta tai näiden yhdistelmästä (Foo ym. 2005).<br />
Harvinaisempia syitä ovat sydänlihaksen, sydänpussin ja keuhkojen sairaudet. Äkillinen<br />
sydämen vajaatoiminta johtuu tavallisesti sydäninfarktista tai rytmihäiriöistä, jotka<br />
voivat johtaa äkilliseen henkeä uhkaavaan sydämen pumppaustoiminnan pettämiseen.<br />
Krooninen sydämen vajaatoiminta alkaa yleensä hitaasti, vaikeutuu vähitellen ja<br />
kuolleisuus siihen on suuri (Jessup ja Brozena 2003).<br />
Sydämen vajaatoiminta voidaan luokitella luonteensa perusteella systoliseksi tai<br />
diastoliseksi. Systolista vajaatoiminta on silloin, kun oireiden syynä on vasemman<br />
kammion heikentynyt supistuminen ja sydän on laajentunut. Systolinen toimintahäiriö<br />
on tärkein sydämen vajaatoimintaan johtava mekanismi. Diastolinen vajaatoiminta taas<br />
johtuu vasemman kammion puutteellisesta täyttymisestä (Groundstroem 2004).<br />
Diastolinen vajaatoiminta liittyy tavallisimmin pitkään koholla olleeseen<br />
verenpaineeseen ja muihin sydänlihasta hypertrofioiviin tilanteisiin. Sydämen<br />
vajaatoiminna vaikeusastetta kuvaa ehkä parhaiten ejektiofraktiolla eli iskutilavuuden<br />
osuudella kammiolepotilavuudesta mitattu vasemman kammion systolinen toiminta.
14<br />
Kuva 4. Sydämen muutokset diastolisessa ja systolisessa vajaatoiminnassa. Sydämen<br />
vajaatoiminnassa sydänlihassolut ovat vaurioituneet eivätkä toimi normaalisti. Sydänlihas<br />
voi joko paksuuntua tai ohentua ja laajentua. Vaurioituneet sydänlihassolut korvautuvat<br />
arpikudoksella, joka ei osallistu supistustoimintaan. Sydänlihaksen<br />
uudelleenmuovautuminen kohonneen verenpaineen seurauksen johtaa sydämen seinien<br />
paksuuntumiseen, kammiotilavuuden ja sytolisen toiminnan säilyessä ennallaan<br />
(konsentrinen hypertrofia) (kuva keskellä). Laajentava kardiomyopatia johtaa sydämen<br />
muodon pyöristymiseen, sydämen seinämien ohenemiseen ja systolisen toiminnan<br />
heikkenemiseen (kuva oikealla). (Jessup ja Brozena 2003, mukaillen)<br />
Sydämen vajaatoiminnassa havaitaan tavallisesti sekä pienentynyt isku- ja<br />
minuuttitilavuus (systolinen vajaatoiminta) että liian korkea täyttöpaine (diastolinen<br />
vajaatoiminta). Jopa 50 %:lla sydämen vajaatoimintaa sairastavista systolinen toiminta<br />
on kuitenkin normaalia tai lähes normaalia. Näin ollen systolinen ja diastolinen<br />
vajaatoiminta ovat valikoitumattomassa potilasaineistossa yhtä todennäköisiä (Kupari<br />
1997).<br />
Sydämen vajaatoimintaa potee länsimaissa 1 – 2 % koko väestöstä, 5 % yli 65-<br />
vuotiaista ja 8 – 10 % yli 75-vuotiaista. Lähes puolet potilaista on 80-vuotiaita tai tätä<br />
vanhempia. Yli 65-vuotiaiden potilaiden sairaalahoidoista noin 20 % johtuu sydämen<br />
vajaatoiminnasta (Kupari ja Lommi 2004). Systolinen toimintahäiriö on vallitsevampi<br />
keski-ikäisillä ja diastolinen iäkkäillä potilailla. Diastolinen toimintahäiriö liittyy usein<br />
systoliseen, jonka vuoksi diastolisen vajaatoiminnan merkityksestä on saatu tietoa vasta<br />
viime aikoina (Florea ym. 2000; Yusuf ym. 2003). Sydämen vajaatoiminnan<br />
vaikeusastetta arvioidaan yleisesti NYHA-luokituksella (Taulukko 1). Vajaatoimintaan<br />
sairastuneiden potilaiden kuolleisuus on hyvin suuri; noin 75 % miespotilaista ja 60 %
15<br />
naispotilaista kuolee viiden vuoden kuluessa vajaatoiminnan oireiden ilmaantumisesta<br />
(Jessup ja Brozena 2003).<br />
Taulukko 1. Sydämen vajaatoiminnan NYHA-luokitus. (New York Heart Association mukaan)<br />
Luokka Oireet<br />
NYHA I Suorituskyky ei ole merkittävästi heikentynyt. Tavallisessa arkiliikunnassa<br />
ei ilmene hengenahdistusta tai väsymystä.<br />
NYHA II Suorituskyky on rajoittunut, ja tavanomainen arkiliikunta sekä rasitus<br />
aiheuttavat hengenahdistusta ja väsymystä.<br />
NYHA III Suorituskyky on rajoittunut merkittävästi. Tavallista vähäisempi liikunta<br />
aiheuttaa hengenahdistusta ja väsymystä.<br />
NYHA IV Kaikki fyysinen aktiviteetti aiheuttaa oireita. Oireita voi olla myös levossa.<br />
1.5.2 Sydämen vajaatoiminnan patofysiologiaa<br />
Sydämen vajaatoiminnan patofysiologian keskeisinä tekijöinä ovat sydämen<br />
heikentynyt pumppauskyky ja sen seurauksena syntynyt elimistön neurohormonaalisen<br />
tilan häiriö (Jessup ja Brozena 2003). Sydämen pumppauskyvyn heikentyessä<br />
käynnistyvät kompensatoriset mekanismit, joiden tarkoituksena on turvata riittävä<br />
verenkierto elimistön elintärkeille alueille. Sydämen esikuorman kasvaessa sydänlihas<br />
hypertrofoituu. Sydänlihassolujen hypertrofian avulla sydän pyrkii kompensoimaan<br />
systolista kuormitusta. Toisaalta vasemman kammion laajeneminen, seinämän<br />
paksuuntuminen ja sidekudoksen lisääntyminen vähentävät venyvyyttä ja heikentävät<br />
diastolista toimintaa (Groundstroem 2004). Jos sydän ei kykene kompensoimaan<br />
lisääntynyttä kuormitusta esikuormituksen ja sydänlihassolujen hypertrofian avulla,<br />
myös neurohormonaaliset säätelymekanismit aktivoituvat (Kuva 5). Sympaattisen<br />
hermoston aktivoituessa syke tihenee, supistusvoima kasvaa ja reniini-angiotensiini-<br />
aldosteronijärjestelmä aktivoituu (Fung ym. 2003). Tämän seurauksena myös<br />
aldosteronin ja antidiureettisen hormonin tuotanto lisääntyy. Lisäksi endoteliini-1:n ja<br />
lukuisten sytokiinien pitoisuudet lisääntyvät (Aukrust ym. 1999). Näin elimistö pyrkii<br />
parantamaan sydämen huonontunuttta pumppauskykyä. Keskeisiä piirteitä sydämen
16<br />
vajaatoiminnalle ovat sympaattisen hermoston ja reniini-angiorensiini-<br />
aldosteronijärjestelmän aktivaatiosta sekä lisääntyneestä antidiureettisen hormonin ja<br />
aldosteronin määrästä johtuva natriumin ja veden retentio, verisuoniston supistuminen,<br />
sydämen kammioiden seinämien lisääntynyt kuormitus, sydänlihaksen heikentynyt<br />
supistumiskyky, kohonnut täyttöpaine ja pienentynyt minuuttitilavuus (Jessup ja<br />
Brozena 2003). Lisäksi verisuonten endoteelin toiminta lisääntyy niin, että verisuonia<br />
supistavat toiminnot lisääntyvät ja verisuonten laajenemiskyky heikkenee. Verenpaine<br />
ei kuitenkaan laske pienentyneestä minuuttitilavuudesta huolimatta, koska verenkierron<br />
virtausvastus vastaavasti lisääntyy. Näiden tekijöiden seurauksena natriumia ja vettä<br />
kertyy elimistöön ja veritilavuus suurenee. Myös munuaisverenkierron heikkeneminen<br />
edistää natriumin ja veden retentoitumista (Damman ym. 2011). Näistä syistä johtuvat<br />
sydämen vajaatoimintapotilaalle tyypilliset turvotukset. Myös luurankolihaksissa<br />
voidaan todeta muutoksia, joilla on osuutta sydämen vajaatoimintaa sairastavien<br />
heikentyneeseen suorituskykyyn (Guyton ja Hall 2006). Sydämen kompensoivat<br />
neurohormonaaliset mekanismit parantavat aluksi vasemman kammion<br />
pumppauskykyä, mutta käyvät myöhemmin haitallisiksi, kun sydämen<br />
seinämäkuormitus ja työmäärä lisääntyvät (Jessup ja Brozena 2003). Lisäksi myös<br />
angiotensiinillä ja sympaattisella hermoärsytyksellä voi olla suoria haittavaikutuksia<br />
sydänlihassoluihin (Fung ym. 2003).<br />
Sydän on myös endokriininen elin sillä se tuottaa, varastoi ja erittää verenkiertoon<br />
ainakin kahta peptidihormonia, ANP:tä (A-tyypin natriureettinen peptidi) ja BNP:tä (B-<br />
tyypin natriureettinen peptidi)(Cowie ym. 1997). Molemmat osallistuvat elimistön<br />
verenkierron sekä neste- ja elektrolyyttitasapainon säätelyyn. Tärkein ANP:n ja BNP:n<br />
eritystä stimuloiva tekijä on sydänlihassolujen mekaaninen venytys ja niiden eritys<br />
liittyykin sydämen kuormituksen kasvuun. ANP:n ja BNP:n pitoisuuksien määrityksillä<br />
voidaankin arvioida potilaan sydämen kuormitusta, hoidon hyödyllisyyttä ja sydämen<br />
vajaatoiminnan ennustetta.
17<br />
Kuva 5. Sydämen vajaatoimintaan liittyviä kompensaatiomekanismeja. Sydämen<br />
pumppauskyvyn heiketessä käynnistyvät kompensoivat mekanismit. Esikuormituksen<br />
kasvaessa sydänlihas hypertrofioituu ja neurohumoraaliset säätelymekanismit<br />
aktivoituvat. Kun kammioiden täyttöpaine ja tilavuus kasvavat, sydän pyrkii lisäämään<br />
supistustilavuuttaan, tällöin vasen kammio laajenee ja täyttyy heikosti diastolen aikana,<br />
mikä johtaa sydämen vajaatoimintaan. LV = Vasen kammio. (Ruskoaho 2003, mukaillen)<br />
2 SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN VAJAATOIMINNAN<br />
FARMAKOLOGINEN HOITO<br />
Vaikka sydämen hypertrofia ja sen aikaansaama sydämen vajaatoiminta ovatkin<br />
erilaisten sydänsairauksien aiheuttamia oireyhtymiä, on niiden hoito ollut varsin<br />
yhtenäistä siitä lähtien, kun syysairauksien hoitomahdollisuudet ovat selvinneet.<br />
Sydämen vajaatoiminnan lääkehoidon tavoitteena on potilaan oireiden helpottaminen ja<br />
ennusteen parantaminen. Lähtökohtana on vajaatoiminnan aiheuttanut perussairaus ja<br />
sen patofysiologia. Tärkein lääkehoidon tavoite on vähentää sydämen kuormitusta sekä<br />
neurohormonaalista aktivaatiota. Sydämen vajaatoiminnan hoitoon on käytettävissä<br />
usealla erilaisella mekanismilla vaikuttavia lääkeaineryhmiä (Kuva 6). Sydämen<br />
vajaatoiminnan lääkehoito voidaan karkeasti jakaa ennustetta parantavaan hoitoon ja<br />
oireita lievittävään hoitoon. Ennustetta parantavista lääkkeistä reniini-angiotensiini-
18<br />
aldosteronijärjestelmään (RAA-järjestelmä) vaikuttavat angiotensiinikonvertaasin<br />
estäjät (ACE-estäjät) ovat säilyttäneet vakiintuneen asemansa sydämen vajaatoiminnan<br />
hoidon ensisijaisina lääkkeinä jo vuosikymmenten ajan. RAA-järjestelmään<br />
angiontensiinireseptoreiden salpauksen kautta vaikuttavien angiotensiinireseptoreiden<br />
salpaajien (AT1-salpaajat, sartaanit) odotettiin syrjäyttävän angiotensiinikonvertaasin<br />
estäjät, mutta toistaiseksi niitä pidetään ainoastaan vaihtoehtoisina lääkkeinä. Uutena<br />
lupaavana RAA-järjestelmään vaikuttavana lääkeaineryhmänä on käyttöön tulossa<br />
reniininestäjät. Reniininestäjien käytöstä ja vaikutuksista sydänsairauksien hoidossa<br />
tarvitaan kuitenkin vielä paljon lisätutkimuksia. Ennustetta parantaviin lääkeaineisiin<br />
luettavat beetasalpaajat ovat vakiintuneet toiseksi tärkeimmäksi lääkeryhmäksi.<br />
Diureettien eli nesteenpoistajien asema etenkin sydämen vajaatoiminnan oireiden<br />
hoidossa on kiistaton, vaikkakin tämän lääkeryhmän lääkeaineista ainoastaan<br />
spironolaktonilla on vähäistä tutkimusnäyttöä parantuneesta ennusteesta (Pitt ym.<br />
1999). Kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon käytetään myös edelleen<br />
digoksiinia. Uudemmista inotrooppisista eli sydämen lyöntivoimaa lisäävistä<br />
lääkeaineista levosimendaania käytetään äkillisesti pahentuneen vajaatoiminnan<br />
sairaalahoidossa. Sydämen vajaatoimintapotilasta uhkaaviin rytmihäiriöihin käytetään<br />
lähinnä beetasalpaajia ja amiodaronia. Veren kolesterolipitoisuutta vähentävien<br />
statiinien vaikutuksia iskeemiseen sydämen vajaatoimintaan tutkitaan parhaillaan (Node<br />
ym. 2003). Neuropeptidien ja inflammatoristen sytokiinien vaikutuksia sydämen<br />
hypertrofian ja vajaatoiminnan kehittymisessä on tutkittu viime aikoina paljon ja nämä<br />
muodostavatkin mielenkiintoisen tutkimuskohteen kehiteltäessä uusia lääkehoitoja<br />
sydämen vajaatoimintaan.
19<br />
Kuva 6. Sydämen vajaatoiminnan lääkehoidon keskeisimmät vaikutuskohteet. Reniiniangiotensiini-aldosteronijärjestelmään<br />
vaikuttavat lääkeaineet (ACE-estäjät, AT1salpaajat,<br />
aldosteroniantagonistit, reniininestäjät) vähentävät sydämen jälkikuormaa<br />
estämällä RAA-järjestelmän aktivaatiota. Diureetit vähentävät sydämen esikuormaa<br />
lisäämällä virtsan ja natriumin erittymistä munuaisissa. Digoksiini, levosimendaani ja<br />
muut inotroopit lisäävät sydämen supistusvoimaa ja tehostavat vajaatoimintaisen<br />
sydämen toimintaa. Beetasalpaajat vähentävät sympaattisen hermoston aktivaatiota<br />
hidastaen sydämen syketta ja laskien verenpainetta. Nesiritiidi (natriureettinen peptidi)<br />
vähentää sydämen esikuormaa lisäämällä virtsaeritystä ja vähentää sydämen<br />
jälkikuormaa laajentamalla verisuonia. (Jessup ja Brozena 2003, mukaillen)<br />
2.1 Verenpainelääkehoidon vaikutus vasemman kammion hypertrofiaan<br />
Kohonnut verenpaine on yleisin vasemman kammion hypertrofian ja sydämen<br />
vajaatoiminnan taustalla oleva yksittäinen tekijä (Benjamin ja Levy 1999). Kohonneen<br />
verenpaineen tiedetään lisäävän vasemman kammion hypertrofian vaaraa. Kohonneen<br />
verenpaineen lääkehoidon vaikutuksista vasemman kammion hypertrofian<br />
kehittymiseen onkin tehty lukusia tutkimuksia.
20<br />
Framinghamin aineistossa vuosien 1950 ja 1989 välillä verenpainelääkkeiden käytön<br />
lisääntyessä huomattiin verenpainetason laskun lisäksi sydämen vasemman kammion<br />
hypertrofian esiintyvyyden väheneminen (Mosterd ym. 1999). Meta-analyysissä, joka<br />
keräsi yhteen 109 eri lääketutkimusta, havaittiin että jo 10 kuukauden kuluttua<br />
verenpainelääkehoidon aloittamisesta 15 % keskiverenpainetason laskua seurasi<br />
sydämen vasemman kammion massan 12 % pieneneminen (Dahlöf ym. 1992).<br />
ACE-estäjät, AT1-salpaajat, beetasalpaajat ja diureetit ovat vakiinnuttaneet paikkansa<br />
niin kohonneen verenpaineen kuin sydämen vajaatoiminnankin hoidossa. Kuitenkin<br />
tutkittaessa eri lääkehoitojen vaikutuksia sydämen hypertrofian kehittymiseen on saatu<br />
jossain määrin ristiriitaisia tuloksia.<br />
Erään meta-analyysin mukaan ACE-estäjillä saatiin pienennettyä sydämen vasemman<br />
kammion massa 15 %, kalsiumkanavan salpaajilla 8,5 %, beetasalpaajilla 8 % ja<br />
diureeteilla 11 % (Dahlöf ym. 1992). Toinen meta-analyysi osoitti, että keskimäärin 25<br />
viikon verenpainelääkehoidon jälkeen ACE-estäjät olivat tehokkaampia kuin<br />
beetasalpaajat, diureetit tai kalsiumkanavan salpaajat mitattaessa vasemman kammion<br />
pienenemistä (Schmieder ym. 1996). Kolmannen meta-analyysin perusteella sydämen<br />
vasemman kammion massa pienenee sitä tehokkaammin, mitä suurempi on systolisen<br />
verenpainetason lasku, mitä pidempi on lääkehoidon pituus ja mitä suurempi on<br />
vasemman kammion massa ennen lääkehoidon aloittamista. Tässäkin meta-analyysissä<br />
ACE-estäjät osoittautuivat tehokkaammiksi kuin kalsiumkanavan salpaajat, diureetit ja<br />
beetasalpaajat mitattaessa vasemman kammion massaa, siitä huolimatta että kaikilla<br />
lääkeaineilla verenpainetta alentava teho oli kutakuinkin samansuuruinen (Schmieder<br />
ym. 1998).<br />
Veterans Affairs Cooperative- tutkimus taas osoitti, että hyvästä verenpainetason<br />
kontrollista huolimatta hoito kalsiumkanavan salpaajalla (diltiatseemi), 2-agonistilla<br />
(klonidiini), tai 1-salpaajalla (pratsosiini) ei pienentänyt vasemman kammion massaa<br />
(Schlaich ja Scmieder 1998). Samassa tutkimuksessa ACE-estäjällä (kaptopriili),<br />
diureetilla (hydroklooritiatsidi) ja beetasalpaajalla (atenololi) havaittiin vasemman<br />
kammion massaa pienentävä vaikutus. Kaikilla eri lääkeaineilla saatiin tutkimuksessa<br />
keskimäärin samansuuruinen verenpainetason alenema.
21<br />
LIFE-tutkimuksessa verrattiin AT1-salpaajan (losartaani) hoitoa beetasalpaajahoitoon<br />
(atenololi). Tutkimuksessa hoidon kesto oli 4,8 vuotta. AT1-salpaajahoito losartaanilla<br />
pienensi vasemman kammion hypertrofiaa merkittävästi enemmän kuin<br />
beetasalpaajahoito atenololilla (Dahlöf ym. 2003). Lisäksi losartaanihoidolla oli<br />
merkittävä vaikutus myös eri päätetapahtumien (aivohalvaus, sydäninfarkti, kuolleisuus<br />
sydän- ja verisuonitauteihin) vähenemiseen. Tässäkin tutkimuksessa molemmilla<br />
lääkeaineilla saatiin samansuuruinen vaikutus verenpaineen laskuun. LIFE-tutkimuksen<br />
osatutkimuksessa verrattiin AT1-salpaajan ja beetasalpaajan vaikutusta hypertrofian<br />
kehittymiseen ja tutkimus tehtiin ultraäänellä. Seinämäpaksuudet pienenivät<br />
molemmissa ryhmissä samansuuruisesti, mutta vasemman kammion sisäläpimitta<br />
kasvoi beetasalpaajalla enemmän kuin AT1-salpaajalla (Devereux ym. 2004). Lisäksi<br />
vasemman kammion massa pieneni enemmän AT1-salpajalla kuin beetasalpaajalla.<br />
Näiden osin siis ristiriitaisenkin tulosten perusteella pelkästään kohonnut verenpaine ei<br />
riitä selittämään sydämen hypertrofian kehittymistä. Tämä voidaan päätellä siitä, että<br />
jokaisessa tutkimuksessa eri lääkeaineilla saavutettiin keskimäärin samansuuruinen<br />
verenpainetta alentava vaikutus, mutta vaikutusta hypertrofian kehittymiseen ei tästä<br />
huolimatta saavutettu. Eri lääkeaineryhmien vaikutusmekanismeilla onkin siten<br />
huomattava merkitys tutkittaessa lääkeaineiden vaikutuksia sydämen hypertrofiaan.<br />
ACE-estäjät, AT1-salpaajat, diureetit ja beetasalpaajat näyttäisivät pitävän paikkansa<br />
peruslääkkeinä verenpainetaudin hoidossa ja myös ehkäistäessä sydämen hypertrofian ja<br />
sitä kautta vajaatoiminnan kehittymistä. Tarvittaisiin kuitenkin lisätutkimuksia, joilla<br />
saataisiin selkeämpi kokonaiskuva tilanteesta. Nyt tehdyissä tutkimuksissa esiintyviä<br />
ristiriitoja on pyritty selittämään sillä, että monet tutkimuksista ovat olleet aineistoltaan<br />
pieniä tai, että tutkimusasetelmissa on ollut ongelmia (Dahlöf ym. 1992; Schlaich ja<br />
Schmieder 1998; Schmieder ym. 1998).<br />
2.2 Diureetit<br />
Diureetit ovat lääkeaineita, jotka lisäävät virtsan eritystä. Diureesilla tarkoitetaan sekä<br />
virtsan tilavuuden lisääntymistä, että elektrolyyttien ja veden poistumista elimistöstä<br />
(Neuvonen 2007). Eri diureetit poikkeavat toisistaan vaikutusmekanismiltaan ja
22<br />
kliiniseltä käytöltään (Kuva 7). Diureetit luokitellaan hiilihappoanhydraasin estäjiin<br />
(asetatsoliamidi), loop-diureeteihin (furosemidi), tiatisidiureetteihin<br />
(hydroklooritiatsidi), kaliumia säästäviin diureetteihin (spironolaktoni, eplerenoni,<br />
amiloridi, triamtereeni) ja osmoottisiin diureetteihin (mannitoli). Näistä kaliumia<br />
säästävät diureetit jaotellaan vielä aldosteronireseptorien antagonisteihin (spironolaktoni<br />
ja eplerenoni) ja natriumkanavien salpaajiin (amiloridi ja triamtereeni). Sydän- ja<br />
verenpainelääkkeinä diureeteista ovat pääsääntöisesti käytössä vain tiatsididiureetit,<br />
loop-diureetit ja kaliumia säästävät diureetit. Kroonisen sydämen vajaatoiminnan<br />
hoidossa käytössä ovat vain aldosteroniantagonistit ja tietyissä tapauksissa tiatsidi- ja<br />
loop-diureetit (Remme ja Swedberg 2001). Vaikutuksen kannalta natriumin erityksen<br />
lisääminen on diureettien tärkein ominaisuus. Tällä tavalla saadaan vettä sitova ja<br />
turvotuksia aiheuttava natriumylimäärä poistumaan elimistöstä.<br />
Kuva 7. Diureettien vaikutuskohteet munuaisissa. Tiatsididiureetit estävät natriumkloridi-symporttia<br />
distaalisen tubuluksen alkuosassa. Loop-diureetit estävät natriumkalium-kloridi<br />
kuljetusproteiinin toimintaa Henlen Lingon nousevassa osassa. Kaliumia<br />
säästävistä diureeteista aldosteroniantagonistit salpaavat mineralokortikoidireseptoria<br />
(MR) ja natriumkanavan salpaajien estovaikutus kohdistuu munuaisten distaalitubulusten ja<br />
kokoojaputkien alueella oleviin natriumkanaviin. MRa = Mineralokortikoidireseptorin<br />
antagonisti, A = Aldosteroni (Neuvonen 2007)
23<br />
Tiatsididiureettien virtsan eritystä lisäävä vaikutus perustuu natrium-kloridi-symportin<br />
estoon distaalisen tubuluksen alkuosassa (Kuva 5)(Neuvonen 2007). Symportin esto<br />
lisää natriumin ja kloridin sekä veden eritystä virtsaan. Natriumin ja kloridin lisäksi<br />
tiatsidit vaikuttavat myös muiden elektrolyyttien erittymiseen. Tiatsidit lisäävät<br />
kaliumin ja magnesiumin erittymistä ja vähentävät kalsiumin ja virtsahapon erittymistä<br />
virtsaan. Tiatsidiryhmän diureetit ovat paljolti käytössä verenpainelääkkeinä, mutta ne<br />
soveltuvat hyvin myös eri syistä johtuvien turvotustilojen hoitoon. Tiatsidien<br />
aikaansaaman natriumin ja veden erittymisen seurauksena plasmatilavuus ja sydämen<br />
minuuttitilavuus pienevät ja verenpaine alenee (Damman ym. 2011). Myöhemmin myös<br />
verisuoniston virtausvastus vähenee. Sydämen vajaatoimintaa sairastavalla nesteen<br />
kertyminen ja laskimopaluu vähenevät, jolloin vasemman kammion täyttöpaine<br />
pienenee ja oireet lievittyvät. Alkuvaiheessa tiatsidit aktivoivat sympaattista hermostoa<br />
ja reninii-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää, mutta pitkäaikaishoidossa tämä vaikutus<br />
tasaantuu. Tiatsidit ovat käyttökelpoisia vain lievän sydämen vajaatoiminnan hoidossa<br />
silloin, kun potilaalla ei ole munuaistoiminnan häiriöitä (Hunt ym 2009). Vaikeassa<br />
vajaatoiminnassa voidaan saada aikaan parempi nestettä poistava vaikutus käyttämällä<br />
samanaikaisesti tiasidi- ja loop-diureetteja (Kupari ja Lommi 2004).<br />
Loop-diureettien, kuten furosemidin, vaikutus on tehokkaampi ja vaikutus alkaa<br />
nopeammin sekä kestää vähemmän aikaa kuin tiatsideilla (Neuvonen 2007). Loop-<br />
diureetit estävät elektrolyyttien takaisinimeytymistä lähinnä Henlen lingon nousevassa<br />
osassa (Kuva 5). Ne estävät natrium-kalium-kloridi-kuljetusproteiinin toimintaa mikä<br />
estää jopa 20 - 30 % natriumin takaisinimeytymisestä. Loop-diureeteilla on epäilty<br />
olevan vaikutuksia muuallakin munuaistiehyissä, mutta selvää tutkimusnäyttöä tästä ei<br />
ole (Damman ym. 2011). Loop-diureetit stimuloivat reniini-angiotensiini-<br />
aldosteronijärjestelmää ja prostaglandiinien tuotantoa. Tiatsidien tavoin myös loop-<br />
diureetit lisäävät kaliumin ja vähentävät virtsahapon erittymistä. Loop-diureetit lisäävät<br />
kalsiumin ja magnesiumin erittymistä samassa suhteessa natriumin erityksen<br />
lisääntymisen kanssa. Loop-diureetit ovat nopean ja tehokkaan vaikutuksensa vuoksi<br />
käyttökelpoisia tiloissa, joissa tarvitaan nopeaa diureettista vaikutusta. Niitä<br />
käytetäänkin suomessa oikeastaan vain akuutin tai vaikean sydämen vajaatoiminnan<br />
hoidossa (Kupari ja Lommi 2004).
24<br />
Kaliumia säästävät diureetit voidaan jakaa vaikutusmekanisminsa perusteella kahteen<br />
ryhmään, aldosteroniantagonisteihin ja natriumkanavien salpaajiin.<br />
Aldosteroniantagonistit salpaavat aldosteronireseptoreita (mineralokortikoidireseptori;<br />
MR) ja muistuttavat rakenteeltaan elimistön mineralokortikoidia, aldosteronia (Funder<br />
2003). Ne toimivatkin aldosteronin kilpailevina antagonisteina. Aldosteroniantagonisti<br />
spironolaktoni sitoutuu aldosteronireseptoriin ja estää reseptorin esiintymisen<br />
aktiivisessa muodossa (Pearce ja Funder 1987). Mineralokortikoidireseptoreita on<br />
munuaisten lisäksi, myös paksusuolessa, sydämessä ja verisuonistossa. Spesifinen<br />
aldosteroniantagonisti eplerenoni on tämän lääkeaineryhmän uusimpia lääkeaineita.<br />
Eplerononilla on vähemmän vaikutuksia muihin steroidireseptoreihin, kuin<br />
spironolaktonilla (Wambach ja Casals-Stenzel 1983). Aldosteronin pitoisuus on<br />
lisääntynyt monissa turvotustiloissa ja usein myös sydämen vajaatoiminnassa (Ball ym.<br />
1956). Sydämen vajaatoiminnassa plasman aldosteronipitoisuus saattaa olla jopa 20 -<br />
kertainen normaaliin verrattuna. Aldosteroni lisää distaalisen tubuluksen loppuosassa ja<br />
kokoojaputkien alueella natriumin takaisinimeytymistä ja aktivoi natrium-kalium-<br />
ATPaasin. Tämä johtaa natriumin ja veden retentioon sekä veritilavuuden ja vasemman<br />
kammion täyttöpaineen kasvuun. Aldosteronin aiheuttama hypokalemia ja<br />
hypomagnesinemia saattavat lisätä rytmiäiriöherkkyyttä ja äkkikuoleman vaaraa<br />
(Funder 2003). Estäessään aldosteronin vaikutusta aldosteroniantagonistit vähentävät<br />
kaliumin erittymistä ja lisäävät natriumin ja veden erittymistä.<br />
Sekä spironolaktonia että eplerononia käytetään vaikeiden turvotustilojen hoitoon,<br />
varsinkin silloin kun niihin liittyy lisääntynyt aldosteronin eritys (Guglin ym. 2011)<br />
Aldosteroniantagonisteja käytetään yleensä samanaikaisesti tiatsidien tai loop-<br />
diureettien kanssa ehkäisemään näiden aiheuttamaa hypokalemiaa ja tehostamaan<br />
diureettista vaikutusta (Kettunen 2011). Aldosteroniantagonisteista spironolaktonilla ja<br />
eplerenonilla on diureeteista ainoina tutkitusti ennustetta parantava vaikutus<br />
keskivaikeassa ja vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa (Pitt ym. 1999; Funder 2005).<br />
Spironolaktonia käytetään paljon sen oireita lievittävän vaikutuksensa vuoksi.<br />
Spironolaktonia suositellaan useimmiten kuitenkin vain potilaille, jotka jäävät ACE-<br />
estäjän tai beetasalpaajan käytöstä huolimatta keskivaikean tai vaikean<br />
toimintakykyhaitan (NYHA) luokkaan (Remme ja Svedberg 2001). Kohonneen
25<br />
verenpaineen hoidossa eplerononi tehostaa ACE-estäjien vaikutusta vasemman<br />
kammion hypertrofiassa (Gugling ym. 2011). Tuoreemmissa tutkimuksissa (RALES ja<br />
EPHESUS) eplerenonin ja spironolaktonin ennustetta parantavista vaikutuksista on<br />
saatu näyttöä vaikeassa vajaatoiminnassa akuutin sydäninfarktin jälkeen (Pitt ym.<br />
2003). Tutkimuksissa eplerenoni ja spironolaktoni vähensivät kokonaiskuolleisuutta,<br />
vajaatoiminnasta aiheutunutta sairaalahoidon tarvetta sekä oireita muuhun<br />
vajaatoimintalääkitykseen liitettynä.<br />
Natriumkanavan salpaajia, triamtereenia ja amiloridia, ei käytetä sydämen<br />
vajaatoiminnan hoidossa (Kupari ja Lommi 2004). Triamtereeni ja amiloridi eivät ole<br />
aldosteronin antagonisteja, eikä niiden vaikutus siten riipu aldosteronista, kuten<br />
spironolaktonin ja eplerenonin. Yleensä amiloridin ja triamtereenin vaikutus<br />
verenpaineeseen on yksinään heikko, mutta yhdistettynä tiatsidiin tai loop-diureettiin ne<br />
tehostavat diureesia ja pienentävät hypokalemian vaaraa.<br />
Diureetit ovat paljon käytetty lääkeaineryhmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa, siitä<br />
huolimatta että kliinistä näyttöä niiden ennustetta parantavasta vaikutuksesta ei ole<br />
muilla kuin aldosteroniantagonisteilla. Diureetit ovat kuitenkin käyttökelpoisia niiden<br />
halpuutensa, helppokäyttöisyytensä ja etenkin oireita parantavan vaikutuksensa<br />
ansiosta. Lisäksi ne ovat keskeisessä asemassa sydämen vajaatoiminnan hoidossa myös<br />
siitä syystä, että nesteen kertymisen ja verentungokseen liittyvien oireiden hoito<br />
onnistuu yleensä vain diureeteilla (Remme ja Swedberg 2001). Nesteen kertyminen ja<br />
siihen liittyvä hengenahdistus ja turvotus ovat sairaalahoidon syynä yli puolella<br />
vajaatoimintapotilaista (Kettunen 2005). ACE-estäjän tai AT1-salpaajan käytön<br />
aloittaminen diureettihoidon yhteydessä on perusteltua diureettien aiheuttaman reniini-<br />
angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivaation takia. ACE-estäjän tai AT1-salpaajan<br />
mukanaolo myös vähentää diureetin tarvetta ja ehkäisee diureettien aiheuttamaa<br />
hypokalemiaa. Vaikutukset elektrolyyttipitoisuuksiin ovatkin diureettien merkittävimpiä<br />
haittavaikutuksia. Muutokset elektrolyyttipitoisuuksissa, erityisesti kalium- ja<br />
magnesiumpitoisuuksissa, altistavat sydämen rytmihäiriöille. Elektrolyyttejä ja<br />
kreatiniinipitoisuuksia tuleekin seurata huolellisesti diureettihoidon aikana.<br />
Huomioitavana voidaan pitää raporttia, jonka mukaan spironolaktonilääkitykseen
26<br />
liittyvä hyperkalsemia saattaa kuolleisuutta lisäämällä jopa kumota tutkimuksissa<br />
osoitetun ennustehyödyn (Juurlink ym. 2004).<br />
2.3 Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet<br />
Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAA-järjestelmä) on keskeinen<br />
verenkierron tasapainon ylläpitäjä ja verisuonten rakenteen säätelijä (Kuva 8).<br />
Angiotensiini II on tämän järjestelmän vaikuttajahormoni, joka säätelee<br />
elektrolyyttitasapainoa ja verenpainetta sekä toimii sydämen ja verenkiertojärjestelmän<br />
kasvutekijänä (Kettunen 2011). RAA-järjestelmä säätelee sydämen vajaatoiminnassa ja<br />
sydäninfarktin jälkeen sydämelle haitallista rakenteen uudelleenmuovautumista.<br />
Munuaiset ovat RAA-järjestelmän tärkein elin. Munuaisten erittämä reniini pilkkoo<br />
maksassa muodostuneen angiotensinogeenin angiotensiini I:ksi. Keuhkojen erittämä<br />
angiotensinikonvertaasientsyymi (ACE) taas muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini<br />
II:ksi, joka on voimakkaimpia verisuonia supistavia ja siten verenpainetta kohottavia<br />
aineita (Fung ym.2003). Angiotensiini II lisää aldosteronin erittymistä lisämunuaisista,<br />
joka vähentää natriumin erittymistä virtsaan. Tämän seurauksena verenpaine nousee.<br />
Angiotensiini II stimuloi myös kasvutekijöiden tuotantoa sileässä lihaksessa ja aiheuttaa<br />
siten verisuonten ja sydämen hypertrofiaa (Lehtonen 1999). Angiotensiini II:n<br />
vaikutukset välittyvät kahden vastakkaisesti vaikuttavan reseptorin kautta (Kuva<br />
9)(Unger ym. 1996; Yamada ym. 1996). Tyypin 1 angiotensiini II -reseptori (AT1)<br />
välittää RAA-järjestelmän akuutit verenpaine- ja nestetasapainovaikutukset, ja<br />
molemmat angiotensiinireseptorit säätelevät solujen kasvua (Lehtonen 1999). AT1-<br />
reseptoria esiintyy elimistössä laajalti toisin kuin tyypin 2 reseptoria (AT2), jota<br />
ilmentyy sikiönkehityksen aikana ja aikuisella vain rajallisesti. Koska<br />
angiotensiinireseptorit ovat toistensa vastavaikuttajia, angiotensiini II:n vaikutukset<br />
riippuvat kudoksen AT1/AT2-suhteesta. Verisuonistossa ilmentyy paljon AT1-<br />
reseptoreita ja vähemmän AT2-reseptoreita (Unger ym.1996). Myös sydämessä AT1-<br />
reseptori on vallitseva reseptorityyppi. Sydämen kammioiden reseptoreista noin<br />
kolmasosa on AT2-reseptoreita. Sydänlihassolussa ja sydämen fibroblasteissa on<br />
molempia reseptorityyppejä. AT1/AT2-suhde muuttuu sydänsairauksien vaikutuksesta.
27<br />
Sydämen vajaatoiminnassa AT1-reseptorin ilmentyminen vähenee ja AT2-reseptoreiden<br />
ilmentyminen lisääntyy (Kurabayashi ja Yoshio 1997).<br />
Kuva 8. Maksan tuottama angiotensinogeeni muuttuu verenkierrossa munuaisista<br />
erittyvän reniinin vaikutuksesta angiotensiini I:ksi. Angiotensiini I puolestaan muuttuu<br />
keuhkoista erittyvän angiotensiinin konvertaasientsyymin (ACE) vaikutuksesta<br />
angiotensiini II:ksi, joka jo sellaisenaan on voimakkaasti verisuonia supistava ja siten<br />
verenpainetta kohottava hormoni. Lisäksi angiotensiini II stimuloi sympaattista<br />
hermojärjestelmää, minkä seurauksena verenpaine kohoaa. Koska angiotensiini II lisää<br />
myös suolan (natriumin) pysymistä verenkierrossa estämällä sen virtsaan erittymistä<br />
munuaisissa, verenpaine nousee edelleen. (Kettunen 2011)<br />
RAA-järjestelmään vaikuttavia lääkeaineryhmiä ovat ACE-estäjät, AT1-salpaajat,<br />
aldosteroniantagonistit ja reniininestäjät (Kuva 10). Näistä aldosteroniantagonisteja on<br />
käsitelty tarkemmin diureettien ja reniininestäjiä tulevaisuuden mahdollisten<br />
lääkehoitojen yhteydessä.<br />
ACE-estäjät vaikuttavat estämällä angiotensiinikonvertaasientsyymiä pilkkomasta<br />
angiotensiini I:tä angiontensiini II:ksi ja vähetävät siten verenpainetta kohottavan<br />
angiotensiini II:den muodostumista (Azizi ja Menard 2007). Vaikutuksen seurauksena<br />
verenkierron virtausvastus pienenee ja sydämen työmäärä vähenee. Kun samanaikaisesti<br />
aldosteronin eritys vähenee ja munuaisten verenkierto paranee, natriumia ja vettä
28<br />
poistuu elimistöstä ja siten verenkierron nestekuormitus vähenee. ACE-estäjät estävät<br />
myös bradykiniinin hajoamista, mikä lisää bradykiniinin aikaansaamaa verisuonten<br />
laajenemista. Näiden vaikutusten lisäksi ACE-estäjät vaikuttavat myös sydämen<br />
hypertrofian kehittymiseen, estämällä angiotensiini II:n stimuloimaa kasvutekijöiden<br />
tuotantoa sileässä lihaksessa. Tämä taas helpottaa kammioiden täyttymistä diastolen<br />
aikana.<br />
AT1-salpaajat eli sartaanit salpaavat angiotensiini II:den tyypin 1 reseptoreita ja estävät<br />
siten angiotensiini II:den näiden reseptoreiden kautta välittyviä verenpainetta kohottavia<br />
vaikutuksia (Kuva 10)(Yamada ym. 1996). AT1-reseptorin salpauksesta johtuva<br />
plasman angiotensiini II pitoisuuden suureneminen saattaa stimuloida salpaamatonta<br />
AT2-reseptoria, joka toimii AT1-reseptorin välittämän vaikutuksen vastavaikuttajana.<br />
AT1-salpaajilla saadaan siten teoriassa ACE-estäjiin verrattuna etuja sydämen<br />
vajaatoiminnan hoidossa. Salvattaessa spesifisesti AT1-reseptoreita, sallitaan<br />
angiotensiini II:n situoutuminen AT2-reseptoreihin, jotka välittävät sydämen<br />
vajaatoiminnan kannalta edullisia verisuonten laajenemista ja hypertrofiaa hillitseviä<br />
vaikutuksia. AT1-salpauksella voidaan välttyä myös ACE-estäjien aiheuttamilta<br />
bradykiniinivälitteisiltä haittavaikutuksilta. Aldosteroniantagonistit vaikuttavat<br />
sitoutumalla aldosteronireseptoreihin (mineralokortikoidireseptori, MR) ja estämällä<br />
siten aldosteronin aiheuttamaa natriumin kertymistä ja kaliumin erittymistä (Funder<br />
2003). Tämä vähentää verenpaineen nousua.<br />
Kuva 9. Tyypin 1 angiotensiini II -reseptorien (AT1) vaikutus on vallitseva sydämessä ja<br />
verisuonissa. Tietyissä patofysiologisissa tilanteissa taas tyypin 2 reseptori on vallitseva.<br />
AT1-reseptorin estäjät suurentavat angiotensiini II:n pitoisuuksia, koska AT1-reseptorin<br />
välittämä angiotensiini II:n synteesin negatiivinen takaisinkytkentä puuttuu. AT1reseptorin<br />
esto aiheuttaa sen, että angiotensiini II aktivoi yksinomaan AT2-reseptoreita.<br />
ACE:n estäjät pienentävät angiotensiini II:n pitoisuuksia ja suurentavat<br />
bradykiniinipitoisuuksia. Bradykiniini on verisuonia laajentava antihypertrofinen ja<br />
antihyperplastinen paikallishormoni. BK1/2 = bradykiniini 1 ja 2 -reseptorit. (Lehtonen<br />
1999)
29<br />
Tutkimuksen kohteena ovat viime vuosina olleet reniininestäjät, jotka reniinin toimintaa<br />
estämällä vaikuttavat tehokkaasti koko RAA-järjestelmän aktiivisuuteen (Kuvat 6 ja 8).<br />
RAA-järjestelmän salpaaminen ACE-estäjällä, AT1-salpaajalla tai näiden yhdistelmällä<br />
on osoittautunut tehokkaaksi sydän- ja verisuonisairauksien komplikaatioiden<br />
ehkäisyssä ja hoidossa (Azizi ja Menard 2004). Näillä lääkeaineilla saadaan yhtä<br />
tehokas verenpaineenlasku, kuin muilla verenpainelääkkeillä, mutta ne vähentävät<br />
vasemman kammion hypertrofiaa ja proteinuriaa tehokkaammin.<br />
Kuva 10. Lääkehoidon vaiutuskohteet reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmässä.<br />
Kuvaan on merkitty sydämen vajaatoiminnassa käytettyjen lääkkeiden vaikutuskohteet.<br />
ACE:n esto ei pysäytä kokonaan angiotensiini II:n muodostumista mm. siitä syystä, että<br />
tätä syntyy myös muiden entsyymien (kymaasi, tryptaasi) vaikutuksesta. ACE:n estäjät<br />
hidastavat bradykiniinin hajoamista, mistä syystä bradykiniinin vasodilatoivat ja<br />
fibroosia estävät vaikutukset voimistuvat. Sen enempää ACE:n estäjät kuin AT1salpaajatkaan<br />
eivät kykene estämään kokonaan aldosteronin synteesiä, koska tätä<br />
stimuloivat myös muut tekijät (Kupari ja Lommi 2004)<br />
ACE-estäjät ovat sydämen vajaatoiminnan ensisijaisia lääkkeitä. Paljon käytettyjä ACE-<br />
estäjiä ovat enalapriili, ramipriili, lisinopriili ja perindopriili. ACE-estäjien myötä<br />
sydämen vajaatoiminnan hoitotulokset ovat parantuneet huomattavasti viimeisen<br />
kahdenkymmenen vuoden aikana. ACE-estäjien ennustetta parantavista vaikutuksista
30<br />
sydämen vajaatoiminnan hoidossa on tehty runsaasti lumekontrolloituja tutkimuksia.<br />
Lääkehoito ACE-estäjällä parantaa sydämen vajaatoimintapotilaan elinajan ennustetta ja<br />
hidastaa sairauden etenemistä suhteellisesti sitä paremmin, mitä vaikeammasta<br />
vajaatoiminnasta on kyse mitattuna vasemman kammion ejektiofraktiolla (EF)(Lopez-<br />
Sendon ym. 2004b). Toimintakykyluokan (NYHA-luokan) paranemisella mitattuna<br />
ACE-estäjien teho ei ole niin selkeästi osoitettu. SOLVD-tutkimus osoitti laajassa<br />
potilasaineistossa enalapriilin kuolleisuutta ja sairaalahoitoja vähentävän vaikutuksen<br />
(The SOLVD Investigators 1991). SAVE- ja TRACE- tutkimukset ovat osoittaneet<br />
ACE-estäjien hyödyllisyyden myös oireettoman vasemman kammion toimintahäiriön<br />
hoidossa (Pfeffer ym. 1992). ACE-estäjä on tarpeen sydämen vajaatoiminnan hoidossa<br />
aina, kun ejektiofraktio on alle 40 – 45 %. Ne ovat hyviä ja toimivia lääkeaineita<br />
kaikenasteisessa systolisessa vajaatoiminnassa. ACE-estäjien teho ja vaikuttavuus ei<br />
rajoitu pelkästään potilaan eliniän ja ennusteen paranemiseen, vaan ACE-estäjät myös<br />
vähentävät sairaalahoitojen tarvetta ja parantavat elämänlaatua (Azizi ja Menard 2004).<br />
ACE-estäjät ovat suotuisten munuaisvaikutustensa vuoksi ensisijaisia ja erityisen<br />
hyödyllisiä lääkeaineita sydämen vajaatoimintaa sairastaville diabeetikoille.<br />
Oireettomille sydämen vajaatoimintapotilaille on myös suositeltavaa aloittaa ACE-<br />
estäjähoito sydämen vajaatoiminnan kehittymisen estämiseksi tai viivyttämiseksi. ACE-<br />
estäjät myös ilmeisesti parantavat diastolisenkin vajaatoiminnan ennustetta (Lopez-<br />
Sendon ym. 2004b). Kaikille potilaille, joilla todetaan oireinen systolinen vajaatoiminta,<br />
on syytä aloittaa lääkehoito ACE-estäjällä.<br />
ACE-estäjien vasemman kammion laajenemista hidastava ja ejektiofraktiota parantava<br />
vaikutus nähdään jo hyvin nopeasti hoidon alettua. Tunnetuin ACE-estäjien aiheuttama<br />
haitta on kuiva yskä, jonka katsotaan johtuvan lisääntyneestä bradykiniinin<br />
pitoisuudesta. Bradykiniinillä katsotaan kuitenkin olevan paljon muita hyödyllisiä<br />
ominaisuuksia, jotka voivat osaltaan selittää ACE-estäjillä saatuja hyviä hoitotuloksia.<br />
Angiotensiinireseptorin salpaajista (AT1-salpaajat) eli sartaaneista odotettiin korvaavia<br />
lääkeaineita ACE-estäjille, mutta niitä pidetään toistaiseksi vain vaihtoehtoisina<br />
lääkeaineina silloin, kun ACE-estäjät eivät sovi. AT1-salpaajat ovat kuitenkin paremmin<br />
siedettyjä, kuin ACE-estäjät ja ne ovatkin ensisijaisia lääkeaineita niille potilaille, joille
31<br />
ACE-estäjät eivät sovi. Losartaanilla ja valsartaanilla tehdyt tutkimukset eivät ole<br />
osoittaneet AT1-salpaajien tuovan merkittävää lisähyötyä ACE-estäjiin verrattuna,<br />
eivätkä nämä lääkkeet eroa merkittävästi toisistaan vaikutuksiltaan ennusteeseen tai<br />
sairastavuuteen (Cohn ja Tognoni 2001; Verma ja Strauss 2004). Hoito AT1-reseptorin<br />
salpaajalla toteutuu kuitenkin ACE-estäjiä paremmin. ACE-estäjän käyttö on<br />
keskeytynyt yleisimmin yskän takia. Tätä ACE-estäjien yleisintä haittavaikutusta ei<br />
AT1-salpaajilla esiinny. Koska RAA-järjestelmän aktiivisuus säilyy tehokkaankin<br />
ACE:n estäjän käytön aikana, odotettiin ACE:n estäjän ja AT1-reseptorin salpaajan<br />
yhteiskäytön hyödyttävän vaikeaa vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Val-HeFT-<br />
tutkimus oli satunnaistettu, kontrolloitu, kansainvälinen kliininen tutkimus, jossa<br />
valsartaania verrattiin lumelääkkeeseen sairastuvuuden ja kuolleisuuden suhteen<br />
tavanomaista hoitoa saavalla sydämen vajaatoimintapotilaalla. Val-HeFT-tutkimuksessa<br />
AT1-salpaaja valsartaanin lisääminen kroonista systolista vajaatoimintaa sairastavien<br />
lääkitykseen ei vähentänyt kuolleisuutta mutta helpotti oireita ja vähensi sairaalahoidon<br />
tarvetta (Cohn ym. 2001). Suurin hyöty saatiin potilailla, jotka eivät saaneet ACE-<br />
estäjää tai beetasalpaajaa. Val-HeFT:in kokonaispopulaatiossa valsartaania saaneiden<br />
potilaiden NYHA-luokka parani merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna, samoin<br />
sydämen vajaatoiminnan merkit ja oireet mukaan lukien hengenahdistus, väsymys ja<br />
turvotus. Lähtötilanteeseen nähden valsartaania saaneiden potilaiden elämänlaatu<br />
(muutos mitattuna Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life –asteikolla) oli<br />
tutkimuksen lopussa parempi lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna.<br />
Lähtötilanteeseen nähden valsartaanilla hoidettujen potilaiden ejektiofraktio oli<br />
tutkimuksen lopussa merkitsevästi suurempi ja LVIDd (vasemman kammion sisäinen<br />
diastolinen läpimitta) merkitsevästi pienempi lumelääkettä saaneisiin potilaisiin<br />
verrattuna.<br />
CHARM-Added-tutkimuksessa AT1-salpaaja kandesartaanin liittäminen vajaatoimintaa<br />
sairastavien peruslääkitykseen vähensi kuolemia ja sairaalahoidon tarvetta riippumatta<br />
ACE:n estäjän annoksesta tai siitä, käytettiinkö lääkityksessä myös beetasalpaajaa<br />
(McMurray ym. 2003). AT1-reseptorin salpaajan (kandesartaani) ja lumelääkkeen<br />
välillä tehdyssä vertailussa tutkittiin kroonista vajaatoimintaa sairastavia potilaita, jotka<br />
eivät yskän tai angioedeeman takia voineet käyttää ACE-estäjää (Granger ym. 2003).
32<br />
Tutkimuksessa kandesartaani vähensi kuolleisuutta ja sydämen vajaatoiminnasta<br />
aiheutuvia sairaalahoitoja lumelääkkeesen verrattuna yhtä paljon kuin aiemmin on<br />
osoitettu ACE:n estäjien osalta.<br />
2.4 Sympaattiseen hermojärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet<br />
Sympaattisen hermoston välittäjäaine noradrenaliini ja lisämunuaisytimestä erittyvä<br />
hormoni adrenaliini aiheuttavat vaikutuksensa aktivoimalla adrenoreseptoreita. Näitä G-<br />
proteiinikytkentäisiä reseptoreita on ihmisessä tunnistettu yhdeksän eri alatyyppiä ja ne<br />
jakautuvat kolmeen ryhmään; 1-, 2- ja -reseptoreihin. Sympaattinen hermosto<br />
säätelee rauhasten, sileän lihaksen ja sydämen toimintaa sekä lisäksi lukuisia<br />
aineenvaihduntatoimintoja. Sydämen vajaatoimintapotilaalla sympaattisen hermoston<br />
aktivaation seurauksena valtimot ja laskimot supistuvat sekä sydämen supistusvoima ja<br />
lyöntitiheys kasvavat (Lopez-Sendon ym. 2004a). Mitä vaikeammasta vajaatoiminnasta<br />
on kyse sitä enemmän noradrenaliinipitoisuudet kasvavat. Sympaattisen hermoston<br />
aktivaation vuoksi myös sydämen hapentarve nousee ja rytmihäiriöherkkyys kasvaa.<br />
Sydämen 1- ja 2-reseptoreiden ja myös -reseptoreiden stimulaatio aiheuttaa suoraan<br />
sydänlihassolujen hypertrofiaa, sidekudoksen muodostumista ja apoptoosia. Sydämen<br />
1-reseptoreiden salpaamisella on tärkeämpi merkitys, kuin -reseptoriensalpaajien<br />
muilla epäspesifisillä sydänvaikutuksilla. 1-salpaus onkin käytännössä näiden<br />
yhdisteiden tärkein farmakologinen vaikutus.<br />
Adrenergisten reseptoreiden salpaajat ovat lääkeaineita, jotka estävät sympaattisen<br />
hermoston välittäjäaineita vaikuttamasta - ja -reseptoreihin. Näistä -salpaajat ovat<br />
tutkitusti tehokkaita ja hyödyllisiä sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Metra ym. 2000).<br />
-salpaajien tarkkaa vaikutusmekanismia sydämen vajaatoiminnan hoidossa ei tunneta,<br />
mutta se perustunee neurohumoraalisen aktivaation, lähinnä noradrenaliinin<br />
sydänvaikutusten estoon. -salpaajien on osoitettu vaikuttavan sydämessä lihassolujen<br />
toimintaan ja sydämen uudelleenmuovautumiseen, minkä ansiosta sydämen<br />
pumppauskyky säilyy pidempään (Brophy ym. 2001). -salpaajilla on myös hitaasti<br />
ilmenevä, mutta tehokas verenpainetta laskeva vaikutus. Verenpainetta laskevan<br />
vaikutuksen mekanismi on myös jossain määrin epäselvä ja asiaan saattavatkin
33<br />
vaikuttaa useat tekijät. Sydämen minuuttivolyymin pienenemisellä, energia-<br />
aineenvaihdunnan paranemisella sekä reniinin, aldosteronin ja endoteliinien<br />
plasmapitoisuuksien pienenemisellä lienee merkitystä sekä verenpaineen laskussa että<br />
sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Vajaatoiminnan hoidossa myös beetasalpaajien<br />
sykettä hidastavalla vaikutuksella on ollut yhteys ennusteen paranemiseen, ainakin<br />
sinusrytmissä olevilla potilailla (Fung ym. 2003). Sen sijaan eteisvärinäpotilailla ei ole<br />
osoitettu selvää ennustetta parantavaa vaikutusta. Sydämen -reseptoreiden määrän<br />
tiedetään vähenevän sydämen vajaatoiminnassa ja reseptorimäärä on suhteessa sydämen<br />
vajaatoiminnan vaikeusasteeseen. -salpaajat estävät pienillä annoksilla myös tätä<br />
reseptorimäärän muutosta.<br />
-salpaajahoidon hyödyistä sydämen vajaatoiminnan hoidossa on yhä enemmän<br />
näyttöä, vaikka sitä on aiemmin pidetty jopa vasta-aiheena -salpaajahoidolle. Hoidon<br />
alkuvaiheessa potilaiden vajaatoimintaoireet usein lisääntyvät ja myös sydämen<br />
systolinen toiminta ja vasemman kammion ejektiofraktio pienenevät (Metra ym. 2000).<br />
Tämä johtunee -salpaajien negatiivisesta inotrooppisesta vaikutuksesta eli sydämen<br />
supistusvoiman heikkenemisestä. -salpaajahoidon jatkuessa vasemman kammion<br />
systolinen toiminta kuitenkin palautuu ennalleen ja sitten nousee lähtötasoa<br />
paremmaksi, jopa ACE-estäjiä selvemmin (Metra ym. 2000). Neljä meta-analyysiä on<br />
osoittanut -salpaajahoidon tehokkuuden kaikissa toimintakykyluokissa (Lopez-Sendon<br />
ym. 2004a). Kun ACE-estäjillä kuolleisuus sydämen vajaatoimintaan saatiin<br />
vähenemään 12 – 33 %, on kuolleisuutta vähentävä vaikutus ollut -salpaajilla peräti 30<br />
– 35 % (Brophy ym. 2001). Myös vasemman kammion koko ja täyttöpaine pienenevät<br />
-salpaajalääkityksen aikana selvästi. -salpaaja estävät vasemman kammion<br />
epäedullista uudelleen muotoutumista samansuuruisesti kuin ACE-estäjät. -salpaajat<br />
estävät noradrenaliinin ja muiden sympaattisen hermojärjestelmän välittäjäaineiden<br />
haitallisia vaikutuksia verisuoniin ja sydänlihassoluihin ja estävät myös vakavia<br />
rytmihäiriöitä.<br />
Kliininen näyttö -salpaajien tehosta sydämen vajaatoiminnassa on saatu bisoprololista,<br />
karvedilolista ja metoprololista (Lopez-Sendon ym. 2004a). Yhdistettynä ACE-estäjään<br />
tai diureettiin ne parantavat vajaatoimintapotilaan ennustetta ja vähentävät
34<br />
sairaalahoitoja ja sydämensiirtoja. Ellei sydämen vajaatoimintaa sairastavalla ole -<br />
salpaajahoidolle vasta-aiheita, hoitona tulee yleensä olla tämäntyyppinen<br />
yhdistelmälääkitys (Kupari ja Lommi 2004). Koska sepelvaltimotauti, kohonnut<br />
verenpaine ja niihin liittyvät iskeemiset tapahtumat ovat usein sydämen vajaatoiminnan<br />
taustalla, on luultavaa että -salpaajien anti-iskeemisillä ja rytmihäiriöitä vähentävillä<br />
vaikutuksilla on merkitystä sydämen vajaatoimintapotilaiden äkkikuolemien<br />
vähentymisessä. -salpaajat saattavat vähentää kuolleisuutta ja parantaa<br />
toimintakykyluokkaa pelkästään diastolista vajaatoimintaa sairastavillakin (Lopez-<br />
Sendon ym. 2004a).<br />
2.5 Inotrooppiset lääkeaineet<br />
Inotrooppisilla lääkeaineilla tarkoitetaan lääkkeitä, joiden ensisijainen vaikutus<br />
kohdistuu sydänlihakseen, niin että sen toiminta tehostuu erityisesti vajaatoiminnan<br />
yhteydessä (Huupponen 2001). Kliinisesti käytössä on useita eri mekanismeilla<br />
vaikuttavia inotrooppisia lääkeaineita, joista tärkeimmät ovat digoksiini<br />
(sydänglykosidi) ja levosimendaani. Inotrooppisista lääkeaineista ainoastaan digoksiini<br />
on käytössä kroonisen vajaatoiminnan hoidossa. Sympatomimeettejä ja<br />
kalsiumherkistäjiä käytetään ainoastaan akuutin sydämen vajaatoiminnan hoidossa.<br />
Kalsium on keskeinen tekijä sydänlihaksen supistumisessa (Obinata ja Sato 2011).<br />
Sydänlihaksen supistustilaan vaikuttaa pääasiassa kaksi kalsiumista riippuvaista<br />
tapahtumaa; myofilamenttien kalsiumpitoisuus ja niiden kalsiumherkkyys (Horowitz<br />
ym. 1996). Solunsisäisen kalsiumin saantia säätelevät solukalvo ja sarkoplasmaattinen<br />
kalvosto sekä kalsiumherkkyyttä myofilamentit ja regulatorinen troponiini-<br />
tropomyosiinikompleksi (Choi Murtada ym. 2011). Sydämen normaalia systolista ja<br />
diastolista supistumista säätelee solunsisäisen kalsiumin vapautuminen ja takaisinotto<br />
kalsiumvarastoihin. Sydänlihaksen supistuminen käynnistyy, kun depolarisaation aikana<br />
kalsiumia virtaa solun ulkopuolelta solun sisään (Kuva 11)(Horowitz ym.1996). Tämä<br />
saa aikaan kalsiumin vapautumisen myös solunsisäisistä varastoista. Aktiinin ympärillä<br />
on tropomyosiinin muodostama kierre, joka estää myosiinin ja aktiinin tarttumisen<br />
toisiinsa lepotilassa. Supistuminen alkaa, kun kalsium sitoutuu aktiinin pinnalla olevaan
35<br />
troponiini C:n molekyyliin. Sitoutumisen seurauksena aktiinin suojana oleva<br />
tropomyosiini siirtyy syrjään ja myosiini pääsee kiinnittymään aktiiniin<br />
myosiinipäidensä avulla. Myosiinipäiden taipuessa aktiini- ja myosiinifilamentit<br />
liukuvat toistensa lomaan ja lihas supistuu. Sydänlihaksen relaksoituessa kalsium irtoaa<br />
troponiini C:stä ja kalsiumia siirtyy sarkoplasmiseen verkostoon tai ulos solusta.<br />
Kalsium-ATPaasi siirtää kalsiumia sarkoplasmiseen verkostoon (Beeri ym. 2010).<br />
Solukalvossa kalsiumin ulosvirtauksesta huolehtii natrium-kalsium-vaihtaja, jonka<br />
aktiivisuuteen adenosiinitrifosfataasi (Na+,K+-ATPaasi, natriumpumppu) vaikuttaa.<br />
Syklinen AMP lisää proteiinikinaasi A:n (PKA) aktiivisuutta, mikä johtaa solupinnan<br />
jännitteen säätelemän kalsiumkanavan fosforylaatioon ja kalsiumin sisäänvirtauksen<br />
lisääntymiseen. Tällöin sarkoplasmisesta verkostosta vapautuu sinne varastoitunutta<br />
kalsiumia, joka voi sitoutua troponiini C:hen (Horowitz ym. 1996). Lihassupistuksen<br />
ohella cAMP vaikuttaa myös sydänlihaksen relaksaatiovaiheeseen, sillä sen stimuloima<br />
fosfolambaanin fosforylaatio poistaa tämän proteiinin kalsium-ATPaasia estävän<br />
vaikutuksen ja lisää kalsiumin ottoa sarkoplasmiseen verkostoon.<br />
Perinteiset sydämen supistusvoimaa lisäävät lääkeaineet tehostavat kalsiumin<br />
vapautumista solun sisällä (Huupponen 2001). Solun suurentunut kalsiumpitoisuus<br />
välittää myös sydänglykosidien vaikutukset sydänlihaksen supistumiseen.<br />
Sydänglykosidit estävät solussa natriumin ja kaliumin kulkua solukalvolla salpaamalla<br />
kuljetusta säätelevän entsyymin, adenosiinitrifosfataasin (Na + , K + -ATPaasi,<br />
natriumpumppu) toimintaa sen kaliumia sitovaan -alayksikköön sitoutumalla<br />
(Rahimtoola 2004). Tämä entsyymi kuljettaa natrium-ioneja solusta solunulkoiseen<br />
tilaan. Kolmea ulos virtaavaa natrium-ionia vastaan siirtyy kaksi kalium-ionia solun<br />
sisään. Pumpun eston seurauksena solunsisäinen natrium-ionien määrä kasvaa, mikä<br />
vähentää natrium-kalsium-vaihtoa, joka normaalisti sydänlihassolussa kuljettaa<br />
natriumia solun sisään ja kalsiumia solusta ulos (Beeri ym. 2010). Tämä johtaa<br />
solunsisäisen vapaan kalsiumpitoisuuden suurenemiseen. Siten sydänglykosidit<br />
vaikuttavat sydämen supitumiseen lisäämällä sekä sydänlihassolujen<br />
supistumisnopeutta että maksimaalista supistusvoimaa, jonka sydänlihas voi saavuttaa.
36<br />
Kuva 11. Kaaviokuva sydänlihaksen supistumiseen liittyvistä tapahtumista solussa sekä<br />
supistumiseen kohdistuvista lääkevaikutuksista. -reseptorin aktivoiminen lisää<br />
stimuloivan Gs-proteiinin välityksellä adenylaattisyklaasin aktiivisuutta ja cAMP:n<br />
pitoisuutta ja aktivoi PKA:n, mikä johtaa solupinnan jännitteen säätelemän<br />
kalsiumkanavan fosforylaatioon ja kalsiumin sisäänvirtauksen lisääntymiseen. Solun<br />
suurentunut kalsiumpitoisuus välittää myös sydänglykosidien vaikutuksen. Glykosidit<br />
jarruttavat solukalvolla Na+,K+-ATPaasin toimintaa, jolloin solunsisäinen<br />
natriumpitoisuus suurenee ja kalsiumia solusta pois pumppaavan Na+-Ca2+-vaihtajan<br />
toiminta vaimenee. Supistuvien proteiinien kalsiumherkkyyttä parantavat lääkeaineet<br />
ovat uudentyyppisiä lääkeaineita. Levosimendaani stabiloi troponiini C:n konformaatiota<br />
kalsiumin yhteydessä, pimobendaani taas lisää troponiini C:n kykyä sitoa kalsiumia. AC =<br />
Adenylaattisyklaasi, cAMP = Syklinen adenosiinimonofosfaatti, PKA = <strong>Pro</strong>teiinikinaasi A,<br />
TnC = Troponiini C, TnI = Troponiini I, TnT = Troponiini T, Gs = Adenylaatisyklaasia<br />
stimuloiva proteiini. (Huupponen 2001)<br />
Solun sisäisen kalsiumin vapautumista tehostavat myös -reseptoreita stimuloivat<br />
lääkeaineet, jotka lisäävät syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) synteesiä<br />
sydänlihassoluissa (Huupponen 2001). Kalsiumvälitteinen inotropia kuluttaa kuitenkin<br />
runsaasti energiaa, sillä kalsiumin pumppaaminen takaisin varastoihin solun sisällä<br />
tapahtuu sarkoplasmaattisen kalvoston kalsiumpumpun välityksellä (Chandra ym.<br />
1997). Energiantarvetta lisää myös se, että cAMP:n synteesiä lisäävät inotroopit<br />
vähentävät supistumisproteiinien kalsiumherkkyyttä. Lisääntyvän energiankulutuksen<br />
ohella toinen vapaan kalsiumin määrään vaikuttavien inotrooppien ongelma on<br />
rytmihäiriöiden lisääntyminen (Shorofky ja Balke 2001). Sydänsolujen kyky varastoida<br />
kalsiumia on rajallinen ja liiallinen kalsiumkuormitus voi aiheuttaa spontaaneja
37<br />
kalsiumpurkauksia, mikä altistaa rytmihäiriöille. Rytmihäiriöherkkyys korostuu<br />
erityisesti sydämen vajaatoiminnassa, jossa sarkoplasmaattisen kalvoston<br />
kalsiumpumpun ilmentyminen vähenee (Cartwright ym. 2011). Kliinisissä<br />
tutkimuksissa cAMP:iin vaikuttavat inotroopit ovatkin lisänneet kuolleisuutta, mikä<br />
johtuu pääasiassa rytmihäiriöihin liittyvistä äkkikuolemista (Massie 1998).<br />
Kalsiuminherkistäjät ovat uudella farmakologisella mekanismilla vaikuttavia<br />
lääkeaineita. Ne lisäävät sydänlihaksen supistusvoimaa ilman perinteisten inotrooppien<br />
haittavaikutuksia. Kalsiumherkistäjät tehostavat sydänlihaksen supistusvoimaa<br />
vaikuttamalla supistumisproteiinien toimintaan (Haikala ja Pollesello 2000).<br />
Mahdollisia vaikutuskohteita on useita. Kalsiumherkistäjät voivat tehostaa aktiinin ja<br />
myosiinin vuorovaikutusta sekä lisätä kalsiumin sitoutumisherkkyyttä troponiini C:n<br />
molekyyliin (Endoh ym. 1991). Useat kalsiumherkistäjämolekyylit parantavat sydämen<br />
supistusvoimaa, mutta niiden vaikutus jatkuu myös lepovaiheen aikana. Tämän<br />
seurauksena sydänlihaksen lepovaihe pitenee ja sillä on epäedullinen vaikutus sydämen<br />
diastoliseen toimintaan. Levosimendaani on tällä hetkellä ainoa kliiniseen käyttöön<br />
sopiva kalsiumherkistäjä. Levosimendaani lisää supistuvien proteiinien<br />
kalsiumherkkyyttä sitoutumalla kalsiumista riippuvaisesti sydämen troponiini C:hen<br />
(Haikala ym. 1995). Levosimendaani vakauttaa troponiini C:n kiertymistä supistuksen<br />
aikana, jolloin aktiinin ja myosiini vuorovaikutus tehostuu. Levosimendaani lisää<br />
sydämen supistusvoimaa, mutta ei heikennä kammioiden relaksaatiota (Haikala ym.<br />
1995). Tämä johtuu siitä, että levosimendaani sitoutuu troponiini C:n molekyyliin vain<br />
lihassupistuksen aikaisen suuren kalsiumkonsentraation vallitessa. Lääkeaine irtoaa, kun<br />
kalsiumpitoisuus lähestyy lepotasoa ja siksi sillä ei ole vaikutusta sydänlihaksen<br />
diastoliseen toimintaan. Sydänlihaksen supistusvoima tehostuu ilman merkittävää<br />
vaikutusta vapautuvan kalsiumin määrään supistumisen aikana (Hasenfuss ym. 1998).<br />
Tämän vaikutuksen vuoksi levosimendaanin ei pitäisi aiheuttaa perinteisille<br />
inotroopeille ominaisia rytmihäiriöitä. Käytettäessä terapeuttista annosta suurempia<br />
annoksia myös levosimendaanin on todettu estävän fosfodiesteraasin toimintaa, mikä<br />
saa aikaan cAMP:n pitoisuuden kasvun solun sisällä ja solunsisäisen kalsiumin määrän<br />
kasvun (Moiseyev ym. 2002). Tämän vaikutuksen merkitys terapeuttisilla annoksilla on<br />
epäselvä. Inotrooppisen vaikutuksen ohella levosimendaani laajentaa verisuonia.<br />
Levosimendaani avaa ATP:stä riippuvaisia kaliumkanavia verisuonten sileässä
38<br />
lihaksessa, mikä johtaa systeemisten ja koronaarien resistenssisuonten sekä<br />
systeemisten kapasitanssilaskimoiden laajenemiseen (Kaheinen ym. 2001). Sydämen<br />
vajaatoimintapotilailla levosimendaanin positiivinen inotrooppinen ja vasodilatoiva<br />
vaikutus johtaa lisääntyneeseen supistusvoimaan ja esitäytön sekä jälkikuorman<br />
vähenemiseen ilman että sydämen diastolinen toiminta heikkenee.<br />
Levosimendaanin kliinisesti vaikuttavaa annosta selvitettäessä tutkittiin koehenkilöinä<br />
terveitä vapaaehtoisia ja sydämen vajaatoimintapotilaita. Sekä terveillä vapaaehtoisilla<br />
että stabiilia ja epästabiilia sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyissä<br />
hemodynaamisissa tutkimuksissa laskimoon annettavan levosimendaanin vaikutuksen<br />
todettiin riippuvan annoksesta (Nieminen ym. 2000) Vapaaehtoisten koehenkilöiden<br />
tutkimuksissa sydämen minuuttitilavuus ja ejektiofraktio kasvoivat, sekä havaittiin selvä<br />
inotrooppinen vaikutus (Sundberg ym. 1995). Sydämen vajaatoimintaa potevilla<br />
levosimendaani lisäsi iskutilavuutta ja laski kiilapainetta (Lilleberg ym. 2005).<br />
Lumelääkkeeseen verrattuna levosimendaani suurentaa sydämen minuuttitilavuutta,<br />
iskutilavuutta, ejektiofraktiota ja syketaajuutta ja pienentää systolista verenpainetta,<br />
diastolista verenpainetta, keuhkokapillaarien kiilapainetta, oikean eteisen painetta ja<br />
ääreisvastusta (Moiseyev ym. 2002).<br />
Levosimendaani-infuusio lisää koronaarivirtausta sydänkirurgiasta toipuvilla potilailla<br />
ja parantaa sydänlihaksen perfuusiota sydämen vajaatoimintapotilailla (Lilleberg ym.<br />
1998; Ukkonen ym. 1997). Tämä saavutetaan ilman, että sydänlihaksen hapenkulutus<br />
merkitsevästi lisääntyy. Hoito levosimendaani-infuusiolla pienentää myös merkitsevästi<br />
sydämen vajaatoimintapotilaiden plasman endoteliini-1-pitoisuuksia, jolla on<br />
todennäköisesti merkitystä levosimendaanin vaikutuksissa sydämen vajaatoiminnan<br />
hoidossa (Jalanko ym. 2011). Plasman katekoliamiinipitoisuudet eivät nouse<br />
käytettäessä suositeltuja annostasoja.<br />
Levosimendaania käytetään vaikean systolisen akuutin vajaatoiminnan hoitoon ja hoito<br />
toteutetaan vuorokauden infuusiona yleensä sydänvalvontayksikösssä tai teho-osastolla.<br />
LIDO-tutkimuksessa todettiin, että levosimendaania saaneet potilaat tarvitsivat<br />
vähemmän sairaalahoitoja puolen vuoden seuranta-aikana kuin dobutamiinia saaneet
39<br />
potilaat (Follath ym. 2002). Lisäksi lääkkeen vaikutusmekanismi ja kliiniset tutkimukset<br />
sekä sydäninfarktinjälkeiseen vajaatoimintaan liittyvän kuolleisuuden väheneminen<br />
puoltavat sen käyttöä iskeemistä vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa. Aivan<br />
vastikään julkaistussa PERSIST tutkimuksen alaryhmä analyysissä levosimendaanilla<br />
havaittiin jatkuva hemodynaamisten toimintojen paraneminen sydämen vajaatoimintaa<br />
sairastavilla (Jalanko ym. 2011). Levosimendaanilla on myös kliinisissä tutkimuksissa<br />
havaittu olevan anti-inflammatorisia ja anti-apoptoottisia vaikutuksia, joilla voidaan<br />
olettaa olevan osuutta levosimendaanin hyödyllisiin vaikutuksiin sydämen toiminnassa<br />
ja rakenteessa (Parissis ym. 2004; Trikas ym. 2006). Infuusiona annettava<br />
levosimendaani on lupaava lääke akuutin vajaatoiminnan lyhytaikaishoitoon.<br />
Tutkimustulokset viittaavat siihen, että se saattaa olla ensimmäinen inotrooppinen aine,<br />
joka parantaa systolista vajaatoimintaa potevien ennustetta ja jota voidaan käyttää myös<br />
akuutin iskemian yhteydessä. Lisää varmistavia kliinisiä tutkimuksia tarvitaan kuitenkin<br />
kalsiumherkistäjien vaikutuksesta sairastavuuteen ja kuolleisuuteen. Levosimendaanista<br />
on kehitetty myös suun kautta otettava muoto, mutta hyvin kontrolloituja kliinisiä<br />
tutkimustuloksia sen pitkäaikaiskäytöstä ei ole vielä saatavilla. Lisäksi tarvittaisiin<br />
tutkimuksia levosimendaanihoidosta liitettynä perinteisiin lääkehoitoihin ja sen<br />
vaikutuksista vajaatoimintapotilaan ennusteeseen.<br />
2.6 Muut lääkeaineet<br />
Kalsiumkanavan salpaajista amlodipiinia ja ehkä myös felodipiinia lukuun ottamatta<br />
kaikki muuta kalsiumkanavan salpaajat ovat enemmän tai vähemmän haitaksi sydämen<br />
vajaatoiminnassa (Kupari ja Lommi 2004; Shibata ym. 2010). Kalsiumkanavan<br />
salpaajat ovat kemiallisesti laajakirjoinen ryhmä lääkeaineita, jotka estävät kalsiumin<br />
virtausta solun sisään. Kalsiumilla on keskeinen merkitys solun toiminnan säätelyssä.<br />
Solunsisäisen kalsiumpitoisuuden suureneminen aiheuttaa sydänlihassolujen ja<br />
verisuonen seinämän sileälihassolujen supistumisen. Kalsiumilla on suurempi merkitys<br />
sydänlihassolussa kuin sileälihassolussa. Kuitenkin sekä sydänlihassolussa, että<br />
sileälihassolussa soluun virrannut kalsium vapauttaa lisää kalsiumia solun sisäisistä<br />
varastoista. Solun ulkopuolella on kalsiumia huomattavasti suurempi määrä kuin solun<br />
sisällä. Tätä eroa pitävät yllä solukalvojen pumput ja solunsisäiset varastot. Jännitteen<br />
säätelemiä L-tyypin kalsiumkanavia on sydämessä ja sileässä lihaksessa. Useimmat
40<br />
kalsiumkanavan salpaajat estävät kalsiumin virtausta solun ulkopuolelta solun sisään<br />
vaikuttamalla näihin L-tyypin kalsiumkanaviin (Ylitalo 2001). Siten kalsiumkanavan<br />
salpaajat relaksoivat pääasiassa valtimoiden ja arteriolien sileää lihasta ja laajentavat<br />
siten verisuonia vähentäen perifeeristä vastusta ja verenpainetta. Niillä on vähemmän<br />
vaikutusta laskimoihin ja siten myös sydämen eteiskuormitukseen.<br />
Orgaaniset nitraatit kuuluvat sydämen vajaatoiminnan oireiden hoitoon etenkin<br />
iskeemisen vajaatoiminnan hoidossa (Mann ym. 2002). Nitraatit laajentavat<br />
terapeuttisina annoksina lähinnä laskimoita, jonka seurauksena vasemman ja oikean<br />
kammion täyttöpaineet alenevat (Ylitalo 2001). Nitraattien verisuonia laajentava<br />
vaikutus perustuu verisuonten syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) pitoisuuden<br />
suurenemiseen. Sydäninfarktin yhteydessä laskimoon annettu nitraatti estää vasemman<br />
kammion laajenemista ja parantaa infarktipotilaan ennustetta.<br />
Hydralatsiini on voimakas ääreisverenkierron verisuonia laajentava lääkeaine, joka<br />
vähentää tehokkaasti verenkierron virtausvastusta (Graves ym. 1990). Sydämen<br />
vajaatoiminnassa verenkierron vastuksen vähentyminen helpottaa sydämen kuormitusta<br />
ja johtaa sydämen minuuttitilavuuden suurenemiseen pulssin ja verenpaineen<br />
muuttumatta. Hydralatsiini annettuna yhdessä isosorbidinitraatin kanssa parantaa<br />
vajaatoimintapotilaan suorituskykyä ja vähentää kuolleisuutta, vaikkakin vaikutus<br />
ennusteeseen on pienempi kuin ACE-estäjillä (Elkayam ja Bitar 2005). Yhdistelmää<br />
voidaan käyttää potilailla, joille ACE-estäjä tai AT1-salpaaja ei sovi.<br />
Beetasalpaajien ohella ainoastaan amiodaronia on pidetty sopivana<br />
rytmihäiriölääkkeenä sydämen vajaatoimintapotilaalle, mutta meta-analyysi ei ainakaan<br />
tuonut esille kuolleisuutta vähentävää vaikutusta (Amiodarone Trials Meta-Analysis<br />
Investigators 1997). Muiden rytmihäiriölääkkeiden katsotaan jopa lisäävän sydämen<br />
vajaatoimintapotilaiden kuolleisuutta.<br />
Vasemman kammion toimintahäiriöt ovat eteisvärinäpotilailla aivohalvausta ennakoivia<br />
riskitekijöitä, joten verenhyytymistä ehkäisevä hoito kuuluu sydämen<br />
vajaatoimintapotilaan eteisvärinän hoitoon. Kuitenkaan sinusrytmissä oleville ei
41<br />
verenhyytymistä ehkäisevästä hoidosta tai asetyylisalisyylihaposta (ASA) ole osoitettu<br />
olevan juurikaan hyötyä (Lip ja Gibbs 2001). Iskeemistä vajaatoimintaa sairastavilla<br />
ASA on kuitenkin tarpeellinen. Ajankohtainen lisätutkimuksia vaativa havainto on se,<br />
että asetyylisalisyylihappo eli ASA mahdollisesti häiritsee ACE-estäjien hyödyllisiä<br />
vaikutuksia (Guazzi ym. 2003). Havainnot ASAn epäedullisista vaikutuksista ACE-<br />
estäjillä tehtävään hoitoon on tehty tutkimuksissa, joissa ASAn käytetty annos on ollut<br />
huomattavasti suurempi (150 – 325 mg/vrk), kuin mitä yleensä käytetään (50 – 100<br />
mg/vrk).<br />
3 SYDÄMEN VAJAATOIMINNAN LÄÄKEHOIDON UUSIA<br />
MAHDOLLISUUKSIA<br />
Huolimatta siitä, että diureeteilla, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään<br />
vaikuttavilla lääkeaineilla ja beetasalpaajilla voidaankin parantaa sydämen<br />
vajaatoimintapotilaan oireita ja ennustetta, on sydämen vajaatoiminta silti yksi<br />
suurimmista kardiovaskulaarikuolleisuuden aiheuttajista maailmassa. Tämän vuoksi<br />
uusia lääkeaineita ja hoitoja tarvittaisiin sydämen vajaatoiminnan vakiintuneen<br />
hoitokäytännön lisäksi. RAA-järjestelmän toiminta ja sen vaikutukset sydämen<br />
vajaatoiminnan kehittymisessä ovat hyvin tiedossa. ACE-estäjien ja AT1-salpaajien<br />
lisäksi ovat tulossa uudempina lääkeaineina reniininestäjät. Vajaatoimintaisessa<br />
sydämessä on osoitettu myös sydänlihassolujen apoptoosin eli "ohjelmoidun<br />
solukuoleman" merkkejä (Narula ym. 1996). Uudehkon hypoteesin mukaan<br />
apoptoosilla onkin keskeinen merkitys sydämen vajaatoiminnan etenemisessä, koska<br />
toimiva lihaskudos vähenee apoptoottisen solutuhon myötä. Sydämen vajaatoimintaa<br />
sairastavan veressä tai sydänlihaksessa on osoitettu lisääntyneitä määriä apoptoosia<br />
laukaisevia tekijöitä, kuten reaktiivisia happiyhdisteitä ja tuumorinekroositekijää. Myös<br />
lihassolujen painekuorma ja venytys aiheuttavat apoptoosia (Teiger ym. 1996). Viime<br />
vuosina lukuisat tutkimukset ovat keskittyneet endoteliinien (ET-1), vasopressiinin ja<br />
inflammatoristen sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä alfan (TNF), interleukiini-<br />
6:n (IL-6) ja interleukiini 1:n (IL-1) vaikutuksia sydämen vajaatoiminnan<br />
kehittymisessä. Sytokiinit ovat proteiini- tai glykoproteiinirakenteisia tulehdusreaktiota
42<br />
ja immuunivastetta sääteleviä välittäjäaineita, joiden vaikutus kohdistuu erityisesti<br />
tulehdussoluihin. Sytokiinien ja tulehduksen merkityksestä sydämen vajaatoiminnassa<br />
onkin saatu viimeisimpien tutkimusten myötä paljon uutta tietoa. Tämän vuoksi<br />
molekyylit, joilla voidaan estää näiden neuropeptidien ja inflammatoristen sytokiinien<br />
vaikutuksia, ovat olleet tutkijoiden mielenkiinnon kohteina (Balakumar ja Singh 2006;<br />
Fedek ym. 2005). Myös statiinien käyttöä sydämen vajaatoiminnan hoidossa on tutkittu<br />
viime aikoina. Mielenkiitoisia uusia tuloksia on saatu myös esimerkiksi antihistamiinien<br />
vaikutuksista sydämen vajaatoiminnan hoidossa.<br />
3.1 Reniininestäjät<br />
Reniininestäjät ovat uusi lupaava lääkeaineryhmä sydänsairauksien hoidossa. RAA-<br />
järjestelmää tarkasteltaessa voidaan huomata, että järjestelmän ensimmäistä askelta eli<br />
reniiniä salpaamalla, voitaisiin vaikuttaa tehokkaasti koko järjestelmän toimintaan (kuva<br />
6). Reniini vaikuttaa spesifisesti vain vaikutuskohteeseensa angiotensinogeeniin. ACE<br />
on vähemmän spesifinen vaikuttaessaan sekä angiotensiini I:een että bradykiniiniin.<br />
RAA-järjestelmän salpaajien yhteinen ominaisuus on AT1-reseptoreiden välittämien<br />
angiotensiini II:n vaikutusten estäminen. ACE-estäjät ja reniininestäjät tekevät tämän<br />
vähentämällä angiotensiini II:n määrää kudoksissa. Periaatteessa tehokkain esto<br />
saataisiin aikaan juuri reniinin toimintaa estämällä. Reniini on RAA-järjestelmän<br />
ensimmäinen aktiivisuutta rajoittava tekijä. Kliinisesti käyttökelpoisia reniininestäjiä ei<br />
kuitenkaan ole onnistuttu kehittämään kuin vasta viime vuosina. Ensimmäinen suun<br />
kautta otettava reniininestäjä aliskireeni otettiin käyttöön Suomessa vuonna 2008.<br />
Aliskireeni on erittäin potentti reniininestäjä, jolla on edullinen farmakokineettinen<br />
profiili (Azizi 2006). Aliskireeni poikkeaa muista RAA-järjestelmän estäjistä siinä, että<br />
se estää reniiniaktiivisuuden kasvun sitoutumalla reniinin aktiiviseen keskukseen. Siten<br />
onkin todennäköistä, että aliskireenillä saadaan aikaan RAA-järjestelmän tehokkaampi<br />
esto kuin ACE-estäjillä tai AT1-salpaajilla. Aliskireeni vähentää kaikkien<br />
angiotensiiinipeptidien tuottoa (angiotensiini I, II, III ja IV sekä angiotensiinit 1-7).<br />
Näistä kuitenkin vain angiotensiini II:n vaikutuksista on kliinistä näyttöä. Muiden<br />
angiotensiinipeptidien mahdollisista haitallisista tai hyödyllisistä vaikutuksista on<br />
jonkin verran kokeellista, mutta ei kliinistä näyttöä (Krum ja Gilbert 2007). Siitä
43<br />
huolimatta, että aliskireeni on monessa tutkimuksessa osoittautunut vähintään yhtä<br />
tehokkaaksi verenpainelääkkeeksi kuin ACE-estäjät, AT1-salpaajat ja tiatisididiureetti,<br />
tarvitaan vielä paljon lisätietoa siitä miten aliskireeni vähentää kardiovaskulaarista<br />
riskiä ja miten se vaikuttaa potilaiden ennusteeseen (Frampton ja Curran 2007). Lisäksi<br />
aliskireenia on toistaiseksi tutkittu pääasiassa kohonneen verenpaineen hoidossa, joten<br />
lisätutkimuksia muun muassa sydämen vajaatoiminnan hoidossa tarvitaan. Tutkimuksia,<br />
joissa tutkitaan aliskireenin vaikutusta vasemman kammion hypertrofiaan, sydämen<br />
vajaatoimintaan ja diabetespotilaiden proteinuriaan, on käynnistetty ja muita on<br />
suunnitteilla (Staessen ym. 2007).<br />
Viime vuosina käsitys RAA-järjestelmästä ja sen toiminnasta on laajentunut<br />
merkittävästi. Mielenkiintoisia uusia reseptoreita kuten AT2-, AT4- ja MAS-reseptorit<br />
(angiotensiini 1-7 peptidin reseptori) sekä reniini- ja proreniinireseptoreita on kloonattu<br />
ja niiden farmakologisia vaikutuksia on tutkittu ja kuvattu (Krum ja Gilbert 2007;<br />
Nguyen 2007). Kuitenkaan näiden merkityksestä ei ole kliinistä näyttöä eikä niihin<br />
spesifisesti vaikuttavia lääkeaineita ole vielä kehitetty.<br />
3.2 Antihistamiinit<br />
Histamiini on yksi neurohormonaalisista tekijöistä, joka vaikuttaa<br />
histamiinireseptoreiden (H1 - H3) välityksellä (Hough 2001; Leurs ym. 2005).<br />
Sydämessä on lisäksi syöttösoluja, joista vapautuu histamiinia (Matsuda ym. 2004).<br />
Sydänsolun kalvolla on G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita, jotka aktivoivat<br />
adenylaattisyklaasia ja muodostavat siten syklistä AMP:tä (cAMP). Syklinen AMP<br />
virkistää ja tehostaa sydämen supistusta. Myös sympaattinen hermosto välittää<br />
vaikutuksensa syklisen AMP:n avulla (Fung ym. 2003). G-proteiini ja sen kautta myös<br />
cAMP aktivoituvat histamiinin vaikutuksesta. Sydämen syöttösolut aktivoituvat<br />
sydämen kuormittuessa vapauttaen histamiinia ja saavat siten H2-reseptoreiden kautta<br />
aikaan cAMP:n välittämän supistuvireyden lisääntymisen ja sitä kautta myös uuvuttavat<br />
sydäntä. Histamiinin farmakologisten vaikutusten ja tutkimusten mukaan<br />
histamiinireseptoreiden salpaajilla voidaan olettaa olevan hyödyllisiä vaikutuksia<br />
sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Kim ym. 2004).
44<br />
H2-reseptoreita salpaavan famotidiinin vaikutuksia sydämen vajaatoiminnassa on<br />
tutkittu satunnaistetusti 50:llä sydämen vajaatoimintaa sairastavalla, iältään keskimäärin<br />
65-vuotiaalle potilaalla (Jiyyong ym. 2006). Potilaille annettiin joko famotidiinia tai<br />
sydämeen vaikuttamatonta happosalpaajaa teprenonia kuuden kuukauden ajan.<br />
Famotidiinia saaneiden saaneiden ryhmässä potilaiden vointi parani, vasemman<br />
kammion koko pieneni, keuhkovaltimon paine laski ja B-tyypin natriureettisen peptidin<br />
(BNP) pitoisuus väheni. Lisäksi myös sydämen systolinen toiminta näytti tehostuvan.<br />
Teprenonia saaneiden ryhmästä kuusi joutui tutkimuksen aikana sairaalahoitoon, kun<br />
vastaavasti famotidiinia saaneiden ryhmästä näin tapahtui vain yhdelle. Tämän<br />
tutkimuksen ja histamiinin farmakologisten vaikutusten perusteella voidaan olettaa, että<br />
histamiini on varteenotettava neurohormonaalinen tekijä sydämen vajaatoiminnan<br />
synnyssä ja patofysiologiassa. Tämän vuoksi histamiinin H2-reseptorien salpaaminen<br />
voisi olla yksi tulevaisuuden hoitomuoto sydämen vajaatoiminnassa.<br />
3.3 Tuumorinekroositekijä alfan estäjät<br />
TNF- on 157 aminohaposta koostuva tulehdusta voimistava sytokiini ja sitä syntyy<br />
makrofageissa, lymfosyyteissä, neutrofiileissä, fibroblasteissa ja sileissä lihassoluissa<br />
vasteena inflammatoriselle stimulaatiolle (Henriksen ja Newby 2003). TNF-:a<br />
muodostuu pääasiassa maksassa ja pernassa johtuen niiden suuresta makrofagien<br />
määräästä. Sydämen vajaatoiminta stimuloi immuunisysteemiä, mikä johtaa TNF-:n<br />
synteesin lisääntymiseen (Torre-Amione ym. 1999). Sydänlihas pystyy myös itse<br />
tuottamaan TNF-:a ja sitä muodostuukin sydänlihassoluissa vasteena endotoksiineille,<br />
iskemialle, oksidatiiviselle stimulaatiolle ja paine- tai tilavuusylikuormalle (Cairns ym.<br />
2000). Hemodynaaminen tilavuusylikuorma tai sydänlihaksen venytys aikaansaavat<br />
TNFmRNA:n proteiinisynteesin ja ilmentymisen (Kapadia ym. 1997). TNFmRNA on<br />
pystytty osoittamaan sydämen vajaatoimintaa sairastavien sydämistä, mutta ei terveistä<br />
sydämistä (Torre-Amione ym. 1999). Matalat TNF- pitoisuudet aikaansaavat<br />
lyhytaikaisesti soluja suojaavan vaikutuksen sydämessä (Kurrelmyer ym. 2000). TNF-<br />
stimuloi myosyyttien kasvua ja suojaa suojaa niitä hypoksialta (Yokoyama ym. 1997).<br />
TNF- ei kuitenkaan aiheuta sydämen vajaatoimintaa, mutta se vaikuttaa suuresti taudin<br />
etenemiseen (Torre-Amione ym. 2000). TNF- vaikuttaa sydämen toimintoihin
45<br />
lukuisten eri mekanismien kautta. Se indusoi vasemman kammion vajaatoimintaa,<br />
pulmonaarista ödeemaa, vasemman kammion uudelleenmuotoutumista, häiriöitä<br />
sydänlihaksen metaboliassa ja beetareseptorien irtikytkemistä adenylaattisyklaasista<br />
(Torre-Amione ym. 1999). Lisäksi TNF- aikaansaa muiden inflammatoristen<br />
sytokiinien, kuten IL-6:n ja IL-1:n muodostumisen. TNF- vaikuttaa sitoutumalla sen<br />
spesifisiin reseptoreihin TNFR-1:een ja TNFR-2:een (Bolger & Anker 2000). Näistä<br />
TNFR-1 on vallitsevampi ja sen oletetaan välittävän pääosan TNF-:n haitallisista<br />
vaikutuksista. TNFR-2 sitä vastoin välittää sydäntä suojaavia ominaisuuksia (Anker &<br />
van Haehling 2004). TNF-:n reseptorit voidaan irrottaa proteolyyttisesti solukalvolta ja<br />
ne esiintyvät verenkierrossa liukoisina sTNFR reseptoreina (Bozkurt ym. 1996). Nämä<br />
reseptorit säilyttävät mahdollisuutensa sitoutua TNF-:n ja estävät sen sytotoksiset<br />
vaikutukset (Bozkurt 2000). TNF-:n vaikutusten estäminen on yksi<br />
mielenkiintoisimmista uusista vaikutuskohteista kehitettäessä uusia lääkeaineita<br />
sydämen vajaatoimintaan.<br />
Etanersepti on ihmisperäinen liukoisen sTNFR reseptorin (p75 – reseptorin)<br />
liitäntävalkuainen, joka sitoutuu verenkierrossa olevaan TNF-:n ja neutraloi sen<br />
vaikutukset (Kubota ym. 2000). Huolimatta hyvistä tuloksista, joita etanerseptillä<br />
saatiin pienissä pilottitutkimuksissa, laajemmissa tutkimuksissa (RENAISSANCE,<br />
RECOVER, RENEWAL) ei saatu merkittävää kliinistä hyötyä keskivaikean tai vaikean<br />
sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Bozkurt ym. 2001; Coletta ym. 2002; Mann ym.<br />
2004).<br />
Infliksimabi on TNF:n kimeerinen (osittain hiirestä peräisin oleva), monoklonaalinen<br />
vasta-aine, joka sitoutuu spesifisesti TNF-:n ja neutraloi sen (Knight ym. 1993).<br />
Infliksimabin on todettu parantavan vasemman kammion toimintaa ja rajoittavan<br />
sydämen vajaatoiminnan etenemistä TNF-:a yli-ilmentävillä transgeenisilla hiirillä<br />
(Kadokami ym. 2000). Tästä huolimatta AT-TACH-tutkimuksen mukaan TNF-:n<br />
toiminnan estäminen infliksimabilla ei parantanut potilaiden tilaa keskivaikean tai<br />
vaikean sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Chung ym. 2003).
46<br />
Pentoksifylliini on metyyliksantiinijohdos, joka estää TNF-:n muodostumista<br />
(Matsumori ym 1996). Pentoksifylliinin parantaa vasemman kammion toimintaa ja<br />
ejektiofraktiota idiopaattisessa laajentavassa kardiomyopatiassa (Skudicky ym. 2001).<br />
Etuna etanerseptiin ja infliksimabiin nähden voidaan pitää pentoksifylliinin halvempaa<br />
hintaa ja helpompaa annostelua. Lisäksi pentoksifylliini estää TNF-:n muodostumista<br />
eikä vain inaktivoi sitä. Tarvitaan kuitenkin laajempia kliinisiä tutkimuksia, jotta<br />
pentoksifylliinin mahdollisista hyödyllisistä vaikutuksista sydämen vajaatoiminnan<br />
hoidossa voidaan puhua.<br />
Huolimatta odotuksista ja lupaavista pienemmistä kokeista eläimillä TNF-:n estäjillä ei<br />
ole saatu kovin lupaavia tuloksia sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Pienellä TNF-<br />
pitoisuudella on todettu olevan mahdollisesti kardioprotektiivista vaikutusta<br />
(Kurrelmyer ym. 2000). Tämän lisäksi fysiologisella pienellä TNF- pitoisuudella on<br />
mahdollisesti tärkeä rooli elinten ja kudosten uudelleenmuovautumisessa ja<br />
korjautumisessa (Torre-Amione ym. 2000). Voi olla mahdollista, että hoito TNF-:n<br />
estäjillä laskee TNF- pitoisuuden alle fysiologisen tason, joka tarvittaisiin hyödyllisten<br />
vaikutusten aikaansaamiseen. Voi olla myös mahdollista, että etanersepti ei muodosta<br />
sitoutuessaan TNF-:n kovin vahvaa sidosta, vaan kompleksi hajoaa huomattavan<br />
nopeasti verenkierrossa (Frishman ym. 2000). Tämä voi olla jopa TNF-:n sytotoksisten<br />
vaikututusten vuoksi haitallista vajaatoimintaiselle sydämelle. Lisäksi tulee muistaa,<br />
että myös muut sytokiinit kuten IL-6 ja IL-1 vaikuttavat TNF-:n kanssa<br />
samantyyppisesti ja osa haitallisista vaikutuksista sydämen vajaatoiminnan<br />
kehittymisessä tulee näiden välityksellä.<br />
3.4 Interleukiinit<br />
Inflammatorisilla sytokiinieillä, kuten interleukiini 6:lla (IL-6) ja interleukiini 1:lla<br />
(IL-1), on merkittävä rooli usean sydän- ja verisuonisairauden patogeneesissä (Kuva<br />
12)(Aukrust ym. 1999). Nämä sytokiinit näyttäisivät liittyvän sydämen kammioiden<br />
toimintahäiriöihin ja uudelleenmuovautumiseen (Hirota ym. 1995). Interleukiineilla,<br />
erityisesti IL-6:lla, näyttäisi olevan myös sydämen vajaatoiminnan kehittymistä<br />
ennustava merkitys, sillä niiden pitoisuuksien on havaittu kasvaneen vanhoilla ihmisillä,
47<br />
joilla on ollut lisääntynyt riski sairastua sydämen vajaatoimintaan (Kell ym. 2002;<br />
Vasan ym. 2003). Lisäksi interleukiinien pitoisuus plasmassa on lisääntynyt sydämen<br />
vajaatoimintaa sairastavilla ja pitoisuuden määrän on todettu olevan suhteessa sairauden<br />
vakavuuteen (Tsutamoto ym. 1998). Verenkierron IL-6 pitoisuuksien on havaittu olevan<br />
sekä hyvä ennusmerkki sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle että hyödyllinen määre<br />
arvioitaessa vajaatoiminnan vaikeusastetta (Tsutamoto ym 2000). IL-6: lisääntyneiden<br />
pitoisuuksien on myös todettu lisänneen kuolleisuutta sydämen vajaatoimintapotilailla<br />
(Desvall ym. 2001). IL-1 pitoisuuksien on havaittu lisääntyneen jossain määrin<br />
iskeemisen tai idiopaattisen laajentavan kardiomyopatian aiheuttamassa sydämen<br />
vajaatoiminnassa ja IL-1:n liukoisten reseptorityyppien I ja II on havaittu lisääntyneen<br />
näillä potilailla verrattuna kontrolli potilaisiin (Aukrust ym. 1999). Monet<br />
interleukiinipitosuuksien tutkimuksista on kuitenkin tehty vain yhden tai kahden<br />
näytteenoton perusteella, joten tarvittaisiin myös tutkimuksia joista voitaisiin määritellä<br />
aika-pitoisuus kuvaajat interleukiineille sydämen vajaatoiminnassa ja sen<br />
kehittymisessä. Aika-pitoisuus kuvaajista voitaisiin päätellä kasvaako interleukiinien<br />
pitousuus sydämen vajaatoiminnan edetessä ja sen seurauksena vai onko pitoisuus jo<br />
valmiiksi kohonnut ennen varsinaisen sairauden puhkeamista. Lisäksi interleukiinien<br />
pitoisuuksia ei ole määritelty kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilta potilailta,<br />
joten interleukiinien merkitystä tässä oireyhtymässä on vaikea arvioida.<br />
Kardiotropiini-1 (CT-1) on sytokiini, joka myös kuuluu IL-6 perheeseen. Sen<br />
vaikutukset välittyvät samojen reseptoreiden kautta kuin IL-6:n. CT-1 liittyy moniin<br />
kardiovaskulaarisiin tapahtumiin ja sen muodostuminen näyttää lisääntyvän sydämen<br />
kammioiden laajentumisen seurauksena (Pemberton ym. 2005). CT-1:n määrän on<br />
myös todettu lisääntyvän sydämen vajaatoimintaa sairastavilla.<br />
Inflammatoristen sytokiinien pitoisuuksien lisääntyminen on tunnusomaista sydämen<br />
vajaatoimintaa ja myös muita sydänsairauksia sairastavilla. Lisäksi näiden sytokiinien<br />
pitoisuuksien määrän avulla voidaan arvioida sairauksien tilaa ja vakavuutta.<br />
Täsmälliset mekanismit, joilla nämä sytokiinit vaikuttavat sairauksien synnyssä ovat<br />
edelleen epäselviä. Sytokiineilla on kuitenkin merkittävä rooli sydämen vajaatoiminnan<br />
kehittymisessä ja etenemisessä. Tarvitaan lisää tutkimuksia inflammatoristen
48<br />
sytokiinien vaikutusten mekanismeista ja mahdollisista terapeuttisista vaikutuskohteista,<br />
joilla voitaisiin vaikuttaa kardiovaskulaarisiin sairauksiin. Jo tunnettuja interleukiinien<br />
estäjiä tulisi myös tutkia sydämen vajaatoiminnan hoidossa.<br />
Kuva 12. Inflammatoriset sytokiinit vaikuttavat sekä sydänkudoksessa, että muissa<br />
kudoksissa. Niiden lukuisten vaikutusten vuoksi niillä on keskeinen merkitys sydämen<br />
vajaatoiminnan syntymekanismeissa. Kuva: Heikki Matikainen, 2011<br />
3.5 Endoteliiniantagonistit<br />
Endoteliini-1 (ET-1) on voimakkaasti verisuonia supistava peptidi, jolla on normaalisti<br />
vain vähäinen merkitys sydän- ja verenkiertoelimistön toiminnassa (Sakai ym. 1996).<br />
Kuitenkin monissa sydänsairauksissa sillä on suurempi rooli hemodynamiikan<br />
säätelyssä ja vasemman kammion toiminnassa ja uudelleenmuovautumisessa. ET-1:ä<br />
muodostuu verisuonten endoteelisoluissa, endokardiumissa ja myosyyteissä. Vähäinen<br />
ilmentyminen saa aikaan inotrooppisen vaikutuksen sydämen myosyyteissä ja lisää<br />
myosyyttiproteiinien synteesiä. ET-1:n ilmentymisen lisääntyminen sitä vastoin supistaa<br />
verisuonia, saa aikaan myosyyttien nekroosia ja lisää sydänlihaksen fibroosia (Sakai<br />
ym.1996). Sydämen myokardiumissa ilmentyy kahta endoteliinien reseptorialatyyppiä<br />
ETA ja ETB. ET-1 on kyetty osoittamaan sekä sydämen vajaatoiminnan kokeellisissa<br />
malleissa, että kliinisessäkin vajaatoiminnassa. ET-1:n vaikutusten estoa sydämen
49<br />
vajaatoiminnan hoidossa on tutkittu hiljattain muutamissa tutkimuksissa (Torre-Amione<br />
ym. 2001).<br />
REACH-1 tutkimuksessa annettiin potilaille, jotka sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa<br />
sydämen vajaatoimintaa, tavanomaisen lääkityksen lisänä bosentaania kuuden<br />
kuukauden ajan (Packer 1998). Bosentaani on epäselektiivinen ETA- ja ETB-<br />
reseptoreiden salpaaja. Bosentaanihoito aloitettiin potilaille, joilla oli kohonnut riski<br />
sydämen vajaatoiminnan pahenemiselle. Vertailukohteena olivat potilaat, joille ei<br />
aloitettu bosentaanihoitoa. Kuuden kuukauden hoidon jälkeen bosentaanin todettiin<br />
lisänneen vajaatoiminan oireita ja pahentaneet sairautta. Tutkimukset samantyyppisellä<br />
epäselektiivisellä ETA- ja ETB-reseptoreiden salpaajalla enrasenteenillä johtivat<br />
samansuuntaiseen tulokseen lisäten sairaalahoitojen tarvetta sydämen<br />
vajaatoimintapotilailla (Mann ym. 2002). Tulos nostaa esille monia kysymyksiä<br />
endoteliiniantagonistien käytöstä sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Tulosten<br />
perusteella ainakaan epäselektiivinen endoteliinireseptoreiden salpaus ei näyttäisi<br />
tuovan hyötyä sydämen vajaatoimintaan. Pohdittavaksi jää vielä se, mikä on<br />
selektiivisemmän ETA-reseptoreiden salpauksen vaikutus verrattuna epäselektiiviseen<br />
ETA- ja ETB-reseptoreiden salpaukseen. Hyötyä sydämen vajaatoimintaan voitaisiin<br />
saada aikaan lääkeaineilla, joilla pystyttäisiin tehokkaasti estämään ET-1:n haitalliset<br />
vaikutukset ja tehostamaan hyödyllisiä vaikutuksia. Tämän vuoksi tarvittaisiin lisää<br />
tarkempia tutkimuksia eri endoteliinireseptoreiden vaikutuksista ja lääkeaineista, joilla<br />
näihin reseptoreihin voitaisiin vaikuttaa selektiivisemmin.<br />
3.6 Statiinit<br />
Kolesterolilääkkeinä käytetyt statiinit vaikuttavat estämällä 3-hydroksi-3-<br />
metyyliglutaryykoentsyymi A:n (HMG-CoA) reduktaasin toimintaa. HMG-CoA-<br />
reduktaasi on entsyymi, joka katalysoi kolesterolin synteesiä maksassa. Statiineilla on<br />
havaittu olevan kolesterolisynteesiä estävän vaikutuksensa lisäki useita muita<br />
mahdollisesti sydämen vajaatoiminnassakin hyödyllisiä vaikutuksia. Statiinit toimivat<br />
jossain määrin anti-inflammatorisina eli tulehdusta estävinä lääkeaineina (Sola ym.<br />
2006). Statiineilla on todettu olevan myös hyödyllisiä vaikutuksia endoteelin toimintaan
50<br />
(Strey ym. 2005). Muutamat eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat esittäneet, että<br />
statiinit voisivat estää vasemman kammion hypertrofiaa ja laajenemista sekä vähentää<br />
kammiovärinöiden esiintymistä (Patel ym. 2001; Hayashidani ym. 2002; Kostapanos<br />
ym. 2007). Lisäksi statiineilla on verenhyytymistä estävä vaikutus, jolla voi olla<br />
merkitystä infarktien määrän vähenemiseen sydämen vajaatoiminnan yhteydessä<br />
(Tousoulis ym. 2005). Kaikkien näiden vaikutusten voidaan ajatella olevan hyödyllisiä<br />
sydämen vajaatoimintaa sairastavalle ja sen vuoksi ne antavatkin aiheen pohtia<br />
statiinien käyttöä sydämen vajaatoiminnan lääkkeinä. Monet statiinien käytöstä<br />
sydämen vajaatoiminnassa tehdyt tutkimukset ovat olleet kuitenkin retrospektiivisiä<br />
analyysejä vanhoista tutkimuksista. Uudemmat tulokset suuremmista plasebo-<br />
kontrolloiduista ja satunnaistetuista tutkimuksista osoittavat, että statiineilla ei saada<br />
merkittävää eroa kuolleisuudessa eikä sydän- tai aivoinfarktien esiintymisessä<br />
verrattuna plaseboon sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Kjekshus ym.<br />
2007). Statiinit kuitenkin saattavat vähentää sairaalahoidon tarvetta verrattuna<br />
plaseboon. GISSI-HF-tutkimuksessa rosuvastatiinilla ei todettu olevan vaikutusta<br />
elinajan pitenemiseen tai sairaalahoidon tarpeen vähenemiseen sydämen<br />
vajaatoimintapotilailla verrattuna plaseboon (GISSI-HF Investigators 2008).<br />
Näiden tutkimustulosten perusteella statiineja ei voida suositella sydämen<br />
vajaatoiminnan hoitoon, mikäli statiinien käytölle ei ole perustetta esimerkiksi korkean<br />
kolesterolin vuoksi. Lisäksi tutkimuksissa on tullut paradoksaalisesti esiin lisääntynyt<br />
kuolleisuus matalat kolesteroliarvot omaavilla vajaatoimintapotilailla (Velavan ym.<br />
2007). Tätä paradoksia on selitetty sillä, että vähemmän kolesterolia verenkierrossa<br />
omaavilla potilailla on verenkierrossa myös vähemmän lipoproteiineja, jotka voivat<br />
sitoa endotoksiineja. Tämä johtaa lisääntyneeseen inflammaatoriseen vasteeseen ja siten<br />
jopa sydämen vajaatoiminnan pahenemiseen. Lisäksi statiinien tiedetään vähentävän<br />
antioksidanttisen ubikinonin (koentsyymi Q10) synteesiä. Ubikinonin pitoisuuksien on<br />
myös havaittu pienentyneen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla, joten sen<br />
pitoisuuksillakin voi olla merkitystä sydämen vajaatoiminnan kehittymisessä (Soja ja<br />
Mortensen 1997).
3.7 Vasopressiinin antagonistit<br />
51<br />
Vasopressiini (antidiureettinen hormoni, ADH) on hypotalamuksen syntetisoima<br />
aivolisäkkeen takalohkon kautta vereen erittyvä peptidihormoni, jonka vaikutuksesta<br />
virtsaneritys vähenee ja virtsa väkevöityy.<br />
ADH:n eritys lisääntyy plasman osmoottisen paineen lisääntyessä, hyponatremiassa tai<br />
ei-osmoottisten mekanismien, kuten reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän tai<br />
symptaattisen hermoston aktivaation seurauksena. ADH vaikuttaa kahden eri<br />
reseptorityypin, V1 ja V2, kautta (Goldsmith ym. 1988). V1-reseptoreita on vielä kahta<br />
eri tyyppiä, V1a ja V1b. V1a-reseptorin aktivaatio supistaa verisuonia ja vaikuttaa<br />
edesauttavasti myös sydänlihaksen hypertrofoitumisen ja kammioiden<br />
uudelleenmuovautumiseen. V2-reseptorin aktivaatio aikaan saa antidiureettisen<br />
vaikutuksen. V1-reseptoreiden ja näistä etenkin V1a-reseptoreiden salpauksella voisi<br />
ajatella olevan mahdollisesti hyödyllisiä vaikutuksia sydämen hypertrofian ja<br />
vajaatoiminnan hoidossa. Kuitenkin vasopressiinin, sen reseptoreiden ja antagonistien<br />
rooli sydämen vajaatoiminnan hoidossa on hyvin epävarmaa. Tarvittaisiin paljon<br />
lisätutkimuksia, jotta voitaisiin luotettavasti arvioida vasopressiinin ja sen antagonistien<br />
vaikutuksia sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Vasopressiini on kuitenkin yksi<br />
mielenkiintoinen vaihtoehto mietittäessä tulevaisuuden uusia lääkehoitoja sydämen<br />
hypertrofiaan ja vajaatoimintaan.<br />
3.8 Natriureettiset peptidit<br />
Sydämen erittämät natriureettiset peptidit ANP ja BNP lisäävät natriumin ja veden<br />
eritystä virtsaan sekä alentavat verenopainetta (Cowie ym 1997). Tämän lisäksi ne<br />
toimivat reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän ja vasopressiinin vastavaikuttajina<br />
estämällä reniinin, aldosteronin ja vasopressiinin eritystä. Natriureettisten peptidien on<br />
todettu kokeellisesti vähentävän verisuonten ja sydämen proliferatiivisia ja hypertrofisia<br />
muutoksia (Itoh ym. 1990; Tsutamoto ym. 1997). Natriureettisten peptidien vaikutuksia<br />
välittävät kohdesoluihin spesifiset solukalvoreseptorit. ANP ja BNP stimuloivat A-<br />
tyypin reseptoreita GCA ja NPRA (Ruskoaho 1992). Koska ANP ja BNP ovat
52<br />
natriureettisia, diureettisia ja verisuonia laajentavia peptidihormoneita ja estävät monien<br />
verisuonia supistavien aineiden tuotantoa ja vaikutuksia on niiden tehoa tutkittu<br />
kohonneen verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Eniten kokemusta on<br />
ANP:n ja BNP:n käytöstä akuutissa sydämen vajaatoiminnassa, jossa suonensisäisesti<br />
annettuna ANP ja BNP alentavat oikean eteisen painetta, keuhkovaltimoiden<br />
kiilapainetta ja verisuonivastusta (Colucci ym. 2000). Lisäksi plasman reniini- ja<br />
aldosteronipitoisuudet pienenevät ja sydämen iskutilavuus sekä natriumin ja veden<br />
erittyminen lisääntyvät. BNP:n vaikutukset ovat olleet tähänastisissa tutkimuksissa<br />
sydämen vajaatoiminnassa jonkin verran ANP:n vaikutuksia lupaavampia (O´Connor<br />
ym. 2011). Geenitekniikalla tuotettu BNP, nesiritidi, on hyväksytty USA:ssa sydämen<br />
äkillisesti pahentuneen vajaatoiminnan hoitoon. Suonensisäiset infuusiot eivät<br />
kuitenkaan sovellu kroonisen sydämen vajaatoiminnan pitkäaikaishoitoon. Tämän<br />
vuoksi on kehitteillä vaihtoehtoisia antomuotoja (nenän kautta), pitkävaikutteisia<br />
natriureettisten peptidien rakenneanalogeja ja suun kautta vaikuttavia natriureettisten<br />
peptidien kaltaisesti vaikuttavia lääkeaineita. Suun kautta vaikuttavista lääkeaineista<br />
lupaavimmilta vaikuttavat aineet, jotka hidastavat ANP:n eliminaatiota. Natriureettisia<br />
peptideitä inaktivoivan neutraaliendopeptidaasin (NEP) estäjien on todettu lisäävän<br />
plasman ANP- ja BNP-pitoisuuksia (Intengan ja Schriffrin 2000). Sydämen<br />
vajaatoimintaa sairastavilla potilailla NEP:n estäjät lisäävät virtsan muodostumista ja<br />
natriumin poistumista sekä vähentävät plasman reniiniaktiivisuutta (Packer ym. 2002).<br />
Natriureettisten peptidien vaikutuksia tehostavista aineista tutkimuksissa on myös<br />
yhdisteitä, jotka samanaikaisesti estävät sekä NEP- että ACE-entsyymiä (Johnson ym.<br />
2008). NEP:n eston seurauksena natriureettisten peptidien pitoisuudet plasmassa<br />
nousevat ja ACE:n eston seurauksena pasman angiotensiini II:n pitoisuudet pienenevät<br />
(Pua ym. 2008). Alustavien tutkimusten mukaan näillä yhdistelmävalmisteilla on ollut<br />
hyödyllisä hemodynaamisia vaikutuksia sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla<br />
(Munzel ym. 1992; Newby ym. 1998). Natriureettisten peptidien keskeisin kliininen<br />
merkitys on kuitenkin toistaiseksi vain niiden käytössä sydämen vajaatoiminnan<br />
diagnostiikassa.
4 YHTEENVETO<br />
53<br />
Aiemmin vallinnut ajattelutapa, jonka mukaan sydämen vajaatoiminnan hoidon<br />
perustana on ollut hemodynamiikan korjaaminen on saanut väistyä. Tärkeinpänä<br />
lääkehoidon tavoitteena nykypäivänä on vähentää sydämeen kohdistuvaa kuormitusta<br />
sekä neurohormonaalista aktivaatiota. Tehokkaalla lääkehoidolla voidaan lievittää<br />
potilaan oireita ja parantaa suorituskykyä sekä ennustetta. ACE-estäjät, -salpaajat ja<br />
diureetit muodostavat sydämen kroonisen vajaatoiminnan lääkehoidon perustan. Vaikka<br />
elämänlaatua ja elinaikaa voidaan lisätä lääkkein, on eliniän pidentyminen laskettavissa<br />
ennemminkin kuukausissa kuin vuosissa. Sydämen vajaatoiminnan huono ennuste ei<br />
siten ole nykylääkehoidolla vielä ratkaisevasti parantunut. Parasta olisikin estää<br />
sydämen pumppausvajauksen syntyminen ennakolta. Sepelvaltimotaudin ehkäisy,<br />
sydäninfarktin trombolyysihoito ja verenpainetaudin tehokas hoito ovat tässä suhteessa<br />
avainasemassa. Vajaatoiminnan lääkehoito onkin muotoutunut kokolailla<br />
samankaltaiseksi syysairaudesta riippumatta. Syynmukaisten hoitomuotojen<br />
kehittäminen voisi tulevaisuudessa olla yksi keskeinen tutkimuskohde. Myöskään<br />
vajaatoimintaa ehkäisevistä lääkehoidoista ei ole tehty tutkimuksia. Näiden pohjaksi<br />
tarvittaisiin kuitenkin laajoja ja valideja vaikuttavuusanalyysejä.<br />
Sydämen vajaatoimintaan liittyvät inflammatoriset sytokiinit (interleukiinit, TNF-),<br />
endoteliinit, natriureettiset peptidit, vasopressiini ja monet muut neurohumoraaliset<br />
tekijät voivat tulevaisuudessa olla tärkeitä lääkehoidon kohteita. Lisäksi tutkitaan uusia<br />
farmakologisia vaikutuskohteita ennestään jo hyvin tunnettuihin mekanismeihin,<br />
esimerkiksi reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään liittyen. Neurohumoraalisen<br />
mallin mukaan sydämen vajaatoiminta kehittyy biologisesti aktiivisten, sydämelle ja<br />
verenkierrolle haitallisten molekyylien ja mekanismien aktivaation lisääntymisen<br />
seurauksena. Biomekaanisen tai hemodynaamisen mallin mukaan sydämen<br />
vajaatoiminta on seurausta haitallisista muutoksista sydämen toiminnassa. Sydämen<br />
vajaatoiminta kehittyy erilaisten haitallisia muutoksia sydämen toimintaan aiheuttavien<br />
syysairauksien seurauksena ja näitä muutoksia edesauttaa neurohormonaalinen<br />
aktivaatio. Aikaisemmat hemodynaamiset ja neuroendokriiniset mallit sydämen<br />
vajaatoiminnan etenemisestä liittyvät luontevasti myös uusimpiin solubiologisiin
54<br />
käsityksiin. Onkin hyvin mahdollista, että esimerkiksi kyky estää apoptoosia on<br />
sydämen vajaatoiminnan ennustetta parantavien lääkehoitojen yksi olennainen piirre.<br />
Toistaiseksi inflammatorisiin sytokiineihin tai neuropeptideihin, vaikuttavia<br />
lääkehoitoja ole saatu kehitettyä. Tämä ei liene yllätys, sillä neurohumoraaliseen<br />
säätelyyn osallituvat lukuisat molekyylit, jotka vaikuttavat monella tavoin toistensa<br />
synteesiin ja toimintaan. Tälläisen verkoston toiminnan suuntaaminen tiettyyn suuntaan<br />
farmakologisilla keinoilla on hyvin vaikeaa. Vaikka jollakin spesifisellä lääkeaineella<br />
pystyttäisiinkin estämään jonkin tekijän vaikutus, jäljelle jäävät riittävät yleensä<br />
takaamaan verkoston miltei muuttumattoman toiminnan.<br />
Nämä mekanismit tarjoavat kuitenkin paljon mahdollisia farmakologisia<br />
vaikutuskohteita. Huolimatta siitä, että monet alkuaan lupaavilta näyttäneet tutkimukset<br />
ovat epäonnistuneet, tulee uusia tutkimuksia suunnitella ja toteuttaa. Huolestuttavaa on<br />
se, että sydän- ja verisuonisairauksien ja etenkin sydämen vajaatoiminnan<br />
ennaltaehkäisevästä hoidosta ei olla lääketeollisuudessa juurikaan kiinnostuneita. Monet<br />
suuret lääketehtaat ovat vähentäneet sydän- ja verisuonisairauksien tutkimista ja<br />
keskittäneet tutkimuksiaan tuottoisampiin kohteisiin. Sydämen vajaatoiminnan<br />
kansanterveydellinen merkitys on kuitenkin hyvin suuri. Sairaalahoito aiheuttaa<br />
valtaosan sydämen vajaatoiminnan hoitokustannuksista. Jos sairaalahoitoja voidaan<br />
vähentää lääkehoitojen avulla, on kustannustehokkuus hyvin ilmeistä.
55<br />
II KOKEELLINEN OSA - LEVOSIMENDAANIN JA VALSARTAANIN<br />
VAIKUTUKSET SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA VAJAATOIMINNAN<br />
KEHITTYMISEEN VATSA-AORTTA KURISTETUILLA ROTILLA<br />
1 JOHDANTO<br />
Sydäntä ja sydämen toimintaa on mahdollista tutkia sekä sydänpreparaateilla in vitro<br />
että sydän- ja verisuonisairauksien koe-eläinnmalleilla in vivo. Tunnetuimpia in vitro<br />
menetelmiä lienevät Langendorffin preparaatti, marsun papillaarilihas- ja<br />
eteispreparaatti sekä ihmisen papillaarilihas. Niiden avulla on saatu runsaasti<br />
merkittävää uutta molekyylitason tietoa inotropian mekanismeista (Swift ym. 2008).<br />
Näissä malleissa preparaatit toimivat kuitenkin erillään muusta verenkiertoelimistöstä ja<br />
sen takia ne mallintavat huonosti sydän- ja verisuonisairauksia, jotka ovat useimmiten<br />
seurausta useasta erilaisesta koko elimistön toimintaan vaikuttavasta tilanteesta.<br />
Sydämen vajaatoiminnan jyrsijämallit ovat laajassa käytössä sairauksien prekliinisessä<br />
tutkimuksessa. Nämä mallit yhdistettynä hemodynamiikan ja sydämen lukuisiin<br />
mahdollisiin tutkimusmenetelmiin amtavat paljon lisää arvokasta tietoa sydämen<br />
vajaatoiminnan molekulaarisista mekanismeista kehitettäessä uusia kohteita<br />
vajaatoiminnan lääkehoidolle. Sydämen vajaatoimintamallit kehitettiin rotilla niiden<br />
lukuisten hyödyllisten ominaisuuksien vuoksi (Doggrell ja Brown 1998). Uudet<br />
tutkimusmenetelmät, kuten magneettikuvaus ja ultraääni, ovat mahdollistaneet sydämen<br />
toimintojen monipuolisen tutkimuksen rotilla. Rotilla invasiivisten ja kirurgisten<br />
mentelmien suorittaminen hemodynaamisia määrityksiä varten on huomattavasti<br />
helpompaa, kuin esimerkisi hiirillä. Rottien hiiriä suuremmat sydämet antavat myös<br />
mahdollisuuden tehdä laajempia histologisia ja molekyylibiologisia analyysejä.<br />
Optimaalisen ihmisillä esiintyvän sairauden eläinmallin tulisi mallintaa<br />
mahdollisimman hyvin ihmisten sairautta. Mallin tulisi olla vakaa ja mahdollistaa<br />
sairauden pitkäaikainen tutkiminen. Mallilla olisi aikaansaatava oireita, jotka ovat<br />
ennustettavia ja kontrolloitavia, sekä mallin tulisi olla taloudellisesti ja teknisesti hyvin<br />
toteutettavissa. Eläimen hyvinvointi ja kardiologisten-, biokemiallisten- ja
56<br />
hemodynaamisten parametrien luotettava määrittäminen ovat myös keskeisiä<br />
vaatimuksia toimivalle eläinmallille.<br />
Lukuisia eläinmalleja on kehitetty sydämen vajaatoiminnan patofysiologian ja uusien<br />
terapeuttisten vaikutuskohteiden tutkimukseen. Eniten käytettyjä in vivo malleja ovat<br />
kirurgisesti aiheutetut sydäninfarktit sekä paine- ja tilavuusylikuormamallit rotilla.<br />
Paljon käytettyjä ovat myös spontaanisti hypertensiiviset rotat, suolaherkät rotat,<br />
koronaarisuonten kuristus, doksorubisiini-malli, ja pulmonaarihypertensio-malli.<br />
Kardiovaskulaariset sairaudet ovat usein hitaasti kehittyviä ja syntyvät lukuisten<br />
erilaisten neurohormonaalisten tekijöiden lopputuloksena. Monissa kirurgisella<br />
toimenpiteellä tai lääkeaineella aikaansaaduissa sairauksien eläinmalleissa sairautta<br />
mallinnetaan kuitenkin akuuttina yhden tai muutaman tietyn tekijän aikaansaannoksena.<br />
Tällä hetkellä eläinmallia, joka samanaikaisesti mallintaisi mahdollisimman hyvin ja<br />
monen eri vaikuttavan tekijän osalta sairautta ihmisellä sekä olisi teknisesti helposti<br />
toteutettavissa laboratiorioissa, ei ole kuitenkaan käytettävissä (Patten ja Hall-Porter<br />
2009). Jokaisella mallilla on etunsa ja rajoituksensa. Yleistykset kokeellisista malleista<br />
kliiniseen sydämen vajaatoimintaan vaativatkin melko kriittistä suhtautumista.<br />
Koska hyvin sekä sydämen hypertrofiaa että vajaatoimintaa ihmisellä mallintavaa<br />
eläinmallia ei ole käytettävissä haluttiin kokeellisessa osuudessa validoida ultraäänellä<br />
sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan eläinmallina käytetty vatsa-aortan kuristusmalli<br />
rotilla. Kokeellisessa osuudessa tutkittiin vatsa-aortan kuristusmallin vaikutuksia<br />
ultraäänellä saatuihin kardiovaskulaarisiin parametreihin. Tällä haluttiin selvittää, miten<br />
hyvin valittu malli mallintaa sydämen hypertrofiaa ja pystytäänkö samalla mallilla myös<br />
saamaan aikaan sydämen vajaatoimintaa. Samalla tutkittiin myös kalsiumherkistäjä<br />
levosimendaanin ja AT1-salpaaja valsartaanin vaikutuksia sydämen hypertrofian ja<br />
mahdollisen vajaatoiminnan kehittymiseen kyseissä eläinmallissa. Kokeellisessa<br />
osuudessa oli tarkoituksena myös selvittää uuden ultraäänitutkimusmenetelmän, VVI:n<br />
(Vector Velocity Imaging), ominaisuuksia ja mahdollisuuksia sydäntutkimuksessa.<br />
VVI-menetelmällä saadaan mittauskulmasta riippumaton, kaksitasoinen esitys kammion<br />
supistuksesta ja se tarjoaa mahdollisuuden mitata sydämen supistuvuutta ottaen<br />
huomioon erot seinämän supistuvuudessa eri alueiden välillä. VVI-menetelmästä ei
57<br />
kuitenkaan saatu tutkimustuloksia luotettavan analyysiohjelman puuttumisen vuoksi.<br />
Tämän vuoksi VVI-menetelmä jätettiin pois tutkimuksen lopputuloksista.<br />
Paineylikuorma verenkiertoelimistössä voi johtaa pitkittyessään sydämen hypertrofian<br />
ja vajaatoiminnan kehittymiseen (Brozena ja Jessup 2003; Balakumar ym. 2007).<br />
Tutkimuksessa koe-eläiminä käytetyille rotille suoritettiin vatsa-aortan kuristusleikkaus<br />
(koarktaatio) ja sham-ryhmälle vastaava valeoperaatio (sham), jossa koe-eläimille<br />
suoritettiin muuten samat toimenpiteet kuin sairauden indusoinnissa, mutta jätettiin itse<br />
sairauteen johtava toimenpide (vatsa-aortan kuristus) tekemättä.<br />
Kaikkiaan 64 koe-eläintä jaettiin kahdeksaan kahdeksan eläimen ryhmään: sham-<br />
operoitu ryhmä, vatsa-aortta kuristettu ryhmä ilman lääkitystä (koarktaatioryhmä),<br />
kolme vatsa-aortta kuristettua ryhmää, jotka saivat levosimendaania eri annostuksilla<br />
(Koarktaatio + Levosimendaani 0,01 mg/kg/vrk; Koarktaatio + Levosimendaani 0,10<br />
mg/kg/vrk ja Koarktaatio + Levosimendaani 1,00 mg/kg/vrk) ja kolme vatsa-aortta<br />
kuristettua ryhmää, jotka saivat valsartaania eri annostuksilla (Koarktaatio + Valsartaani<br />
0,10 mg/kg/vrk; Koarktaatio + Valsartaani 1,00 mg/kg/vrk ja Koarktaatio + Valsartaani<br />
10,00 mg/kg/vrk).<br />
Koe-eläimille suoritettiin sydämen ultraäänitutkimus kahdeksan viikon kuluttua<br />
leikkauksesta. Ultraäänitutkimuksessa käytettiin perinteistä M-moodikuvausta sekä<br />
dopplertekniikkaa. M-moodikuvista mitattiin erillisellä ohjelmalla sydämen vasemman<br />
kammion seinämien paksuudet (IVST, LVPWT) sekä vasemman kammion sisämitat<br />
(LVID) systolessa ja diastolessa. Näiden tulosten perusteella laskettiin vasemman<br />
kammion tilavuudet systolessa (ESV) ja diastolessa (EDV), ejektiofraktiot (EF),<br />
vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä (fractional<br />
shortening, FS), sydämen iskutilavuus (SV) ja sydämen minuuttitilavuus (CO). M-<br />
moodikuvista tutkittiin myös mahdolliset sydänpussin nestekertymät sekä mahdolliset<br />
sydämensisäiset, poikkeavat rakenteet.<br />
Väridoppler menetelmällä selvitettiin verenvirtauksen suunta ja nopeus<br />
mitraaliläppäaukossa, jonka avulla voitiin todeta tai poissulkea läppävuodot ja läppien
58<br />
ahtaumat sekä arvioida näiden poikkeavuuksien vaikeusastetta (Thomas ja Popovic<br />
2006). Dopplermenetelmän avulla kerättiin myös muuta tietoa sydämen toiminnasta,<br />
mm. vasemman kammion täyttymisominaisuuksista sekä nähtiin mahdolliset poikkeavat<br />
sydämensisäiset virtaukset. Väridopplerkuvista määritettiin isovolumetrinen<br />
relaksaatioaika (IVRT), jolla tarkoitetaan aikaa aorttaläpän sulkeutumisesta<br />
mitraaliläpän aukeamiseen. Hiippaläpän avautumisen jälkeinen veren varhaisen<br />
virtauksen muodostama E-virtaussignaali peitti koe-eläinten korkean pulssin vuoksi<br />
eteissupistuksen aiheuttaman A-aallon. Tämän vuoksi paljon käytettyä diastolisen<br />
toiminnan osoitinta E/A suhdetta ei saatu määritettyä. Näiden lisäksi eläimiltä<br />
rekisteröitiin EKG ja mitattiin syketaajuudet.<br />
Ultraäänitutkimuksen jälkeen koe-eläimet lopetettiin ja koe-eläinten sydän ja vasen<br />
munuainen poistettiin ja punnittiin. Sydänten ja munuaisten painojen perusteella<br />
laskettiin sydänten ja munuaisten painon suhde koko eläimen painoon. Sydämestä<br />
preparoitiin kudosnäytteitä myöhempää tutkimusta varten.<br />
Jokaisen ryhmän yksilöiden tuloksista laskettiin keskiarvot (MEAN), keskihajonnat<br />
(SD) ja keskiarvon keskivirheet (SEM). Tilastollisessa analyysissä käytettiin<br />
yksisuuntaista varianssianalyysiä (one-way anova) ja jatkotestinä Dunnettin t-testiä.<br />
Dunnettin t-testissä kaikkia muita ryhmiä verrataan yhteen valittuun ryhmään.<br />
Verrokkiryhmänä analyysissä käytettiin koarktaatioryhmää tai sham-operoitua ryhmää.<br />
Tulosten katsottiin olevan tilastollisesti merkitseviä p-arvon ollessa alle 0,05.<br />
Tilastolliset testit suoritettiin SPSS-ohjelmalla (SPSS Inc. Chicago, Illinois) ja kuvaajat<br />
piirrettiin Microsoft Office Excel-ohjelmalla (Microsoft Corporation, Redmond, WA).
1 MATERIAALIT JA MENETELMÄT<br />
2.1 Koe-eläimet<br />
59<br />
Yhteensä 64 HanTac:WH urosrottaa (M&B A/S, Tanska) jaettiin kahdeksaan<br />
kahdeksan eläimen ryhmään oheisen taulukon mukaan (vatsa-aortta kuristettu ryhmä<br />
ilman lääkitystä = koarktaatioryhmä, sham-operoitu ryhmä ilman lääkitystä, kolme<br />
vatsa-aortta kuristettua levosimendaania lääkeaineena saavaa ryhmää ja kolme vatsa-<br />
aortta kuristettua valsartaania lääkeaineena saavaa ryhmää) (Taulukko 1).<br />
Taulukko 1. Ryhmäjako, lääkeannokset ja eläinten määrä.<br />
Ryhmä<br />
Lääkeannos<br />
(mg/kg/päivä) N<br />
Koarktaatio + Levosimendaani 0,01 8<br />
0,10 8<br />
1,00 8<br />
Koarktaatio + Valsartaani 0,10 7<br />
1,00 8<br />
10,00 8<br />
Koarktaatio - 8<br />
Sham-operaatio - 8<br />
Koe-eläimet olivat lähtötilanteessa painoltaan 143,1 ± 15,4 grammaa (keskiarvo ±<br />
keskihajonta) ja iältään kuuden viikon ikäisiä. Kaikki 64 koe-eläintä jaettiin neljän rotan<br />
polykarbonaattihäkkeihin (Makrolon® III, Tecniplast). Häkkien pohjalla käytettiin<br />
autoklavoitua kuiviketta (Tapvei Ky, Kaavi, Suomi). Tilaa eläimillä oli vallitsevien<br />
suositusten mukaisesti ja virikkeinä käytettiin muun muassa majoja, palikoita ja<br />
pahvinpaloja. Häkkejä pidettiin valvotuissa säännöllisissä olosuhteissa (valorytmi 14/10<br />
tuntia, valaistu aika alkaen kello 6.00; lämpötila 22 ± 2°C; ilman suhteellinen kosteus<br />
55 ± 15%). Eläimiä säilytettiin yhteishäkeissä koko tutkimuksen ajan, poikkeuksena
60<br />
kuitenkin yksittäisen eläimen tilapäinen erottaminen yksittäishäkkiin sellaisten<br />
tapausten yhteydessä, joissa eläimet alkoivat repiä auki toistensa leikkaushaavoja.<br />
Eläinten häkit puhdistettiin ja kuivikkeet vaihdettiin säännöllisesti. Eläinten juomavedet<br />
vaihdettiin kolme kertaa viikossa. Ruoka (SDS FD1 (P) SQC, pelletti, Special Diet<br />
Services LTD, Witham, Englanti) ja vesi (suodatettu ioniton Milli-Q plus) olivat tarjolla<br />
ad libitum.<br />
Eläinten vointia seurattiin päivittäin (ulkoinen olemus, liikkuminen, sosiaalinen<br />
käyttäytyminen, syöminen, juominen). Eläimet punnittiin vähintään kerran viikossa.<br />
Tarvittaessa punnituksia tehtiin päivittäin tai useamman kerran päivässä silloin kun<br />
äkillisiä muutoksia voitiin olettaa tapahtuvan, taikka merkkejä eläimen voinnin<br />
huononemisesta oli havaittavissa. Havainnot jonkin eläimen voinnin heikkenemisestä,<br />
tilanteen seurannasta ja päätöksistä kirjattiin ja säilöttiin muun kokeeseen liittyvän datan<br />
yhteyteen.<br />
Yksi koe-eläin valsartaania 0,10 mg/kg/vrk lääkeaineena saaneesta ryhmästä jouduttiin<br />
lopettamaan kesken tutkimuksen muiden koe-eläinten aiheuttaman leikkaushaavan<br />
repimisen vuoksi.<br />
2.2. Koe-eläinmalli<br />
Tutkimussuunnitelmalle ja käytetylle koe-eläinmallille oli Etelä-Suomen<br />
lääninhallituksen eläinkoelautakunnan myöntämä lupa (Päätös STH 190A, Lupa ESLH-<br />
2007-01060). Työssä käytettiin sydämen hypertrofian eläinmallina rotilla tehtävää<br />
vatsa-aortan kuristusksen aiheuttamaa paineylikuorma mallia (abdominal aorta<br />
banding). Mallissa vatsa-aortta kuristetaan munuaisvaltimoiden yläpuolelta. Aortan<br />
kuristus aiheuttaa verenpaineen kohoamisen ja sydämen työtaakan lisääntymisen.<br />
Lisäksi munuaisten vähentynyt verenkierto aktivoi neurohormonaalisia mekanismeja,<br />
jotka osaltaan lisäävät sydämen kuormitusta (Balakumar ym. 2007). Pitkittyessään tila<br />
johtaa sydämen hypertrofiaan ja vajaatoimintaan (Yulin ym. 2002). Hypertrofia kehittyy<br />
noin 4-12 viikossa ja mahdollinen vajaatoiminta 15 viikossa (Hara ym. 2002; Inoko ym.<br />
1994).
61<br />
Ennen leikkausta koe-eläimille annettiin kipulääkityksenä buprenorfiinia (Temgesic <br />
0,3 mg/ml, Schering-Plough) 0,05 mg/kg lihakseen. Kipulääkitystä jatkettiin kaksi<br />
vuorokautta leikkauksen jälkeen annoksella 0,05 mg/kg ihon alle kaksi kertaa<br />
vuorokaudessa.<br />
Koe-eläimet nukutettiin nukutuskammiossa isofluraanilla (Isofluran Baxter 100%<br />
inhalaationeste, Baxter Oy). Induktioannoksena käytettiin 4 % isofluraani-inhalaatiota ja<br />
anestesian ylläpitoon leikkauksen aikana 2 % isofluraani-inhalaatiota. Isofluraanin<br />
kantokaasuna käytettiin karbogeenia (O2 95%, CO2 5%).<br />
Eläinten vatsa ajettiin karvaleikkurilla paljaaksi ja vatsa avattiin keskiviivan oikealta<br />
puolelta kirurgin veistä (Surgical blade stainless No. 10, Feather safety razor co.).<br />
käyttäen. Vatsa-aortta preparoitiin esiin steriileitä vanupuikkoja käyttäen. Vatsa-aortan<br />
kuristus suoritettiin käyttämällä 23G:n neulaa (Terumo 23G x 1 ¼ ”, 0,6 x 30 mm, Nr<br />
14, Luer) ja silkkilankaa (Silk 6-0, Genzyme surgical products). Silkkilanka pujotettiin<br />
vatsa-aortan ympärille ja sidottiin löysälle solmulle (Kuva 1). Tämän jälkeen neula<br />
asetettiin silmukan ja vatsa-aortan väliin ja lanka kiristettiin neulan ja aortan ympärille.<br />
Tämän jälkeen neula poistettiin ja vatsa-aorttaan jäi neulan paksuinen kuristus.<br />
Kuristuksen jälkeen vatsan lihaskerros ommeltiin kiinni käyttäen glykonaatti<br />
monofilamentti resorboituvaa ommelainetta (Monosyn 4/0, Braun Aesculap).<br />
Vatsanahka suljettiin käyttämällä metallisia haavansulkijoita (ez Clips TM , 9mm,<br />
Stainless steel, non-sterile, AgnTho´s AB).<br />
Sham-operoidulle ryhmälle suoritettiin vastaava leikkaus, mutta vatsa-aortan kuristava<br />
lanka sidottiin löysästi vatsa-aortan ympärille aiheuttamatta kuristusta.<br />
Anestesian aikainen liiallinen ruumiinlämmön lasku pyritään estämään lämpöalustoilla.<br />
Eläinten herättyä nukutuksessa tehdyn toimenpiteen jälkeen, eläinten silmiä saatettiin<br />
suojata kuivumiselta kostuttavilla silmätipoilla, mikäli sen katsottiin edesauttavan<br />
eläinten hyvinvointia.
62<br />
Kuva 1. Vatsa-aortan kuristaminen käyttäen 23G neulaa ja silkkilankaa. Kuva: Heikki<br />
Matikainen, 2008.<br />
2.3 Tutkittavat lääkeaineet<br />
Tutkittavien lääkeaineiden annokset valittiin aiempien in vitro ja in vivo tulosten (in<br />
vitro tehotutkimukset solu- ja elinpreparaattitasolla, in vivo tehotutkimukset nukutetuilla<br />
eläimillä, alustavat farmakokineettiset tutkimukset in vivo, in vitro<br />
proteiinisitoutumistutkimukset) perusteella niin, että niiden voidaan olettaa olevan<br />
terapeuttisia eivätkä aiheuta eläimelle tuskaa. Tutkittavan aineen annoksen valintaan<br />
vaikuttivat primaariteho, affiniteetti, metabolia ja eliminoituminen sekä sitoutuminen<br />
plasman proteiineihin.<br />
Kuudesta lääkeainetta saaneesta ryhmästä kolme sai levosimendaania (Orion pharma,<br />
Espoo, Suomi) kolmella eri annostasolla (0,01 mg/kg/vrk; 0,10 mg/kg/vrk; 1,00<br />
mg/kg/vrk) ja kolme valsartaania (Orion pharma, Espoo, Suomi) kolmella eri<br />
annostasolla (0,10 mg/kg/vrk; 1,00 mg/kg/vrk; 10,00 mg/kg/vrk).<br />
Lääkeaineiden annostelu tapahtui juomaveden mukana ja aloitettiin välittömästi vatsa-<br />
aortan kuristusleikkauksen jälkeen. Yhdisteiden kolmen vuorokauden säilyvyys<br />
juomavedessä oli tutkittu aikaisemmin (Orion Pharma). Eläinten juomavedenkulutus
63<br />
mitattiin viikottain ja kulutuksen perusteella laskettiin häkkikohtaiset<br />
lääkeainepitoisuudet juomavesille. Juomavedet vaihdettiin kolme kertaa viikossa.<br />
Lääkeainepitoisuudet juomavesille laskettiin edellisen viikon häkkikohtaisen<br />
juomavedenkulutuksen mukaan. Liuokset valmistettiin valmistamalla ensin kantaliuosta<br />
sen häkin kulutuksen mukaan, johon tarvittiin vahvinta lääkeainepitoisuutta. Tämän<br />
jälkeen kantaliuoksesta laimennettiin muille häkeille häkkikohtaisen kulutuksen<br />
mukaisesti halutun vahvuista liuosta. Kantaliuokset laitettiin sekoittumaan<br />
magneettisekoittajaan aina juomavesien vaihdon yhteydessä. Lopulliset liuokset<br />
valmistettiin kantaliuoksesta vesienvaihtopäivinä. Ruoka ja juoma olivat tarjolla ad<br />
libitum. Kontrolliryhmä ja sham-operoitu ryhmä saivat normaalia juomavettä.<br />
Vasemman kammion hypertrofiaa voidaan estää tai vähentää tehokkaammin<br />
lääkeaineilla, joiden vaikutus kohdistuu reniini-angiotensiinijärjestelmään, jopa<br />
annoksilla joilla ei ole suoranaista vaikutusta verenpaineeseen (Klingbeil ym. 2003).<br />
Valsartaani on suun kautta annettaessa tehokas ja spesifinen angiotensiini II-reseptorin<br />
antagonisti. Se salpaa selektiivisesti AT1-reseptoria, joka on angiotensiini II:n<br />
tunnetuista vaikutuksista vastaava reseptorialaryhmä. Valsartaani on AT1-reseptorin<br />
täysi antagonisti ja valsartaanilla on paljon suurempi (noin 20 000-kertainen) affiniteetti<br />
AT1-reseptoriin kuin AT2-reseptoriin. Valsartaani ei estä ACE:tä eli kinaasi II:ta, joka<br />
muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi ja hajottaa bradykiniiniä. Valsartaani ei<br />
sitoudu muihin hormonireseptoreihin eikä ionikanaviin, joiden tiedetään olevan tärkeitä<br />
kardiovaskulaarisen säätelyn kannalta, eikä salpaa niitä.<br />
Levosimendaani on sydämen supistusvireyttä lisäävä kalsiumherkistäjä.<br />
Levosimendaani stabiloi supistumistapahtumaan osallistuvan troponiini C -proteiinin<br />
konformaation muutosta supistumisen alussa (Haikala ym.1995). Tällöin aktivoituvien<br />
aktiini-myosiinisiltojen määrä myofilamenteissa lisääntyy ja sydänlihaksen<br />
supistusvoima kasvaa. Levosimendaani on ensimmäinen laajasti tutkittu<br />
kalsiumherkistäjä, jolla ei terapeuttisilla pitoisuuksilla uskota olevan merkittävää<br />
vaikutusta fosfodiesteraasientsyymiin.
2.4 Ultraäänitutkimus ja - laitteisto<br />
64<br />
Koe-eläimille suoritettiin sydämen ultraäänitutkimus 8 viikon kuluttua vatsa-aortan<br />
kuristusleikkauksesta. Sydämen ultraäänitutkimus on osoittautunut luotettavaksi ja<br />
hyväksi menetelmäksi sydämen toiminnan ja geometrian tutkimiseen in vivo (Chien ym.<br />
1996; Dart ym. 2000). Ultraäänitutkimus suoritettiin käyttäen Acuson Sequioia 512<br />
(Siemens, Mountain View, California) laitetta (Kuva 2) ja 5-Mhz (5L8) lineaarista<br />
ultraäänianturia (Siemens, Mountain View, California).<br />
Kuva 2. Acuson sequoia 512 -<br />
ultraäänitutkumuslaite.<br />
Kuva: Heikki Matikainen, 2008<br />
Ultraäänitutkimuksen yhteydessä seurattiin eläimen sydämen toimintaa EKG-antureiden<br />
avulla. Ultraäänikuvia tallennettiin kustakin eläimestä käyttäen M-moodikuvausta ja<br />
väridopplertekniikkaa. Eläinten ruumiinlämpöä seurattiin tutkimuksen aikana ja<br />
pidettiin yllä lämpöpatjan ja lämpölampun avulla. Ennen ultraäänitutkimusta koe-<br />
eläimet nukutettiin nukutuskammiossa käyttäen 4 % isofluraani-inhalaatiota. Koe-<br />
eläimet pidettiin anestesiassa tutkimuksen ajan käyttäen 2 % isofluraani-inhalaatiota.<br />
Ultraäänellä etsittiin poikittaiskuva (short axis) sydämen vasemmasta kammiosta<br />
papillaarilihasten tasolta käyttäen kaksiulotteista kuvausta. M-moodikuvat vasemman
65<br />
kammion etu- ja takaseinämistä otettiin poikittaiskuvista. M-moodikuvista määritettiin<br />
Broadsight (Orion Oyj, Espoo, Suomi) ohjelmaa ja kannettavaa tietokonetta käyttämällä<br />
sydämen kammioväliseinän paksuudet (IVST), vasemman kammion ulkoseinän<br />
paksuudet (LVPWT) sekä vasemman kammion sisämitat (LVID) systolessa ja<br />
diastolessa (Kuva 3). Näiden tulosten perusteella laskettiin vasemman kammion<br />
tilavuudet systolessa (ESV) ja diastolessa (EDV), ejektiofraktio eli iskutilavuuden<br />
prosenttiosuus loppudiastolisesta tilavuudesta (EF), vasemman kammion sisähalkaisijan<br />
muutos systolen ja diastolen välillä (fractional shortening, FS), sydämen iskutilavuus<br />
(SV) ja sydämen minuuttitilavuus (CO) seuraavien kaavojen mukaisesti:<br />
EDV = (7 × × <br />
<br />
)/(2,4 + ×<br />
)<br />
ESV = (7 × × <br />
<br />
)/(2,4+×<br />
)<br />
SV = <br />
CO = × <br />
<br />
EF = 100 × <br />
<br />
FS = 100 × <br />
<br />
EDV = Vaemman kammiopn loppudiastolinen tilavuus, ESV = Vasemman kammion<br />
lopposystolinen tilavuus, LVIDd = Vasemman kammion sisähalkaisija diastolessa, LVIDs =<br />
Vasemman kammion sisähalkaisija systolessa, SV = Sydämen iskutilavuus, CO = Sydämen<br />
minuuttitilavuus, HR = Sydämen syketaajuus, FS = Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos<br />
systolen ja diastolen välillä, EF = Ejektiofraktio, sydämen iskutilavuuden osuus<br />
kammiolepotilavuudesta.
66<br />
Kuva 3. M-moodikuva vasemmasta kammiosta ja kuvasta mitattavat parametrit. IVSTd =<br />
Kammioväliseinän paksuus diastolessa, IVSTs = Kammioväliseinän paksuus systolessa,<br />
LVIDd = Vasemman kammion sisämitta diastolessa, LVIDs = Vasemman kammion<br />
sisämitta systolessa, LVPWTd = Vasemman kammion takaseinän paksuus diastolessa,<br />
LVPWTs = Vasemman kammion takaseinän paksuus systolessa. Kuva: Heikki<br />
Matikainen, 2008<br />
Vasemman kammion diastolisen toiminnan tutkimiseksi väridopplerin avulla otettiin<br />
kuvia mitraalivirtauksesta sydämen nelilokerokuvasta (kuvat 4 ja 5). Näistä kuvista<br />
määritettiin Broadsight ohjelman (Orion Oyj, Espoo, Suomi) ja kannettavan tietokoneen<br />
avulla isovolumetrinen relaksaatioaika (IVRT) eli aika aorttaläpän sulkeutumisesta<br />
mitraaliläpän aukeamiseen (kuva 6). Hiippaläpän avautumisen jälkeinen veren<br />
varhaisen virtauksen muodostama E-virtaussignaali peitti koe-eläinten korkean pulssin<br />
vuoksi eteissupistuksen aiheuttaman A-aallon. Tämän vuoksi paljon käytettyä<br />
diastolisen toiminnan osoitinta E/A suhdetta ei saatu määritettyä.<br />
Kaikki määritetyt arvot (IVST, LVPWT, LVID, IVRT) laskettiin kolmesta erillisestä<br />
ultraäänikuvasta määritettyjen arvojen keskiarvona.
67<br />
Kuva 4. Nelilokerokuva sydämestä. LV = Vasen kammio, LA = Vasen eteinen, RV = Oikea<br />
kammio, RA = Oikea eteinen. Kuva: Heikki Matikainen, 2008<br />
Kuva 5. Väridopplerkuva mitraalivirtauksesta määritettynä sydämen nelilokerokuvasta.<br />
Punainen väri kuvastaa virtausta kohti anturia ja sininen väri virtausta anturista<br />
poispäin. Kuva: Heikki Matikainen, 2008
68<br />
Kuva 6. Dopplerkuva mitraalivirtauksesta määritettynä sydämen nelilokerokuvasta. E =<br />
E-aalto, mitraaliläpän aukeaminen ja nopea alkudiastolinen sisäänvirtaus; A = A-aalto,<br />
vasemman kammion supistuminen ja loppudiastolinen virtaus; IVRT = Isovolumetrinen<br />
relaksaatioaika eli aika aorttaläpän sulkeutumisesta mitraaliläpän aukeamiseen. Kuva:<br />
Heikki Matikainen, 2008<br />
Lisäksi tutkimuksessa otettiin uuden VVI-menetelmän (Vector Velocity Imaging)<br />
avulla vasemmasta kammiosta liikkuvaa kuvaa sekä pitkittäisenä (long axis)(kuva 7)<br />
että poikittaisena (short axis)(kuva 8). Kuvapätkät tallennettiin ja siirrettiin tietokoneelle<br />
mahdollista myöhempää analyysiä varten. Puutteellisen ohjelmiston vuoksi VVI-<br />
menetelmällä saatuja kuvia ei pystytty luotettavasti analysoimaan. Ongelmaksi tuli<br />
rottien korkea pulssi, jonka vuoksi VVI-analyysiohjelma ei pystynyt seuraamaan liian<br />
nopeita sydämen liikkeitä.
Kuva 7. Pitkittäiskuva sydämen vasemmasta kammiosta diastolessa ja sytolessa. Kuvat:<br />
Heikki Matikainen, 2008<br />
69<br />
Kuva 8. Poikittaiskuva sydämen vasemmasta kammiosta diastolessa ja systolessa. Kuvat:<br />
Heikki Matikainen, 2008<br />
2.5 Kudosnäytteet<br />
Ultraäänitutkimuksen jälkeen koe-eläimen ollessa vielä anestesiassa koe-eläimet<br />
lopetettin elinpreparaattien ottamista varten. Lopetus suoritettiin antamalla yliannos<br />
pentobarbitaalia vatsaonteloon. Lopetuksen jälkeen eläimeltä poistettiin ja punnitiin<br />
sydän sekä vasen munuainen. Punnitustulosten perusteella laskettiin sydämen ja<br />
vasemman munuaisen painot suhteutettuna ruumiin painoon eri koeryhmille. Lisäksi<br />
sydämestä preparoitiin kudosnäytteitä mahdollista myöhempää tutkimusta varten (kuva<br />
9).
70<br />
Kuva 9. Sydämen preparointi lopetuksen jälkeen. Kuva: Heikki Matikainen, 2011<br />
3 TULOKSET<br />
3.1 Tulosten esittely<br />
Ultraäänitutkimuksesta määritettyjen kardiovaskulaaristen parametrien keskiarvot ±<br />
keskihajonnat (MEAN ± SD) koeryhmittäin on esitetty taulukossa 2. Tutkittavien<br />
kardiovaskulaaristen parametrien muutoksen suunta koeryhmittäin verrattuna<br />
koarktaatioryhmään on esitetty taulukossa 3.
71<br />
Taulukko 2. Ultraäänitutkimuksesta määriteltyjen parametrien keskiarvot ± keskihajonta<br />
(n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristuleikkauksen jälkeen.<br />
Sham<br />
Koarktaatio<br />
Koa<br />
+<br />
Levo<br />
0,01<br />
mg/kg/vrk<br />
Koa<br />
+<br />
Levo<br />
0,10<br />
mg/kg/vrk<br />
Koa<br />
+<br />
Levo<br />
1,00<br />
mg/kg/vrk<br />
Koa<br />
+<br />
Vals<br />
0,10<br />
mg/kg/vrk<br />
Koa<br />
+<br />
Vals<br />
1,00<br />
mg/kg/vrk<br />
n 8 8 8 8 8 7 8 8<br />
HR<br />
(lyöntiä/min)<br />
Koa<br />
+<br />
Vals<br />
10,00<br />
mg/kg/vrk<br />
441,5 ± 13,5 416,5 ± 12,5 419,7 ± 31,4 431,5 ± 21,11 434,6 ± 27,29 414,3 ± 28,3 425,7 ± 19,6 437,6 ± 17,8<br />
IVRT (ms) 15,6 ± 1,8 19,5 ± 2,2 * 20,5 ± 2,6 21,1 ± 2,1 19,2 ± 3,0 20,6 ± 2,1 21,7 ± 2,6 20,1 ± 2,6<br />
LVIDd (mm) 6,96 ± 0,38 7,25 ± 0,37 7,23 ± 0,34 6,82 ± 0,75 7,07 ± 0,67 7,07 ± 0,40 6,90 ± 0,59 6,98 ± 0,31<br />
LVIDs (mm) 2,94 ± 0,57 3,02 ± 0,59 2,71 ± 0,53 2,55 ± 0,70 2,31 ± 0,53 2,93 ± 0,36 3,20 ± 0,76 2,97 ± 0,49<br />
IVSTd (mm) 1,67 ± 0,20 1,94 ± 0,27 2,03 ± 0,22 2,05 ± 0,14 1,95 ± 0,18 1,90 ± 0,22 1,94 ± 0,41 2,10 ± 0,38<br />
IVSTs (mm) 3,13 ± 0,39 3,52 ± 0,50 3,86 ± 0,24 3,86 ± 0,31 3,72 ± 0,42 3,28 ± 0,24 3,28 ± 0,55 3,53 ± 0,56<br />
LVPWTd<br />
(mm)<br />
LVPWTs<br />
(mm)<br />
1,55 ± 0,16 2,10 ± 0,28 ** 2,05 ± 0,23 2,22 ± 0,27 2,05 ± 0,22 1,91 ± 0,32 1,90 ± 0,31 1,93 ± 0,19<br />
2,97 ± 0,35 3,74 ± 0,43 ** 3,77 ± 0,41 3,92 ± 0,29 3,97 ± 0,32 3,57 ± 0,33 3,34 ± 0,53 3,44 ± 0,38<br />
EDV (ml) 0,77 ± 0,12 0,86 ± 0,12 0,85 ± 0,11 0,74 ± 0,22 0,81 ± 0,21 0,80 ± 0,12 0,75 ± 0,18 0,77 ± 0,10<br />
ESV (ml) 0,07 ± 0,04 0,08 ± 0,05 0,06 ± 0,03 0,05 ± 0,04 0,04 ± 0,02 0,07 ± 0,02 0,10 ± 0,06 0,07 ± 0,04<br />
FS (%) 57,95 ± 6,86 58,43 ± 7,26 62,69 ± 6,19 63,10 ± 6,84 67,48 ± 6,62 # 58,66 ± 3,47 54,03 ± 8,09 57,41 ± 6,50<br />
EF (%) 90,78 ± 4,15 91,04 ± 4,83 93,50 ± 2,48 93,60 ± 2,89 95,45 ± 2,33 91,60 ± 2,13 88,07 ± 5,72 90,52 ± 4,35<br />
SV (ml) 0,70 ± 0,09 0,78 ± 0,11 0,80 ± 0,09 0,69 ± 0,19 0,78 ± 0,20 0,73 ± 0,10 0,66 ± 0,14 0,70 ± 0,09<br />
CO (ml/min) 307,9 ± 46,4 325,1 ± 48,3 333,3 ± 35,7 294,4 ± 72,71 334, 9 ± 79,9 301,7 ± 38,4 279,9 ± 56,3 306,2 ± 50,3<br />
HW (g) 0,91 ± 0,07 1,16 ± 0,26 * 1,17 ± 0,10 1,16 ± 0,15 1,18 ± 0,12 1,11 ± 0,13 1,02 ± 0,12 1,05 ± 0,16<br />
LKW (g) 1,01 ± 0,10 0,94 ± 0,12 1,01 ± 0,08 0,99 ± 0,06 1,04 ± 0,15 1,02 ± 0,11 0,95 ± 0,12 0,91 ± 0,13<br />
BW (g) 370,0 ± 25,53 349,6 ± 36,87 382,6 ± 30,25 371,8 ± 24,79 347,9 ± 42,4 389,1 ± 38,4 355,7 ± 26,1 346,9 ± 23,9<br />
HW/BW<br />
(mg/g)<br />
LKW/BW<br />
(mg/g)<br />
2,47 ± 0,10 3,30 ± 0,54 ** 3,05 ± 0,15 3,13 ± 0,34 3,44 ± 0,42 2,86 ± 0,27 2,89 ± 0,40 3,02 ± 0,38<br />
2,73 ± 0,22 2,75 ± 0,34 2,65 ± 0,14 2,65 ± 0,20 3,00 ± 0,49 2,63 ± 0,15 2,69 ± 0,38 2,61 ± 0,29<br />
HR = Sydämen syketaajuus, IVRT = Isovolumetrinen relaksaatioaika, LVIDd = Vasemman<br />
kammion sisähalkaisija diastolessa, LVIDs = Vasemman kammion sisähalkaisija systolessa,<br />
IVSTd = Kammioväliseinän paksuus diastolessa. IVSTs = Kammioväliseinänä paksuus<br />
systolessa, LVPWTd = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus diastolessa, LVPWTs =<br />
Vasemman kammion ulkoseinän paksuus systolessa, EDV = Vaemman kammiopn<br />
loppudiastolinen tilavuus, ESV = Vasemman kammion lopposystolinen tilavuus, FS =<br />
Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä, EF = Ejektiofraktio,<br />
SV = Sydämen iskutilavuus, CO = Sydämen minuuttitilavuus, HW = Sydämen paino, LKW =<br />
Vasemman munuaisen paino, BW = Ruumiin paino, HW/BW = Sydämen paino suhteessa<br />
ruumiin painoon, LKW/BW = Vasemman munuaisen paino suhteessa ruumiin painoon, Koa =<br />
Vatsa-aortan koarktaatio<br />
* p < 0,05 vs. Sham-operoitu ryhmä<br />
** p < 0,01 vs. Sham-operoitu ryhmä<br />
# p < 0,05 vs. koarktaatioryhmä
72<br />
Taulukko 3. Muutokset tutkittavissa parametreissa koeryhmittäin verrattuna<br />
koarktaatioryhmään 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkauksen jälkeen.<br />
Sham<br />
Koa<br />
+<br />
Levo<br />
0,01<br />
mg/kg/vrk<br />
n = Eläinten lukumäärä (8 tai 7), HR = Sydämen syketaajuus, IVRT = Isovolumetrinen<br />
relaksaatioaika, LVIDd = Vasemman kammion sisähalkaisija diastolessa, LVIDs = Vasemman<br />
kammion sisähalkaisija systolessa, IVSTd = Kammioväliseinän paksuus diastolessa. IVSTs =<br />
Kammioväliseinänä paksuus systolessa, LVPWTd = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus<br />
diastolessa, LVPWTs = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus systolessa, EDV = Vaemman<br />
kammiopn loppudiastolinen tilavuus, ESV = Vasemman kammion lopposystolinen tilavuus, FS<br />
= Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä, EF = Ejektiofraktio,<br />
sydämen iskutilavuuden osuus kammiolepotilavuudesta; SV = Sydämen iskutilavuus, CO =<br />
Sydämen minuuttitilavuus.<br />
= parametrin arvo tilastollisesti merkitsevästi suurempi verrattuna koarktaatioryhmään<br />
= parametrin arvo tilastollisesti merkitsevästi pienempi verrattuna koarktaatioryhmään<br />
= parametrin arvo ei eroa tilastollisesti merkitsevästi koarktaatioryhmästä<br />
3.2 Isovolumetrinen relaksaatioaika<br />
Koa<br />
+<br />
Levo<br />
0,10<br />
mg/kg/vrk<br />
Koa<br />
+<br />
Levo<br />
1,00<br />
mg/kg/vrk<br />
Koa<br />
+<br />
Vals<br />
0,10<br />
mg/kg/vrk<br />
Koa<br />
+<br />
Vals<br />
1,00<br />
mg/kg/vrk<br />
Koa<br />
+<br />
Vals<br />
10,00<br />
mg/kg/vrk<br />
n 8 8 8 8 7 8 8<br />
IVRT (ms) <br />
LVIDd (mm) <br />
LVIDs (mm) <br />
IVSTd (mm) <br />
IVSTs (mm) <br />
LVPWTd (mm) <br />
LVPWTs (mm) <br />
EDV (ml) <br />
ESV (ml) <br />
FS (%) <br />
EF (%) <br />
SV <br />
CO <br />
HW (g) <br />
LKW (g) <br />
HW/BW (mg/g) <br />
LKW/BW (mg/g) <br />
Isovolumetrisen relaksaatioajan (IVRT) suhteen ainoastaan sham-operoidun ryhmän<br />
isovolumetrinen relaksaatioaika oli tilastollisesti merkitsevästi lyhyempi kuin<br />
koarktaarioryhmällä (15,7 ± 1,8 ms vs. 19,5 ± 2,2 ms (keskiarvo ± keskihajonta); p =
73<br />
0,01; n = 8)(Taulukko 2; Kuva 10). Yhdelläkään levosimendaania tai valsartania<br />
lääkeaineena saaneella koeryhmällä ei saatu tilastollisesti merkitsevää eroa<br />
isovolumetrisen relaksaatioajan suhteen koarktaatioryhmään tai toisiinsa verrattuna.<br />
IVRT (ms)<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Kuva 10. Isovolumetrinen relaksaatioaika eli aika aorttaläpän sulkeutumisesta<br />
mitraaliläpän aukeamiseen (keskiarvo ± keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon<br />
kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkausen jälkeen. IVRT = Isovolumetrinen<br />
relaksaatioaika (ms), Koa = Vatsa-aortan koarktaatio.<br />
* p < 0,05 vs. Sham-operoitu ryhmä<br />
3.3 Vasen kammio<br />
*<br />
IVRT<br />
Tutkittaessa vasemman kammion seinämien paksuuksia, vasemman kammion<br />
läpimittaa ja vasemman kammion tilavuuksia koarktaatioryhmän vasemman kammion<br />
ulkoseinän paksuus diastolessa oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi verrattuna<br />
sham-operoituun ryhmään (LVPWTd; 2,10 ± 0,28 mm vs. 1,55 ± 0,16 mm (keskiarvo ±<br />
keskihajonta); p < 0,01; n = 8)(Taulukko 2; Kuva 11). Samoin vasemman kammion<br />
ulkoseinän paksuus systolessa oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi<br />
koarktaatioryhmällä verrattuna sham-operoituun ryhmään (LVPWTs; 3,74 ± 0,43 mm
74<br />
vs. 2,97 ± 0,35 mm (keskiarvo ± keskihajonta); p < 0,01, n = 8)(Taulukko 2; Kuva 11).<br />
Millään levosimendaania tai valsartaania lääkeaineena saaneella ryhmällä ei saatu<br />
tilastollisesti merkitseviä eroja vasemman kammion ulkoseinän paksuuksissa<br />
koarktaatioryhmään tai toisiinsa verrattuna. Myöskään kammioväliseinän paksuuksissa<br />
(IVST)(Kuva 12), vasemman kammion läpimitassa (LVID) tai vasemman kammion<br />
tilavuuksissa ei saatu tilastollisesti merkitseviä eroja eri koeryhmien välille (Taulukko<br />
2).<br />
LVPWT (mm)<br />
5,00<br />
4,50<br />
4,00<br />
3,50<br />
3,00<br />
2,50<br />
2,00<br />
1,50<br />
1,00<br />
0,50<br />
0,00<br />
Vasemman kammion ulkoseinän paksuus (LVPWT) systolessa ja<br />
diastolessa<br />
Kuva 11. Vasemman kammion ulkoseinän paksuudet systolessa ja diastolessa (keskiarvo ±<br />
keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan<br />
kuristusleikkauksen jälkeen. LVPWTd = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus<br />
diastolessa (mm), LVPWTs = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus systolessa (mm),<br />
Koa = Vatsa-aortan koarktaatio.<br />
* p < 0,01 vs. Sham-operoitu ryhmä<br />
*<br />
*<br />
LVPWTd LVPWTs
IVST (mm)<br />
4,50<br />
4,00<br />
3,50<br />
3,00<br />
2,50<br />
2,00<br />
1,50<br />
1,00<br />
0,50<br />
0,00<br />
75<br />
Kammioväliseinän paksuudet (IVST) diastolessa ja systolessa<br />
Kuva 12. Kammioväliseinän paksuudet diastolessa ja systolessa (keskiarvo ± keskihajonta,<br />
n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vastsa-aortan kuristusleikkauksen jälkeen.<br />
IVSTd = Kammioväliseinän paksuus diastolessa (mm), IVSTs = Kammioväliseinän<br />
paksuus systolessa (mm), Koa = Vatsa-aortan koarktaatio.<br />
3.4 Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon<br />
Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon (HW/BW) oli tilastollisesti merkitsevästi<br />
suurempi koarktaatioryhmällä verrattuna sham-operoituun ryhmään (3,30 ± 0,54 mg/g<br />
vs. 2,47 ± 0,1 mg/g (keskiarvo ± keskihajonta); p < 0,01; n = 8)(Taulukko 2; Kuva 13).<br />
Yhdelläkään levosimendaania tai valsartaania lääkeaineena saaneella ryhmällä ei saatu<br />
tilastollisesti merkitsevää eroa sydämen painossa suhteessa ruumiin painoon verrattuna<br />
koarktaatioryhmään tai toisiinsa.<br />
IVSTd IVSTs
HW/BW (mg/g)<br />
4,50<br />
4,00<br />
3,50<br />
3,00<br />
2,50<br />
2,00<br />
1,50<br />
1,00<br />
0,50<br />
0,00<br />
76<br />
Kuva 13. Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon (keskiarvo ± keskihajonta, n = 7<br />
tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkausen jälkeen. HW/BW =<br />
Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon (mg/g), Koa = Vatsa-aortan koarktaatio.<br />
* p < 0,01 vs. Sham-operoitu ryhmä<br />
3.5 Muut tutkitut parametrit<br />
Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon<br />
*<br />
Muut tutkitut parametrit olivat vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja<br />
diastolen välillä (fractional shortening, FS), syke (HR), ejektiofraktio (EF), iskutilavuus<br />
(SV), minuuttitilavuus (CO) ja vasemman munuaisen paino suhteutettuna ruumiin<br />
painoon (LKW/BW). Näissä parametreissa ainoastaan vasemman kammion<br />
sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä (FS) oli merkitsevästi suurempi<br />
levosimendaania 1,00 mg/kg/vrk saaneella ryhmällä verrattuna koarktaatioryhmään<br />
(67,48 ± 6,62 % vs. 58,43 ± 7,26 % (keskiarvo ± keskihajonta); p = 0,04; n = 8)
77<br />
(Taulukko 2; Kuva 14). Muilla koeryhmillä ei saatu tilastollisesti merkitsevää eroa FS-<br />
arvoissa verrattuna koarktaatioryhmään tai toisiinsa.<br />
FS (%)<br />
80,00<br />
70,00<br />
60,00<br />
50,00<br />
40,00<br />
30,00<br />
20,00<br />
10,00<br />
0,00<br />
Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen<br />
välillä<br />
Kuva 14. Vasemman kammion sisähalkaisijan muuto systolen ja diastolen välillä<br />
(keskiarvo ± keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan<br />
kuristusleikkauksen jälkeen. FS = Fractional shortening, vasemman kammion<br />
sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä (%).<br />
* p < 0,05 vs. koarktaatioryhmä<br />
Sydämen ejektiofraktioissa (Kuva 15), syketaajuuksissa, iskutilavuuksissa,<br />
minuuttitilavuuksissa tai vasemman munuaisen painoissa ei saatu tilastollisesti<br />
merkitseviä eroja minkään koeryhmien välille (Taulukko 2).<br />
*
EF (%)<br />
100<br />
95<br />
90<br />
85<br />
80<br />
75<br />
70<br />
78<br />
Kuva 15. Ejektiofraktiot (keskiarvo ± keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon<br />
kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkauksen jälkeen. EF = Ejektiofraktio, sydämen<br />
iskutilavuuden osuus kammiolepotilavuudesta (%), Koa = Vatsa-aortan koarktaatio.<br />
4 TULOSTEN TARKASTELU<br />
4.1 Koarktaation vaikutus kardiovaskulaariisin parametreihin ja eläinmallin<br />
toimivuus<br />
Ejektiofraktio<br />
Tutkimuksessa vatsa-aortan kuristuksella saatiin aikaan selkeä sydänlihaksen<br />
hypertrofian kehittyminen. Sydämen hypertrofia näkyi koarktaatioryhmässä ilman<br />
lääkitystä sydämen painon merkitsevänä kasvamisena suhteessa ruumiin painoon ja<br />
vasemman kammion ulkoseinän merkittävänä paksuuntumisena verrattuna sham-<br />
operoituun ryhmään. Sydämen kammioväliseinän paksuudessa ei tutkimuksessa
79<br />
kuitenkaan havaittu merkittävää lisääntymistä. Pidentynyt isovolumetrinen<br />
relaksaatioaika koarktaatioryhmässä voi merkitä sydämen diastolisen toiminnan<br />
häiriötä, joskaan selkeää sydämen vajaatoiminnan kehittymistä ei tutkimuksessa<br />
havaittu. Sydämen supistumista ja systolista toimintaa kuvaavat EF- ja FS-arvot eivät<br />
myöskään poikenneet tilastollisesti merkitsevästi koarktaatioryhmän ja sham-operoidun<br />
ryhmän välillä. Havaitun sydämen hypertrofian kehittymisen perusteella vatsa-aortan<br />
kuristusleikkausten voidaan katsoa olleen onnistuneita.<br />
Normaalitilanteessa pitkäaikainen kohonnut verenpaine voi johtaa sydämen<br />
hypertrofian ja sitä kautta sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen. Tutkimuksessa<br />
sydämen ultraäänitutkimus suoritettiin kuitenkin suhteellisen nopeasti jo kahdeksan<br />
viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkauksesta. Siten hypertrofian ja varsinkin<br />
sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle tämä ei ole riittävä aika. Vasemman kammion<br />
laajentumiseen ja mahdollisen sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen tarvitaan aikaa<br />
keskimäärin 15 - 20 viikkoa (Inoko ym. 1994). Myös osuus rotista, joilla hypertrofia<br />
johtaa sydämen vajaatoimintaan asti vaihtelee huomattavasti. Tämä johtunee vatsa-<br />
aortan kuristuksen voimakkuuden vaihtelusta, kuristuspaikan sijainnin vaihtelusta sekä<br />
käytetystä rottakannasta ja rottakannan iästä (Mann ja Bristow 2005). Lisäksi sydämen<br />
vajaatoiminnan kehittävät rotat kuolevat melko pian sairauden kehittymisen jälkeen,<br />
mikä haittaa pidempiaikaisten tutkimusten suorittamista. Yhtenä mahdollisuutena<br />
parantaa ja nopeuttaa hypetrofian kehittymistä olisi vatsa-aortan kuristuksen lisääminen<br />
käyttämällä ohuempaa neulaa kuristusleikkauksessa. Tämä johtaa kuitenkin ongelmiin<br />
eläinten hyvinvoinnin ja kuolleisuuden kanssa. Vatsa-aortan kuristaminen 50 % aortan<br />
läpimitasta saa aikaan sydämen hypertrofian kehittymisen, mutta ei johda vielä sydämen<br />
vajaatoimintaan (Doggrell ja Brown 1998). Vatsa-aortan kuristaminen enemmän kuin<br />
50 %:lla johtaa sydämen vajaatoimintaan, mutta se saa aikaan eläinten kuolleisuuden<br />
voimakkaan lisääntymisen mikä hankaloittaa pitkäaikaista fibroosin, sydänlihaksen<br />
uudelleenmuovautumisen ja vajaatoiminnan tutkimista. Vatsa-aortan kuristusta<br />
pidetäänkin siten enemmän pelkkänä sydämen hypertrofian mallina, kuin sekä<br />
hypertrofian että vajaatoiminnan mallina. Tutkimustulokset puoltavat vahvasti tätä<br />
näkemystä. Sydämen vajaatoiminnan rottamalleilla on muutamia merkille pantavia<br />
haittapuolia, jotka liittyvät rotan sydämen toimintaan verrattuna ihmiseen.
80<br />
Aktiopotentiaalin kesto rotan sydänlihassolussa on hyvin lyhyt ja rottien syke on<br />
moninkertainen ihmiseen verrattuna. Rotilla solunsisäisen kalsiumin poistaminen<br />
riippuu enemmän sarkoplasmaattisen kalvoston kalsiumpumpun kuin natrium-kalsium-<br />
vaihtajan aktiivisuudesta toisin kuin ihmisellä. Sydämen hypertrofia ja etenkin<br />
vajaatoiminta on yleinen sairaus vanhemmalla väestöllä ja harvinainen nuorilla.<br />
Tutkimuksissa kuitenkin käytetään yleisimmin iältään nuoria rottia. Rotilla<br />
ateroskleroosin kehittyminen on huomattavan harvinaista verrattuna ihmisiin, joilla<br />
ateroskleroosi on erittäin yleinen ja tärkeä riskitekijä kohonneelle verenpaineelle ja<br />
sydämen vajaatoiminnalle. Myös neurohumoraalisen aktivaation vaikutus jäänee<br />
ainakin vatsa-aortan kuristusmallissa melko pieneksi (Balakumar ym. 2007). Edellä<br />
mainittujen rajoitusten vuoksi sydämen vajaatoiminnan eläinmalli matalalla<br />
ejektiofraktiolla lähellä normaalia sydämen jälkikuormaa, normaalilla<br />
koronaariverenkierrolla ja matalla kuolleisuudella ja mallintaisi kroonista sydämen<br />
vajaatoimintaa paremmin (Patten ja Hall-Porter 2009).<br />
Tutkimuksen tulosten perusteella vatsa-aortan kuristus näyttäisi toimivan hyvin<br />
sydämen hypertrofian mallina. Vatsa-aortan kuristus sopii rajoitteistaan huolimatta<br />
hyvin sydämen hypertrofian tutkimiseen jopa jo 8 viikon kuluttua vatsa-aortan<br />
kuristuksesta. Koetta tulisi jatkaa kuitenkin pidempään, jotta saataisiin aikaan vieläkin<br />
selkeämpi hypertrofia joka näkyisi myös kammioväliseinän paksuuntumisena. Jotta<br />
voitaisiin tutkia vasemman kammion laajentumista ja mahdollista sydämen<br />
vajaatoimintaa tarvittaisiin vieläkin huomattavasti pidempi aikajakso.<br />
4.2 Levosimendaani<br />
Ejektiofraktio (EF) ja vasemman kammion supistusosuus (FS) ovat käytetyimmät<br />
vasemman kammion systolista toimintaa kuvaavat parametrit. Levosimendaanilla<br />
näyttäisi tulosten mukaan olevan tendenssi parantaa FS-arvoa käytetystä annoksesta<br />
riippuen. Levosimendaanilla näyttäisi myös olevan pieni, mutta ei merkitsevä tendenssi<br />
parantaa ejektiofraktiota. Levosimendaanin sitoutuminen troponiini C:hen on<br />
kalsiumista riippuvaa ja lääke lisää supistuvuutta nimenomaan systolen alkuvaiheessa<br />
(Haikala ja Linden 1995). Levosimendaanilla näyttäisikin tulosten perusteella olevan<br />
sydämen systolista toimintaa parantava vaikutus. Ejektiofraktiota tarkasteltaessa on
81<br />
kuitenkin hyvä muistaa, että M-kuvasta laskettu ejektiofraktio edustaa vain yhta kohtaa<br />
sydämestä eikä siten anna aivan oikeaa kuvaa vasemman kammion globaalista<br />
ejektiofraktiosta.<br />
Sydämen diastolista toimintaa voidaan arvioida isovolumetristen relaksaatioaikojen<br />
(IVRT) avulla. IVRT-ajan pituus riippuu vasemman kammion paineesta aorttaläpän<br />
sulkeutumishetkellä ja sydänlihaksen relaksaatiokyvystä (Groundstroem 2004).<br />
Tulosten tulkintaa mutkistaa se, että vasemman eteisen kohonnut paine nopeuttaa<br />
hiippaläpän avautumista. Siten pidentynyt IVRT merkitsee diastolisen toiminnan<br />
häiriötä, mutta normaali arvo ei sulje sitä pois. Levosimendaani irtoaa troponiini C:stä<br />
diastolen alkaessa, kun vapaan solunsisäisen kalsiumin määrä vähenee. Levosimendaani<br />
ei kuitenkaan pidennä sydänlihassolun relaksaatioaikaa (Haikala ym. 1995; Tachibana<br />
ym. 2005). Tämän vuoksi mahdollisen diastolisen vajaatoiminnan ei pitäisi pahentua<br />
levosimendaanihoidolla. IVRT-aikoihin levosimendaanihoidolla ei kuitenkaan tässä<br />
tutkimuksessa havaittu olevan vaikutusta. Tämä tulos poikkeaa aiemmista<br />
tutkimuksista, joiden mukaan levosimendaani voisi jopa parantaa sydämen diastolista<br />
toimintaa ja lyhentää IVRT-aikaa akuutisti pahentuneessa sydämen vajaatoiminnassa<br />
(Parissis ym. 2005; Yontar ym. 2010). Toisaalta IVRT-ajan lyhenemisen katsotaan<br />
johtuneen pitkälti levosimendaanin hemodynaamisista vaikutuksista. Levosimendaanin<br />
on havaittu joissain tutkimuksissa myös pidentävän IVRT-aikoja (Dernellis ja Panaretou<br />
2005). Siten levosimendaanin vaikutus IVRT-aikaan ja sydämen diastoliseen toimintaan<br />
on jossain määrin ristiriitainen. Levosimendaanin vaikutusten diastolisessa<br />
vajaatoiminnassa voidaan kuitenkin katsoa olevan seurausta sekä levosimendaanin<br />
suorasta sydämen supistusvoimaa parantavasta vaikutuksesta että verisuonten<br />
laajenemisen seurauksena vähentyneestä sydämen jälkikuormasta.<br />
Sydämen hypertrofian kehittymiseen levosimendaanihoidolla ei tutkimuksessa ollut<br />
vaikutusta. Sydämen paino suhteessa ruumiin painoon ja sydämen seinämäpaksuudet<br />
eivät merkitsevästi eronneet ilman lääkehoitoa olleesta koarktaatioryhmästä. Tämä ei<br />
kuitenkaan ole yllätys, kun ajatellaan levosimendaanin farmakologisia vaikutuksia<br />
sydämen supistusvoimaa lisäävänä kalsiumherkistäjänä. Kun sydän pumppaa entistä<br />
tehokkaammin verta tutkimuksessa vatsa-aortan kuristuksella aiheutettua
82<br />
paineylikuormaa vastaan voi sitä seurata ennemminkin sydänlihaksen kompensatorisen<br />
hypertrofian lisääntyminen kuin vähentyminen.<br />
4.3 Valsartaani<br />
Valsartaanilla ei tutkimustulosten perusteella näyttäisi olevan juurikaan sydämen<br />
systolista toimintaa parantavaa vaikutusta käytetyssä eläinmallissa. FS-arvo ja EF-arvot<br />
valsartaanihoidon jälkeen eivät poikenneet tilastollisesti merkitsevästi ilman<br />
lääkeainetta olleesta koarktaatioryhmästä tai muista koeryhmistä. Valsartaanilla on<br />
kliinisissä tutkimuksissa havaittu olevan ainakin ejektiofraktiota parantava vaikutus<br />
(Cohn ym. 2001; Wong ym. 2002). Tutkimuksissa, joissa valsartaanilla on havaittu<br />
ejektiofraktioiden paranemista, on tutkittu sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita,<br />
joilla ejektiofraktiot ovat olleet lähtötilanteessa normaalia pienemmät. Useimmissa<br />
tutkimuksissa, joissa ejektiofraktiot ovat olleet lähtötilanteessa normaalilla tasolla, ei<br />
valsartaanihoidolla ole havaittu olevan vaikutusta ejektiofraktoihin (Parthasarathy ym.<br />
2009). Tässä tutkimuksessa ejektiofraktioita ei määritetty lähtötilanteessa, mutta koe-<br />
eläinten ejektiofraktioiden voidaan olettaa olleen normaalilla tasolla kokeen alussa.<br />
Siten tulos valsartaanihoidon vaikutuksesta ejektiofraktioon on aiempien<br />
tutkimustulosten suuntainen.<br />
Sydämen diastoliseen toimintaan ja IVRT-ajan pituuteen ei valsartaanihoidolla saatu<br />
myöskään merkittävää vaikutusta. IVRT-ajat eivät poikenneet valsartaania saaneissa<br />
ryhmissä ilman lääkehoitoa olleesta koarktaatioryhmästä. Kliinisissä tutkimuksissa<br />
valsartaanilla on kuitenkin todettu sydämen diastolista toimintaa parantava ja IVRT-<br />
aikaa lyhentävä vaikutus (Imaizumi ym. 2008). AT1-salpauksen vaikutuksista<br />
diastoliseen vajaatoimintaan on kuitenkin toistaiseksi melko niukasti tukimusnäyttöä.<br />
Sydämen hypertrofian kehittymiseen valsartaanihoidolla ei tutkimuksessa saatu<br />
merkittävää vaikutusta. Verenpainetaudissa ja sydämen vajaatoiminnassa sydän<br />
hypertrofoituu kompensatorisesti, mikä lopulta heikentää sydänlihaksen<br />
pumppaustoimintaa. Sydämen kohonnut täyttöpaine aiheuttaa sydänlihassolujen<br />
hypertrofiaa suoraan mekanosensorien välityksellä ja välillisesti aktivoimalla
83<br />
endokriinisia järjestelmiä. ACE:n estäjät ovat olleet tutkitusti tehokkain lääkeaineryhmä<br />
hypertrofian estossa ja siten RAA-järjestelmällä on todennäköisesti keskeinen<br />
fysiologinen merkitys myös sydämen hypertrofian säätelyssä (Reddy ym. 1996).<br />
Valsartaanin mahdollisen sydämen hypertrofiaa estävän vaikutuksen voidaankin melko<br />
varmasti sanoa olevan seurausta sen RAA-järjestelmän aktivaatiota hillitsevän ja sitä<br />
kautta myös verenpainetta laskevan vaikutuksen seurausta. RAA-järjestelmän<br />
hemodynaamisten vaikutusten tiedetään johtuvan pääasiassa angiotensiinin AT1-<br />
reseptoreiden aktivaatiosta. AT1-reseptoreiden aktivaatio lisää mm. suolan ja veden<br />
kertymistä, sympaattisen hermojärjestelmän toimintaa, aldosteronin tuotantoa ja<br />
paikallisesti sydänlihassolujen kasvua. Valsartaani taas on hyvin selektiivinen AT1-<br />
reseptoreiden salpaaja, joten salpauksen seurauksena nämä haitalliset vaikutukset<br />
estyvät. Toisaalta muut hemodynamiikasta riippumattomat vaikutukset voivat yhtä<br />
hyvin olla osallisina hypertrofian estossa valsartaanihoidon seurauksena (Verdecchia<br />
2005). RAA-järjestelmän aktivaation eston ja verenpaineen laskun lisäksi valsartaanilla<br />
on mahdollisesti vaikutuksia lukuisten sydänlihaksen rakenteeseen ja metaboliaan<br />
vaikuttavien proteiinien proteomiikkaan (Liu ym. 2010). <strong>Pro</strong>teomiikan tutkiminen voisi<br />
tuoda uuden mielenkiintoisen kohteen arvioitaessa valsartaanin ja muiden RAA-<br />
järjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden vaikutusmekanismeja (Lindsey ym. 2006).<br />
Mekanismit joilla valsartaani vaikuttaa sydämen hypertrofian kehittymiseen eivät kaikki<br />
kuitenkaan ole täysin selvillä. Verenpainetason määrittäminen ja lääkehoitojen<br />
vaikutukset verenpainetasoon ja sitä kautta hypertrofian kehittymiseen olisi kuitenkin<br />
ollut mielekästä tutkia tämän tutkimuksen osana.<br />
4.4 Levosimendaanin ja valsartaanin vertailu<br />
Levosimendaani ja valsartaani poikkeavat toisistaan sekä vaikutusmekanismiltaan että<br />
kliiniseltä käytöltään. Tämän vuoksi niiden vaikutusten vertaileminen on hankalaa.<br />
Levosimendaanilla havaittiin tutkimuksessa lievä sydämen systolista toimintaa<br />
parantava vaikutus jota valsartaanilla ei havaittu. Toisaalta aiempien tutkimusten<br />
mukaan molemmat lääkeaineet ovat osoittautuneet hyödyllisiksi sydämen<br />
vajaatoiminnan hoidossa. Levosimendaania käytetään kuitenkin ainoastaan akuutisti<br />
pahentuneen vajaatoiminnan hoitoon sairaaloissa, kun taas valsartaanilla on vakiintunut
84<br />
asema kroonisen vajaatoiminnan pitkäaikaisessa hoidossa. Vaikutusta diastolisen<br />
toiminnan paranemiseen ei tutkimuksessa kummallakaan lääkeaineella havaittu.<br />
Levosimendaanilla ei pitäisi kuitenkaan olla vaikutusmekanisminsa perusteella ainakaan<br />
diastolista toimintaa heikentävää vaikutusta ja valsartaanin hyödyt on osoitettu pitkän<br />
kliinisen käytön yhteydessä.<br />
Sydämen hypertrofian kehittymiseen ei kummallakaan lääkeaineella nähty olevan<br />
vaikutusta. Pienet tilastollisesti merkityksettömät erot lääkeaineiden välillä selittynevät<br />
lääkeaineiden erilaisilla vaikutusmekanismeilla ja lääkeaineiden erilaisella vaikutuksella<br />
esimerkiksi verenpaineeseen. Valsartaani laskee verenpainetta tehokkaammin kuin<br />
levosimendaani ja siten vähentää sydämen työmäärää enemmän. Levosimendaani taas<br />
lisää sydämen sykettä ja supistusvoimaa ja siten tehostaa enemmän sydämen<br />
supistuvuutta.<br />
5 YHTEENVETO<br />
Tutkimuksen keskeisinä tuloksina voidaan sanoa, että vatsa-aortan kuristus on toimiva<br />
eläinmalli sydämen hypertrofialle, mutta ei niinkään sydämen vajaatoiminnalle.<br />
Eläinmallilla saadaan aikaan sydänlihaksen hypertrofia jo suhteellisen lyhyessä ajassa.<br />
Rajoitteena eläinmallilla on sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen tarvittava pidempi<br />
aika. Eläinmallin käyttöä sydämen vajaatoiminnan mallina rajoittaa myös se, että osuus<br />
koe-elämistä, joilla sydämen hypertrofia kehittyy vatsa-aortan kuristuksen seurauksena<br />
vajaatoimintaan asti vaihtelee huomattavasti.<br />
Lääkehoidoista levosimendaanilla voidaan nähdä käytetyssä eläinmallissa pieni<br />
tendenssi parantaa sydämen systolista toimintaa jopa hypertrofoituneessa sydämessä.<br />
Levosimendaani parantaa sydämen supistuvuutta diastolisen toiminnan merkitsevästi<br />
muuttumatta. Valsartaanilla ei tutkimuksessa havaittu olevan systolista eikä myöskään<br />
diastolista toimintaa parantavaa vaikutusta. Levosimendaanin käyttö akuutissa sydämen<br />
vajaatoiminnassa on siten sekä aiempien tutkimusten, että tämän tutkimuksen tulosten
85<br />
mukaan perusteltua. Samoin valsartaanin käyttö kroonisen vajaatoiminnan hoidossa on<br />
perusteltua vahvan aiemman prekliinisen- ja kliinisen tutkimusnäytön perusteella.<br />
Levosimendaani käytettynä suuremmilla annoksilla voi mahdollisesti jopa pahentaa<br />
inotrooppisten vaikutustensa vuoksi vasemman kammion hypertrofiaa käytetyssä<br />
eläinmallissa. Levosimendaanihoidolla ei kuitenkaan ole merkittävää vaikutusta<br />
sydämen hypertrofian kehittymiseen. Valsartaanilla on aiemman vahvan kliinisen ja<br />
prekliinisen näytön perusteella hypertrofian kehittymistä ehkäisevä vaikutus, jota ei<br />
tässä tutkimuksessa kuitenkaan pystytty osoittamaan. Valsartaanin edullisten<br />
vaikutusten katsotaan johtuvan sen reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän<br />
aktivaatiota hillitsevästä ja verenpainetta laskevasta vaikutuksesta. Sydämen<br />
hypertrofian ja vajaatoiminnan syntymiseen ja kehittymiseen voidaan tällä hetkellä<br />
parhaiten vaikuttaa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavilla<br />
lääkeaineilla.<br />
Mielenkiintoista olisi ollut tutkia mahdollista sydämen vajaatoiminnan kehittymistä<br />
jatkamalla koetta nyt käytettyä kahdeksan viikon seurantaa pidempään. Tämän lisäksi<br />
verenpainetasojen määrittäminen kokeen aikana olisi mahdollistanut lääkeaineiden<br />
verenapainetta alentavan vaikutuksen arvioimista hypertrofian kehittymiseen.<br />
Mielenkiintoista olisi ollut myös verrata AT1-salpaajan valsartaanin vaikutuksia ACE-<br />
estäjään ja arvioida näiden lääkehoitojen eroavaisuuksia ja sitä saadaanko AT1-<br />
salpauksella lisähyötyä ACE-estäjähoitoon verrattuna.
KIRJALLISUUSLUETTELO<br />
86<br />
Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators: Effect of prophylactic amiodarone on<br />
mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis<br />
of individual data from 6500 patients in randomised trials. Lancet 350, 1417–1424,<br />
1997<br />
Anker SD, van Haehling S: Inflammatory mediators in chronic heart failure: an<br />
overview. Heart failure 90, 464–470, 2004<br />
Aukrust P, Ueland T, Lien E: Cytokine network in congestive heart failure secondary to<br />
ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 83, 376–382, 1999<br />
Azizi M: Renin inhibition. Curr Opin Nephrol Hypertens 15, 505-510, 2006<br />
Azizi M, Menard J: Combined blockade of the renin-angiotensin system with<br />
angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists.<br />
Circulation 109, 2492-2499, 2004<br />
Baba WI, Tudhope GR, Wilson GM: Site and mechanism of action of the diuretic<br />
triamterene. Clin Sci 27, 181–193, 1964<br />
Balakumar P, Singh M: Anti-TNF- therapy in heart failure: Future directions. Basic<br />
Clin Pharm Toxicol 99, 391397, 2006<br />
Balakumar P, Singh AP, Singh M: Rodent Models of heart failure. Journal of<br />
Pharmacological and Toxicological Methods 56, 1-10, 2007<br />
Ball WC Jr, Davis JO, Goodkind MJ, Pechet MM: Increased excretion of aldosterone in<br />
urine from dogs with right-sided congestive heart failure and from dogs with thoracic<br />
inferior vena cava constriction. Am J Physiol 187(1), 45-50, 1956<br />
Beeri R, Chaput M, Guerrero JL, Kawase Y, Yosefy C, Abedat S, Karakikes I, Morel C,<br />
Tisosky A, Sullivan S, Handschumacher MD, Gilon D, Vlahakes GJ, Hajjar RJ, Levine<br />
RA: Gene delivery of sarcoplasmic reticulum calcium ATPase inhibits ventricular<br />
remodeling in ischemic mitral regurgitation. Circulation 3(5), 627-634, 2010<br />
Benjamin EJ, Levy D: Why is left ventricular hypertrophy so predictive of morbidity<br />
and mortality? Am J Med Sci 317, 168175, 1999<br />
Bolger AP, Anker SD: Tumor necrosis factor in chronic heart failure: a peripheral view<br />
on pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic implications. Drugs 60, 1245–<br />
1257, 2000<br />
Bozkurt B, Shan K, Seta Y, Oral H, Mann DL: Tumor necrosis factor and Tumor<br />
necrosis factor receptors in human heart failure. Heart Fail Rev 1, 211–219, 1996
87<br />
Bozkurt B, Torre-Amione G, Warren MS, Whitmore J, Soren OZ, Feldman AM &<br />
Mann DL: Results of targeted antitumor necrosis factor therapy with etanercept<br />
(ENBREL) in patients with advanced heart failure. Circulation 103, 1044–1047, 2001<br />
Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL: -blockers in congestive heart failure: a Bayesian<br />
meta-analysis. Ann Intern Med 134, 550–560, 2001<br />
Brozena S ja Jessup M: Heart Failure. N Engl J Med 348:2007-2018, 2003<br />
Cairns CB, Panacek EA, Harken AH, Banerjee A: Bench to bedside: tumor necrosis<br />
factor-alpha: from inflammation to resuscitation. Acad Emerg Med 7, 930–941, 2000<br />
Chandra M, Dong WJ, Pan BS, Cheung HC, Solaro RJ: Effects of protein kinase A<br />
phosphorylation on signaling between cardiac troponin I and the N-terminal domain of<br />
cardiac tropinin C. Biochem 36, 13305-13311, 1997<br />
Chien KR, Dalton N, Gottshall KR, Hunter JJ, Mao L, Peterson KL, Rockman HA,<br />
Ross J, Tanaka N: Transthoracic enchocardiography in models of cardiac diseases in the<br />
mouse. Circulation 94, 1109-1117, 1996<br />
Choi Murtada S, Arner A, Holzapfel GA: Experiments and mechanochemical modeling<br />
of smooth muscle contraction: Significance of filament overlap. J Theor Biol 2011<br />
(artikkeli painossa)<br />
Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT: Randomized, doubleblind,<br />
placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to<br />
tumor necrosis factor-a, in patients with moderate-to-severe heart failure. Circulation<br />
107, 3133–3140, 2003<br />
Cohn JN, Tognoni G: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan<br />
in chronic heart failure. N Engl J Med 345, 1667–1675, 2001<br />
Coletta AP, Clark AL, Banarjee P, Cleland JG: RENEWAL (RENAISSANCE and<br />
RECOVER) and ATTACH. Eur J Heart Fail 4, 559–561, 2002<br />
Colucci WS, Elkayam U, Horton DP: Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the<br />
treatment of decompensated congestive heart failure. Nesiritide Study Group. N Engl J<br />
Med 343, 246-253, 2000<br />
Cowie MR, Struthers AD, Wood D A: Value of natriuretic peptides in assessment of<br />
patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 350, 1349–1353, 1997<br />
Cartwright EJ, Oceandy D, Austin C, Neyses L: Ca2+ signalling in cardiovascular<br />
disease: the role of the plasma membrane calcium pumps. Sci China Life Sci 54(8),<br />
691-698, 2011
88<br />
Cuspidi C, Esposito A, Negri F: Studies on left ventricular hypertrophy regression in<br />
arterial hypertension: a clear message for the clinician? Am J Hypertens 21, 458-463,<br />
2008<br />
Cutilletta AF, Dowell RJ, Rudnik M, Arcella RA, Zak R: Regression of myocardial<br />
hypertrophy 1. Experimental model, changes in heart weight, nucleic acids and<br />
collagen. J Mol Cell Cardiol 7, 767–780, 1975<br />
Dahlöf B, Gosse P, Guéret P: Perindopril/indapamide combination more effective than<br />
enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J<br />
Hypertens 23, 2063-2070, 2005<br />
Dahlöf B, Pennert K, Hansson L: Reversal of left ventricular hypertrophy in<br />
hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 5, 95-<br />
110, 1992<br />
Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE: Cardiovascular morbidity and mortality in the<br />
Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a<br />
randomised trial against atenolol. Lancet 359, 995-1003, 2003<br />
Damman K, Ng Kam Chuen MJ, MacFadyen RJ, Lip GYH, Gaze D, Collinson PO,<br />
Hillege HL, van Oeveren W, Voors AA,van Veldhuisen DJ: Volume Status and<br />
Diuretic Therapy in Systolic Heart Failure and the Detection of Early Abnormalities in<br />
Renal and Tubular Function. Journal of the American College of Cardiology 57, 2233-<br />
2241, 2011<br />
Dart AM, Dewar E, Du XJ, Gao XM, Jennings G: Serial echocardiographic assessment<br />
of left ventricular dimensions function after myocardial infarction in mice. Cardiovasc<br />
Res 45, 330-338, 2000<br />
Dernellis J, Panaretou M.: Effects of levosimendan on restrictive left ventricular filling<br />
in severe heart failure: a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study.<br />
Chest 128, 2633–2639, 2005<br />
Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL: Cytokines and<br />
cytokine receptors in advanced heart failure-ananalysis of the cytokine database from<br />
the vesnarinone trial (VEST). Circulation 103, 2055–2059, 2001<br />
Devereux RB, Pickering TG, Alderman MH: Left ventricular hypertrophy in<br />
hypertension. Prevalence and relationship to pathophysiologic variables. Hypertension<br />
9, II, 53-60, 1987<br />
Devereux RB: Left ventricular geometry, pathophysiology and prognosis. J Am Coll<br />
Cardiol 25, 885-887, 1995<br />
Devereux RB, de Simone G, Ganau A, Koren MJ, Roman MJ: Left ventricular<br />
hypertrophy associated with hypertension and its relevance as a risk factor for<br />
complications. J Cardiovasc Pharmacol 21, 38-44, 1993
89<br />
Devereux RB, Roman MJ: Left Ventricular Hypertrophy in Hypertension: Stimuli,<br />
Patterns and Consequences. Hypertens Res 22, 1-9, 1999<br />
Devereux RB, Dahlöf B, Gerdts E: Regression of hypertensive left ventricular<br />
hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint<br />
Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation 110, 1456-1462, 2004<br />
Doggrell SA, Brown L: Rat Models of hypertension, cardiac hypertrophy and failure.<br />
Cardiovasc Res 39, 89-105, 1998<br />
Drexler H, Hornig B: Importance of endothelial function in chronic heart failure. J<br />
Cardiovasc Pharmacol 27, S9 –S12, 1996<br />
Elkayam U, Bitar F: Effects of nitrates and hydralazine in heart failure: Clinical<br />
evidence before the African American heart failure trial. Am J Cardiol 96, 371-431,<br />
2005<br />
Endoh M, Shibasaki T, Satoh H, Norota I, Ishihata A: Different mechanisms involved in<br />
the positive inotropic effects of benzimidazole derivative UD-CG 115 BS (Pimobendan)<br />
and its demethylated metabolite UD-CG 212 Cl in canine ventricular myocardium. J<br />
Cardiovasc Pharmacol 17, 365-375, 1991<br />
Falcâo LM, Pinto F, Ravara L, van Zwieten PA: BNP and ANP as diagnostic and<br />
predictive markers in heart failure with left ventricular systolic dysfunction. J Renin<br />
Angiotensin Aldosterone Syst 5(3), 121-129, 2004<br />
Fedek PW, Verma M, Weisal RD, Strtic M, Li RK: Cardiac remodeling and failure:<br />
From molecules to man (Part III). Cardiovasc Pathol 14, 109119, 2005<br />
Florea VG, Henein MY, Ciciora M: Echocardiographic determinants of mortality in<br />
patients > 67 years of age with chronic heart failure. Am J Cardiol 86, 158–161, 2000<br />
Follath F, Cleland JGF, Just H: Efficacy and safety of intravenous levosimendan in<br />
severe low-output heart failure. Lancet 360, 196-202, 2002<br />
Foo R, Mani K, Kitsis RN: Death begets failure in the heart. J Clin Invest 115,<br />
565571, 2005<br />
Frampton JE, Curran MP: Aliskiren. A review of its use in the management of<br />
hypertension. Drugs 67, 1767-1792, 2007<br />
Frishman JI, Edwards CK, Sonnenberg MG, Kohno T, Cohen AM, Dinarello CA:<br />
Tumor necrosis factor (TNF)-alpha induced interleukin-8 in human blood cultures<br />
discriminates neutralization by the p55 and p75 TNF soluble receptors. J Infect Dis 182,<br />
1722–1730, 2000
90<br />
Funder JW: The role of mineralocorticoid receptor antagonists in the treatment of<br />
cardiac failure. Expert Opin Investig Drugs 12(12), 1963-1969, 2003<br />
Funder JW: RALES, EPHESUS and redox. Steroid Biochem Mol Biol 93, 121–125,<br />
2005<br />
Fung JW, Yu CM, Kum LC, Yip GW, Sanderson JE: Role of beta-blocker therapy in<br />
heart failure and atrial fi brillation. Card Electrophysiol Rev 7, 236–242, 2003<br />
Ganau A, Devereux RB, Pickering TG: Relation of left ventricular hemodynamic load<br />
and contractile performance to left ventricular mass in hypertension. Circulation 81, 25-<br />
36, 1990<br />
Ganau A, Devereux RB, Roman MJ: Patterns of left ventricular hypertrophy and<br />
geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 19, 1550-1558, 1992<br />
Gavaghan, M: Cardiac anatomy and physiology: a review. Aorn J 67 (4), 802-22, 1998<br />
GISSI-HF investigators: Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the<br />
GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 372, 1231–<br />
1239, 2008<br />
Gottdiener JS, Reda DJ, Massie BM, Materson BJ, Williams DW, Anderson RJ: Effect<br />
of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate<br />
hypertension. Comparison of six antihypertensive agents. The Department of Veterans<br />
Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Circulation 95, 2007-<br />
2014, 1997<br />
Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S: Effects of candesartan in pateints with chronic<br />
heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensinconverting-enzyme<br />
inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 36, 772–776, 2003<br />
Graves DA, Muir KT, Richards W, Steiger BW, Chang I, Patel B: Hydralazine dose<br />
response curve. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics 18(4), 279–291,<br />
1990<br />
Groundstroem K: Sydämen diastolinen vajaatoiminta. Duodecim 120(21), 2527-2535,<br />
2004<br />
Guazzi M, Brambilla R, Rèina G: Aspirin–angiotensin-converting enzyme inhibitor<br />
coadministration and mortality in patients with heart failure: a dose-related adverse<br />
effect of aspirin. Arch Intern Med 163, 1574–1579, 2003<br />
Guglin M, Kristof-Kuteyeva O, Novotorova I Pratap P: Aldosterone Antagonists in<br />
Heart Failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther 16(2), 150-159, 2011<br />
Guyton AC, Hall JE: Textbook of Medical Physiology. 11. painos. Elsevier Inc,<br />
Philadelphia 2006
91<br />
Hagemeijer F, Segers A, Schelling A: Cardiovascular effects of sulmazol administred<br />
intravenously to patients with severe heart failure. Eur Heart J 5, 158-167, 1984<br />
Haikala H, Nissinen E, Etemadzadeh E, Levijoki J, Lindén I: Troponin C mediated<br />
calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxation. J Cardiovasc<br />
Pharmacol 25, 794-801, 1995<br />
Haikala H, Pollesello P: Calcium sensitivity enhancers. Drugs 3, 1199-1205, 2000<br />
Hara M, Ono K, Hwang MW, Iwasaki A, Okada M, Nakatani K: Evidence for a role of<br />
mast cells in the evolution to congestive heart failure. The Journal Of Experimental<br />
Medicine 195, 375-381, 2002<br />
Hasenfuss G, Pieske B, Castell M, Kretschmann B, Maler LS, Just H: Influence of the<br />
novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing<br />
human myocardium. Circulation 98, 2141-2147, 1998<br />
Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T, Suematsu N, Kinugawa S, Ide T: Fluvastatin, a 3hydroxy-3-methylglutaryl<br />
coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular<br />
remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation 105, 868–<br />
873, 2002<br />
Heikkilä J, Mäkijärvi M: EKG. 1.painos, kustannus oy Duodecim. Karisto Oy,<br />
Hämeenlinna 2003<br />
Henriksen PA, Newby DE: Therapeutic inhibition of tumor necrosis factor a in patients<br />
with heart failure: cooling an inflamed heart. Heart 89, 14–18, 2003<br />
Hirota H, Yoshida K, Kishimoto T, Taga T: Continuous activation of gp130, a signaltransducing<br />
receptor component for interleukin 6-related cytokines, causes myocardial<br />
hypertrophy in mice. <strong>Pro</strong>c Natl Acad Sci 92, 4862–4866, 1995<br />
Horowitz A, Menice CB, Laporte R, Morgan KG: Mechanisms of smooth muscle<br />
contraction. Physiol Rev 76, 967–1003, 1996<br />
Hough LB: Genomics meets histamine receptors: new subtypes, new receptors. Mol<br />
Pharmacol 59, 415–419, 2001<br />
Hunt SA, Baker DW, Chin MH: American College of Cardiology/American Heart<br />
Association. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart<br />
failure in the adult: executive summary. A report of the American College of<br />
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee<br />
to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J<br />
Am Coll Cardiol 38, 2101–2013, 2001<br />
Huupponen R: Sydänglykosidit. Kirjassa Farmakologia ja toksikologia, ss. 503-511, 6.<br />
painos. Toim. Koulu M, Tuomisto J. Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio 2001
92<br />
Ikäheimo M: Systolinen ja diastolinen toiminta ja toimintahäiriö. Duodecim 10, 899–<br />
903, 1997<br />
Imaizumi T, Kai H, Mizuta Y, Matsumoto T, Hiyamuta K, Ueno T, Yoshiyama H,<br />
Hiraki T: Long-term treatment with valsartan improved cyclic variation of the<br />
myocardial integral backscatter signal and diastolic dysfunction in hypertensive<br />
patients: the echocardiographic assessment. Hypertens Res 31(10), 1835-1842, 2008<br />
Intengan HD, Schiffrin EL: Vasopeptidase inhibition has potent effects on blood<br />
pressure and resistance arteries in stroke-prone spontaneously hypertensive rats.<br />
Hypertension 35, 1221–1225, 2000<br />
Inoko M, Kihara Y, Morii I, Fujiwara H, Sasayama S: Transition from compensatory<br />
hypertrophy to dilated, failing left ventricles in Dahl salt-sensitive rats. Am J Physiol<br />
267, H2471–H2482, 1994<br />
Itoh H, Pratt RE, Dzau VJ: Atrial natriuretic polypeptide inhibits hypertrophy of<br />
vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 86, 1690–1697, 1990<br />
Jalanko M, Kivikko M, Harjola VP, Nieminen MS, Laine M: Oral levosimendan<br />
improves filling pressure and systolic function during long-term treatment. Scand<br />
Cardiovasc J 45, 91-97, 2011<br />
Jessup M, Brozena S: Heart failure. N Engl J Med 348, 2007-2018, 2003<br />
Jiyoong K, Akiko O, Satoshi N, Kazuhiko H, Hideaki K, Kazuo K, Masanori A, Hiroshi<br />
A, Soichiro K, Hitonobu T, Masafumi K: Impact of Blockade of Histamine H2<br />
Receptors on Chronic Heart Failure Revealed by Retrospective and <strong>Pro</strong>spective<br />
Randomized Studies. J Am Coll Cardiol 48, 1378–1384, 2006<br />
Johnson AG, Pearce GL, Danoff TM: A randomized, double-blind, placebo-controlled,<br />
parallel-group study to assess the efficacy and safety of dual ACE/NEP inhibitor<br />
GW660511X in mild-to-moderate hypertensive patients. J Hum Hypertens 20, 496–503,<br />
2006<br />
Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS: Rates of hyperkalemia after publication of the<br />
Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 351, 543–551, 2004<br />
Jörgensen K, Bech-Hanssen O, Houltz E, Ricksten S: Effects of Levosimendan on Left<br />
Ventricular Relaxation and Early Filling at Maintained Preload and Afterload<br />
Conditions After Aortic Valve Replacement for Aortic Stenosis. Circulation 117, 1075-<br />
1081, 2008<br />
Kadokami T, Frye C, Lemster B, Wagner CL, Feldman AM, McTiernan CF: Antitumor<br />
necrosis factor-a antibody limits heart failure in a transgenic model. Circulation<br />
104, 1094–1097, 2001
93<br />
Kaheinen P, Pollesello P, Levijoki J, Haikala H: Levosimendan increases diastolic<br />
coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium<br />
channels. J Cardiovasc Pharmacol 37, 367-374, 2001<br />
Kapadia SR., Oral H, Lee J, Nakano M, Taffet GE, Mann DL: Hemodynamic regulation<br />
of tumor necrosis factor-a gene and protein expression in adult feline myocardium. Circ<br />
Res 81, 187–195, 1997<br />
Kell R, Haunstetter A, Dengler TJ, Zugck C, Kubler W, Haass M: Do cytokines enable<br />
risk stratification to be improves in NYHA functional class III patients? Eur Heart J 23,<br />
70–78, 2002<br />
Kettunen R: Sydämen toiminnan säätely. Kirjassa Sydänsairaudet, ss. 26-30, 2.<br />
uudistettu painos, Toim. Kustannus Oy Duodecim, Kariston Kirjapaino Oy,<br />
Hämeenlinna, 2011<br />
Kim J, Washio T, Yamagishi M: A novel data mining approach to the identification of<br />
effective drugs or combinations for targeted endpoints—application to chronic heart<br />
failure as a new form of evidence-based medicine. Cardiovasc Drugs Ther 18, 483–489,<br />
2004<br />
Kjekshus J, Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Pyorala K: The effects of<br />
simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J<br />
Card Fail 3, 249–254, 1997<br />
Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bo¨hm M, Cleland JG, Cornel JH: CORONA group.<br />
Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 357, 2248–2261,<br />
2007<br />
Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE: A meta-analysis of<br />
the effects of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension.<br />
Am J Med 115: 41-46, 2003<br />
Knight DM., Trinh G, Le J, Siegel S, Shealy D, McDonough M, Scallon B, Moore MA,<br />
Vilcek J, Daddona P: Construction and initial characterization of a mouse-human<br />
chimeric anti-TNF antibody. Mol Immunol 30, 1443–1453, 1993<br />
Korner PI, Jennings GL: Assessment of prevalence of left ventricular hypertrophy in<br />
hypertension. J Hypertens 16, 715-723, 1998<br />
Kostapanos MS, Liberopoulos EN, Goudevenos JA, Mikhailidis DP, Elisaf MS: Do<br />
statins have an antiarrhythmic activity? Cardiovasc Res 75, 10–20, 2007<br />
Krum H, Gilbert RE: Novel therapies blocking the renin-angiotensin-aldosterone<br />
system in the management of hypertension and related disorders. J Hypertens 25, 25–<br />
35, 2007
94<br />
Kubota T, Bounoutas GS, Miyagishima M, Kadokami T, Sanders VJ, Bruton C,<br />
Robbins PD, McTiernan CF, Feldman AM: Soluble tumor necrosis factor receptor<br />
abrogates myocardial inflammation but not hypertrophy in cytokine-induced<br />
cardiomyopathy. Circulation 101, 2518–2525, 2000<br />
Kupari M: Sydämen vajaatoiminnan syyn ja mekanismin tunnistaminen. Duodecim 113,<br />
943–954, 1997<br />
Kupari M ja Lommi J: Sydämen vajaatoiminta. Kapseli 34, Kansaneläkelaitos ja<br />
Lääkelaitos 2004<br />
Kurabayashi M, Yoshio Y: Editorial. Downregulation of angiotensin II type 1 in heart<br />
failure: a process of adaptation or deterioration. Circulation 95, 1104–1107, 1997<br />
Kurrelmeyer KM, Michael LH, Baumgarten G, Taffet GE, Peschon JJ,<br />
Sivasubramanian N, Entman ML, Mann DL: Endogenous tumor necrosis factor protects<br />
the adult cardiac myocyte against ischemic-induced apoptosis in a murine model of<br />
acute myocardial infarction. <strong>Pro</strong>c Natl Acad Sci 97, 5456–5461, 2000<br />
Leurs R, Bakker RA, Timmerman H: The histamine H3 receptor: from gene cloning to<br />
H3 receptor drugs. Nat Rev Drug Discov 4, 107–120, 2005<br />
Lehtonen J: Angiotensiini II:n reseptorit sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä.<br />
Duodecim 115, 1395-1400, 1999<br />
Levy D, Anderson KM, Savage DD: Echocardiographically detected left ventricular<br />
hypertrophy: prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study. Ann Intern<br />
Med 108, 7-13, 1988<br />
Lilleberg J, Sundberg S, Nieminen MS: Dose-ranging study of a new calcium sensitizer,<br />
levosimendan, in patients with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 26,<br />
S65-S69, 1995<br />
Lilleberg J, Salmenperä M, Mattila S: Effects of a new calcium sensitizer,<br />
levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate<br />
utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur Heart J 19, 660-668, 1998<br />
Lindsey ML, Goshorn DK, Comte-Walters S, Hendrick JW, Hapke E, Zile MR, Schey<br />
K: A multidimensional proteomic approach to identify hypertrophy-associated proteins.<br />
<strong>Pro</strong>teomics 6, 2225–2235, 2006<br />
Lip GY, Gibbs CR: Antiplatelet agents versus control or anticoagulation for heart<br />
failure in sinus rhythm. Cochrane Database Systematic Review CD003333, 2001<br />
Liu L, Wang W, Meng X, Gao J, Wu H, Wang P, Wu W, Wang L, Ma L,Zhang W :<br />
Left ventricular hypertrophy induced by abdominal aortic banding and its prevention by<br />
angiotensin receptor blocker telmisartan--a proteomic analysis. Journal of physiology<br />
and biochemistry, vol. 66, no. 4, 329-338, 2010
95<br />
Lommi J: Sydämen vajaatoiminnan syyt ja ennuste. Kirjassa Sydänsairaudet, ss. 303-<br />
305, 2. uudistettu painos, Toim. Kustannus Oy Duodecim, Kariston Kirjapaino Oy,<br />
Hämeenlinna, 2011<br />
Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J: Task force on betablockers of the European<br />
Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor<br />
blockers. Eur Heart J 25, 1341–1362, 2004a<br />
Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni AP, Dargie H,<br />
Tendera M, Waagstein F,Kjekshus J, Lechat P, Torp-Pedersen C: Expert consensus<br />
document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The<br />
Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 25,<br />
1341–1362, 2004b<br />
Lorell BH, Carabello BA: Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection, and<br />
prognosis. Circulation 102, 470-479, 2000<br />
Mann DL, Deswal D, Bozkurt B, Torre-Amione G: New Therapeutics For Chronic<br />
Heart Failure. Annu Rev Med 53, 59-74, 2002<br />
Mann DL, McMurray JJV, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, Djian J,<br />
Drexler H, Feldman A, Kober L, Krum H, Liu P, Nieminen M, Tavazzi L, van<br />
Veldhuisen DJ, Waldenstrom A, Warren M, Westheim A, Zannad F, Fleming T:<br />
Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure. Results of the<br />
randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation 109, 1594–<br />
1602, 2004<br />
Mann DL, Bristow MR: Mechanisms and models in heart failure: the biomechanical<br />
model and beyond. Circulation 111, 2837–2849, 2005<br />
Massie BM: 15 years of heart-failure trials: what have we learned? Lancet 352, SI29-33,<br />
1998<br />
Matsuda N, Jesmin S, Takahashi Y: Histamine H1 and H2 receptor gene and protein<br />
levels are differentially expressed in the hearts of rodents and humans. J Pharmacol Exp<br />
Ther 309, 786–795, 2004<br />
Matsumori A, Ono K, Sato Y, Shioi T, Nose Y, Sasayama S: Differential modulation of<br />
cytokine production by drugs: implications for therapy in heart failure. J Mol Cell<br />
Cardiol 28, 2491–2499, 1996<br />
McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K: Effects of candesartan in patients with<br />
chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensinconverting-enzyme<br />
inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 362, 767–771, 2003<br />
Messerli FH, Aepfelbacher FC: Hypertension and left-ventricular hypertrophy. Cardiol<br />
Clin 13, 549-557, 1995
96<br />
Metra M, Nardi M, Giubbini R: Effects of short- and long-term carvedilol<br />
administration on rest and exercise hemodynamic variables, exercise capacity and<br />
clinical conditions in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll<br />
Cardiol 24, 1678–1687, 1994<br />
Metra M, Giubbini R, Nodari S, Boldi E, Modena MG, Dei Cas L: Differential effects<br />
of beta-blockers in patients with heart failure: A prospective, randomized, double-blind<br />
comparison of the long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation 102,<br />
546–551, 2000<br />
Moinuddin G, Inamdar MN, Kulkarni KS,Kulkarni C: Modulation of hemodynamics,<br />
endogenous antioxidant enzymes, and pathophysiological changes by Angiotensinconverting<br />
enzyme inhibitors in pressure-overload rats. Hellenic journal of cardiology<br />
vol. 52, no. 3, 216-226, 2011<br />
Moiseyev VS, Päder P, Andrejevs N: Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer,<br />
levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial<br />
infarction: randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart<br />
J 23, 1422-1428, 2002<br />
Mosterd A, D'Agostino RB, Silbershatz H: Trends in the prevalence of hypertension,<br />
antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N Engl J<br />
Med 340, 1221-1227, 1999<br />
Munzel T, Kurz S, Holtz J: Neurohormonal inhibition and hemodynamic unloading<br />
during prolonged inhibition of ANF degradation in patients with severe chronic heart<br />
failure. Circulation 86, 1089–1098, 1992<br />
Narula J, Haider N, Virmani R: Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. N<br />
Engl J Med 335, 1182–1189, 1996<br />
Neuvonen PJ: Diureetit. Kirjassa Farmakologia ja Toksikologia, ss. 579-589, 7.<br />
uudistettu painos, Toim. Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, Gummerus<br />
Kirjapaino Oy, Jyväskylä 2007<br />
Newby DE, McDonagh T, Currie PF: Candoxatril improves exercise capacity in<br />
patients with chronic heart failure receiving angiotensin converting enzyme inhibition.<br />
Eur Heart J 19, 1808–1813, 1998<br />
Nguyen G. The (pro)renin receptor: patophysiological roles in cardiovascular and renal<br />
pathology. Curr Opin Nephrol Hypertens 16, 129–133, 2007<br />
Nieminen MS, Hasenfuss G, Kleber F, Lehtonen L, Mitrovic V, Nyqvist O, Remme W:<br />
Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in<br />
patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 36(6), 1903-1912, 2000
97<br />
Node K, Fujita M, Kitakaze M, Hori M, Liao JK. Short-term statin therapy improves<br />
cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.<br />
Circulation 108, 839–843, 2003<br />
O’Connor CM, Starling RC, Hernandez AF: Effect of nesiritide in patients with acute<br />
decompensated heart failure. N Engl J Med 365, 32-43, 2011<br />
Opie LH: The heart. Physiology from cell to circulation. 3. pianos, Lippincott-Raven<br />
Publishers, Philadelphia 1998<br />
Obinata T, Sato N: Comparative studies on troponin, a Ca2+-dependent regulator of<br />
muscle contraction, in striated and smooth muscles of protochordates. Methods 2011<br />
(artikkeli painossa)<br />
Packer M: Neurohormonal interactions and adaptations in congestive heart failure.<br />
Circulation 77, 721–730, 1988<br />
Packer M: Treatment of chronic heart failure. Lancet 340, 92–95, 1992<br />
Packer M: Multicentre, double-blind, placebo-controlled study of long-term endothelin<br />
blockade with bosentan in chronic heart failure — results of the REACH-1 trial<br />
(Abstrakti) Circulation 98, 1–3, 1998<br />
Packer M, Califf MF, Konstam MA, Krum H, McMurray JJ, Rouleau JL, Swedberg K:<br />
Comparison of Omapatrilat and Enalapril in Patients With Chronic Heart Failure The<br />
Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events<br />
(OVERTURE). Circulation 106, r21–r27, 2002<br />
Parissis JT, Adamopoulos S, Antoniades C: Effects of levosimendan on circulating proinflammatory<br />
cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated<br />
advanced heart failure. Am J Cardiol 93, 1309-1312, 2004<br />
Parissis JT, Panou F, Farmakis D: Effects of levosimendan on markers of left<br />
ventricular diastolic function and neurohormonal activation in patients with advanced<br />
heart failure. Am J Cardiol 96, 423-426, 2005<br />
Patel R, Nagueh SF, Tsybouleva N, Abdellatif M, Lutucuta S, Kopelen HA: Simvastatin<br />
induces regression of cardiac hypertrophy and fibrosis and improves cardiac function in<br />
a transgenic rabbit model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 104,<br />
317–324, 2001<br />
Patten RD, Hall-Porter MR: Small animal models of heart failure: development of novel<br />
therapies, past and present. Circ Heart Fail 2, 138–144, 2009<br />
Pemberton CJ, Raudsepp SD, Yandle TG, Cameron VA, Richards AM: Plasma<br />
cardiotrophin-1 is elevated in human hypertension and stimulated by ventricular stretch.<br />
Cardiovasc Res 68, 109-117, 2005
98<br />
Pearce P, Funder JW: High affinity aldosterone binding sites (type I receptors) in rat<br />
heart. Clin Exp Pharmacol Physiol 14, 859-866, 1987<br />
Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, Basta L, Brown EJ, Cuddy TE, Davis BR,<br />
Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, Klein M, Lamas GA, Packer M, Rouleau J,<br />
Rouleau JL, Rutherford J, Wertheimer JH, Hawkins CM: Effect of Captopril on<br />
Mortality and Morbidity in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial<br />
Infarction. N Engl J Med 327, 669-677, 1992<br />
The Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) Investigators: Effect of<br />
pimobendan on exercise capacity in patients with heart failure: main results from the<br />
pimobendan in congestive heart failure (PICO) trial. Heart 76, 223-231, 1996<br />
Pirat B, Khoury DS, Hartley CJ, Tiller L, Rao L, Schulz DG, Nagueh SF, Zoghbi WA:<br />
A Novel Feature-Tracking Echocardiographic Method for the Quantitation of Regional<br />
Myocardial Function. Journal Of The American College of Cardiology Vol. 51, No. 6,<br />
2008<br />
Parthasarathy HK, Pieske B, Weisskopf M, Andrews CD, Brunel P, Struthers AD,<br />
MacDonald TM: A randomized, double-blind, placebo-controlled study to determine<br />
the effects of valsartan on exercise time in patients with symptomatic heart failure with<br />
preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 11(10), 980-989, 2009<br />
Pitt B, Zannad F, Remme WJ: The effect of spironolactone on morbidity and mortality<br />
in patients with severe heart failure. Random ized Aldactone Evaluation Study<br />
Investigators. N Engl J Med 341, 709–717, 1999<br />
Pua Q, Brassarda P, Javeshghania DM, Iglarza M, Webb RL, Amiria F, Schiffrina EL:<br />
Effects of combined AT1 receptor antagonist/NEP inhibitor on vascular remodeling and<br />
cardiac fibrosis in SHRSP. J Hypertens 26, 322–333, 2008<br />
Rahimtoola SH: Digitalis therapy for patients in clinical heart failure. Circulation 109,<br />
2942–2946, 2004<br />
Reddy DS, Singh M, Ghosh S, Ganguly NK: Role of cardiac renin–angiotensin system<br />
in the development of pressure overload left ventricular hypertrophy in rats with<br />
abdominal aortic constriction. Mol Cell Biochem 155, 1–11, 1996<br />
Remme WJ, Swedberg K: Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart<br />
Failure, European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis and treatment of<br />
chronic heart failure. Eur Heart J 22, 1527–1560, 2001<br />
Ruskoaho H: Atrial natriuretic peptide: synthesis, release, and metabolism. Pharmacol<br />
Rev 44, 479–602, 1992<br />
Safar ME, London GM: Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension:<br />
recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens, 18, 1527-<br />
1535, 2000
99<br />
Sakai S, Miyauchi T, Kobayashi M: Inhibition of myocardial endothelin pathway<br />
improves long-term survival in heart failure. Nature 384, 353–55, 1996<br />
Schlaich MP, Schmieder RE: Left ventricular hypertrophy and its regression:<br />
pathophysiology and therapeutic approach. Focus on treatment by antihypertensive<br />
agents. Am J Hypertens 11, 1394-1404, 1998<br />
Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A: Reversal of left ventricular hypertrophy in<br />
essential hypertension. A meta-analysis of randomised double-blind studies. JAMA<br />
275, 1507-1513, 1996<br />
Schmieder RE, Schlaich MP, Klingbeil AU, Martus P: Update of reversal of left<br />
ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomised<br />
double-blind studies until December 1996) Nephrol Dial Transplant 13, 564-569, 1998<br />
Shibata MC, León H, Chatterley T, Dorgan M, Vandermeer B: Do Calcium Channel<br />
Blockers Increase the Diagnosis of Heart Failure in Patients With Hypertension? Am J<br />
Cardiol 106, 228–235, 2010<br />
Shorofsky SR, Balke CW: Calcium currents and arrhythmias: insight from molecular<br />
biology. Am J Med 110, 127-140, 2001<br />
Skudicky D, Bergmann A, Sliwa K, Candy G, Sareli P: Beneficial effects of<br />
pentoxifylline in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy treated with<br />
angiotensin-converting enzyme inhibitors and carvedilol. Circulation 103, 1083–1088,<br />
2001<br />
Soja AM, Mortensen SA: Treatment of congestive heart failure with coenzymeQ10<br />
illuminated by meta-analyses of clinical trials. Mol Aspects Med 18, S159–S168, 1997<br />
Sola S, Mir MQS, Lerakis S, Tandon N, Khan B: Atorvastatin improves left ventricular<br />
systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure. J Am<br />
Coll Cardiol 47, 332–337, 2006<br />
The SOLVD Investigators: Effect of Enalapril on Survival in Patients with Reduced<br />
Left Ventricular Ejection Fractions and Congestive Heart Failure N Engl J Med 325,<br />
293-302, 1991<br />
Staessen JA, Li Y, Wellner M: Oral renin inhibitors. Lancet 368, 1449 – 1456, 2007<br />
Strey C, Young J, Molyneux S, George P, Florkowski C, Scott R: Endotheliumameliorating<br />
effects of statin therapy and coenzyme Q reductions in chronic heart<br />
failure. Atheroscler 179, 201–206, 2005<br />
Sundberg S, Lilleberg J, Nieminen MS, Lehtonen L: Hemodynamic and neurohormonal<br />
effects of levosimendan, new calcium sensitizer, at rest and during exercise in healthy<br />
men. Am J Cardiol 75, 1061-1066, 1995
100<br />
Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä: Kohonneen verenpaineen hoito.<br />
Duodecim 118, 110 – 126, 2002<br />
Swift L, Martell B, Khatri V, Arutunyan A, Sarvazyan N, Kay M: Controlled regional<br />
hypoperfusion in Langendorff heart preparations. Physiol Meas 29(2), 269-279, 2008<br />
Tachibana H, Cheng HJ, Ukai T: Levosimendan improves LV systolic and diastolic<br />
performance at rest and during exercise after heart failure. Am J Physiol Heart Circ<br />
Physiol 288, H914-H922, 2005<br />
Teiger E, Than V D, Richard L: Apoptosis in pressure-overload induced heart<br />
hypertrophy in the rat. J Clin Invest 97, 2891–2997, 1996<br />
Thomas JD, Popovic ZD: Assesment of left ventricular function by cardiac ultrasound.<br />
Journal Of The American College of Cardiology Vol 48, No. 4, 2006<br />
Torre-Amione G, Bozkurt B,Deswal A, Mann DL: An overview of tumor necrosis<br />
factor a and the failing human heart. Curr Opin Cardiol 14, 206–210, 1999<br />
Torre-Amione G, Young JB, Durand JB: Hemodynamic effects of tezosentan, an<br />
intravenous dual endothelin receptor antagonist, in patients with class III to IV<br />
congestive heart failure. Circulation 103, 973–980, 2001<br />
Tousoulis D, Antoniades C, Bosinakou E, Kotsopoulou M, Tsioufis C, Tentolouris C:<br />
Effects of atorvastatin on reactive hyperaemia and the thrombosis-fibrinolysis system in<br />
patients with heart failure. Heart 91, 27–31, 2005<br />
Trikas A, Antoniades C, Latsios G, et al. Long-term effects of levosimendan infusion<br />
on inflammatory processes and sFas in patients with severe heart failure. Eur J Heart<br />
Fail 8, 804-809, 2006<br />
Tsutamoto T, Wada A, Maeda K: Attenuation of compensation of endogenous cardiac<br />
natriuretic peptide system in chronic heart failure. <strong>Pro</strong>gnostic role of plasma brain<br />
natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular<br />
dysfunction. Circulation 96, 509–516, 1997<br />
Tsutamoto T, Wada A, Maeda K: Angiotensin II type 1 receptor antagonist decreases<br />
plasma levels of tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and soluble adhesion<br />
molecules in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 35, 714–721, 2000<br />
Ukkonen H, Saraste M, Akkila J: Myocardial efficiency during calcium sensitization<br />
with levosimendan: a noninvasive study with positron emission tomography and<br />
echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharm Ther 61, 596–607, 1997<br />
Unger T, Chung O, Csikos T: Angiotensin receptors. J Hypertens 14, S95–103, 1996
101<br />
Vasan RS, Sullivan LM, Roubenoff R: Inflammatory markers and risk of heart failure in<br />
elderly subjects without prior myocardial infarction: the Framingham Heart Study.<br />
Circulation 107, 1486-1491, 2003<br />
Velavan P, Huan Loh P, Clark A, Cleland JG: The cholesterol paradox inheart failure.<br />
Congest Heart Fail 13, 336–341, 2007<br />
Verdecchia P: Pre-clinical and clinical experience of telmisartan in cardiac remodelling.<br />
J Int Med Res 33, 12A–20A, 2005<br />
Verma S, Strauss M: Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. BMJ<br />
329, 1248–1249, 2004<br />
Wambach G, Casals-Stenzel J: Structure-activity relationship of new steroidal<br />
aldosterone antagonists. Comparison of the affinity for mineralocorticoid receptors in<br />
vitro and the antialdosterone activity in vivo. Biochem Pharmacol 32(9), 1479-1485,<br />
1983<br />
Wong M, Staszewsky L, Latini R, Barlera S, Volpi A, Chiang YT, Benza RL, Gottlieb<br />
SO, Kleemann TD, Rosconi F, Vandervoort PM, Cohn JN: Valsartan Benefits Left<br />
Ventricular Structure and Function in Heart Failure: Val-HeFT Echocardiographic<br />
Study. J Am Coll Cardiol 40, 970-975, 2002<br />
Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ: Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed<br />
cell death. <strong>Pro</strong>c Natl Acad Sci 93, 156–160, 1996<br />
Ylitalo P: Verenpainetaudin, angina pectoriksen ja sydämen vajaatoiminnan lääkehoito.<br />
Kirjassa Farmakologia ja toksikologia, ss. 567-593, 6. painos. Toim. Koulu M,<br />
Tuomisto J. Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio 2001<br />
Yokoyama T, Nakano M, Bednarczyk JL, McIntyre BW, Entman M, Mann DL: Tumor<br />
necrosis factor-alpha provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac<br />
myocytes. Circulation 95, 1247–1252, 1997<br />
Yontar OC, Yilmaz MB, Yalta K: Levosimendan in acute and chronic right ventricle<br />
failure. Acta Anaesthesiol Scand 54, 118-119, 2010<br />
Yulin L, Fuminobu I, Shintaro B, Masanori A, Seiji T, Hiroshi A, Shoji S, Jiyoon K,<br />
Hisakazu O, Tsunehiko K, Koichi N, Masafumi K, Masatsugu H: Echocardiographic<br />
assessment of LV hypertrophy and function in aortic banded mice: necropsy validation.<br />
Am J Physiol Heart Circ Physiol 282, H1703-H1708, 2002<br />
Zhang W, Kowal RC, Rusnak F, Sikkink RA, Olson EN, Victor RG: Failure of<br />
calcineurin inhibitors to prevent pressure overload left ventricular hypertrophy in rats.<br />
Circ Res 84, 722-728, 1999
Change language