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Capítulo <strong>40</strong><br />
Vacunas frente a la fiebre tifoidea<br />
MYRON M. LEVINE<br />
Historia<br />
La fiebre tifoidea es una infección aguda<br />
generalizada del sistema reticuloendotelial,<br />
del tejido linfoide intestinal y de la<br />
vesícula biliar, causada por Salmonella<br />
Typhi. La enfermedad clínica presenta<br />
un amplio espectro; las formas más graves se caracterizan<br />
por fiebre alta persistente, molestias abdominales, malestar<br />
general y cefalea. En la era preantibiótica la enfermedad se<br />
prolongaba varias semanas y su tasa de letalidad era del 10-<br />
20% aproximadamente.<br />
Antes del primer cuarto del siglo XIX, la fiebre tifoidea no<br />
se reconocía como una entidad clínica independiente y solía<br />
confundirse con otros síndromes febriles prolongados, especialmente<br />
con el tifus producido por distintas especies de<br />
Rickettsia. No hay acuerdo sobre quién fue el primero en diferenciar<br />
claramente al tifus de la fiebre tifoidea (es decir, similar<br />
al tifus). Los historiadores médicos han expresado sus<br />
distintos puntos de vista sobre quién merece ser reconocido<br />
como responsable de este esclarecimiento clínico. Algunos<br />
lo atribuyen a Huxham (1782), 1 otros a Louis (1829), 2 a<br />
Gerhard (1837) 3 o a Schoenlein (1839). 4 Gerhard, en<br />
Filadelfia, sostuvo que existían dos enfermedades febriles<br />
similares, aunque distintas y claramente diferenciables entre<br />
sí en función de sus características anatomopatológicas; una<br />
de estas enfermedades, la fiebre tifoidea, presentaba importantes<br />
lesiones intestinales. Schoenlein se refirió a dos tipos<br />
distintos de tifus: el “exantemático” y el “abdominal”. Sin<br />
embargo, William Jenner disipó definitivamente las dudas<br />
en torno a este tema. 5,6 En función de sus observaciones<br />
durante las autopsias, ofreció descripciones precisas de las<br />
características clínicas y anatomopatológicas que permitieron<br />
diferenciar claramente las dos enfermedades. Sostuvo<br />
que las lesiones en las placas de Peyer y los ganglios linfáticos<br />
mesentéricos eran características de la fiebre tifoidea y<br />
que nunca se encontraban en el tifus. En 1847 se introdujo<br />
la denominación fiebre entérica, en un intento por reemplazar<br />
la de fiebre tifoidea y así evitar que se confundiera con el<br />
tifus. 7 Aunque esta denominación se usa con frecuencia, de<br />
ninguna manera ha reemplazado los nombres fiebre tifoidea y<br />
paratifoidea en el lenguaje habitual.<br />
William Budd publicó en 1873 un libro, Typhoid Fever:<br />
Its Nature, Mode of Spreading and Prevention, 8 un hito de la<br />
epidemiología pues, años antes de que se identificara el<br />
microorganismo causal, ya afirmaba que la enfermedad era<br />
contagiosa y se transmitía por el agua contaminada con<br />
materia fecal. Eberth (1880) 9 visualizó el bacilo causante en<br />
tejidos obtenidos de pacientes infectados y Gaffky (1884) 10<br />
logró su proliferación en cultivo puro. Conocido antiguamente<br />
como Bacillus typhosus, Eberthella typhosa, Salmonella<br />
typhi y Salmonella typhosa, actualmente se denomina<br />
Salmonella enterica serotipo Typhi (Salmonella Typhi). 11,12<br />
Salmonella Paratyphi A y B también producen fiebre<br />
entérica (fiebre paratifoidea), que en la mayoría de los casos<br />
es clínicamente indistinguible de la fiebre tifoidea. En general,<br />
cuando la fiebre entérica es endémica, en el 90% de los<br />
casos es fiebre tifoidea y el resto es paratifoidea.<br />
Ya en 1896, Pfeiffer y Kolle 13 en Alemania y Wright en<br />
Inglaterra 14 habían desarrollado vacunas de administración<br />
parenteral con S. Typhi inactivado con calor y conservado<br />
en fenol. Wright administró su vacuna (tres dosis a intervalos<br />
de dos semanas) a dos oficiales médicos del ejército de la<br />
India, uno de los cuales a partir de entonces ingirió bacilos<br />
de tifoidea primigenios sin contraer la enfermedad. Después<br />
de esto, Wright probó su vacuna en 2835 voluntarios del<br />
mismo ejército. 15 Si bien las reacciones adversas locales y<br />
generalizadas fueron frecuentes, los resultados se consideraron<br />
lo suficientemente alentadores como para que se decidiera<br />
vacunar a las tropas que partían hacia Sudáfrica para<br />
luchar en la Guerra de los Boer. Las quejas sobre las frecuentes<br />
reacciones adversas hicieron que se suspendiera la<br />
vacunación. Sin embargo, ante la insistencia de Wright, se<br />
formó una comisión investigadora para analizar la información<br />
sobre las reacciones adversas y la eficacia de la vacuna.<br />
Esa comisión llegó a la conclusión de que la vacuna era eficaz<br />
y que su valor para la prevención de la fiebre tifoidea<br />
superaba las desventajas de las reacciones adversas. Por consiguiente,<br />
en la época de la Primera Guerra Mundial la<br />
vacunación frente a la fiebre tifoidea era prácticamente<br />
habitual en el ejército británico.<br />
Importancia de la fiebre tifoidea<br />
Las condiciones sanitarias precarias, la falta de tratamiento<br />
de las aguas y la presencia de portadores crónicos o transitorios<br />
de S. Typhi (que sirven de reservorio de la infección)<br />
<strong>1099</strong>
1100 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
favorecen la transmisión de la fiebre tifoidea. En estas circunstancias,<br />
el agua para consumo puede estar contaminada<br />
con materia fecal humana. En regiones endémicas, la fiebre<br />
tifoidea alcanza su máxima incidencia típicamente en niños<br />
de edad escolar. Es el principal riesgo de enfermedad intestinal<br />
para los niños de países en vías de desarrollo, una vez que<br />
han sobrevivido a los peligros de las infecciones diarreicas y<br />
disentéricas que los afectan durante los primeros cinco años<br />
de vida.<br />
En la era preantibiótica, la fiebre tifoidea era una enfermedad<br />
muy temida pues se asociaba con una mortalidad del<br />
10-20%. Después, cuando en 1948 se comprobó que el cloranfenicol<br />
(y más tarde, algunos otros antibióticos) permitía<br />
tratarla con éxito, con el consiguiente descenso de la letalidad<br />
por debajo del 1%, las vacunas antitifoideas se convirtieron<br />
históricamente en un indicador de la prevalencia de<br />
las cepas de S. Typhi resistentes a los antibióticos. El interés<br />
por estas vacunas disminuyó a medida que fueron apareciendo<br />
antibióticos de administración oral eficaces y de bajo<br />
coste y se reavivaba únicamente cuando aparecían cepas<br />
resistentes que dificultaban el tratamiento. Aproximadamente<br />
a partir de la década de 1990, empezaron a expandirse<br />
en toda Asia y el nordeste de África cepas de S. Typhi<br />
con resistencia codificada por plásmidos a todos los antibióticos<br />
orales, que eran el pilar del tratamiento en las décadas<br />
de 1970 y 1980 (cloranfenicol, trimetoprim-sulfametoxazol y<br />
amoxicilina). 16–22 El surgimiento de fiebre tifoidea resistente<br />
a múltiples antibióticos en la última década del siglo XX<br />
llevó a un aumento en la incidencia de casos graves, hospitalizaciones<br />
y complicaciones, y a una mayor mortalidad por<br />
esta enfermedad. 16–19,22<br />
Información general<br />
Descripción clínica de la fiebre tifoidea<br />
y sus complicaciones más frecuentes<br />
La fiebre tifoidea puede presentar un amplio espectro de<br />
gravedad clínica. La enfermedad clásica en toda su magnitud<br />
comienza con malestar general, anorexia, mialgia, fiebre<br />
que aumenta gradualmente hasta alcanzar los 39-<strong>40</strong>°C,<br />
molestias abdominales y cefalea. 23–25 La tos de tipo bronquitis<br />
es frecuente en la primera etapa de la enfermedad. La fiebre<br />
suele pasar por tres etapas. Al principio aumenta<br />
gradualmente, con incrementos diarios de 0,5-1°C. Después<br />
de 5-7 días, se estabiliza en 39-41°C; sin tratamiento antimicrobiano<br />
adecuado, se mantiene en este nivel durante<br />
aproximadamente 10-14 días. Por último, durante la convalecencia,<br />
disminuye también en forma gradual en un lapso<br />
de varios días. En el período de fiebre continua, aproximadamente<br />
el 20% de los pacientes de raza blanca presenta<br />
exantema (denominado roséola o manchas rosadas), con<br />
máculas sutiles de color salmón de un tamaño de 2-4 mm,<br />
que se blanquean con la presión. Estas manchas rosadas se<br />
observan sobre todo en el tórax, el abdomen y la espalda, y<br />
de ellas se pueden tomar muestras para el cultivo de S.<br />
Typhi. 26 El estreñimiento es típico en jóvenes y adultos,<br />
mientras que los niños pequeños pueden presentar diarrea.<br />
El recuento de leucocitos en sangre periférica de personas<br />
con fiebre tifoidea generalmente es inferior a 4500/mm3 , lo<br />
que ayuda al diagnóstico diferencial. También es común la<br />
trombocitopenia, con un recuento de plaquetas inferior a<br />
80.000/mm 3 . La mayoría de los pacientes presenta disfunción<br />
hepática, detectada por un leve aumento de las transaminasas<br />
séricas. Antes de que existieran los antibióticos del grupo<br />
de las fluoroquinolonas, como ciprofloxacino, alrededor del<br />
10% de los pacientes tratados con los antimicrobianos más<br />
antiguos, como cloranfenicol, trimetoprim-sulfametoxazol o<br />
amoxicilina, sufrían recaídas clínicas, durante las cuales la<br />
enfermedad era mucho más leve.<br />
Dos de las complicaciones más temidas de la fiebre tifoidea,<br />
la perforación y la hemorragia intestinal, son consecuencia<br />
de las graves lesiones intestinales que son un componente<br />
importante de la patología de la infección por S. Typhi. Estas<br />
complicaciones afectan a aproximadamente el 0,5-1% de los<br />
pacientes y son más frecuentes en aquellos que han estado<br />
enfermos durante varias semanas sin recibir el tratamiento<br />
antibiótico adecuado. Otras complicaciones menos frecuentes<br />
son la hepatitis, el empiema, la osteomielitis y la psicosis.<br />
Menos frecuente todavía son la artritis, la meningitis, la miocarditis<br />
y el empiema de la vesícula biliar. En Indonesia es<br />
común una forma muy grave de fiebre tifoidea caracterizada<br />
por disfunción cerebral, con obnubilación, delirio o coma y<br />
conmoción. 27 La tasa de letalidad de esta forma de la enfermedad<br />
supera el 20%, a menos que se administren corticosteroides<br />
además de los antibióticos apropiados. 27<br />
Si bien los lactantes pueden presentar formas clínicas graves<br />
de fiebre tifoidea, la bacteriemia por S. Typhi en niños de<br />
menos de 2 años a menudo es sorprendentemente leve y clínicamente<br />
no se reconoce como fiebre entérica. 28,29<br />
Alrededor del 2-5% de los pacientes que padecen fiebre<br />
tifoidea, según variables como la edad y el sexo, se convierten<br />
en portadores crónicos del microorganismo en la vesícula<br />
biliar. 30,31 Menos frecuente es la colonización renal crónica.<br />
Bacteriología<br />
La clasificación taxonómica del género Salmonella continúa<br />
evolucionando y causa considerable confusión. Originalmente<br />
se basaba en la relación con síndromes clínicos definidos. La<br />
clasificación serológica de Kauffman-White consideró especie<br />
a cada serotipo O:H específico y no tardó en hacerse engorrosa.<br />
En 1980, la Lista Aprobada incluyó cinco especies: S.<br />
enteritidis, S. typhi, S. typhimurium, S. cholerasuis y S. arizonae.<br />
32 La clasificación más reciente, basada en la relación con<br />
el ADN y el análisis molecular, reduce el género Salmonella a<br />
dos especies: S. enterica y S. bongori. Salmonella enterica se subdivide<br />
a la vez en subespecies que se designan con números<br />
romanos. 11,12,33 Los serotipos dentro de la subespecie S. enterica<br />
I se siguen designando casi siempre por su antigua denominación<br />
de género y especie. Así por ejemplo, para evitar confusiones,<br />
en la mayoría de las publicaciones internacionales de<br />
microbiología, infectología, epidemiología y vacunología se<br />
sigue llamando Salmonella typhi o Salmonella Typhi a S. enterica<br />
serotipo Typhi. Ateniéndonos a la clasificación más actual, en<br />
el presente capítulo utilizaremos la denominación S. Typhi.<br />
Desde el punto de vista serológico, S. Typhi pertenece al<br />
grupo D del género Salmonella debido a sus antígenos lipopolisacáridos<br />
(LPS) O 9 y 12. 34 Es un bacilo móvil que lleva en<br />
sus flagelos peritricos el antígeno flagelar (H) d, que también<br />
se encuentra en aproximadamente otros 80 bioserotipos de<br />
Salmonella. 34 Ocasionalmente se han aislado en Indonesia<br />
cepas con flagelos que contienen otros antígenos (j y z66). 35,36
Las cepas aisladas recientemente de pacientes expresan en su<br />
superficie una cápsula polisacárida, el antígeno Vi (denominado<br />
así por su virulencia). 34,37–<strong>40</strong> El antígeno Vi es un homopolímero<br />
del ácido N-acetil galacturónico 41–43 y su presencia<br />
impide que los anticuerpos anti-O se unan al antígeno O. 38<br />
Como se verá más adelante, existen pruebas de que los antígenos<br />
O, Vi y H están involucrados en la protección que confieren<br />
ciertas vacunas antitifoideas.<br />
En lo que respecta a la microbiología clínica, S. Typhi es<br />
notoriamente más homogénea que otras especies de Salmonella.<br />
Rara vez muestra variabilidad bioquímica o serológica.<br />
Una excepción a esto es el pequeño porcentaje de cepas<br />
aisladas en Indonesia que contienen el antígeno flagelar j o<br />
z66, en lugar del d. Anteriormente, sólo el lisotipado con bacteriófagos<br />
virulentos permitía diferenciar cepas provenientes<br />
de distintas zonas geográficas. Desde hace algún tiempo,<br />
varias técnicas epidemiológicas moleculares, como la electroforesis<br />
en gel de campo pulsado y el ribotipado, permiten diferenciar<br />
cepas de S. Typhi de distintos orígenes. 44–49<br />
Salmonella Typhi no fermenta la lactosa; produce sulfuro<br />
de hidrógeno (H 2 S) pero no gas. Por consiguiente, las colonias<br />
sospechosas se ponen de manifiesto en medios que<br />
habitualmente contienen lactosa, como agar Salmonella-shigella<br />
o agar de MacConkey, como colonias sin lactosa. El<br />
patrón bioquímico en agar triple azúcar-hierro es bastante<br />
característico: presenta un fondo ácido sin gas, una superficie<br />
inclinada alcalina y evidente producción de H 2 S. Las<br />
cepas recién aisladas típicamente se aglutinan con el antígeno<br />
Vi, pero no necesariamente con el antisuero del grupo<br />
D. Sin embargo, si las bacterias se hierven para eliminar la<br />
cápsula Vi, inmediatamente se produce una reacción frente<br />
al antisuero del grupo D.<br />
Se ha descifrado la secuencia completa del genoma de<br />
4.809.037 pb de la cepa CT 18 de S. Typhi resistente a múltiples<br />
antibióticos. 50 Alrededor del 70-80% de la estructura<br />
central del genoma está formada por genes similares en<br />
secuencia y orden a los de Escherichia coli y otras especies del<br />
género Salmonella. A lo largo de esta estructura central, se<br />
intercalan grupos de genes específicos de S. enterica y S.<br />
Typhi (es decir, genes ausentes en S. Typhimurium y en otros<br />
subtipos de S. enterica) y más de 200 pseudogenes (incluidos<br />
varios que intervienen en la virulencia de S. Typhimurium).<br />
Además del plásmido de 218.150 pb que codifica para la<br />
resistencia a los antibióticos, se ha identificado otro plásmido<br />
de 106.516 pb que muestra una derivación común con<br />
el plásmido de virulencia pFra de Yersinia pestis. 50,51<br />
Patogenia<br />
Patogenia de la fiebre tifoidea aguda<br />
Salmonella Typhi y S. Paratyphi A y B son bacterias altamente<br />
invasoras que atraviesan la mucosa intestinal de los<br />
seres humanos de manera rápida y eficiente hasta llegar al<br />
sistema reticuloendotelial, donde, tras un período de incubación<br />
de 8-14 días, desencadenan una enfermedad generalizada.<br />
52 S. Typhi es un patógeno que se adapta bien al<br />
hospedador. Los seres humanos son el único hospedador<br />
natural y el reservorio de la infección.<br />
Nuestros conocimientos de la patogenia de la fiebre tifoidea<br />
provienen de cuatro fuentes: 1) observaciones clínico-patológicas<br />
en seres humanos, 53,54 2) estudios con voluntarios, 55 3) estu-<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1101<br />
dios en chimpancés 56,57 y 4) analogías extraídas de la infección<br />
por S. Typhimurium y S. Enteritidis en ratones (el modelo del<br />
“ratón tifoideo”). 58,59 A continuación se resumen los probables<br />
pasos de la patogenia de la infección por S. Typhi en seres<br />
humanos.<br />
Los hospedadores humanos susceptibles ingieren los<br />
microorganismos causales con el agua o los alimentos contaminados.<br />
La cantidad de bacilos ingeridos y el vehículo de la<br />
ingestión influyen notablemente en la tasa de ataque y también<br />
en el período de incubación. Dosis de 10 9 y 10 8 de S.<br />
Typhi patógeno ingeridas en 45 ml de leche desnatada indujeron<br />
la enfermedad clínica en el 98% y el 89% de los voluntarios<br />
respectivamente. Del 28% al 55% de los voluntarios<br />
que ingirieron dosis de 10 5 microorganismos presentaron la<br />
enfermedad, mientras que no la presentó ninguno de los<br />
catorce que ingirieron dosis de 10 3 microorganismos. 55<br />
Una vez que los bacilos ingeridos pasan a través del<br />
píloro y llegan al intestino delgado, atraviesan rápidamente<br />
el epitelio mucoso para alcanzar la lámina propia mediante<br />
dos mecanismos alternativos. Uno de estos mecanismos<br />
invasores consiste en la absorción activa de los bacilos por<br />
las células M, 60–62 las células epiteliales en forma de cúpula<br />
que recubren las placas de Peyer y demás tejido linfoide<br />
organizado del intestino. Desde allí, penetran en las células<br />
mononucleares y dendríticas del tejido linfoide subyacente.<br />
Se cree que el segundo mecanismo de invasión, bien diferente,<br />
consiste en la internalización de los bacilos por los<br />
enterocitos, desde donde ingresan en las vacuolas unidas a<br />
la membrana que atraviesan la célula y finalmente liberan<br />
las bacterias en la porción basal del enterocito, sin destruirlo.<br />
Takeuchi documentó de forma muy descriptiva por<br />
microfotografía electrónica el paso similar de S. Typhimurium<br />
a través de la mucosa intestinal. 63 También se ha sugerido una<br />
tercera vía de ingreso paracelular. 64<br />
Al llegar a la lámina propia del hospedador no inmune,<br />
los bacilos de la fiebre tifoidea generan una entrada de<br />
macrófagos que los ingieren, pero que en general no son<br />
capaces de matarlos. Aparentemente, algunos bacilos permanecen<br />
en los macrófagos del tejido linfoide del intestino<br />
delgado. Otros pasan a los ganglios linfáticos mesentéricos,<br />
donde siguen multiplicándose y son ingeridos por los macrófagos.<br />
Se cree que poco tiempo después de la invasión de la<br />
mucosa intestinal, sobreviene una bacteriemia primaria en<br />
la cual células fagocíticas fijas del sistema reticuloendotelial<br />
filtran los microorganismos de S. Typhi de la circulación. Se<br />
supone que en esta primera etapa los bacilos llegan al<br />
torrente sanguíneo principalmente en la linfa que proviene<br />
de los ganglios mesentéricos, para llegar al conducto torácico<br />
y finalmente a la circulación general. Cabe la posibilidad<br />
de que si se ingiere una gran cantidad de bacilos que<br />
después invaden ampliamente la mucosa intestinal, se produzca<br />
una diseminación rápida y directa en el torrente sanguíneo.<br />
Como consecuencia de esta bacteriemia primaria, el<br />
patógeno alcanza rápidamente un refugio intracelular en los<br />
órganos del sistema reticuloendotelial, donde reside durante<br />
el período de incubación (generalmente de 8 a 14 días)<br />
hasta que comienza la fiebre tifoidea clínica.<br />
La enfermedad clínica se acompaña de una bacteriemia<br />
“secundaria” bastante prolongada. En su estudio sobre pruebas<br />
de provocación con S. Typhi administradas a voluntarios,<br />
Hornick y colaboradores comunicaron que un voluntario que<br />
comenzó con un ciclo de siete días con cloranfenicol oral sólo
1102 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
un día después de haber ingerido una cepa patógena de S.<br />
Typhi presentó la enfermedad clínica a los nueve días de haber<br />
suspendido el antibiótico. 55 Este estudio muestra que los bacilos<br />
han alcanzado su refugio intracelular dentro de las 24 horas<br />
siguientes a la ingestión.<br />
El antígeno Vi es un factor de virulencia. 37,<strong>40</strong>,65 Felix y Pitt,<br />
que lo describieron por primera vez y le dieron su nombre,<br />
mostraron que el antígeno Vi aumentaba la patogenicidad de<br />
S. Typhi en ratones. 37,65 Prácticamente todas las cepas recién<br />
aisladas de pacientes tienen esta cápsula polisacárida. Tanto<br />
las observaciones epidemiológicas como los estudios en seres<br />
humanos confirman que las cepas de S. Typhi que tienen este<br />
antígeno son más virulentas que las que no lo tienen. 55<br />
Patogenia de la colonización crónica por S. Typhi<br />
Durante la bacteriemia primaria que sigue a la ingestión de<br />
los bacilos de fiebre tifoidea y su diseminación en el sistema<br />
reticuloendotelial, los microorganismos también llegan a la<br />
vesícula biliar, órgano por el que S. Typhi tiene una predilección<br />
especial. Estos bacilos, tras ser inoculados por vía<br />
intravenosa a conejos, aparecieron rápidamente en la vesícula<br />
biliar de estos animales. 66,67 S. Typhi se puede cultivar<br />
fácilmente a partir de la bilis o el líquido duodenal que contenga<br />
bilis de personas con fiebre tifoidea aguda. 68–70 La<br />
infección vesicular se cronifica, aproximadamente, en el 2-5%<br />
de los casos. 30,31 El sexo femenino y la mayor edad en el<br />
momento de la infección aguda aumentan la probabilidad de<br />
colonización crónica, características epidemiológicas similares<br />
a las de la colecistopatía. La infección tiende a hacerse<br />
crónica en personas con alguna colecistopatía preexistente<br />
en el momento de la infección aguda por S. Typhi.<br />
Diagnóstico<br />
Diagnóstico bacteriológico<br />
El diagnóstico de fiebre tifoidea se confirma al aislar S. Typhi<br />
en una muestra clínica adecuada. Por motivos de practicidad<br />
y de relativa facilidad de acceso, se recomienda realizar múltiples<br />
hemocultivos de pacientes con signos clínicos que<br />
hacen sospechar la enfermedad. La tasa de aislamiento de S.<br />
Typhi en hemocultivos depende de muchos factores, como el<br />
volumen de sangre cultivada, la relación entre el volumen de<br />
sangre y el volumen del medio de cultivo (que debe ser por<br />
lo menos de 1:8), la inclusión de sustancias anticomplemento<br />
en el medio (como polianetolsulfonato de sodio o<br />
bilis) y si el paciente ya ha recibido antibióticos a los cuales<br />
S. Typhi es sensible. Con tres hemocultivos de 5 ml, se aísla<br />
S. Typhi en alrededor del 70% de los casos sospechosos.<br />
El método de referencia para la confirmación bacteriológica<br />
de la fiebre tifoidea es el cultivo de médula ósea, que es<br />
positivo en el 85-96% de los casos, aunque el paciente ya haya<br />
recibido antibióticos. 26,71 En la década de 1980 despertaba<br />
gran interés la prueba de la cápsula de gelatina unida a un hilo<br />
que se introducía hasta el duodeno para obtener líquido duodenal<br />
con bilis para cultivo. 68–70,72 La combinación de esta<br />
prueba con dos hemocultivos generalmente tiene una sensibilidad<br />
para la confirmación bacteriológica igual a la del cultivo<br />
de médula ósea y no es agresiva como este último. 68<br />
Los coprocultivos permiten aislar el microorganismo en<br />
sólo el 45-65% de los casos y en un porcentaje algo mayor<br />
en niños. 70<br />
Diagnóstico serológico de la fiebre tifoidea<br />
Se ha intentado el diagnóstico serológico desde fines del siglo<br />
XIX, cuando Widal y Sicard (1896), 73 entre otros, 74,75 mostraron<br />
que el suero de pacientes con fiebre tifoidea aglutinaba los<br />
bacilos de esta enfermedad. La prueba de Widal, que aún hoy<br />
se practica en muchas regiones, requiere identificar aglutininas<br />
en el suero del paciente y puede realizarse con antígeno<br />
en tubos o en portaobjetos. La prueba suele ser más precisa en<br />
tubos. Cuando se selecciona cuidadosamente el antígeno, se<br />
pueden medir selectivamente los anticuerpos tanto anti-O<br />
como anti-H. Si se usa la cepa de S. Typhi O901, que carece<br />
de los antígenos flagelares y Vi, se pueden medir selectivamente<br />
los anticuerpos anti-O. Para detectar anticuerpos contra<br />
el antígeno H (d) apropiado, se selecciona una cepa como<br />
S. Virginia, que tiene el mismo antígeno flagelar (d) que S.<br />
Typhi, pero que no comparte con esta especie ninguno de los<br />
antígenos somáticos O. 76 La mayoría de los pacientes con fiebre<br />
tifoidea tiene altas concentraciones de anticuerpos anti-O<br />
y anti-H al comienzo de la enfermedad clínica. 76,77 Anderson78,79<br />
y Anderson y Gunnell80 han recalcado la importancia<br />
y la utilidad de las concentraciones del antígeno H para el<br />
diagnóstico serológico. Sin embargo, algunos han sostenido<br />
que los anticuerpos anti-H son demasiado prevalentes en<br />
adultos que residen en zonas endémicas como para que su<br />
determinación sea útil para este grupo etario. 76 En cambio,<br />
puede serlo para niños menores de 10 años residentes en zonas<br />
endémicas y para personas de cualquier edad residentes en<br />
zonas no endémicas. La prueba de Widal carece de valor para<br />
personas que han recibido por vía parenteral vacunas elaboradas<br />
con microbios enteros inactivados. Ha resurgido el interés<br />
por la prueba de detección de aglutininas O de S. Typhi en<br />
portaobjetos, incluso para adultos residentes en zonas endémicas.<br />
81 También han aparecido varios equipos relativamente<br />
simples de diagnóstico serológico para la detección de anticuerpos<br />
contra el antígeno O de S. Typhi y contra un antígeno<br />
que es una proteína de la membrana externa de 50 kDa. 82–84<br />
Las concentraciones de anticuerpos anti-Vi se pueden<br />
determinar con pruebas serológicas que se basan en el antígeno<br />
Vi altamente purificado. 85–87 Si bien estas pruebas,<br />
como la hemaglutinación pasiva, 85 el enzimoinmunoanálisis<br />
(ELISA) 87 y el radioinmunoanálisis, son prácticas para<br />
identificar portadores crónicos de S. Typhi, que generalmente<br />
tienen concentraciones bastante elevadas de anticuerpos<br />
anti-Vi, no lo son para diagnosticar la fiebre tifoidea<br />
aguda, ya que sólo una minoría de pacientes con infección<br />
aguda tiene niveles detectables de anticuerpos anti-Vi.<br />
Métodos rápidos de inmunoanálisis<br />
A través de los años, se han hecho varios intentos por desarrollar<br />
pruebas que detecten antígenos o ácido nucleico de S.<br />
Typhi en sangre, orina o líquidos corporales y que sirvan para<br />
el diagnóstico rápido de la fiebre tifoidea. 88–99 Salvo escasas<br />
excepciones, todas estas pruebas han tenido resultados desalentadores<br />
y no han justificado el entusiasmo de los primeros<br />
estudios. Los inmunoanálisis se basan en la detección de antígenos<br />
de S. Typhi O, Vi u otros en sangre u orina mediante<br />
coaglutinación, ELISA o contrainmunoelectroforesis, mientras<br />
que los métodos de reacción en cadena de la polimerasa<br />
o sondas de ADN se orientan a multiplicar e hibridizar los<br />
genes de S. Typhi con sondas marcadas para genes específicos.<br />
Se aspira a que estas pruebas sean más sensibles, prácti-
cas, rápidas y de menor coste que los cultivos bacteriológicos,<br />
pero igualmente específicas. Lamentablemente, hasta la<br />
fecha ninguna ha satisfecho adecuadamente estos objetivos,<br />
por lo que una prueba satisfactoria, apta para reemplazar los<br />
cultivos bacteriológicos, continúa siendo un objetivo loable,<br />
pero difícil de alcanzar.<br />
Epidemiología<br />
Características epidemiológicas básicas<br />
Los seres humanos son el único reservorio de la infección por<br />
S. Typhi y el único hospedador natural. La infección se transmite<br />
cuando un hospedador susceptible ingiere alimentos o<br />
agua contaminados con materia fecal. En cambio, el contagio<br />
de persona a persona por contacto directo es extremadamente<br />
raro. Debido a estas características epidemiológicas, la fiebre<br />
tifoidea es, por antonomasia, la enfermedad infecciosa cuyo<br />
contagio se relaciona con las condiciones sanitarias y la calidad<br />
del agua para consumo. Puede ser muy prevalente en<br />
ámbitos con condiciones precarias de sanidad e higiene alimentaria.<br />
La incidencia máxima se alcanza generalmente<br />
donde el agua que consumen grandes poblaciones está contaminada<br />
con materia fecal. Hacia finales del siglo XIX esto ocurría<br />
en la mayoría de las grandes ciudades de los EE.UU. y<br />
Europa occidental, donde el agua se distribuía por una red de<br />
cañerías, pero sin tratar. 100 Las fuentes del agua (generalmente<br />
los ríos) también eran el lugar donde desaguaban las cloacas de<br />
las ciudades. Así aumentaba la transmisión de la fiebre tifoidea,<br />
haciendo que ésta fuera altamente endémica en las grandes<br />
ciudades de los EE.UU. y Europa. Cuando a principios del<br />
siglo XX se empezó a tratar el agua con filtros de arena y cloración,<br />
la incidencia de la fiebre tifoidea cayó bruscamente en<br />
las grandes ciudades de los EE.UU., aunque seguía habiendo<br />
muchos portadores crónicos de S. Typhi. 100,101 La fiebre tifoidea<br />
continúa siendo endémica en la mayor parte de las regiones<br />
menos desarrolladas del mundo, incluidos muchos países<br />
de África, Asia y América Latina, donde todavía se produce la<br />
contaminación fecal del agua para consumo.<br />
Incidencia y prevalencia<br />
En las zonas endémicas, la incidencia de la fiebre tifoidea<br />
sigue un patrón característico relacionado con la edad: es<br />
baja en niños de menores de dos años, máxima en niños y<br />
jóvenes en edad escolar (de 5 a 19 años) y baja en adultos<br />
de más de 35 años. La baja incidencia en los niños pequeños<br />
se relaciona en parte con una menor exposición a los<br />
vehículos de transmisión. Sin embargo, hay estudios que<br />
sugieren que la infección de niños menores de 2 años podría<br />
ser mucho más frecuente de lo informado anteriormente,<br />
porque la infección por S. Typhi en lactantes a menudo se<br />
manifiesta clínicamente como una enfermedad leve o atípica,<br />
aunque exista bacteriemia. 28,29<br />
Se supone que en los países en vías de desarrollo con condiciones<br />
precarias de eliminación de residuos humanos y contaminación<br />
generalizada del agua para consumo, el agua es el<br />
vehículo de transmisión más frecuente, y por lo general, se<br />
ingiere escasa cantidad de microorganismos. Por ello, se cree<br />
que por cada caso de enfermedad clínica existen múltiples<br />
infecciones asintomáticas y leves. En cambio, en los países<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1103<br />
más desarrollados con buenas condiciones sanitarias, la fiebre<br />
tifoidea se transmite cuando portadores crónicos contaminan<br />
los alimentos que serán los vehículos de transmisión, debido<br />
a un fallo en las prácticas adecuadas de higiene personal y alimentaria.<br />
En estos brotes epidémicos de transmisión alimentaria<br />
proveniente de una fuente común, se cree que<br />
generalmente se ingiere un volumen relativamente grande de<br />
microorganismos, por lo que las tasas de ataque son altas; en<br />
estas condiciones, hay menos casos asintomáticos.<br />
Es difícil cuantificar la magnitud del problema de la fiebre<br />
tifoidea en todo el mundo, pues el cuadro clínico se confunde<br />
con el de muchas otras infecciones febriles y en la<br />
mayor parte de las zonas menos desarrolladas del mundo no<br />
se efectúa regularmente la confirmación bacteriológica del<br />
diagnóstico. 102–104 Sin embargo, durante varios ensayos<br />
sobre el terreno con vacunas realizados durante la década de<br />
1980 en América Latina, Asia y África, se pudo confirmar<br />
la incidencia de la fiebre tifoidea en los individuos no vacunados<br />
del grupo control durante varios años de vigilancia.<br />
En estos estudios se registraron altas tasas anuales de incidencia,<br />
como 810 casos por cada 10 5 habitantes en<br />
Indonesia, 653 por cada 10 5 en Nepal, 442 por cada 10 5 en<br />
Sudáfrica y 227 por cada 10 5 en Chile. 105–108<br />
Los estudios seroepidemiológicos que determinaron la<br />
prevalencia de anticuerpos frente al antígeno H de S. Typhi<br />
han sido de gran utilidad para cuantificar la prevalencia de<br />
la fiebre tifoidea en distintas zonas geográficas, 76,102,109 aunque<br />
no son muy utilizados.<br />
La fiebre tifoidea como problema sanitario<br />
Se ha estimado que se producen anualmente en todo el<br />
mundo más de 33 millones de casos y más de 500.000 muertes<br />
por fiebre tifoidea. 102,103,110 Según los datos de vigilancia<br />
derivados de la cuantificación de la incidencia de la fiebre<br />
tifoidea en los grupos de referencia de ensayos sobre el<br />
terreno a gran escala con vacunas antitifoideas, la incidencia<br />
anual oscila de 227 a 810 casos por cada 10 5 habitantes<br />
en regiones donde la enfermedad es endémica. 105–108<br />
En España, en el año 2004 se notificó un total de 102<br />
casos de fiebre tifoidea y paratifoidea (tasa de 0,26 por<br />
100.000 habitantes). 110a<br />
El riesgo de presentar fiebre tifoidea y los beneficios de<br />
una vacuna inocua, efectiva, de bajo coste y fácil de administrar<br />
serían particularmente altos para tres poblaciones:<br />
los niños residentes en regiones endémicas, 28,76,111–113 los<br />
viajeros y militares de países industrializados que visitan<br />
zonas endémicas en países menos desarrollados 114–117 y el<br />
personal de laboratorios de microbiología clínica. 118–120<br />
Según estudios seroepidemiológicos realizados en Perú y<br />
Chile, del 50% al 80% de los jóvenes de 15 a 19 años tienen<br />
evidencia serológica de infección previa por S. Typhi. 76,102,109<br />
En zonas endémicas, la fiebre tifoidea es una causa importante<br />
de absentismo escolar y laboral. Los gastos directos<br />
relacionados con hospitalizaciones y medicamentos elevan<br />
aún más los costes de la atención sanitaria relacionada con<br />
esta enfermedad. 121 En regiones donde difícilmente las condiciones<br />
sanitarias y el tratamiento del agua para consumo<br />
mejorarán en un futuro cercano, una vacuna segura que proporcionara<br />
protección a largo plazo sería especialmente<br />
beneficiosa en relación con su coste, pues la inversión inicial<br />
en inmunización aseguraría muchos años de protección.
1104 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
Como la fiebre tifoidea alcanza su incidencia máxima entre<br />
niños de edad escolar (una población “cautiva” en muchos<br />
países), un programa escolar de vacunación escolar podría<br />
beneficiar a esta población de alto riesgo. 122–124<br />
Los habitantes de países industrializados que viajan a países<br />
menos desarrollados donde la fiebre tifoidea es endémica<br />
tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad. 102,114–117 Los<br />
viajeros a regiones endémicas probablemente tienen un<br />
riesgo especial, ya que no han adquirido la inmunidad de base<br />
que gran parte de la población local ha desarrollado como<br />
consecuencia de las múltiples infecciones asintomáticas.<br />
América del Sur y el subcontinente indio han sido las zonas<br />
de mayor riesgo para los viajeros de los EE.UU. 115 Desde<br />
1990, las cepas originarias de Asia y el noreste de África se<br />
han hecho cada vez más resistentes a muchos antibióticos clínicamente<br />
importantes, como cloranfenicol, amoxicilina y<br />
trimetoprima-sulfametoxazol. 21,103,125 En el sudeste asiático y<br />
algunas otra regiones está surgiendo la resistencia parcial a<br />
ciprofloxacino y otras fluoroquinolonas. 126<br />
Recientemente se ha tomado conciencia de que los técnicos<br />
de laboratorios de microbiología, en especial de<br />
microbiología clínica, constituyen un grupo de alto riesgo<br />
para la fiebre tifoidea. Una revisión efectuada por los<br />
Centros para el control y la prevención de enfermedades<br />
(Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 120 de<br />
EE.UU. reveló que un 11,2% de los casos esporádicos (es<br />
decir, no relacionados con brotes epidémicos) de fiebre<br />
tifoidea declarados en los EE.UU. en un período de 33<br />
meses afectó a técnicos de laboratorio. Estos técnicos procesan<br />
para cultivo muestras fecales y sanguíneas que contienen<br />
S. Typhi antes de que se haya reconocido la presencia<br />
en ellas de este patógeno. La predilección de la enfermedad<br />
por los técnicos de laboratorio sugiere que, en estas circunstancias<br />
especiales, la enfermedad puede transmitirse en<br />
forma de aerosol o por contacto directo. En condiciones más<br />
naturales, la infección no se transmite por contacto, por lo<br />
que la observación anterior sobre la posible transmisión por<br />
contacto directo podría deberse a que en el laboratorio el<br />
microorganismo está presente en un cultivo puro.<br />
Inmunización pasiva<br />
No se realiza la prevención pasiva de la fiebre tifoidea o<br />
paratifodea con antisueros o inmunoglobulinas.<br />
Inmunización activa<br />
Por motivos tanto históricos como prácticos, las diversas<br />
vacunas antitifoideas que se han evaluado en ensayos clínicos<br />
y las pocas que han sido aprobadas se pueden agrupar en<br />
tres categorías:<br />
1. Vacunas que ya no se usan o ya no se investigan<br />
2. Vacunas actualmente comercializadas en diversos<br />
países como productos aprobados<br />
3. Futuras vacunas, actualmente en evaluación clínica<br />
activa<br />
Para facilitar la revisión, todas las vacunas antitifoideas<br />
antiguas, actuales y futuras se pueden clasificar en cinco grupos<br />
amplios.<br />
1. Vacunas de células enteras inactivadas de administración<br />
parenteral<br />
2. Vacunas de subunidades de administración parenteral<br />
o en aerosol<br />
3. Vacuna de células enteras inactivadas de administración<br />
oral<br />
4. Vacunas de cepas de S. Typhi atenuadas de administración<br />
oral<br />
5. Vacunas conjugadas de polisacáridos y proteínas<br />
transportadoras<br />
Vacunas antiguas actualmente fuera de uso<br />
Algunas de las vacunas que se mencionan en esta sección han<br />
sido usadas de forma bastante generalizada en algún<br />
momento. Otras vacunas aquí citadas no avanzaron más allá<br />
de los ensayos clínicos preliminares o las pruebas de campo a<br />
gran escala porque resultaron menos seguras, menos inmunógenas<br />
o menos eficaces que otras o porque eran difíciles de<br />
elaborar (p. ej., pérdida de potencia tras la liofilización). 127,128<br />
Vacunas de células enteras inactivadas<br />
de administración parenteral<br />
Vacuna inactivada con alcohol. En la década de 19<strong>40</strong> Felix<br />
desarrolló el prototipo de vacuna inactivada con alcohol y<br />
publicó datos experimentales que indicaban que el tratamiento<br />
con alcohol de S. Typhi era más adecuado para preservar el antígeno<br />
Vi, pues permitía elaborar una vacuna superior a la inactivada<br />
con calor y conservada en fenol, según lo demostraba su<br />
ensayo en ratones. 129,130 Durante algunos años, esta vacuna<br />
reemplazó la inactivada con calor y conservada en fenol que se<br />
usaba habitualmente en las Fuerzas Armadas Británicas.<br />
Vacuna inactivada con formol y conservada en fenol. Esta<br />
vacuna, cuya eficacia fue evaluada en un ensayo sobre el<br />
terreno comparativo, 131 se preparaba inactivando S. Typhi<br />
con formol y se conservaba en fenol.<br />
Vacuna inactivada con acetona y desecada. Esta vacuna se<br />
desarrolló cuando se comprobó que la inactivación con acetona<br />
conservaba el antígeno Vi (lo que la hizo más eficaz en<br />
pruebas de protección en ratones) y hacía la vacuna más<br />
estable para su almacenamiento a largo plazo. 132–134 Para<br />
elaborarla, se precipita e inactiva S. Typhi con acetona y el<br />
preparado resultante se deseca o liofiliza. 133 El proceso de<br />
fabricación de esta vacuna es mucho más complejo que el de<br />
la vacuna inactivada con calor y conservada en fenol. Por<br />
este motivo ya no se produce, aunque varios laboratorios la<br />
fabricaban hasta la década de 1990 (p. ej., Wyeth, que elaboraba<br />
una preparación liofilizada que se utilizaba en las<br />
Fuerzas Armadas de los EE.UU.).<br />
Vacunas de células enteras inactivadas<br />
de administración oral<br />
Ya en la década de 1920 Besredka135,136 defendió el uso de las<br />
vacunas orales preparadas con cepas inactivadas o atenuadas<br />
de S. Typhi para generar “inmunidad local”. En las décadas<br />
de 1960 y 1970, se realizaron varios ensayos sobre el terreno<br />
a gran escala137–143 y estudios experimentales con pruebas de<br />
provocación en voluntarios144 para evaluar la eficacia de las<br />
vacunas orales con células enteras inactivadas, por entonces<br />
de venta y uso muy difundidos en Europa, como la vacuna<br />
inactivada con acetona y la inactivada con formol.
Vacunas de subunidades de administración<br />
parenteral o en aerosol<br />
Se han realizado muchos intentos de preparar extractos de S.<br />
Typhi o inactivar el microorganismo por ultrasonidos y de purificar<br />
antígenos para usarlos en vacunas parenterales. De las distintas<br />
subunidades usadas como agentes inmunizantes (a las que<br />
en la década de 1960 se denominaba vacunas “químicas”), se<br />
evaluó la eficacia en ensayos sobre el terreno comparativos (o<br />
estudios con voluntarios) de las que se enumeran a continuación:<br />
1. Vacunas de extractos congelados145 2. Vacunas de extractos tripsinizados146 3. Vacunas de LPS purificados (método de extracción<br />
con agua caliente y fenol) 147<br />
4. Vacuna con el polisacárido Vi purificado y desnaturalizado148,149<br />
También se evaluó la eficacia en un ensayo sobre el terreno<br />
comparativo de una vacuna química del tipo de las de extractos<br />
tripsinizados, administrada en forma de aerosol. 137<br />
Vacunas de extractos congelados y descongelados. En un<br />
ensayo sobre el terreno comparativo que se realizó en<br />
Polonia 150 se evaluó la eficacia de una vacuna parenteral<br />
elaborada por el método de Grasset. 145<br />
Vacunas de extractos tripsinizados. En ensayos sobre el<br />
terreno efectuados en la Unión Soviética y Polonia se evaluó<br />
la eficacia de varias vacunas de extractos tripsinizados, 131,150,151<br />
elaboradas con el método de Topley y colaboradores. 146<br />
Vacunas de lipopolisacáridos purificados. Dos vacunas<br />
parenterales que contenían el antígeno LPS O de S. Typhi,<br />
preparadas por el método de extracción con agua caliente y<br />
fenol, 147 se evaluaron en ensayos sobre el terreno comparativos<br />
realizados en Polonia 150 y la Unión Soviética. 131<br />
Polisacárido Vi purificado y desnaturalizado. A principios de<br />
la década de 1950, Landy y colaboradores 148,152 aislaron el<br />
antígeno Vi de Citrobacter freundii (bacteria previamente<br />
denominada Paracolon ballerup, Bethesda ballerup y Escherichia<br />
coli 5396/38) y de S. Typhi para administrarlo como vacuna<br />
parenteral. Las bacterias cultivadas en agar sólido se inactivaron<br />
con acetona. Una vez inactivadas y desecadas, se sometieron<br />
a múltiples extracciones con solución fisiológica, etanol y<br />
ácido acético para separar el antígeno Vi de la proteína, el LPS<br />
y el ácido nucleico. Este primer método de preparación del<br />
antígeno Vi purificado aparentemente desnaturalizaba el polisacárido,<br />
haciendo que la fracción O-acetil se perdiera por<br />
completo y la N-acetil disminuyera. <strong>40</strong>,153,154 Nunca se evaluó la<br />
eficacia de esta vacuna en ensayos sobre el terreno. Sin<br />
embargo, en estudios con voluntarios sometidos a una prueba<br />
de provocación, la vacuna administrada por vía parenteral en<br />
una única dosis de 25 µg confirió una protección despreciable<br />
muy modesta (25% de eficacia). 55<br />
Cepas atenuadas para vacunas de administración oral<br />
Las siguientes cepas atenuadas de S. Typhi se evaluaron en<br />
fases I y II de ensayos clínicos, pero su desarrollo no continuó:<br />
1. Cepas dependientes de la estreptomicina155–157 2. Variante Vi-positiva del mutante galE de Ty21a158 3. Cepa mutante recombinante galE, via (Vi-negativa)<br />
EX642 derivada de la cepa primigenia Ty2159 4. Cepa híbrida G 2260 (con ADN de E. coli K-12 y<br />
Shigella flexneri) 160<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1105<br />
5. Cepa auxotrófica ∆aroA, ∆purA 541Ty derivada de<br />
la cepa primigenia CDC10-80 (bacteriófago de tipo<br />
A) 161<br />
6. Cepa 543Ty Vi-negativa derivada de la cepa auxotrófica<br />
541Ty 161<br />
7. Cepa recombinante doble mutante ∆aroC, ∆aroD<br />
CVD 906 (derivada de la cepa primigenia ISP 1820,<br />
bacteriófago tipo 46) 162,163<br />
8. Cepa mutante ∆cya, ∆crp χ3927 (derivada de la cepa<br />
primigenia Ty2) 164,165<br />
9. Cepa ∆aroA, ∆phoP/phoQ Ty445 (derivada de la<br />
cepa primigenia CDC10-80) 166<br />
10. Cepa ∆aroA, ∆aroD PBCC211 (derivada de la cepa<br />
primigenia CDC10-80) 167<br />
11. Cepa ∆aroA, ∆aroD, ∆htrA PBCC222 (derivada<br />
∆htrA de PBCC211) 167<br />
Vacunas con cepas mutantes dependientes de la estreptomicina.<br />
Las cepas de Reitman 155 y de Mel y colaboradores<br />
156,157 dependientes de la estreptomicina se desarrollaron<br />
cultivando repetidamente cepas patógenas de S. Typhi en<br />
presencia de estreptomicina. Estas cepas no proliferaban en<br />
ausencia de estreptomicina. Sin embargo, el motivo por el<br />
que se las atenuó no se limita a su dependencia de la estreptomicina<br />
para seguir creciendo, pues estas cepas vacunales<br />
son inocuas aunque se administren por vía oral junto con<br />
estreptomicina, lo que permite que los microorganismos<br />
proliferen. 157,168,169 En estudios con voluntarios sometidos a<br />
una prueba de provocación, la vacuna oral con cepas de<br />
Reitman dependientes de la estreptomicina recién preparadas<br />
fue altamente protectora, mientras que los preparados<br />
liofilizados no lo fueron. 168,170<br />
Variante Vi-positiva de Ty21a. Cryz y colaboradores 158 elaboraron<br />
una variante Vi-positiva de la cepa Ty21a, bien<br />
tolerada y tan inmunógena como la cepa Ty21a en estudios<br />
clínicos de fase I. 171 La eficacia protectora de esta cepa atenuada<br />
nunca se evaluó en ensayos clínicos.<br />
Cepa ∆galE, via (Vi-negativa) EX642. Mediante técnicas<br />
de recombinación, Hone y colaboradores 159 eliminaron una<br />
porción interna de 0,4 kb de galE de la cepa primigenia Ty2.<br />
Seleccionaron otro mutante sin el antígeno Vi y denominaron<br />
la cepa resultante EX642. Cuando esta cepa se administró<br />
oralmente a cuatro voluntarios adultos a una dosis de 7<br />
x 10 8 unidades formadoras de colonias (UFC) junto con un<br />
tampón para neutralizar los ácidos gástricos, dos de los cuatro<br />
voluntarios desarrollaron fiebre tifoidea. 159<br />
Cepa G 2260. Es una cepa híbrida de S. Typhi que ha incorporado<br />
en su genoma segmentos cromosómicos tanto de E.<br />
coli K-12 (la región rha + xyl + fuc + ) como de S. flexneri 2a (la<br />
región pro + his + ). 160 Esta vacuna oral fue bien tolerada y<br />
modestamente inmunógena en un pequeño estudio de fase I.<br />
Siete individuos vacunados se sometieron a una prueba de<br />
provocación con 2 x 10 5 UFC de una cepa virulenta de S.<br />
Typhi; dos de ellos eliminaron la cepa virulenta y ninguno<br />
contrajo la enfermedad. 160 Como el estudio no incluyó un<br />
grupo control con voluntarios no vacunados sometidos simultáneamente<br />
a la prueba de provocación, no se pudo verificar<br />
el rigor de la provocación ni la eficacia de la vacuna.<br />
Mutante ∆aroA, ∆purA 541Ty. La cepa vacunal 541Ty se<br />
obtuvo de la cepa primigenia CDC10-80 de S. Typhi por<br />
supresión en dos genes independientes, ambos previamente
1106 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
caracterizados en S. Typhimurium y cada uno de ellos con<br />
efecto sobre una vía diferente de biosíntesis. Las mutaciones<br />
hicieron que se necesitaran metabolitos que no están presentes<br />
en concentraciones adecuadas en los tejidos de los mamíferos.<br />
161,172,173 La mutación por supresión en aroA hace que se<br />
requieran compuestos aromáticos, dos de los cuales (ácido<br />
paraaminobenzoico y ácido 2,3-dihidroxibenzoico) no se<br />
encuentran en concentraciones adecuadas en los tejidos<br />
humanos. La segunda mutación por supresión, en purA,<br />
genera un requerimiento específico de adenina (o algún compuesto<br />
similar, como adenosina). 161,174 Estos requerimientos<br />
nutricionales impiden que el mutante 541Ty de S. Typhi siga<br />
proliferando en los tejidos de los mamíferos. Una tercera<br />
mutación, en hisG, genera un requerimiento de histidina. Si<br />
bien esta mutación en hisG no afecta la virulencia, se ha convertido<br />
en un marcador bioquímico más para diferenciar claramente<br />
la cepa vacunal de la cepa primigenia de S. Typhi.<br />
En ensayos clínicos de fase I, la cepa Ty541 fue bien tolerada<br />
pero no suficientemente inmunógena como para inducir respuestas<br />
serológicas frente a los antígenos de S. Typhi. 170<br />
Cepa Vi-negativa ∆aroA, ∆purA 543Ty. La cepa 543Ty es<br />
un mutante espontáneo de 541Ty, idéntica en todos los<br />
aspectos a esta última, salvo que carece del antígeno polisacárido<br />
capsular Vi. 161 En estudios clínicos de fase I, 543Ty, al<br />
igual que 541Ty, mostró buena tolerabilidad pero escasa<br />
inmunogenicidad para generar respuestas serológicas frente a<br />
los antígenos de S. Typhi. 170 La eficacia protectora de 541Ty<br />
de 543Ty nunca se ha evaluado en estudios clínicos.<br />
Cepa recombinante ∆aroC, ∆aroD CVD 906. Mediante<br />
técnicas de recombinación, se realizaron supresiones precisas<br />
de 0,65 y 0,35 kb, respectivamente, en aroC y aroD de la<br />
cepa primigenia ISP1820 (bacteriófago tipo 46, aislado en<br />
1983 del hemocultivo de un niño chileno en edad escolar<br />
que padecía fiebre tifoidea sin complicaciones). Se obtuvo<br />
así la cepa vacunal CVD 906. 162 Esta cepa, evaluada en<br />
estudios clínicos de fase I, fue altamente inmunógena en<br />
una única dosis oral, pero no suficientemente atenuada.<br />
Varios individuos vacunados presentaron reacciones adversas<br />
de tipo febril. 163,165<br />
Cepa ∆cya, ∆crp χ3927. En el género Salmonella, los productos<br />
codificados por cya (adenilato ciclasa) y crp (la proteína<br />
receptora del AMP cíclico) incluyen un sistema global<br />
que regula la transcripción de múltiples genes y operones; 164<br />
p. ej., los genes involucrados en el transporte y la degradación<br />
de catabolitos; la expresión de fimbrias, flagelos y una proteína<br />
de la membrana externa; y en los sistemas de transporte<br />
para fuentes de carbono. Se realizaron mutaciones por supresión<br />
en cÁa y crp de S. Typhimurium por escisión ilegítima de<br />
un transposón que se había insertado en cada uno de estos<br />
genes. 164 Los segmentos ∆cya y ∆crp de S. Typhimurium se<br />
trasladaron entonces a la cepa primigenia de S. Typhi Ty2 por<br />
transducción con el bacteriófago P22. La cepa vacunal resultante<br />
de S. Typhi se designó como χ3927. 165,175<br />
En estudios clínicos de fase I realizados para evaluar la<br />
respuesta a diferentes dosis, 165 la cepa χ3927 fue moderadamente<br />
inmunógena, pero provocó reacciones febriles inaceptables<br />
en algunos individuos, por lo cual se interrumpió<br />
su evaluación en ensayos clínicos.<br />
Cepa ∆aroA, ∆phoP/phoQ Ty445. Se introdujeron mutaciones<br />
por supresión en aroA y phoP/phoQ de la cepa primigenia<br />
CDC10-80, lo que dio origen a la vacuna experimental<br />
Ty445. En un estudio clínico de fase I, esta cepa vacunal fue<br />
bien tolerada pero escasamente inmunógena, por lo que no<br />
se continuó con su desarrollo. 166<br />
Cepa ∆aroA, ∆aroD PBCC211. Se realizaron supresiones<br />
en dos genes (aroA y aroD) que codificaban enzimas involucradas<br />
en la vía de la biosíntesis de aminoácidos aromáticos<br />
de la cepa primigenia CDC10-80. Tres formulaciones<br />
diferentes de la cepa vacunal se evaluaron en estudios clínicos<br />
de fase I. Algunos individuos que habían recibido las dos<br />
formulaciones liofilizadas presentaron fiebre. Cuando se<br />
evaluaron los individuos que habían recibido las dosis más<br />
altas, se comprobó que algunos de los vacunados presentaban,<br />
4 a 5 días después de haber recibido una única dosis de<br />
la vacuna, una diseminación sistémica autolimitada y asintomática<br />
de la cepa vacunal. 167<br />
Cepa ∆aroA, ∆aroD, ∆htrA PBCC222. Se realizó una<br />
supresión en htrA de la cepa PBCC211, con lo que se<br />
obtuvo la cepa vacunal PBCC222. 167 Una preparación liofilizada<br />
de esta vacuna experimental fue evaluada en ensayos<br />
clínicos de fase I, en dosis de 10 7 y 10 9 UFC. 167 Ninguno de<br />
los vacunados presentó diseminación sistémica de la cepa<br />
vacunal, pero algunos de los que recibieron las dosis más<br />
altas tuvieron fiebre, escalofríos y cefalea, por lo que se<br />
abandonaron los ensayos clínicos con esta cepa.<br />
Vacunas autorizadas que se comercializan<br />
y se administran en la actualidad<br />
Actualmente están autorizadas, se comercializan y se administran<br />
las siguientes vacunas antitifoideas:<br />
1. Vacuna parenteral de células enteras inactivadas con<br />
calor y conservadas en fenol (formulaciones tanto<br />
líquidas como liofilizadas y, en ocasiones, adsorbidas<br />
en aluminio como adyuvante)<br />
2. Vacuna parenteral de polisacáridos Vi purificados<br />
3. Cepa atenuada galE, via (Vi-negativa) de Ty21a utilizada<br />
como vacuna oral atenuada<br />
En otras secciones de este capítulo se comentan los resultados<br />
de los diversos estudios clínicos y ensayos sobre el terreno<br />
que establecieron la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de<br />
las vacunas antitifoideas disponibles en la actualidad.<br />
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas<br />
Desde finales del siglo XIX se administran vacunas parenterales<br />
de células enteras inactivadas para prevenir la fiebre<br />
FIGURA <strong>40</strong>–1 ■ Composición química del polisacárido Vi, que es<br />
un homopolímero de (1→ 4)-α-D-GalρANAc con un grado variable<br />
de acetilación en el carbono 3.
tifoidea. Ya se ha revisado la experiencia con las primeras<br />
vacunas de este tipo. 176 Sólo a mediados de la década de<br />
1950 se realizaron ensayos sobre el terreno aleatorizados y<br />
comparativos para evaluar la eficacia absoluta y relativa de<br />
las vacunas más modernas de este grupo.<br />
VACUNA INACTIVADA CON CALOR Y CONSERVADA EN FENOL<br />
La vacuna parenteral de células enteras inactivadas más<br />
ampliamente disponible y utilizada en todo el mundo es, sin<br />
lugar a dudas, la vacuna inactivada con calor y conservada<br />
en fenol, que es relativamente fácil de preparar y estandarizar<br />
y que, básicamente, se produce de forma similar a la descrita<br />
originariamente por Pfeiffer y Kolle, 13 y por Wright y<br />
colaboradores. 14,15,177 Esta vacuna se prepara calentando S.<br />
Typhi cultivado en agar o caldo (generalmente hasta 56°C<br />
durante una hora) y después suspendiéndolo en una solución<br />
de fenol al 0,5%, hasta alcanzar, normalmente, una<br />
concentración de 109 microorganismos/ml.<br />
Vacuna con el polisacárido Vi purificado<br />
Wong y colaboradores178 y Robbins y Robbins<strong>40</strong> adoptaron un<br />
enfoque moderno para purificar el polisacárido Vi sin desnaturalizarlo.<br />
Trataron S. Typhi con bromuro de hexadeciltrimetilamonio<br />
(Cetavlon®; Eastman Organic Chemicals), el<br />
detergente que ya se había mostrado eficaz para preparar<br />
vacunas antimeningocócicas de polisacáridos purificados. 179<br />
Este método de extracción permite obtener el polisacárido Vi<br />
purificado no desnaturalizado, que conserva los grupos O- y<br />
N-acetilo, a diferencia de los métodos de Landy y colaboradores<br />
con los que el polisacárido Vi se desnaturalizaba. La<br />
Figura <strong>40</strong>–1 muestra la estructura química del polisacárido Vi.<br />
Científicos del laboratorio de John B. Robbins del<br />
(Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano)<br />
y de Sanofi Pasteur idearon la forma de producir el polisacárido<br />
Vi a gran escala, hasta llegar al nivel de fabricación<br />
FIGURA <strong>40</strong>–2 ■ Esquema de incorporación de galactosa exógena<br />
por el mutante galE de Ty21a cepa vacunal atenuada de S. Typhi.<br />
Cuando Ty21a prolifera en ausencia de galactosa, no produce el<br />
antígeno lipopolisacárido (LPS) O liso y, por tanto, no es inmunógena.<br />
Al proliferar en presencia de galactosa exógena, esta hexosa<br />
se procesa secuencialmente hasta que se convierte en galactosa-1fosfato<br />
(Gal-1-F) y después en uridín difosfato de galactosa (UDP-<br />
Gal). Debido a la total ausencia de UDF-Gal-4-epimerasa en<br />
Ty21a, UDP-Gal no puede convertirse en UDP-glucosa (UDF-G),<br />
pero puede incorporarse al antígeno LPS O liso. Sin embargo, la<br />
acumulación de UDP-Gal y Gal-1-P a causa de la inhibición de<br />
la actividad de UDP-Gal-4-epimerasa provoca la lisis bacteriana.<br />
(Adaptado de Germanier R, Furer E. Immunity in experimental<br />
salmonellosis. II. Basis for the avirulence and protective capacity<br />
of galE mutants of Salmonella Typhimurium. Infect Immun 4:<br />
663–673, 1971.)<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1107<br />
industrial. 180 La cepa Ty2 de S. Typhi se cultiva en fermentadores<br />
de 1000 litros, después de lo cual las bacterias se<br />
fijan con formaldehído y el polisacárido Vi se extrae de los<br />
sobrenadantes con bromuro de cetrimonio. Posteriormente<br />
el polisacárido se purifica, se seca y se disuelve en una solución<br />
tampón y se esteriliza por filtración. Tras someter este<br />
material a los controles apropiados, se envasa en jeringas de<br />
una sola dosis.<br />
Cepa Ty21a atenuada de S. Typhi utilizada<br />
como vacuna atenuada oral<br />
La cepa Ty21a se obtuvo de la cepa primigenia Ty2 por tratamiento<br />
con el agente mutágeno nitrosoguanidina. 181 Se eligió<br />
un mutante que carecía por completo de actividad de la<br />
enzima uridín-difosfato (UDP)-galactosa-4-epimerasa y tenía<br />
aproximadamente un 80% menos de actividad de otras dos<br />
enzimas de Leloir, galactocinasa y galactosa-1-fosfato uridil<br />
transferasa. Después se eligió otro mutante que carecía del<br />
antígeno Vi. La cepa resultante se designó como Ty21a. 181<br />
Los residuos de galactosa son un componente importante<br />
del antígeno LPS O liso en la cepa primigenia de S. Typhi.<br />
La enzima codificada por el gen galE, UDP-galactosa-4-epimerasa,<br />
isomeriza la UDP-glucosa formando UDP-galactosa<br />
y viceversa (Fig. <strong>40</strong>–2). La UDP-galactosa suministra residuos<br />
de galactosa que pueden incorporarse al antígeno LPS<br />
O liso de S. Typhi. Cuando Ty21a se cultiva en ausencia de<br />
galactosa, no presenta el antígeno O liso, porque no dispone<br />
de una fuente de UDP-galactosa; en este estado no es inmunógena.<br />
182 En cambio, cuando se cultiva la cepa mutante<br />
galE de Ty21a en presencia de galactosa exógena, las otras<br />
dos enzimas de la vía de Leloir (Fig. <strong>40</strong>–2) permiten que este<br />
monosacárido sea asimilado a la UDP-galactosa y utilizado<br />
para sintetizar el antígeno O liso. Sin embargo, debido a la<br />
falta de epimerasa, la cepa Ty21a (como otras mutantes<br />
galE) acumula galactosa-1 fosfato y UDP-galactosa cuando<br />
se cultiva en presencia de galactosa exógena (Fig. <strong>40</strong>–2). In<br />
vitro se comprueba que la acumulación de estos productos<br />
intermedios provoca la lisis bacteriana. 181<br />
Durante muchos años se creyó que la combinación de las<br />
mutaciones galE y Vi eran las responsables de la extraordinaria<br />
seguridad de la vacuna Ty21a in vivo. Datos más recientes<br />
han mostrado que las mutaciones galE y Vi no son las únicas<br />
que justifican la atenuación de esta cepa. 159 Otras mutaciones<br />
en la cepa Ty21a también inducidas por mutagénesis química<br />
inespecífica contribuyen notablemente a la seguridad<br />
de esta cepa vacunal de administración oral. Una de estas<br />
mutaciones podría producirse en rpoS (katF), que codifica un<br />
factor sigma de la ARN polimerasa; esta mutación disminuye<br />
la capacidad de la bacteria para sobrevivir a diversas condiciones<br />
de estrés, como la falta de nutrientes. 183<br />
Fabricantes de vacunas comercializadas actualmente<br />
Vacuna de células enteras inactivadas<br />
Wyeth-Lederle, el único fabricante estadounidense de una<br />
vacuna parenteral de células enteras inactivadas destinada a<br />
la población civil en la década de 1990, elaboraba una vacuna<br />
líquida de células enteras inactivadas con calor y conservadas<br />
en fenol, pero ha suspendido la producción. Hasta finales de<br />
la década de 1990, Wyeth también fabricaba una vacuna<br />
parenteral liofilizada inactivada con acetona para las Fuerzas
1108 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
Armadas de los EE.UU que, a partir de entonces, pasaron a<br />
inmunizar a sus miembros con la cepa Ty21a o el antígeno Vi.<br />
En otros lugares del mundo otros fabricantes elaboran<br />
vacunas antitifoideas inactivadas con calor y conservadas en<br />
fenol para administración parenteral. Los productos disponibes<br />
son publicados en la Lista internacional de disponibilidad de<br />
vacunas y sueros (International List of Availability of Vaccines<br />
and Sera) de la Organización Mundial de la Salud. 184 Además<br />
de los laboratorios comerciales, algunos organismos sanitarios<br />
gubernamentales de países de Asia, América Latina y<br />
África elaboran sus propias vacunas antitifoideas.<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
En la actualidad, en Occidente hay dos fabricantes autorizados<br />
de vacunas de polisacárido Vi purificado: Sanofi Pasteur (TYP-<br />
HIM Vi®, que se comercializa en los EE.UU. y en muchos países<br />
de Europa y del resto del mundo) y GlaxoSmithKline<br />
(Typherix®, disponible en varios países europeos). Además,<br />
varios fabricantes de Asia (p. ej., China y Vietnam) y Rusia<br />
elaboran vacunas con Vi para consumo local.<br />
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a<br />
Berna Biotech (antes Swiss Serum and Vaccine Institute) fabrica<br />
una vacuna con la cepa Ty21a (Vivotif Berna®), que también<br />
comercializan bajo licencia otros distribuidores de vacunas,<br />
como Chiron en Italia y Chiron-Behring en Alemania.<br />
Dosificación y pautas de vacunación<br />
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas<br />
Las diversas vacunas parenterales de células enteras inactivadas<br />
se administran generalmente por vía subcutánea a dosis<br />
de 0,5 ml que contienen aproximadamente 5 x 108 microorganismos,<br />
en un esquema de dos dosis con un intervalo de un<br />
mes entre ellas. Para disminuir las reacciones adversas locales<br />
y generales asociadas a estas vacunas, algunos investigadores<br />
han recomendado administrar 0,1 ml por vía intradérmica.<br />
185–194 Se ha comparado la antigenicidad de la vacuna<br />
por vía intradérmica con la administrada por vía subcutánea,<br />
pero no se ha evaluado la eficacia protectora de la vacunación<br />
intradérmica en ensayos sobre el terreno comparativos.<br />
Vacunas de subunidades<br />
Las vacunas modernas de polisacárido Vi no desnaturalizado se<br />
administran en una única dosis subcutánea o intramuscular que<br />
contiene 25 µg del polisacárido purificado. 106,107,180,195,196 También<br />
se han evaluado esquemas con dosis únicas de 50 µg en<br />
ensayos clínicos en fases II y III. 106,197<br />
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a<br />
Cada dosis (cápsula o sobre de vacuna liofilizada) contiene<br />
de 2 a 6 × 109 UFC de Ty21a, independientemente de la<br />
preparación que se use o de que se siga una pauta vacunal<br />
con tres o cuatro dosis.<br />
En el caso de las cápsulas entéricas, en los EE.UU. y<br />
Canadá se recomienda una pauta de cuatro dosis, mientras que<br />
en otros países del mundo se administran tres dosis. Las dosis<br />
han de tomarse a días alternos. La protección no mejora con<br />
intervalos de veintiún días. 123,198 En uno de los ensayos sobre<br />
el terreno con Ty21a realizados en Santiago, Chile, la protección<br />
fue significativamente mayor con una pauta de cuatro<br />
dosis en un intervalo de ocho días que con una de tres dosis. 124<br />
En función de los resultados de este estudio, la Administración<br />
de alimentos y fármacos (Food and Drug Administration, FDA)<br />
de los EE.UU. y el Comité farmacológico de Canadá (Canadian<br />
Drug Board) aprobaron una pauta de vacunación con<br />
Ty21a de cuatro dosis administradas a días alternos.<br />
Dos ensayos sobre el terreno, uno efectuado en Chile 199 y<br />
el otro en los de Indonesia, 105 compararon directamente la<br />
eficacia relativa que conferían tres dosis de Ty21a en cápsulas<br />
entéricas y en suspensión (que se reconstituye mezclando<br />
el contenido de los sobres de vacuna liofilizada y del tampón<br />
con 100 ml de agua). Las dosis se administraron a días alternos<br />
en el estudio realizado en Chile y con intervalos de una<br />
semana en los de Indonesia. En ambos estudios, la suspensión<br />
confirió mayor protección que las cápsulas entéricas. En<br />
el estudio de Chile, la diferencia en la eficacia fue altamente<br />
significativa. 199 Desde 1997, la formulación líquida de Ty21a<br />
se ha aprobado en varios países con una pauta de tres dosis y<br />
un intervalo recomendado de dos días entre una y otra.<br />
Cuando no se administra la pauta completa de tres o cuatro<br />
dosis de Ty21a, se plantea un interrogante práctico: ¿es<br />
suficiente administrar las dosis restantes o es necesario reiniciar<br />
una pauta completa? Por el momento no hay una respuesta<br />
concluyente. Sin embargo, se considera empíricamente<br />
que si han transcurrido menos de tres semanas desde la última<br />
dosis, puede continuarse con las dosis restantes hasta completar<br />
la pauta. En cambio, si han transcurrido más de tres semanas,<br />
debe reiniciarse la pauta completa de esta vacuna, que es<br />
bien tolerada.<br />
Preparaciones comercializadas<br />
Vacuna parenteral de células enteras inactivadas<br />
La vacuna inactivada con calor y conservada en fenol se<br />
comercializa generalmente en forma de suspensión líquida<br />
con un contenido de 1 × 109 bacilos/ml.<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
Esta vacuna se comercializa como solución que contiene 25 µg<br />
del polisacárido Vi en 0,5 ml de tampón isotónico fenólico.<br />
Generalmente se presenta en jeringas de una sola dosis.<br />
Como pedidos especiales, se pueden conseguir viales de 20 y<br />
de 50 dosis.<br />
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a<br />
Esta vacuna se ha comercializado en tres preparaciones<br />
sucesivas, cada una de las cuales representa una mejoría<br />
importante respecto de la anterior. La primera presentación<br />
(que se comercializó durante un breve período de tiempo)<br />
eran cápsulas de gelatina que contenían NaHCO (entre 3<br />
0,4 y 0,5 g) y otras cápsulas de gelatina con la vacuna liofilizada<br />
(de 2 a 6 × 109 UFC/dosis). 123,198,200,201 Con esta preparación,<br />
era necesario tomar dos cápsulas de gelatina que<br />
contenían bicarbonato, seguidas de una tercera cápsula con<br />
la vacuna. La pauta completa constaba de tres dosis, administradas<br />
a días alternos.<br />
Ensayos sobre el terreno realizados en Santiago, Chile, compararon<br />
la eficacia de la vacuna en cápsulas de gelatina con<br />
NaHCO con la vacuna liofilizada en cápsulas entéricas (de 2<br />
3<br />
a 6 x 109 UFC/cápsula) que no requiere tratamiento previo con<br />
un tampón para neutralizar los ácidos gástricos. 123,198 Tras cono-
cerse los resultados de los ensayos sobre el terreno comparativos<br />
que mostraron que las cápsulas entéricas eran más eficaces<br />
que las cápsulas de gelatina, esta última presentación fue retirada<br />
del mercado y reemplazada por las cápsulas entéricas, que<br />
deben tomarse en ayunas, con un poco de agua.<br />
A partir de 1997, la suspensión líquida de Ty21a se ha<br />
aprobado en varios países en una pauta de tres dosis, con un<br />
intervalo recomendado de un día entre dosis. Se presenta en<br />
dos sobres, uno con la vacuna liofilizada en una concentración<br />
de 2 a 10 × 10 9 UFC del bacilo y el otro con el tampón.<br />
Para preparar la suspensión vacunal, el contenido de<br />
ambos sobres se mezcla con 100 ml de agua y se remueve.<br />
Composición<br />
Vacuna parenteral de células enteras inactivadas<br />
Cada dosis de la vacuna inactivada con calor y conservada<br />
en fenol contiene, por lo general, 1 × 109 bacilos/ml. Se<br />
añade fenol (0,5%) al producto final como conservante.<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
Esta vacuna se presenta como una solución de 25 µg de polisacárido<br />
Vi en 0,5 ml de solución tampón isotónica fenólica.<br />
Cada dosis de vacuna contiene 25 µg del polisacárido<br />
Vi, menos de 1,25 mg de fenol en la vacuna TYPHIM Vi y<br />
1,1 mg en la vacuna Typherix y c.s.p. 0,5 ml de solución<br />
tampón isotónica (4,15 mg de cloruro de sodio; 0,065 mg de<br />
fosfato dibásico de sodio, 2H O; 0,023 mg de fosfato mono-<br />
2<br />
básico de sodio, 2H O, y c.s.p. 0,5 ml de agua para prepara-<br />
2<br />
ciones inyectables).<br />
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a<br />
CÁPSULAS ENTÉRICAS<br />
Las cápsulas de gelatina están recubiertas con ftalato para<br />
que sean resistentes al ácido. Cada cápsula entérica contiene<br />
Ty21a en concentraciones de 2 a 6 × 10 9 UFC , Ty21a<br />
no viables en concentraciones de 5 a 50 × 10 9 , de 26 a 130<br />
mg de sacarosa, de 1 a 5 mg de ácido ascórbico, de 1,4 a 7<br />
mg de una mezcla de aminoácidos, de 100 a 180 mg de lactosa<br />
y de 3,6 a 4,4 mg de estearato de magnesio.<br />
SUSPENSIÓN LÍQUIDA<br />
El sobre de vacuna contiene la cepa Ty21a en concentraciones<br />
de 2 a 10 x 10 9 UFC, Ty21a no viables en concentraciones de<br />
5 a 60 x 10 9 , de 15 a 250 mg de sacarosa, de 0,6 a 10 mg de<br />
ácido ascórbico, de 0,8 a 15 mg de una mezcla de aminoácidos,<br />
1,5 g de lactosa y de 20 a 30 mg de aspartamo. El sobre del tampón<br />
contiene de 2,4 a 2,9 g de bicarbonato de sodio, de 1,5 a<br />
1,8 g de ácido ascórbico y de 0,18 a 0,22 g de lactosa.<br />
Estabilidad de la vacuna<br />
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas<br />
Driesens ha mostrado que la vida útil de las preparaciones<br />
líquidas de la vacuna inactivada con acetona depende principalmente<br />
de la estabilidad del pH, que está relacionado<br />
con el tipo de vial de vidrio. 202 Estas preparaciones almacenadas<br />
a 4°C en solución fisiológica, que actuaba como tampón,<br />
conservaron su potencia durante más de 30 meses. En<br />
cambio, las mismas preparaciones en solución fisiológica<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1109<br />
que no actuaba como tampón perdieron su potencia a<br />
medida que aumentaba el pH. Las vacunas envasadas en<br />
viales de vidrio de borosilicato de U.S. Pharmacopeia conservaron<br />
la estabilidad de su pH y su potencia, mientras que<br />
las almacenadas en viales de vidrio sódico-cálcico de tipo III<br />
de U.S. Pharmacopeia resultaron menos estables. La vacuna<br />
inactivada con calor y conservada en fenol, si se mantiene<br />
refrigerada, tiene una vida útil de dieciocho meses.<br />
Joo y Zsidai203 investigaron sistemáticamente la estabilidad<br />
de las formas líquida y liofilizada de la vacuna inactivada<br />
con calor y conservada en fenol y la inactivada con acetona,<br />
almacenadas a 37ºC ó a 4ºC durante doce semanas, con la<br />
protección activa en ratones como parámetro de la potencia<br />
de las vacunas. Comprobaron que con las vacunas líquidas es<br />
necesario mantener la cadena de frío para que conserven su<br />
potencia (que disminuyó significativamente a las dos semanas<br />
de almacenamiento a 37ºC). En cambio, la vacuna liofilizada<br />
mantenía su potencia aun tras doce semanas de almacenamiento<br />
a temperatura alta. Dimache y colaboradores187 corroboraron<br />
la potencia de la vacuna liofilizada después de un<br />
almacenamiento prolongado, al mostrar que seguía siendo<br />
antigénica y alcanzando resultados aceptables en la prueba de<br />
protección a ratones tras cinco años de almacenamiento a<br />
4ºC. La vida útil de la vacuna antitifoidea liofilizada depende<br />
de la humedad residual del liofilizado: a menor humedad residual,<br />
mayor vida útil. 203 Las vacunas con menos de 3% de<br />
humedad residual tienen una vida útil prolongada.<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
La vacuna de polisacárido Vi es altamente estable y, en teoría,<br />
no debería necesitar la cadena de frío, ni siquiera en climas<br />
tropicales. El polisacárido Vi conserva sus<br />
características fisicoquímicas después de seis meses de almacenamiento<br />
a 37ºC y de dos años a 22ºC. No obstante, los<br />
fabricantes recomiendan mantener la vacuna en la nevera a<br />
una temperatura de 2ºC a 8ºC hasta un máximo de dieciocho<br />
meses, y advierten que no se debe congelar.<br />
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a<br />
Para almacenar la vacuna Ty21a durante un tiempo prologado<br />
debe mantenérsela a 4ºC. La vida útil de la preparación<br />
liofilizada depende de la humedad residual y del<br />
mantenimiento de la cadena de frío. 204,205<br />
Para que la vacuna sea potente, es necesario que cada<br />
dosis (cápsula entérica o sobre de la preparación liofilizada)<br />
tenga una concentración de bacilos viables mayor de 2 x 109 UFC. Esta concentración disminuye progresivamente tras<br />
siete días de almacenamiento a temperatura ambiente (20-<br />
25ºC ó 73-82ºF). Aun así, los diez lotes probados aún cumplían<br />
los requisitos de potencia mínima a los siete días del<br />
período de prueba. 206 Del mismo modo, otros tres lotes de<br />
Ty21a aún conservaban su potencia tras doce horas de almacenamiento<br />
a 37ºC (98,6ºF). 206<br />
Control de lotes de vacunas mediante pruebas<br />
analíticas (pruebas de potencia)<br />
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas<br />
Se efectuaron muchas pruebas analíticas para evaluar la<br />
“potencia” de las vacunas anti-tifoidea, junto con los ensayos<br />
sobre el terreno comparativos a gran escala patrocinados
1110 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
TABLA <strong>40</strong>–1 ■ Comparación de las vacunas de<br />
referencia K inactivada con acetona y L inactivada con<br />
calor y conservada en fenol. Capacidad de inducir<br />
anticuerpos, actividad en las pruebas de protección<br />
en ratones y eficacia en los ensayos sobre el terreno<br />
Grupo de<br />
vacuna Control<br />
toxoide<br />
Prueba K L tetánico<br />
Aglutininas en seres humanos*<br />
H 1008 720 16<br />
O 13 17 2<br />
Vi † 21 20 4<br />
Aglutininas en conejos<br />
H 320 <strong>40</strong> ‡ —<br />
O 320 6<strong>40</strong> —<br />
Prueba de protección activa en ratones<br />
Potencia relativa 3,6 1,0 —<br />
Eficacia en ensayos sobre el terreno<br />
comparativos<br />
Guyana (7 años de vigilancia<br />
epidemiológica) 88% 67% —<br />
Yugoslavia (2 años y medio<br />
de vigilancia epidemiológica) 79% 51% —<br />
* Media geométrica de títulos de anticuerpos dos semanas después de la<br />
segunda dosis de vacuna.<br />
† Medición por hemaglutinación pasiva.<br />
‡ Media geométrica de títulos de anticuerpos siete días después de la cuarta<br />
dosis de vacuna diluida 1:100.<br />
por la Organización Mundial de la Salud, con el propósito de<br />
identificar una prueba, un animal de experimentación o un<br />
ensayo apto para predecir de manera fiable la potencia de una<br />
vacuna en los seres humanos. 207–223 Estas pruebas consistieron<br />
principalmente en la medición de las respuestas de anticuerpos<br />
en animales (y en seres humanos) y en pruebas de protección<br />
activa en pequeños animales de laboratorio.<br />
Lamentablemente, no se ha encontrado una prueba de laboratorio<br />
satisfactoria, capaz de predecir claramente la potencia<br />
de todas las vacunas anti-tifoidea parenterales inactivadas,<br />
vacunas de extractos, o vacunas de cepas atenuadas para<br />
administración oral.<br />
El Comité de Expertos en Vacunas Anti-tifoidea de la<br />
Organización Mundial de la Salud llegó a la conclusión de<br />
que no hay una única prueba que permita predecir en forma<br />
fiable la eficacia de las vacunas anti-tifoidea en los seres<br />
humanos. 222 No obstante, dos métodos han tenido una<br />
correlación suficientemente buena con los ensayos sobre el<br />
terreno como para tener sus partidarios: 1) la inducción de<br />
anticuerpos anti-H tras la vacunación parenteral de conejos<br />
y 2) una prueba de protección activa en ratones.<br />
Paralelamente a los ensayos sobre el terreno de las vacunas<br />
líquidas parenterales inactivadas con alcohol e inactivadas<br />
con calor y conservadas en fenol realizadas en Yugoslavia, 224<br />
investigadores de varios laboratorios observaron que cuanto<br />
más efectiva era la vacuna inactivada con calor y conservada<br />
en fenol, significativamente más altos eran los niveles de<br />
anticuerpos anti-H que inducía en conejos. 56,217,223 Del<br />
mismo modo, mientras se realizaban los ensayos sobre el<br />
terreno posteriores, que comparaban la vacuna de referencia<br />
liofilizada inactivada con calor y conservada en fenol (vacuna<br />
L) con la inactivada con acetona (vacuna K), 131,150,225–228 se<br />
observó que cuanto más efectiva era la vacuna K, los títulos<br />
de anticuerpos anti-H que inducía tanto en conejos como en<br />
seres humanos eran significativamente más altos (Tabla<br />
<strong>40</strong>–1). 209,210,216,218,225,229 Ha surgido una fuerte controversia<br />
respecto de si esta observación sugiere que la protección está<br />
directamente relacionada con los antígenos H y mediada por<br />
los anticuerpos anti-H, o si las aglutininas H indican más<br />
bien que un método más suave de inactivación de S. Typhi<br />
ha permitido que se preservaran otros antígenos protectores<br />
altamente lábiles no caracterizados. 230<br />
S. Typhi es un parásito sorprendentemente adaptado al<br />
hospedador humano. Esto ha dificultado mucho encontrar<br />
un modelo animal relevante y práctico para evaluar las vacunas<br />
anti-tifoidea. Entre los primates, sólo los chimpancés<br />
desarrollan una infección experimental por S. Typhi cuya<br />
patogenia se asemeja bastante a la observada en seres humanos.<br />
Además, ningún pequeño animal de laboratorio, independientemente<br />
de la vía de inoculación, presenta una<br />
infección generalizada semejante a la fiebre tifoidea de los<br />
seres humanos. En diversos laboratorios se han evaluado<br />
varios modos de inmunización activa (subcutánea o intraperitoneal)<br />
de ratones que después fueron sometidos a una<br />
prueba de provocación intraperitoneal con S. Typhi en solución<br />
fisiológica o mucina. 207,210–213,215–221,223,228,229,231,232 Las<br />
distintas técnicas arrojaron resultados diversos. A veces, los<br />
resultados obtenidos en distintos laboratorios eran contradictorios<br />
entre sí, pese a que aparentemente se había aplicado<br />
el mismo procedimiento con reactivos de referencia.<br />
No obstante, a juicio de varios investigadores, entre las<br />
diversas alternativas posibles para probar la potencia de<br />
las vacunas antitifoideas, la mejor es la inmunización activa<br />
intraperitoneal de ratones, seguida siete a catorce días después<br />
por una prueba de provocación intraperitoneal con<br />
cepas patógenas de S. Typhi en mucina. Con esta estrategia<br />
se obtienen resultados análogos a los de los ensayos sobre el<br />
terreno de las vacunas K y L (ver Tabla <strong>40</strong>–1). Existe gran<br />
controversia en torno a la utilidad y la aplicabilidad general<br />
de esta estrategia, pues favorece notablemente a las vacunas<br />
con un contenido importante de antígeno Vi. Las vacunas<br />
que estimulan de forma potente la formación de anticuerpos<br />
anti-Vi son altamente protectoras para ratones, ya que el<br />
antígeno Vi es un factor de virulencia importante para esta<br />
especie. 129,233–236 Como la inactivación de S. Typhi con acetona<br />
favorece la preservación del antígeno Vi, 132,235,236 los<br />
resultados obtenidos con este método fueron claramente<br />
mejores para la vacuna K que para la vacuna L, con la que el<br />
antígeno Vi se conserva peor.<br />
El ensayo sobre el terreno realizado en Egipto 237 con una<br />
vacuna anti-tifoidea inactivada con acetona, preparada a<br />
partir de una cepa mutante no flagelada (TNM1) de la cepa<br />
Ty2 de S. Typhi 79,80 brindó la oportunidad de comparar el<br />
valor relativo de la generación de anticuerpos anti-H y la<br />
potencia en la prueba de protección en ratones. Esta vacuna<br />
no generó anticuerpos anti-H porque la cepa vacunal no es<br />
flagelada; sin embargo, en las pruebas de protección en ratones<br />
fue tan potente como la vacuna de referencia K inactivada<br />
con acetona. Por el contrario, en los ensayos sobre el<br />
terreno esta vacuna no fue protectora, 237 lo que sugiere que<br />
la prueba de protección activa en ratones no es un indicador<br />
adecuado de la eficacia de las vacunas anti-tifoidea en<br />
los seres humanos. Pese a los desacuerdos que genera, la
prueba de protección activa en ratones se usó en los EE.UU.<br />
para evaluar la potencia de vacunas anti-tifoidea parenterales<br />
de células enteras inactivadas. 238<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
La prueba de protección activa en ratones, como se utiliza<br />
con las vacunas parenterales de células enteras inactivadas,<br />
puede servir para evaluar la potencia de la vacuna de polisacárido<br />
Vi.<br />
Ty21a y otras vacunas orales<br />
con microorganismos atenuados<br />
En la actualidad la potencia de las vacunas orales con microorganismos<br />
atenuados se establece en función de la concentración<br />
de microorganismos viables. Hasta que se desarrolle una<br />
prueba más adecuada, la potencia de las vacunas con cepas<br />
atenuadas también puede medirse con la prueba de protección<br />
activa en ratones. En este caso, la vacuna se administra<br />
por vía intraperitoneal a los ratones, aunque los seres humanos<br />
la reciban por vía oral.<br />
Resultados de la vacunación<br />
Respuesta inmunitaria<br />
Dada la compleja patogenia de la infección clínica por S.<br />
Typhi, es probable que intervengan en la protección los<br />
anticuerpos secretores del intestino (previniendo la invasión<br />
a través de las mucosas), los anticuerpos circulantes<br />
(frente a microorganismos que podrían causar bacteriemia)<br />
y la inmunidad celular (para eliminar los bacilos intracelulares).<br />
Con las vacunas parenterales se observa una importante<br />
respuesta de anticuerpos circulantes, que probablemente<br />
sea el principal factor protector. En cambio, con las vacunas<br />
orales de microorganismos atenuados, la respuesta de anticuerpos<br />
circulantes puede ser limitada, mientras que son<br />
vigorosas las respuestas de inmunoglobulina A (IgA)<br />
secretora intestinal y la inmunidad celular, a las que se cree<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1111<br />
responsables de la protección que confiere este tipo de<br />
vacunas.<br />
Lamentablemente, en el caso de S. Typhi no hay acuerdo<br />
sobre los antígenos más importantes para la protección y la<br />
información disponible es algo contradictoria. Con las<br />
vacunas parenterales, la inducción de anticuerpos séricos<br />
anti-H (flagelar) en seres humanos se asocia con protección,<br />
no así la de anticuerpos anti-O y anti-Vi. 209,223,225,237 Por el<br />
contrario, en el caso de vacunas atenuadas orales, las respuestas<br />
de IgA mucosal y de la inmunidad celular parecen<br />
dirigirse principalmente contra los antígenos O y H, pero no<br />
contra el antígeno Vi. 123,163,165,170,202,239–252 De hecho, una<br />
cepa atenuada (Ty21a) carece del antígeno Vi, 1<strong>40</strong> aunque<br />
confiere protección significativa. 105,108,123,198,199,253,254<br />
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas<br />
RESPUESTA DE ANTICUERPOS SÉRICOS<br />
El parámetro típico de la seroconversión, tras la inmunización<br />
con una vacuna anti-tifoidea parenteral de células enteras<br />
inactivadas, es la concentración de anticuerpos séricos<br />
contra los antígenos O, H (d) y Vi. Los niveles de anticuerpos<br />
anti-O se evaluaban antes mediante la aglutinación bacteriana<br />
(prueba de Widal), 209 pero en los últimos años se ha<br />
difundido el método de ELISA con LPS purificados.<br />
163,165,170,239,241–243,255 Los anticuerpos anti-H se miden por<br />
aglutinación usando un antígeno de células enteras adecuado,<br />
como S. Virginia (que tiene el mismo antígeno flagelar<br />
d que S. Typhi, pero carece de Vi y tiene antígenos O<br />
distintos), o por ELISA usando flagelos de S. Typhi purificados.<br />
170,239,241,242 Los anticuerpos anti-Vi se pueden medir por<br />
hemaglutinación pasiva, 85,86,197 por radioinmunoanálisis,<br />
<strong>40</strong>,106,197,256 o por ELISA. 87,107 Para evitar reacciones cruzadas<br />
es importante utilizar antígenos Vi altamente purificados<br />
y desnaturalizados. Por esta razón, sólo a partir de la década<br />
de 1980 las determinaciones serológicas de los anticuerpos<br />
anti-Vi adquirieron una especificidad que las hace fiables.<br />
La evidencia que sugiere que los anticuerpos anti-H<br />
podrían estar involucrados en la protección ya se ha analizado<br />
TABLA <strong>40</strong>–2 ■ Respuesta inmunitaria frente a dos vacunas experimentales de polisacárido Vi de Salmonella Typhi<br />
Títulos de anticuerpos anti-<br />
lipopolisacárido de S. Typhi<br />
Títulos de anticuerpos anti-Vi* (ELISA)<br />
Media geométrica Media geométrica<br />
de títulos de títulos<br />
Antes Después Seroconversión (%) † Antes Después Seroconversión (%) ‡<br />
Vi Lote 53226<br />
Estudiantes de Maryland 0,17 2,57 100 0,11 0,78 83<br />
Soldados chilenos 0,15 0,77 83<br />
Vi Lote IMS1569<br />
Voluntarios franceses 0,07 2,73 95 0,12 0,22 26§<br />
* Medición por radioinmunoanálisis.<br />
† Aumento de 0,15 µg/ml en anticuerpos.<br />
‡ Aumento de 0,15 en la densidad óptica neta.<br />
§ χ2 = 28,3; P
1112 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
TABLA <strong>40</strong>–3 ■ Respuestas de anticuerpos séricos anti-Vi determinadas por radioinmunoanálisis en adultos y niños<br />
vacunados con dosis de 25-µg de una formulación líquida de la vacuna de polisacárido Vi purificado<br />
en parte en el apartado sobre potencia de las vacunas (ver<br />
Control de lotes de vacunas mediante pruebas analíticas pruebas<br />
de potencia, pág. 1067). En Yugoslavia, Polonia, la Unión<br />
Soviética y Guyana se realizaron ensayos sobre el terreno para<br />
evaluar la eficacia de varias vacunas parenterales bien caracterizadas<br />
de células enteras inactivadas, como las inactivadas<br />
con alcohol, con calor-fenol y con acetona. La determinación<br />
de la respuesta serológica a estas vacunas de personas y animales<br />
de laboratorio inmunizados permitió relacionar la eficacia<br />
protectora con la respuesta de anticuerpos. Las vacunas<br />
parenterales de células enteras inactivadas que confirieron la<br />
máxima protección en los ensayos sobre el terreno indujeron<br />
los niveles más altos de anticuerpos anti-H. Una relación<br />
similar entre los títulos de anticuerpos anti-H y el grado de<br />
protección frente a la fiebre tifoidea se observó en voluntarios<br />
jóvenes sanos que en las décadas de 1960 y 1970 participaron<br />
en evaluaciones de la eficacia de las vacunas anti-tifoidea con<br />
pruebas de provocación. 169,182,257 Los voluntarios del grupo<br />
control con títulos altos de anticuerpos anti-H (presumiblemente<br />
debidos a la infección natural o a la vacunación recibida<br />
muchos años antes, durante el servicio militar) tenían<br />
un grado significativo de protección frente a la fiebre tifoidea.<br />
Sin embargo, la prueba más convincente de la importancia<br />
de los anticuerpos anti-H proviene de un ensayo sobre el<br />
terreno efectuado por Wahdan y colaboradores, 237 para evaluar<br />
una vacuna inactivada con acetona y desecada, elaborada<br />
a partir de una cepa de S. Typhi que carece del<br />
antígeno H. Esta vacuna, que no indujo anticuerpos anti-H,<br />
no confirió una protección significativa.<br />
La Tabla <strong>40</strong>–1 muestra las respuestas de anticuerpos séricos<br />
frente a los antígenos O, H y Vi de S. Typhi en niños que participaron<br />
en el ensayo sobre el terreno realizado en Guyana,<br />
a quienes se administraron vacunas parenterales de células<br />
enteras inactivadas con acetona o inactivadas con calor y<br />
conservadas en fenol. 208 Estos datos son representativos de las<br />
respuestas serológicas que inducen este tipo de vacunas.<br />
Los anticuerpos anti-O que se generan tras la inoculación<br />
de vacunas parenterales de células enteras inactivadas son<br />
principalmente inmunoglobulina M (IgM), mientras los<br />
anticuerpos anti-H son inicialmente IgM y posteriormente,<br />
inmunoglobulina G (IgG). 249,258–262<br />
Anticuerpos anti-Vi<br />
de títulos (mg/ml)<br />
Grupo de edad Tasa de<br />
Lugar (años) N Antes Después * seroconversión (%) † Medida Geométrica<br />
Referencia<br />
Estados Unidos 18–<strong>40</strong> 54 0,2 3,2 93 256<br />
Nepal 45–55 8 0,5 4,4 63 106<br />
15–44 43 0,4 3,7 79<br />
5–14 65 0,2 1,9 77<br />
Indonesia >22 22 0,8 11,3 68 180<br />
5–12 80 0,3 5,0 88<br />
2–4 54 0,2 5,8 96<br />
Kenya 5–15 97 0,3 2,0 76 269<br />
* Un mes después de la vacunación.<br />
† Aumento de cuatro veces o más de los títulos de anticuerpos.<br />
RESPUESTA INMUNITARIA DE LAS MUCOSAS<br />
Como era de esperar, los pocos estudios que han analizado<br />
la respuesta inmunitaria de las mucosas tras la administración<br />
de la vacuna parenteral de células enteras inactivadas<br />
han mostrado una respuesta mínima de anticuerpos IgA<br />
secretores (IgAs) o de células secretoras de anticuerpos<br />
(CSA) IgA intestinales. 249,263–265<br />
RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR<br />
En algunos estudios se han evaluado las respuestas de inmunidad<br />
celular generadas por vacunas parenterales de células<br />
enteras inactivadas, 244,250,266,267 por métodos como la replicación<br />
de linfocitos, la inhibición de la migración de células<br />
mononucleares dependientes de anticuerpos en presencia de<br />
un antígeno soluble o la inhibición del crecimiento de S.<br />
Typhi por células mononucleares. Estas vacunas no han<br />
inducido una respuesta de inmunidad celular significativa.<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
ANTICUERPOS SÉRICOS<br />
La vacuna parenteral de polisacárido Vi induce respuestas<br />
de anticuerpos séricos IgG anti-Vi en aproximadamente el<br />
85-95% de los adultos o los niños mayores de 2 años. La<br />
Tabla <strong>40</strong>–2 muestra las respuestas de anticuerpos séricos<br />
anti-O y anti-Vi que Tacket y colaboradores 197 registraron<br />
en adultos jóvenes inmunizados con una de las dos vacunas<br />
de antígeno Vi purificado elaboradas a partir de S. Typhi.<br />
Estas vacunas diferían en su grado de pureza; una de ellas<br />
contenía un 5% de contaminación residual con LPS, mientras<br />
que la otra tenía una pureza del 99,8%. Esta diferencia<br />
se reflejó en la respuesta serológica. Si bien la tasa de seroconversión<br />
de anticuerpos anti-Vi fue similar en ambos grupos,<br />
alrededor del 90%, la tasa de seroconversión de<br />
anticuerpos anti-O fue de sólo el 26% en el grupo que recibió<br />
la vacuna más purificada, frente al 83% del otro grupo.<br />
La Tabla <strong>40</strong>–3 muestra las respuestas serológicas inducidas<br />
por la vacuna de polisacárido Vi TYPHIM de otros grupos<br />
de adultos y niños de regiones endémicas y no<br />
endémicas. 106,107,180,256,268,269 La respuesta de anticuerpos<br />
anti-Vi en niños de 1 a 2 años en Indonesia fue débil y
eve, a diferencia de las respuestas registradas en adultos y<br />
niños mayores. 180 También se han observado altas tasas de<br />
seroconversión en niños de edad preescolar (99%), 270 en<br />
niños de edad escolar de 4 a 14 años (99,5%) 195 y en adolescentes<br />
de 11 a 18 años (99%) 196 inmunizados con la<br />
vacuna Typherix. Además, el 96% de los adultos desarrolló<br />
respuestas de anticuerpos aglutinantes. 270 ª<br />
El polisacárido Vi purificado se comporta como un antígeno<br />
independiente de los linfocitos T. Cuando se administran<br />
dosis adicionales de este polisacárido la respuesta de<br />
anticuerpos séricos no se intensifica. 256,268 En un estudio<br />
de Keitel y colaboradores, 256 los títulos de anticuerpos séricos<br />
anti-Vi se cuadruplicaron en el 33-50% de los individuos<br />
tras una segunda dosis de Vi administrada 27 a 34 meses después<br />
de la primovacunación, pero volvieron a bajar a los<br />
niveles que tenían al mes de la primera dosis. Los títulos de<br />
anticuerpos anti-Vi disminuyen progresivamente a lo largo<br />
del tiempo. 256 Klugman y colaboradores 271 propusieron que<br />
el umbral de anticuerpos séricos anti-Vi requerido para conferir<br />
protección se estableciera conservadoramente en un<br />
mínimo de 1 µg/ml.<br />
Al igual que otras vacunas de polisacáridos purificados<br />
independientes de los linfocitos T, Vi no es un buen inmunógeno<br />
para lactantes. La mayoría de los lactantes no responde<br />
a la vacuna y las respuestas de los que sí lo hacen son<br />
débiles y de corta duración.<br />
Un estudio en adultos belgas comparó las respuestas serológicas<br />
tras una dosis de la vacuna TYPHIM Vi o de la<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1113<br />
TABLA <strong>40</strong>–4 ■ Tasas de seroconversión de anticuerpos IgG anti-O de S. Typhi determinados por ELISA tras la<br />
administración de una a tres dosis de la vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a en el transcurso de una semana<br />
Seroconversión<br />
Forma de presentación No. de dosis Tasa %<br />
Eficacia en ensayos<br />
sobre el terreno (%)<br />
Cápsulas entéricas 3 61/96 64 67<br />
2 22/50 44 47<br />
1 9/50 18 18<br />
Vacuna/NaHCO 3 en cápsulas de gelatina 3 99/195 50 21<br />
Datos serológicos de Levine MM, Ferreccio C, Black RE et al. Progress in vaccines to prevent typhoid fever. Rev Infect Dis 11 (suppl 3):S552–S567,<br />
1989. Los datos de vigilancia epidemiológica de los ensayos sobre el terreno corresponden a los primeros 36 meses de seguimiento de los estudios<br />
realizados en el Área norte (Black RE, Levine MM, Ferreccio C et al. Efficacy of one or two doses of Ty21a Salmonella Typhi vaccine in enteric-coated<br />
capsules in a controlled field trial. Vaccine 8:81–84, 1990.) y en el Área oeste (Levine MM, Ferreccio C, Black RE et al. Large-scale field trial of<br />
Ty21a live oral typhoid vaccine in enteric-coated capsule formulation. Lancet 1:1049–1052, 1987.) de Santiago, Chile.<br />
vacuna Typherix. 272 El 94% de los vacunados con TYPHIM<br />
Vi y el 95% de los que recibieron Typherix desarrolló anticuerpos<br />
anti-Vi séricos a los 28 días de la vacunación. A los<br />
12 meses de la vacunación el 74% y el 67%, respectivamente,<br />
conservaban títulos altos de Vi. La media geométrica<br />
de los títulos de anticuerpos a los 28 días y a los 12 meses de<br />
la inmunización fue muy similar con las dos vacunas. 272<br />
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a<br />
RESPUESTA DE ANTICUERPOS SÉRICOS<br />
La respuesta de anticuerpos séricos a la vacuna Ty21a ha sido<br />
exhaustivamente estudiada. Gilman y colaboradores observaron<br />
que la cepa Ty21a cultivada en presencia de galactosa<br />
(que lleva a la formación de microorganismos con antígenos<br />
LPS O lisos) era altamente protectora, mientras que no lo<br />
era la cultivada en ausencia de galactosa (lo que genera<br />
microorganismos rugosos). 182 Estos investigadores comprobaron<br />
que la tasa de seroconversión de anticuerpos anti-O<br />
fue significativamente mayor entre los individuos inmunizados<br />
con la vacuna cultivada en presencia de galactosa.<br />
Levine y colaboradores observaron una relación entre la<br />
eficacia protectora y las tasas de seroconversión con diversas<br />
pautas vacunales y distintas formulaciones, en ensayos<br />
sobre el terreno en los que se determinaron por ELISA los<br />
títulos de anticuerpos IgG anti-O en jóvenes chilenos de 15<br />
a 19 años de edad (Tabla <strong>40</strong>–4). 123 Con las cápsulas entéricas<br />
aprobadas en la actualidad, la proporción de vacunados<br />
TABLA <strong>40</strong>–5 ■ Magnitud de la respuesta de células secretoras de anticuerpos (CSA) IgA intestinales frente al<br />
antígeno O de S. Typhi tras la vacunación con distintas formulaciones y pautas vacunales de la vacuna atenuada<br />
oral de la cepa Ty21a<br />
Respuesta CSA IgA<br />
Nº de Nº de microorganismos % individuos que Media<br />
Cepa vacunal Forma de presentación dosis viables/dosis respondieron geométrica †<br />
Ty21a Cápsulas de gelatina/NaHCO 3 3* 2 x 10 9 7/10 ‡ 6<br />
Ty21a Cápsulas entéricas 3* 2 x 10 9 18/20 23<br />
Ty21a Suspensión líquida 3* 2 x 10 9 19/20 63<br />
Suspensión líquida 2* 2 x 10 9 16/20 12<br />
Suspensión líquida 1 2 x 10 9 10/20 3<br />
*Pauta vacunal: a días alternos.<br />
‡ Media geométrica de la cantidad de células secretoras de anticuerpos (CSA) IgA por cada 10 6 células mononucleares de sangre periférica.<br />
† Número de personas que respondieron/número de personas vacunadas.
1114 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
con incrementos significativos de los anticuerpos IgG anti-<br />
O aumentó de forma escalonada según hubieran recibido<br />
una, dos o tres dosis de la vacuna en el transcurso de una<br />
semana. Los anticuerpos séricos anti-O, si bien no se cree<br />
que sean los responsables de la inmunidad que inducen las<br />
cepas atenuadas, se relacionan evidentemente con la protección.<br />
La determinación por ELISA de los anticuerpos<br />
IgG séricos frente al antígeno O de S. Typhi, por ser una<br />
técnica simple, representa para los investigadores una herramienta<br />
práctica para comparar distintas pautas vacunales y<br />
formas de presentación, así como para evaluar nuevas vacunas<br />
experimentales atenuadas de administración oral.<br />
RESPUESTA INMUNITARIA DE LAS MUCOSAS<br />
En los últimos diez años se ha estudiado con bastante detenimiento<br />
la respuesta inmunitaria en la mucosa intestinal a la<br />
cepa Ty21a y a otras nuevas vacunas atenuadas orales. La<br />
mayoría de los individuos que reciben la pauta habitual de<br />
tres dosis orales de Ty21a presentan respuestas locales de anticuerpos<br />
anti-O. 245–249,252,264,265,273–276 Forrest observó que la<br />
tendencia a elevaciones significativas de los anticuerpos IgAs<br />
anti-O en la mucosa intestinal tras la vacunación con Ty21a<br />
es inversamente proporcional a los niveles basales de anticuerpos<br />
intestinales antes de la vacunación. 277 Es decir, que el<br />
aumento de los anticuerpos IgAs anti-O es significativamente<br />
menor en los individuos con niveles basales altos que en<br />
aquellos con títulos bajos o sin estos anticuerpos. Esta relación<br />
inversa entre los títulos basales y la tendencia a la seroconversión<br />
también se ha observado con la respuesta de<br />
anticuerpos séricos frente a Vibrio cholerae tras la inmunización<br />
con vacunas anticoléricas atenuadas orales 278 y con la<br />
cepa Ty21a que expresa el antígeno O1 de V. cholerae. 279<br />
Tras la administración oral del antígeno, los linfocitos activados<br />
en las placas de Peyer y demás tejido linfoide asociado<br />
al intestino migran a los ganglios linfáticos locales para madurar.<br />
Una vez maduros, vuelven a la lámina propia intestinal y<br />
a otros órganos del sistema inmunitario mucoso, como las<br />
glándulas salivales, las vías respiratorias, el aparato genitouri-<br />
nario y las glándulas mamarias. Como lo demostraron<br />
Kantele y colaboradores 245–249,274,276 y Forrest, 280 estas células<br />
migratorias provenientes del intestino pueden detectarse en<br />
la sangre periférica, y su capacidad de segregar anticuerpos<br />
IgA específicos en presencia de un determinado antígeno<br />
puede cuantificarse con la prueba ELISPOT 281 u otras técnicas<br />
similares. 280 Estas células migratorias productoras de IgA<br />
se detectan sólo durante unos pocos días después de la vacunación.<br />
La detección de CSA IgA intestinales en la sangre<br />
periférica tras la vacunación oral es máxima aproximadamente<br />
a los siete días de la inmunización. 165,239,241,242,245–249,274<br />
Kantele administró a voluntarios adultos finlandeses la<br />
cepa Ty21a en distintas formas de presentación y con pautas<br />
vacunales diferentes, intentando reproducir las condiciones<br />
de los ensayos sobre el terreno realizados en Chile e<br />
Indonesia para evaluar la eficacia de Ty21a. 245 Sus resultados<br />
mostraron que la respuesta de CSA IgA intestinales se<br />
corresponde estrechamente con la eficacia registrada en los<br />
ensayos sobre el terreno (Tabla <strong>40</strong>–5). Así, tres dosis (administradas<br />
a días alternos) de Ty21a en forma de cápsulas<br />
entéricas fueron notablemente más inmunógenas que una<br />
dosis; y Ty21a en suspensión líquida es más inmunógena que<br />
en cápsulas entéricas.<br />
Forrest y colaboradores estudiaron la respuesta inmunitaria<br />
mucosal tras una pauta de tres dosis de Ty21a administrada<br />
por vía rectal los días 0, 2 y 5. 282 Cada dosis contenía<br />
2 × 10 11 UFC, es decir, una concentración 100 veces mayor<br />
que la de la preparación comercial de Ty21a. Los anticuerpos<br />
IgAs anti-O de S. Typhi aumentaron significativamente<br />
en el líquido yeyunal, el suero y la saliva, así como en las<br />
CSA IgA intestinales. 282<br />
RESPUESTA DE INMUNIDAD CELULAR<br />
Las respuestas de inmunidad celular tras la administración<br />
de la cepa Ty21a, 244,250,251,265,283–286 se han evaluado mediante<br />
métodos como la replicación de linfocitos en presencia<br />
del antígeno soluble o particulado, 283,284 la inhibición<br />
del crecimiento de S. Typhi por las células mononucleares<br />
TABLA <strong>40</strong>–6 ■ Comparación entre las vacunas anti-tifoidea parenterales líquidas, una inactivada con calor<br />
y conservada en fenol y otra inactivada con alcohol y conservada en alcohol, administradas según<br />
una primovacunación de dos dosis con o sin una dosis de refuerzo al año (Yugoslavia, 1954–1960)<br />
No. de individuos Casos de fiebre Eficacia Período de<br />
Grupos de vacunas vacunados tifoidea por 10 5* vacunal (%) vigilancia (años)<br />
Inactivada con calor<br />
Primovacunación de 2 dosis 11.503 61 a 68 1<br />
Primovacunación de 2 dosis y refuerzo 8595 81 b 74 5 †<br />
Inactivada con alcohol<br />
Primovacunación de 2 dosis 12.017 141 c 27 1<br />
Primovacunación de 2 dosis y refuerzo 8913 157 d 50 5 †<br />
Control (toxoide tetánico)<br />
Primovacunación de 2 dosis 11.988 192 e — 5 †<br />
Primovacunación de 2 dosis y refuerzo 9002 311 f — 5 †<br />
*Significación:<br />
a frente a e; P = 0,0086. b frente a f; P = 0,0012.<br />
a frente a c; P = 0,083. d frente a f; P = 0,048.<br />
c frente a e; P = 0,42. b frente a d; P = 0,22.<br />
† Período de vigilancia epidemiológica tras la administración de la dosis de refuerzo.<br />
Adaptado de Yugoslav Typhoid Commission. A controlled field trial of the effectiveness of phenol and alcohol typhoid vaccines. Bull World Health<br />
Organ 26:357–369, 1962.
en presencia de anticuerpos y la detección de linfocitos T<br />
citotóxicos (LTC) CD8 + . 244,250,251,265,285 Las vacunas atenuadas<br />
orales más recientes estimulan respuestas de inmunidad<br />
celular bastante potentes. 2<strong>40</strong>,287<br />
Murphy y colaboradores estudiaron la respuesta de replicación<br />
de linfocitos frente a diversos antígenos de S. Typhi<br />
tras la administración oral de Ty21a. 283,284 Observaron que<br />
el antígeno particulado de S. Typhi inactivado con calor y<br />
conservado en fenol era el más sensible y específico. Sztein<br />
y colaboradores observaron que los flagelos purificados de S.<br />
Typhi también eran un excelente antígeno para estimular la<br />
replicación de linfocitos. 2<strong>40</strong><br />
Tagliabue y colaboradores comprobaron que la cepa Ty21a<br />
administrada por vía oral induce una potente respuesta inmunitaria<br />
anti-Salmonella, que involucra células mononucleares<br />
de sangre periférica (CMSP) y suero inmune. La combinación<br />
de CMSP de un donante neutro con sueros postinmunización<br />
de individuos vacunados provoca una notoria inhibición del<br />
crecimiento de S. Typhi. 244,250,251,265 Este efecto no se lograba<br />
con células mononucleares en solitario ni sólo con el suero<br />
postinmunización. Estos investigadores informaron que las<br />
CMSP responsables de este efecto son linfocitos CD4 + y que<br />
los anticuerpos séricos específicos son de la clase IgA.<br />
También demostraron que la IgA secretora intestinal podría<br />
suplir la IgA sérica.<br />
Salerno-Goncalves y colaboradores 285 observaron que la<br />
vacunación con Ty21a inducía LTC específicos capaces de<br />
destruir las células infectadas por S. Typhi y de segregar interferón-γ<br />
(IFN-γ), una importante molécula efectora frente a<br />
microorganismos patógenos intracelulares. En la mayoría de<br />
los individuos inmunizados con Ty21a, la lisis de las células<br />
infectadas por los linfocitos CD8 provenientes de las CMSP<br />
fue sistemáticamente más frecuente después de la inmunización<br />
que antes de ella. Estos autores diseñaron un método de<br />
ELISPOT para IFN-γ para cuantificar la frecuencia de células<br />
formadoras de IFN-γ (CFP IFN-γ) en las CMSP de individuos<br />
vacunados con Ty21a. Las concentraciones de CFP IFN-γ<br />
también fueron significativamente mayores después de la<br />
inmunización que antes de ella. El IFN-γ era segregado predominantemente<br />
por los linfocitos T CD8 + . La actividad citolítica<br />
de los LTC se correlacionó estrechamente con la<br />
frecuencia de CFP IFN-γ (r 2 = 0,910, P < 0,001). 285<br />
Lundin y colaboradores confirmaron que Ty21a en una<br />
pauta de tres dosis orales induce respuestas tanto de linfocitos<br />
CD4 + y CD8 + productores de IFN-γ como de linfocitos T de<br />
memoria CD4 + y CD8 + específicos del antígeno. 286 Estos autores<br />
estudiaron también la direccionalidad de las respuestas de<br />
las células T y comprobaron que casi todos los linfocitos T de<br />
memoria productores de IFN-γ expresan la integrina β-7 de<br />
direccionalidad intestinal. 286<br />
COMPARACIÓN CON LA INFECCIÓN NATURAL<br />
Las respuestas de anticuerpos circulantes y secretores y las<br />
de inmunidad celular son relativamente potentes tras la<br />
infección natural e incluyen importantes componentes séricos<br />
y celulares. 55,76,288–294 Las respuestas de anticuerpos séricos<br />
que inducen las vacunas parenterales de células enteras<br />
inactivadas son comparables a las generadas por la infección<br />
natural, mientras que las de inmunidad celular no lo son.<br />
Con las vacunas atenuadas orales ocurre lo contrario.<br />
Murphy y colaboradores 283,284 observaron que las CMSP de<br />
adultos sanos residentes en regiones endémicas para la fiebre<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1115<br />
tifoidea y sin antecedentes conocidos de fiebre tifoidea aguda<br />
generalmente proliferan cuando se exponen a antígenos de S.<br />
Typhi. Esta observación confirma los resultados de los estudios<br />
de prevalencia de anticuerpos, según los cuales las infecciones<br />
leves o asintomáticas son frecuentes en esas regiones.<br />
Resultados de ensayos comparativos sobre el terreno<br />
Vacunas parenterales inactivadas de células enteras<br />
Entre mediados de la década de 1950 y principios de la de<br />
1970, la OMS patrocinó una serie de ensayos sobre el<br />
terreno bien diseñados, aleatorizados y comparativos en países<br />
en los que la fiebre tifoidea era endémica, para evaluar la<br />
eficacia absoluta y relativa de diversas vacunas anti-tifoidea<br />
y la duración de la protección que inducían. En estos estudios,<br />
las tasas de incidencia de la enfermedad y la eficacia de<br />
cada vacuna se calcularon exclusivamente en función de<br />
casos confirmados por cultivo. En el primer estudio, realizado<br />
en la Yugoslavia, se comparó la eficacia de dos dosis de<br />
la vacuna inactivada con alcohol con la de la vacuna inactivada<br />
con calor y conservada en fenol, con el toxoide tetánico<br />
como vacuna de control. 223,224,295 Ambas vacunas<br />
confirieron una protección significativa, pero la de la inactivada<br />
con calor y conservada en fenol fue superior a la inactivada<br />
con alcohol (Tabla <strong>40</strong>–6).<br />
A principios de la década de 1950, estudios de laboratorio<br />
mostraron que el antígeno Vi se preservaba mejor en la<br />
vacuna antitifoidea inactivada con acetona, 132 lo que llevó a<br />
plantear la posibilidad de que esta vacuna fuera superior a la<br />
inactivada con calor y conservada en fenol. El Walter Reed<br />
Army Institute of Research preparó para la OMS grandes<br />
lotes de referencia de la vacuna inactivada con acetona y de<br />
la inactivada con calor y conservada en fenol, 133,134 que se<br />
denominaron vacunas K y L, respectivamente. Estos lotes<br />
estaban destinados a ser usados en ensayos sobre el terreno a<br />
gran escala que se realizarían en Yugoslavia, 227 Guyana, 225,226<br />
Polonia150,228 y la ex Unión Soviética. 131 Las vacunas K y L y<br />
el método con el que fueron elaboradas se convirtieron en la<br />
norma internacional para preparar futuros lotes de vacunas<br />
de este tipo para estudios sobre el terreno posteriores. Además<br />
de las vacunas de referencia K y L propiamente dichas, se<br />
han evaluado otras dos vacunas de tipo K en ensayos sobre el<br />
terreno comparativos, que han suministrado información<br />
muy valiosa. Así, por ejemplo, un ensayo sobre el terreno aleatorizado<br />
y comparativo realizado en Tonga comparó directamente<br />
la eficacia de un esquema de monodosis con otro de<br />
dos dosis de una vacuna de tipo K; 296en otro ensayo sobre el<br />
terreno realizado en Alejandría, Egipto, se evaluó la eficacia<br />
de una vacuna de tipo K elaborada a partir de una cepa de S.<br />
Typhi no flagelada; 237 finalmente, una vacuna de tipo K en<br />
dosis única se comparó con una vacuna adsorbida en aluminio,<br />
inactivada con calor y conservada en fenol. 297,298<br />
En la Tabla <strong>40</strong>–7 se resumen los resultados de los estudios con<br />
las vacunas K, L y de tipo K. Las principales conclusiones son:<br />
1. Tanto la vacuna inactivada con acetona como la<br />
inactivada con calor y conservada en fenol confieren<br />
una protección significativa frente a la fiebre tifoidea<br />
tras la administración de dos dosis por vía subcutánea,<br />
aunque la vacuna inactivada con acetona es<br />
algo superior (79-88% de protección para la vacuna<br />
K frente al 51-66% de la vacuna L). 131,150,226,227
1116<br />
TABLA <strong>40</strong>–7 ■ Resultados de los ensayos sobre el terreno comparativos de las vacunas de referencia liofilizadas, una inactivada con acetona<br />
otra inactivada con calor y conservada en fenol<br />
Incidencia de<br />
Lugar y fecha Vacuna No. de Período de fiebre tifoidea Eficacia<br />
del ensayo Grupo de edad (No. de dosis) vacunados vigilancia por 105* vacunal (%) Referencia<br />
Yugoslavia 2–50 años (principalmente niños en edad escolar) K (2) 5028 2 1 / años 318ª 79 227<br />
2<br />
1960–1963 L (2) 5068 2 1 / años 727 2 b 51<br />
Control (2) 5039 2 1 / años 1488 2 c —<br />
Guyana 5–15 años (niños en edad escolar) K (2) 24.046 7 años 67d 89 226<br />
1960–1967 L (2) 23.431 7 años 209e 65<br />
Control (2) 27.241 7 años 602f —<br />
Polonia 5–14 años (niños en edad escolar) K (2) 81.534 3 años 7g 85 150<br />
1961–1964 Control (2) 83.734 3 años 47h —<br />
ex Unión Soviética Niños en edad escolar y adultos jóvenes L (2) 36.112 2 1 / años 55 2 i 66 131<br />
1962–1965 (92 de 7–15 años) Control (2) 36.999 2 1 / años 162 2 j —<br />
Tonga Todas las edades (69 menores de 21 años) Tipo K † (2) 11.128 7 años 288 (180) ‡k 39 (56) † 296<br />
1966–1973 Tipo K † (1) 11.391 7 años 500 (272) ‡l 0 (34) †<br />
Controles (2) 11.129 7 años 476 (413) ‡m —<br />
Egipto 6–7 años (niños en edad escolar) No flagelada<br />
1978–1981 Tipo K (2) § 16.679 11 meses 114m 0 237<br />
Control (2) 16.650 11 meses 84m —<br />
Unión Soviética 7–20 años Tipo K (1) || 52.347 10 meses 21n 53 298<br />
1966 Control (1) 52.816 10 meses 45º —<br />
*Significación:<br />
a frente a c; P = 0,00001. e frente a f; P
TABLA <strong>40</strong>–8 ■ Eficacia de las vacunas parenterales<br />
de referencia inactivadas con acetona (K), inactivadas<br />
con calor y conservadas en fenol (L) y la vacuna de<br />
polisacárido Vi en ensayos con voluntarios sometidos<br />
a pruebas de provocación: efectos del tamaño del<br />
inóculo en la prueba de provocación sobre la eficacia<br />
de la vacuna<br />
10 5 S. Typhi * 10 7 S. Typhi<br />
Grupo de Tasa de Eficacia Tasa de Eficacia<br />
vacunas ataque vacunal ataque vacunal<br />
K † 4/43 (9%) 63% 12/28 (43%) 14%<br />
L † 3/45 (7%) 71% 13/24 (54%) 0<br />
Vi ‡ 3/17 (18%) 25% 10/14 (71%) 0<br />
Control 28/104 (24%) — 15/30 (50%) —<br />
*Inóculo de S. Typhi patogénica ingerido por los voluntarios.<br />
† Se administraron tres dosis por vía subcutánea.<br />
‡ Se administró una dosis subcutánea de 50-µg de la vacuna de<br />
polisacárido Vi desnaturalizado de Landy.<br />
Datos de Hornick RB, Greisman SE, Woodward TE et al. Typhoid fever:<br />
pathogenesis and control. N Engl J Med 283:686–691, 739–746, 1970.<br />
2. La eficacia de las vacunas de referencia K y L varió<br />
de una zona geográfica a otra.<br />
3. En un ensayo aleatorizado (Tonga) que comparó<br />
directamente una pauta de una dosis con otra de dos<br />
de la vacuna inactivada con acetona, las dos dosis<br />
confirieron significativamente más protección que la<br />
dosis única. 296 En estudios comparativos no aleatorizados<br />
realizados previamente, la diferencia de eficacia<br />
entre una y dos dosis había sido escasa. 226<br />
4. La vacuna de tipo K elaborada con una cepa de S. Typhi<br />
no flagelada no produjo protección significativa. 237<br />
5. Una única dosis de una vacuna de tipo K sin adyuvante<br />
confirió una protección comparable a la obtenida con<br />
una dosis única de una vacuna adsorbida en aluminio,<br />
inactivada con calor y conservada en fenol. 297,298<br />
La eficacia de las vacunas K y L también se evaluó en<br />
estudios con pruebas de provocación en voluntarios norteamericanos.<br />
55 La conclusión más importante que estos estudios<br />
permiten extraer es quizá que la protección que<br />
conferían las vacunas se relacionaba con la concentración<br />
de microorganismos patógenos de S. Typhi que se había inoculado<br />
a los voluntarios (Tabla <strong>40</strong>–8). Con un inóculo de<br />
105 bacilos, las vacunas K y L proporcionaban aproximadamente<br />
un 70% de protección, mientras que con un inóculo<br />
de 107 bacilos, la protección fue prácticamente indemostrable<br />
(de 0% a 14% de eficacia vacunal). Las diferencias en el<br />
tamaño de los inóculos en la naturaleza podrían explicar las<br />
diferencias en la eficacia de la vacuna en distintas áreas geográficas<br />
y a lo largo del tiempo.<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
La eficacia de la primera vacuna de polisacárido Vi purificado<br />
no desnaturalizado se evaluó en dos ensayos sobre el<br />
terreno aleatorizados y comparativos realizados en Nepal106 y en Sudáfrica. 107 En Nepal, una dosis única de 25-µg indujo<br />
un 72% de protección frente a la fiebre tifoidea durante diecisiete<br />
meses de seguimiento, y en Sudáfrica un 64% de protección<br />
durante veintiún meses de seguimiento (Tabla<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1117<br />
TABLA <strong>40</strong>–9 ■ Resultados de ensayos sobre el terreno<br />
aleatorizados, a doble ciego y comparativos, realizados<br />
en Nepal y Sudáfrica para evaluar la eficacia de una<br />
dosis de 25 µg de la vacuna de subunidades de<br />
polisacárido Vi purificado no desnaturalizado para<br />
prevenir la fiebre tifoidea confirmada por cultivo<br />
Período de Vi Vacuna<br />
seguimiento Vacuna de Control<br />
Estudio realizado 17 meses<br />
en Nepal*<br />
No. de individuos 3457 3450<br />
Casos 9 32<br />
Incidencia/10 5 260 928<br />
Eficacia 72% —<br />
(IC 95%) (42%–86%) —<br />
Estudio realizado 21 meses<br />
en Sudáfrica †<br />
No. de individuos 5692 5692<br />
Casos 16 44<br />
Incidencia/10 5 281 773<br />
Eficacia 64% —<br />
(IC 95%) (36%–79%) —<br />
36 meses<br />
Casos 30 66<br />
Incidencia/10 5 527 1160<br />
Eficacia 55% —<br />
(IC 95%) (30%–71%) —<br />
* Tras la aleatorización, los participantes recibieron una inyección<br />
intramuscular de 0,5 ml que contenía 25 µg de polisacárido Vi<br />
purificado o la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente.<br />
(Datos de Acharya VL, Shrestha MB, Cadoz M et al. Prevention of<br />
typhoid fever in Nepal with the Vi polysaccharide of Salmonella Typhi:<br />
a preliminary report. N Engl J Med 317: 1101–1104, 1987.)<br />
† Tras la aleatorización, los participantes recibieron una dosis<br />
intramuscular de 25 µg de polisacárido Vi o una dosis de 50 µg de la<br />
vacuna antimeningocócica polisacárida. (Datos de Klugman K,<br />
Gilbertson IT, Koornhof HJ, et al. Protective activity of Vi<br />
polysaccharide vaccine against typhoid fever. Lancet 2:1165–1169,<br />
1987; y Klugman KP, Koornhof HJ, Robbins JB et al. Immunogenicity,<br />
efficacy and serological correlate of protection of Salmonella Typhi Vi<br />
capsular polysaccharide vaccine three years after immunization.<br />
Vaccine 14:435–438, 1996.)<br />
IC, intervalo de confianza.<br />
<strong>40</strong>–9). El estudio realizado en Nepal incluyó a personas de<br />
todas las edades, de preescolares a adultos, mientras que el<br />
de Sudáfrica sólo incluyó a niños de edad escolar. Un<br />
informe posterior del estudio sudafricano mostró que con un<br />
seguimiento de tres años la eficacia de la vacuna era del<br />
55% (ver Tabla <strong>40</strong>–9). 271<br />
Un ensayo aleatorizado, a doble ciego, comparativo (con<br />
un grupo control), realizado en Guangxi, China, evaluó una<br />
vacuna Vi producida localmente por el Shanghai Institute<br />
of Biological Products. 299 Se administró una dosis única de<br />
30 µg del antígeno Vi a 65.287 personas y una dosis de solución<br />
fisiológica a 65.984 individuos del grupo control. El<br />
92% de los participantes tenían de 5 a 19 años de edad al<br />
momento de la vacunación. 299 Durante diecinueve meses de<br />
seguimiento, se registraron siete casos de fiebre tifoidea confirmada<br />
por hemocultivo en el grupo de los vacunados,<br />
frente a veintitrés casos en el grupo de control, lo que muestra<br />
que la vacuna tenía una eficacia del 69% (intervalo de
1118 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
TABLA <strong>40</strong>–10 ■ Ensayo sobre el terreno de eficacia<br />
de tres dosis de una formulación líquida de la vacuna<br />
Ty21a administrada con NaHCO 3 en niños en edad<br />
escolar de 6 y 7 años en Alejandría, Egipto<br />
Casos<br />
confirmados de Incidencia Eficacia<br />
Grupo* fiebre tifoidea por 10 5 vacunal (%)<br />
Grupo de vacunados 1 6,1 96<br />
n = 16.486 (77–99) †<br />
Grupo control 22 138,3<br />
(placebo) n = 15.902<br />
*Período de observación: de 1978 a 1981.<br />
† Intervalo de confianza de 95%.<br />
Adaptado de Wahdan MH, Serie C, Cerisier Y et al. A controlled field<br />
trial of live Salmonella Typhi strain Ty21a oral vaccine against typhoid:<br />
three-year results. J Infect Dis 145:292–296, 1982.<br />
confianza [IC] del 95%, 28-87%). 299 Se han publicado datos<br />
confirmatorios obtenidos durante otro brote epidémico. 376<br />
Las cepas de S. Typhi Vi-negativas no son frecuentes en<br />
la naturaleza, pero pueden causar fiebre tifoidea clínica. 55<br />
Según algunos autores, como es improbable que la vacuna de<br />
polisacárido Vi proteja frente a las cepas Vi-negativas, su uso<br />
generalizado podría llevar a la selección de esas cepas. 300–302<br />
No obstante, hasta el momento actual no ha habido evidencia<br />
de la emergencia de cepas de S. Typhi Vi-negativas.<br />
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a<br />
En los primeros estudios con voluntarios adultos, múltiples<br />
dosis de microorganismos Ty21a recién preparados se mostraron<br />
seguras y significativamente protectoras en las pruebas<br />
de provocación. 182 Más tarde, se realizó en Alejandría,<br />
Egipto, un ensayo sobre el terreno aleatorizado, a doble<br />
ciego y comparativo para evaluar la eficacia, con aproximadamente<br />
16.000 niños de 6 y 7 años en el grupo vacunado y<br />
otros tantos en el grupo control. 253,254 La vacuna liofilizada<br />
y conservada en viales de vidrio se reconstituyó con 30 ml<br />
de diluyente y se administró en tres dosis de 10 9 microorganismos<br />
el lunes, el miércoles y el viernes de una semana, de<br />
1 a 3 minutos después de que los niños mascaran un comprimido<br />
de 1 g de NaHCO 3 . Durante tres años de vigilancia<br />
epidemiológica, sólo hubo un caso de fiebre tifoidea confirmada<br />
por cultivo entre los vacunados, frente a veintidós en<br />
los niños del grupo control (protección del 96%) (Tabla<br />
<strong>40</strong>–10).<br />
Si bien este estudio preliminar tuvo resultados muy alentadores,<br />
aún quedaba mucho por hacer para saber con certeza<br />
si Ty21a sería una herramienta útil para la salud<br />
pública. Como la formulación líquida que se usó en Egipto<br />
no era fácil de fabricar en serie, había que elaborar y evaluar<br />
otras formas de presentación. También era necesario determinar<br />
si una pauta con menos dosis (una o dos) también era<br />
protectora, precisar la duración de la protección, investigar<br />
el efecto de un intervalo más prolongado entre las dosis<br />
y establecer si la vacuna sería segura y eficaz para lactantes<br />
y niños pequeños. Muchos de estos interrogantes encontraron<br />
respuesta en cinco sucesivos ensayos sobre el terreno<br />
aleatorizados y comparativos, cuatro de los cuales se efectuaron<br />
en Santiago, Chile, y uno, en Indonesia. Estos estudios<br />
fueron auspiciados por la OMS y la Organización<br />
Panamericana de la Salud (OPS). 108,122–124,198,199<br />
En los cuatro estudios de Chile participaron aproximadamente<br />
550.000 niños y adolescentes de 6 a 19 años que recibieron<br />
la vacuna como parte de programas de vacunación<br />
escolar; posteriormente se instituyó la vigilancia epidemiológica<br />
a través de los centros sanitarios del Servicio<br />
Nacional de Salud. Las tasas de incidencia y la eficacia se<br />
calcularon sólo en función de casos confirmados por cultivo.<br />
En el estudio realizado en el Área administrativa occidental<br />
de Santiago, 198 se comparó la eficacia de la formulación<br />
en cápsulas entéricas con la de cápsulas de gelatina con<br />
NaHCO 3 , ambas en pautas de tres dosis. Como se observa<br />
en la Tabla <strong>40</strong>–11, durante los tres años de vigilancia epide-<br />
TABLA <strong>40</strong>–11 ■ Comparación de la eficacia de dos formulaciones diferentes de la vacuna atenuada oral de la<br />
cepa Ty21a administradas en dos pautas vacunales diferentes en el Área oeste de Santiago, Chile: resultados a<br />
los 36 meses de seguimiento (9/1983–8/1986)<br />
Cápsulas entéricas Cápsulas de gelatina con NaHCO 3<br />
Intervalo largo* Intervalo corto † Intervalo largo Intervalo corto Placebo<br />
N 21.598 22.170 21.541 22.379 21.906<br />
Casos 34 23 46 56 68<br />
Incidencia ‡ 157,4ª 103,7 b 213,5 c 250,3 d 310,4 e<br />
Eficacia 49% 67% 31% 19% —<br />
(24–66) § (47–79) (0–52) (0–43)<br />
*Tres dosis, 21 días entre una y otra dosis.<br />
† Tres dosis, 1-2 días entre una y otra dosis.<br />
‡ Significación:<br />
a frente a e; P = 0,0006. d frente a e; P = 0,21.<br />
b frente a e; P
miológica, la vacuna en cápsulas entéricas confirió significativamente<br />
más protección. En los siete años de seguimiento,<br />
la vacuna Ty21a en cápsulas entéricas en una pauta<br />
de tres dosis (administradas a días alternos) generó una protección<br />
del 62%. 303<br />
En un ensayo sobre el terreno aleatorizado, a doble ciego<br />
y comparativo realizado en el Área norte de Santiago, una<br />
pauta con sólo una o dos dosis de Ty21a en cápsulas entéricas<br />
confería una protección moderada y de corta duración<br />
(Tabla <strong>40</strong>–12). 108 La vigilancia epidemiológica mostró que<br />
la protección con dos dosis era del 60% durante los prime-<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1119<br />
TABLA <strong>40</strong>–12 ■ Comparación de la eficacia de una pauta de una dosis y otra de dos dosis de la vacuna<br />
anti-tifoidea atenuada oral de la cepa Ty21a administrada en cápsulas entéricas: resultados de un estudio<br />
aleatorizado, a doble ciego y comparativo, realizado en el Área norte de Santiago, Chile<br />
Una dosis Dos dosis Placebo<br />
(N = 27.618) (N = 27.620) (N = 27.305)<br />
AÑO 1 (07/82–06/83<br />
No. de casos 47 30 62<br />
Incidencia/105 170,2ª 108,6b 227,1c Eficacia 25% 52% —<br />
AÑO 2 (07/83–06/84)<br />
No. de casos 25 11 38<br />
Incidencia/105 90,5 39,8 139,2<br />
Eficacia 35% 71% —<br />
AÑO 3 (07/84–06/85)<br />
No. de casos 19 15 19<br />
Incidencia/105 68,854,3 69,6<br />
Eficacia 0% 22% —<br />
AÑO 4 (07/85–06/86)<br />
No. de casos 30 23 28<br />
Incidencia/105 108,6 83,3 102,5<br />
Eficacia –6% 19% —<br />
*Significación:<br />
a frente a c; P = 0,42.<br />
a frente a b; P = 0,037.<br />
b frente a c; P = 0,0032.<br />
Datos de Black RE, Levine MM, Ferreccio C et al. Efficacy of one or two doses of Ty21a Salmonella Typhi vaccine in enteric-coated capsules in a<br />
controlled field trial. Vaccine 8:81–84, 1990.<br />
ros dos años, pero descendía a niveles insignificantes<br />
durante el tercer año y prácticamente desaparecía hacia el<br />
cuarto año.<br />
En las áreas sur y central de Santiago se realizó un estudio<br />
muy amplio, sin un grupo control, con más de 200.000 niños<br />
en edad escolar, que comparó directamente la protección<br />
que conferían las cápsulas entéricas de Ty21a en pautas de<br />
dos, tres y cuatro dosis; también evaluó el uso de Ty21a como<br />
herramienta de salud pública. 124 No se trató ningún grupo<br />
con placebo en este estudio. El valor principal de este ensayo<br />
fue que mostró que la incidencia de fiebre tifoidea era signi-<br />
TABLA <strong>40</strong>–13 ■ Comparación de la eficacia de las pautas de dos, tres y cuatro dosis de la vacuna Ty21a en<br />
cápsulas entéricas: resultados de un ensayo sobre el terreno aleatorizado realizado en el Área sur y el Área<br />
central de Santiago, Chile<br />
Vigilancia desde Dos Tres Cuatro<br />
11/1984 hasta 10/1987 dosis dosis dosis<br />
No. de vacunados 66.615 64.783 58.421<br />
No. de casos 123 104 56<br />
Incidencia/10 5* 184,6ª 160,5 b 95,8 c<br />
Intervalo de confianza de 95% 152–271 130–191 71–121<br />
*Significación:<br />
a frente a c; P = 0,0004.<br />
b frente a c; P = 0,002.<br />
a frente a b; P = 0,32.<br />
Datos de Ferreccio C, Levine MM, Rodriguez H et al. Comparative efficacy of two, three, or four doses of Ty21a live oral typhoid vaccine in entericcoated<br />
capsules: a field trial in an endemic area. J Infect Dis 159:766–769, 1989.
1120 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
TABLA <strong>40</strong>–14 ■ Comparación de la eficacia de tres dosis de la vacuna Ty21a administradas en cápsulas entéricas<br />
o en suspensión líquida de microorganismos vacunales: resultados de ensayos sobre el terreno aleatorizados y<br />
comparativos con placebo realizados en Santiago, Chile, y en Plaju, Indonesia<br />
ficativamente menor después de la vacunación con cuatro<br />
dosis que con tres (Tabla <strong>40</strong>–13). En estos resultados se basó<br />
la recomendación de una pauta de cuatro dosis tras la aprobación<br />
de Ty21a en los EE.UU. y Canadá (en el resto del<br />
mundo se administran tres dosis).<br />
A mediados de la década de 1980, el Swiss Serum and<br />
Vaccine Institute logró elaborar una “suspensión líquida” de<br />
Ty21a de administración oral apta para fabricación a gran<br />
escala y para ser evaluada en grandes ensayos sobre el terreno.<br />
La nueva formulación se presenta en dos sobres: uno con una<br />
dosis de vacuna liofilizada y el otro con el tampón. El contenido<br />
de ambos sobres se mezcla con 100 ml de agua y las pesonas<br />
que serian vacunadas recibieron la suspensión. En<br />
Santiago, Chile, 199 y en Plaju, Indonesia, 105 se iniciaron los<br />
ensayos sobre el terreno para comparar directamente esta<br />
nueva preparación líquida de Ty21a (que, de alguna manera,<br />
se asemeja a la utilizada en el ensayo sobre el terreno llevado<br />
a cabo en Alejandría, Egipto) con la de cápsulas entéricas.<br />
Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla <strong>40</strong>–14.<br />
La vacuna en suspensión líquida fue más eficaz que las cápsulas<br />
entéricas. En el ensayo de Santiago, la diferencia fue altamente<br />
significativa. La suspensión líquida de Ty21a protegió<br />
tanto a los niños pequeños como a los mayores. 199 En ensayos<br />
anteriores con las cápsulas entéricas, la vacuna fue menos<br />
protectora en los niños pequeños que en los mayores. 198<br />
Vacuna conjugada de polisacárido Vi<br />
Szu y colaboradores siguieron un programa con distintas fases<br />
para desarrollar una vacuna Vi conjugada óptima, que cul-<br />
Santiago, Chile Plaju, Indonesia<br />
Cápsulas entéricas Suspensión Cápsulas Suspensión<br />
líquida Placebo entéricas líquida Placebo<br />
No. de individuos 34.696 36.623 10.302 5209 5066 10.268<br />
No. de casos de fiebre tifoidea 63 23 28 61 48 208<br />
Incidencia/10 5 182 63 272 468 379 810<br />
Eficacia 33% 77% — 42% 53% —<br />
Intervalo de confianza del 95% 0–57% 60%–87% — 23%–57% 36%–66% —<br />
Datos de Levine M, Ferreccio C, Cryz S, Ortiz E. Comparison of enteric-coated capsules and liquid formulation of Ty21a typhoid vaccine in a randomized<br />
controlled field trial. Lancet 336:891–894, 1990; y Simanjuntak C, Paleologo F, Punjabi N et al. Oral immunisation against typhoid fever in<br />
Indonesia with Ty21a vaccine. Lancet 338:1055–1059, 1991.<br />
minó en una vacuna experimental con el polisacárido Vi conjugado<br />
con la exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa recombinante,<br />
que se evaluaría en ensayos clínicos. 268,304 Una vez<br />
demostrada la seguridad e inmunogenicidad de esta vacuna<br />
conjugada, 304 se evaluó su eficacia en un ensayo sobre el<br />
terreno a gran escala, aleatorizado y con un grupo control que<br />
se realizó en Vietnam y en el que 5525 niños de 2 a 5 años<br />
recibieron dos dosis de la vacuna (separadas por un intervalo<br />
de seis semanas) y 5566 recibieron un placebo. 305 Durante<br />
veintisiete meses de seguimiento se realizó una vigilancia<br />
activa para identificar casos de fiebre tifoidea, que consistió<br />
en visitas semanales en las que se interrogaba sobre síntomas<br />
y se registraba la temperatura axilar de los niños participantes.<br />
Aquellos con una temperatura de 37,5ºC o más durante<br />
al menos tres días eran derivados a un centro de salud, donde<br />
se les extraían 5 ml de sangre para cultivo bacteriológico. Se<br />
diagnosticó fiebre tifoidea en cuatro de los 5525 vacunados y<br />
en 47 de los 5566 niños del grupo control, lo que demuestra<br />
una eficacia del 91,5% (IC 95%, 77,1-96,6%) (Tabla<br />
<strong>40</strong>–15). 305 El nivel de eficacia no difirió según la edad, ni<br />
pareció disminuir durante el segundo año de vigilancia.<br />
Duración de la inmunidad que confieren las vacunas<br />
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas<br />
Los períodos de vigilancia epidemiológica más prolongados<br />
(siete años) destinados a determinar la eficacia de las vacunas<br />
parenterales de células enteras inactivadas correspon-<br />
TABLA <strong>40</strong>–15 ■ Casos de fiebre tifoidea en niños* que recibieron la vacuna parenteral conjugada de polisacárido<br />
Vi o un placebo en un ensayo sobre el terreno aleatorizado, a doble ciego y comparativo realizado en Vietnam<br />
Vacuna conjugada Eficacia<br />
Vi-exoproteína vacunal<br />
A recombinante Placebo (IC 95%) Valor de P<br />
Receptores de dos dosis 5525 5566<br />
Casos de fiebre tifoidea 4 47 91,5% (77,1%–96,6%)
TABLA <strong>40</strong>–16 ■ Frecuencia de fiebre, malestar y dolor en el lugar de la inyección aproximadamente 24 horas después de la administración subcutánea de<br />
la vacuna anti-tifoidea de células enteras inactivada con calor-fenol (L), inactivada con acetona (K) o el toxoide tetánico<br />
Imposibilidad<br />
No. de vacunados Fiebre tras la vacunación (%) de trabajar (%) Dolor local (%)<br />
Grupo de vacunas Yugoslavia Guyana ex URSS Yugoslavia* Guyana † ex URSS ‡ Yugoslavia Yugoslavia Guyana<br />
Inactivada con calor-fenol 343 86 1656 24 29 6,7 23 35 54<br />
Inactivada con acetona 326 80 — 22 26 — 21 32 45<br />
Toxoide tetánico 328 86 1757 3 7 2,4 5 4 —<br />
*>37ºC.<br />
† >37,8ºC.<br />
‡ 37,5ºC.<br />
Datos de Yugoslav Typhoid Commission. A controlled field trial of the effectiveness of acetone-dried and inactivated and heat-phenol–inactivated typhoid vaccines in Yugoslavia. Bull World Health Organ<br />
30:623–630, 1964; Ashcroft MT, Morrison-Ritchie J, Nicholson CC. Controlled field trial in British Guyana schoolchildren of heat-killed-phenolized and acetone-killed lyophilized typhoid vaccines. Am J<br />
Hyg 79:196–206, 1964; y Hejfec LB, Salmin LV, Lejtman MZ et al. A controlled field trial and laboratory study of five typhoid vaccines in the USSR. Bull World Health Organ 34:321–339, 1966.<br />
1121
1122 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
TABLA <strong>40</strong>–17 ■ Ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo con tres dosis de la<br />
vacuna Ty21a administrada en cápsulas entéricas, en leche con NaHCO 3 o en solución tampón, para evaluar la<br />
reactogenicidad de la vacuna en adultos y en niños en edad escolar y preescolar<br />
den a los estudios sobre el terreno realizados en Guyana y en<br />
Tonga. En Guyana, dos dosis de la vacuna K inactivada con<br />
acetona proporcionaron un alto nivel de protección (88%)<br />
durante siete años. 226 Por el contrario, en Tonga, dos dosis<br />
de una vacuna de tipo K indujeron una protección moderada<br />
durante sólo cinco años, después de lo cual ya no hubo<br />
una protección demostrable. 296 La vacuna inactivada con<br />
calor y conservada en fenol (vacuna L), evaluada en<br />
Guyana en una pauta de dos dosis, confirió una protección<br />
moderada (77%) durante los primeros tres años, pero disminuyó<br />
al 47% en los últimos cuatro años de vigilancia. En<br />
otros ensayos sobre el terreno, con un período de vigilancia<br />
epidemiológica de sólo dos años y medio, tanto la vacuna<br />
inactivada con acetona como la inactivada con calor y conservada<br />
en fenol confirieron una protección significativa<br />
durante al menos treinta meses. 131,150,227<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
En el ensayo sobre el terreno realizado en Sudáfrica, se mantuvo<br />
la vigilancia epidemiológica durante tres años; en este<br />
período la vacuna Vi mostró una eficacia del 55% (ver<br />
Tabla <strong>40</strong>–9). 271<br />
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a<br />
En el ensayo sobre el terreno de Alejandría, Egipto, tres<br />
dosis de una formulación líquida de la vacuna confirieron<br />
un nivel alto de protección (96%), que persistió durante<br />
tres años, momento en que se interrumpió la vigilancia epidemiológica.<br />
253 Tres dosis de la vacuna en cápsulas entéricas<br />
administradas a días alternos indujeron un 67% de protección<br />
durante tres años198 y un 62% de protección durante<br />
Adultos, Chile Niños de 6 y 7 años<br />
Vacuna en cápsulas Vacuna en cápsulas<br />
Reacciones entéricas Placebo entéricas Placebo<br />
adversas* (N = 385) (N = 367) (N = 172) (N = 172)<br />
Diarrea 1,8 † 1,1 1,2 9,9<br />
Vómitos 0,5 0,3 2,3 11,0<br />
Fiebre 0,3 0,5 0,6 0,6<br />
Exantema 0,5 0,5 ND ND<br />
*Todos estos estudios utilizaron métodos de vigilancia epidemiológica activa para identificar las reacciones adversas, pero ninguna de las reacciones tuvo<br />
una incidencia significativamente mayor en los individuos vacunados que en los del grupo de control.<br />
† Porcentaje del total de individuos en el grupo con reacciones adversas.<br />
ND, no determinado.<br />
Datos de Levine M, Black RE, Ferreccio C et al. The efficacy of attenuated Salmonella Typhi oral vaccine strain Ty21a evaluated in controlled field trials.<br />
En Holmgren J, Lindberg A, Molly R (editores). Development of Vaccines and Drugs Against Diarrhea. Lund, Suecia, Studentlitteratur, 1986, pp<br />
90–101; Black RE, Levine MM, Young C et al. Immunogenicity of Ty21a attenuated Salmonella Typhi given with sodium bicarbonate or in entericcoated<br />
capsules. Dev Biol Stand 53:9–14, 1983; y Simanjuntak C, Paleologo F, Punjabi N et al. Oral immunisation against typhoid fever in Indonesia<br />
with Ty21a vaccine. Lancet 338:1055–1059, 1991.<br />
siete años de seguimiento en un ensayo sobre el terreno en<br />
Santiago, Chile; 303 las cápsulas entéricas en una pauta de<br />
menos dosis probada en la misma ciudad confirieron protección<br />
significativa durante sólo dos años.<br />
En otro ensayo sobre el terreno en Santiago, tres dosis de<br />
Ty21a en una formulación líquida causaron una protección<br />
del 77% durante tres años 199 y del 79% en el cuarto y quinto<br />
años (78% de protección a lo largo de los cinco años de<br />
seguimiento). 303<br />
Comparación de la inmunidad conferida<br />
por las vacunas con la inmunidad natural<br />
Distintos datos sugieren que la inmunidad que se genera tras<br />
la infección clínica por cepas patógenas de S. Typhi es relativa<br />
y puede ser superada. Marmion y colaboradores, 306<br />
entre otros, han informado de brotes sucesivos de fiebre<br />
tifoidea en soldados que, en unos pocos meses, presentaron<br />
dos ataques independientes de la enfermedad. Hornick y<br />
colaboradores55 y DuPont y colaboradores144 describieron<br />
dos características importantes en sus estudios con voluntarios.<br />
En primer lugar, la inmunidad a la fiebre tifoidea es<br />
relativa y puede ser superada si se ingiere una gran dosis<br />
infecciosa. En segundo lugar, el efecto protector de una<br />
enfermedad tifoidea previa fue de sólo el 33%. Es decir,<br />
cinco de veintidós voluntarios (23%) que se habían recuperado<br />
de una infección por S. Typhi inducida experimentalmente<br />
desarrollaron fiebre tifoidea tras una nueva prueba de<br />
provocación con cepas patógenas, y lo mismo ocurrió a once<br />
de 34 voluntarios del grupo de control (P >0,05).<br />
Según estas observaciones, se podría argumentar que las<br />
vacunas de polisacárido Vi y de la cepa Ty21a, así como las
Todas las edades, Indonesia<br />
Vacuna en cápsulas Placebo en suspensión<br />
entéricas líquida Vacuna Placebo<br />
(N = 311) (N = 291) (N = 333) (N = 255)<br />
3,9 3,1 3,8 5,5<br />
1,0 1,7 1,5 0,8<br />
4,8 1,7 4,8 3,5<br />
1,0 0,3 1,2 0,4<br />
parenterales de células enteras inactivadas, generan una<br />
inmunidad más fiable que la que confiere la infección natural<br />
por S. Typhi. Por supuesto, en regiones endémicas la<br />
mayoría de los individuos presentan múltiples infecciones<br />
asintomáticas por S. Typhi, cada una de las cuales refuerza<br />
más la inmunidad; sólo una minoría de los infectados desarrolla<br />
la enfermedad clínicamente.<br />
Reacciones adversas<br />
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas<br />
REACCIONES FRECUENTES<br />
Las vacunas parenterales de células enteras inactivadas, si<br />
bien confieren una protección de moderada a buena, no son<br />
herramientas de salud pública satisfactorias por las frecuentes<br />
reacciones adversas locales y generalizadas que provocan.<br />
131,225,227,307–309 La Tabla <strong>40</strong>–16 resume las tasas de reacciones<br />
adversas detectadas en distintos estudios comparativos<br />
a doble ciego que evaluaron estas vacunas. Son notorias las<br />
altas incidencias de fiebre, malestar general y eritema, induración<br />
y dolor locales. Cuando las vacunas inactivadas con<br />
acetona y las inactivadas con calor y conservadas en fenol se<br />
administran con pistola de inyección provocan más reacciones<br />
adversas locales que cuando se administran con jeringa. 310<br />
Muchos estudios han comparado la antigenicidad de las<br />
vacunas parenterales de células enteras inactivadas y las<br />
reacciones adversas que pueden provocar cuando se administran<br />
en pequeñas dosis intradérmicas y en dosis completas<br />
subcutáneas. En la mayoría de estos estudios, dosis intradérmicas<br />
de 0,1 ml causan significativamente menos reacciones<br />
adversas que las dosis completas (0,5 ml) subcutáneas, y la<br />
respuesta serológica es sólo ligeramente menor. 185–192 No<br />
obstante, nunca se ha evaluado en ensayos sobre el terreno<br />
la eficacia protectora de las vacunas administradas por vía<br />
intradérmica.<br />
REACCIONES INFRECUENTES<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1123<br />
Raramente se han atribuido a las vacunas anti-tifoidea<br />
parenterales de células enteras inactivadas reacciones adversas<br />
más graves, como púrpura trombocitopénica, 311,312 nefropatía<br />
aguda, 313–317 dermatomiositis, 318 apendicitis, 319 eritema<br />
nodoso, 320 esclerosis múltiple321 y un síndrome caracterizado<br />
por fiebre alta, malestar intenso y toxemia, 308,309 que a veces<br />
se acompaña de coagulopatía, trombocitopenia, hepatitis e<br />
insuficiencia renal. 322 Rara vez la administración de estas<br />
vacunas ha sido seguida de muerte súbita. 317 Una posible<br />
causa del síndrome de fiebre alta y toxemia antes mencionado,<br />
así como de la muerte súbita, podría ser la respuesta<br />
anormalmente potente de determinados individuos a la<br />
endotoxina de S. Typhi inoculada parenteralmente junto<br />
con la vacuna. Esta respuesta induce la liberación de citocinas<br />
y una cascada de efectos que finalmente llevan al shock<br />
y, quizás, a la muerte.<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
Cuando el polisacárido Vi está altamente purificado, es bien<br />
tolerado. 180,195–197,256 Cuando contiene apenas un 5% de<br />
impurezas, desencadena reacciones adversas generalizadas<br />
en una proporción de los vacunados. 197 En ensayos comparativos<br />
de fase II realizados en adultos estadounidenses, las<br />
reacciones adversas más frecuentes fueron las locales, como<br />
dolor espontáneo y al tacto. 197,256 La vigilancia pasiva instituida<br />
durante los estudios sobre el terreno mostró que el<br />
polisacárido Vi es tan bien tolerado como los de las vacunas<br />
polisacáridas ya aprobadas (antimeningocócica y antineumocócica)<br />
que sirvieron como vacunas de control en estos<br />
estudios. 106,107<br />
En un estudio ya mencionado, 272 que no fue a doble ciego,<br />
se aleatorizó a adultos belgas para administrarles la vacuna<br />
TYPHIM Vi o la de uno de tres lotes de Typherix y después se<br />
compararon las reacciones adversas locales y generales.
1124 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
TABLA <strong>40</strong>–18 ■ Pautas de inmunización con las vacunas anti-tifoidea Ty21a, de polisacárido Vi e inactivada con calor<br />
y conservada en fenol<br />
Vaccuna Forma de presentación<br />
Cepa de Ty21a atenuada<br />
Primovacunación Cápsulas entéricas<br />
Suspensión líquida †<br />
Dosis de refuerzo Cápsulas entéricas<br />
Suspensión líquida †<br />
Polisacárido capsular Vi<br />
Primovacunación Líquida<br />
Dosis de refuerzo Líquida<br />
Vacuna de células enteras inactivada<br />
con calor y conservada en fenol ‡<br />
Primovacunación Líquida<br />
*Cuatro dosis en los EE.UU. y Canadá; tres dosis en los demás países.<br />
† En la actualidad, la suspensión líquida está aprobada en pocos países.<br />
‡ No se recomienda administrar esta vacuna en forma rutinaria porque frecuentemente causa reacciones adversas graves (p. ej., fiebre, malestar). Debe usarse Ty21a o Vi.<br />
Ninguno de los participantes tuvo fiebre alta (≥39ºC); ninguno<br />
de los vacunados con TYPHIM Vi y 2% de los que recibieron<br />
Typherix comunicaron fiebre leve (
Algunos autores han sugerido que el riesgo de presentar<br />
fiebre tifoidea es mayor durante aproximadamente diez días<br />
después de recibir la primera dosis de la vacuna parenteral<br />
de células enteras inactivadas. Este período ha sido denominado<br />
“fase negativa” posvacunación, 331–334 y no ha sido<br />
observado con las vacunas Vi y Ty21a.<br />
Contraindicaciones<br />
La vacuna parenteral de polisacárido Vi no tiene contraindicaciones<br />
más allá de la hipersensibilidad conocida a<br />
alguno de sus componentes. La vacunas de células enteras<br />
inactivadas, aunque no tiene contraindicaciones definitivas,<br />
no debe administrarse a personas que han tenido reacciones<br />
generales graves con dosis previas. Además, es<br />
prudente no administrarla a personas ancianas o con enfermedades<br />
crónicas, p. ej., con cardiopatías, nefropatías, colagenopatías<br />
o cáncer.<br />
Como norma general la vacuna Ty21a no debe administrarse<br />
durante el embarazo, aunque no se ha observado que<br />
cause efectos adversos a las embarazadas o al feto. También<br />
debe evitarse en personas con inmunodeficiencia celular.<br />
Sin embargo, no parece existir ningún riesgo para las personas<br />
inmunodeficientes que conviven con los vacunados,<br />
pues nunca se ha detectado la excreción de Ty21a por personas<br />
vacunadas con las formulaciones comercialmente disponibles<br />
que contienen 2 a 6 x 109 UFC por dosis.<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1125<br />
Intervalo Intervalo<br />
No. de entre entre dosis<br />
Vía Edad dosis dosis de refuerzo<br />
Oral ≥6 años 3 o 4* 2 días 5 años<br />
Oral ≥2 años 3 2 días 5 años<br />
Oral ≥6 años 3 o 4 2 días 5 años<br />
Oral ≥6 años 3 2 días 5 años<br />
Intramuscular (0,5 ml) ≥2 años 1 — 3 años<br />
Intramuscular (0,5 ml) ≥2 años 1 — 3 años<br />
Subcutánea<br />
(0,25 ml) 6 meses–10 años 2 4 semanas 3 años<br />
(0,50 ml) >10 años 2 4 semanas 3 años<br />
Subcutánea<br />
(0,25 ml) 6 meses–10 años 1 4 semanas 3 años<br />
(0,50 ml) >10 años 1 4 semanas 3 años<br />
*Cuatro dosis en los EE.UU. y Canadá; tres dosis en los demás países.<br />
† En la actualidad, la suspensión líquida está aprobada en pocos países.<br />
‡ No se recomienda administrar esta vacuna en forma rutinaria porque frecuentemente causa reacciones adversas graves (p. ej., fiebre, malestar).<br />
Debe usarse Ty21a o Vi.<br />
Las personas con inmunodeficiencias, incluidas aquellas<br />
infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana<br />
(VIH), que necesitan viajar a zonas endémicas deben recibir<br />
la vacuna Vi. Es importante vacunar a estos viajeros, porque<br />
se ha comprobado que las personas infectadas por el VIH que<br />
viajan a zonas endémica para la fiebre tifoidea están expuestas<br />
a un riesgo mucho mayor de contraer la enfermedad. 335<br />
La vacuna Ty21a no debe administrarse a personas que<br />
están tomando antibióticos. Algunos antipalúdicos, en<br />
especial mefloquina, son activos in vitro frente a<br />
Ty21a. 206,336,337 En estudios clínicos, cloroquina, mefloquina<br />
o la combinación de cloroquina con pirimetamina-sulfadoxina<br />
administrados junto con Ty21a no inhiben significativamente<br />
la respuesta de anticuerpos IgG anti-O, 338,339<br />
mientras que proguanil sí lo hace. 338 De ahí que se ha propuesto<br />
no administrar Ty21a junto con proguanil. Sin<br />
embargo, un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y con<br />
un grupo control ha demostrado que la administración diaria<br />
de Malarone ® (atovacuona más proguanil) durante doce<br />
semanas no disminuye la respuesta de anticuerpos IgG anti-<br />
O de S. Typhi en niños (de 4 a 16 años) que habían recibido<br />
tres dosis de la formulación líquida de Ty21a, la primera de<br />
las cuales fue coadministrada con una dosis de la vacuna<br />
anticolérica atenuada oral CVD103-HgR. 3<strong>40</strong> Ty21a puede<br />
administrarse junto con cloroquina, pero hay que esperar de<br />
8 a 24 horas después de tomar mefloquina para iniciar la<br />
vacunación con esta cepa.
1126 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
Administración simultánea de las vacunas<br />
anti-tifoidea y otras vacunas<br />
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas<br />
y de subunidades<br />
En ensayos sobre el terreno en los que las vacunas anti-tifoidea<br />
parenterales de células enteras inactivadas y de subunidades<br />
se han administrado junto con los antígenos de S.<br />
Paratyphi A y B, Shigella flexneri o S. sonnei o el toxoide<br />
tetánico, 131 los componentes de la vacuna anti-tifoidea ha<br />
seguido siendo inmunógenos y protectores. También se han<br />
evaluado las respuestas serológicas tras la administración<br />
parenteral de vacunas anti-tifoidea en combinación con los<br />
toxoides tetánico y diftérico y Bordetella pertussis y V. cholerae<br />
inactivadas. 185,189,341–343<br />
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado<br />
En estudios clínicos, el polisacárido Vi purificado se ha administrado<br />
junto con otras vacunas parenterales, como la antipoliomielítica<br />
inactivada, la antiamarílica, 344,345 la anti-hepatitis<br />
B y A, 345 la antirrábica, 346 los toxoides diftérico y tetánico, la<br />
vacuna anti-tos ferina acelular, la antimeningocócica347 y la triple<br />
vírica (frente al sarampión, la parotiditis y la rubéola).<br />
GlaxoSmithKline ha desarrollado una vacuna combinada<br />
frente a la fiebre tifoidea y la hepatitis A destinada a<br />
viajeros, que contiene 25 µg del polisacárido Vi y 14<strong>40</strong> unidades<br />
del antígeno del virus de la hepatitis A inactivado,<br />
adsorbidos a 0,5 mg de aluminio como adyuvante. 348,349 Esta<br />
vacuna es tan antigénica para ambos componentes como las<br />
vacunas monovalentes Vi y anti-hepatitis A. Sanofi Pasteur<br />
también ha desarrollado una vacuna combinada anti-tifoidea<br />
(Vi) y anti-hepatitis A (VIATIM ® ) que se ha mostrado<br />
segura y eficaz para prevenir ambas infecciones, como dosis<br />
primaria349a,349b y como dosis de refuerzo frente a la hepatitis<br />
A. 349c<br />
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a<br />
La cepa Ty21a puede administrarse junto con la vacuna antipoliomielítica<br />
oral atenuada o con la antiamarílica parenteral<br />
de la cepa 17D. 206,338 Varios estudios clínicos a gran escala de<br />
fase II han evaluado la seguridad y la inmunogenicidad de<br />
coadministrar la primera o la tercera dosis de la vacuna Ty21a<br />
presentada como suspensión líquida con la vacuna anticolérica<br />
atenuada oral CVD 103-HgR (disponible comercialmente<br />
con el nombre de Orochol ® en Europa, Asia y<br />
América Latina, y como Mutacol ® en América del Norte) en<br />
una combinación de vacunas de administración oral. 338,350,351<br />
Estos estudios han mostrado que la respuesta de anticuerpos<br />
IgG anti-O de S. Typhi y la respuesta vibriocida no son<br />
menores con esta combinación oral de vacunas que con la<br />
administración por separado de cada componente. 350,352,353<br />
Futuras vacunas<br />
Vacunas conjugadas de polisacárido Vi<br />
El polisacárido Vi purificado actúa como un antígeno independiente<br />
de los linfocitos T, por lo que no es fácil reforzar<br />
la respuesta de anticuerpos séricos administrando dosis adicionales<br />
de Vi. Por el contrario, Vi conjugado con proteínas<br />
transportadoras, como los toxoides tetánico o diftérico, la<br />
toxina colérica, la subunidad B de la toxina colérica o la<br />
exotoxina A recombinante de P. aeruginosa, se comporta<br />
como un antígeno dependiente de los linfocitos<br />
T. 43,268,354,355 En estudios con animales, las dosis adicionales<br />
de la vacuna con el polisacárido Vi conjugado reforzaron<br />
claramente las concentraciones de anticuerpos séricos anti-<br />
Vi. 43,268,354,355 La magnitud de la respuesta serológica varía<br />
según el peso molecular del polisacárido Vi que se conjuga<br />
con la proteína transportadora. En un estudio se observó<br />
que el polisacárido Vi de una cepa primigenia era superior a<br />
un derivado de menor peso molecular. 354 Szu y colaboradores<br />
268,355 se enfrentaron a dificultades técnicas al desarrollar<br />
sus primeras vacunas conjugadas con el toxoide tetánico<br />
como proteína transportadora, aparentemente debidas a que<br />
la gran masa molecular de Vi y su rigidez lo hacía poco soluble<br />
y de bajo rendimiento. En un ensayo de seguridad e<br />
inmunogenicidad en adultos estadounidenses, una vacuna<br />
conjugada Vi-toxoide tetánico despolimerizada durante el<br />
almacenamiento fue escasamente inmunógena.<br />
Szu y colaboradores 268 obtuvieron buenos resultados al<br />
conjugar de forma covalente 15 µg de Vi con la subunidad B<br />
de la toxina termolábil de E. coli o con la exoproteína A<br />
recombinante de P. aeruginosa. Estas vacunas conjugadas fueron<br />
bien toleradas y significativamente más inmunógenas que<br />
el polisacárido Vi purificado no conjugado. 268 Otros ensayos<br />
clínicos realizados en Vietnam en adultos, niños de edad<br />
escolar y preescolar compararon la inmunogenicidad de dos<br />
preparaciones de la vacuna conjugada Vi–exoproteína A elaborada<br />
con dos métodos distintos de conjugación. La preparada<br />
tratando la proteína transportadora con dihidracida del<br />
ácido atípico y uniéndola a Vi en presencia de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida<br />
generó títulos significativamente<br />
más altos de anticuerpos séricos IgG anti-Vi que la<br />
otra vacuna con el polisacárido Vi conjugado (y también más<br />
altos que el polisacárido Vi solo) y, además, fue bien tolerada.<br />
Las tasas de seroconversión tras una sola dosis de la vacuna<br />
conjugada superior (que contenía 24 µg de Vi y 21,5 µg de<br />
exoproteína A) fueron altas para todos los grupos de edad,<br />
pero la media geométrica de los títulos descendió progresivamente<br />
desde los adultos hasta los niños de 2 años. Se observó<br />
un claro refuerzo de los títulos de anticuerpos IgG anti-Vi<br />
entre los participantes que recibieron una segunda dosis de<br />
esta vacuna seis semanas después.<br />
La vacuna conjugada cuya eficacia se evaluó en un<br />
ensayo sobre el terreno posterior de fase III realizado en<br />
Vietnam contenía 22,5 µg de Vi y 22 µg de exoproteína A<br />
por cada dosis de 0,5 ml. 305 Visto el alto nivel de eficacia<br />
(91,5%) que esta vacuna mostró en el ensayo sobre el<br />
terreno con un esquema de dos dosis (ver Tabla <strong>40</strong>–15), 305<br />
cabe esperar que algún laboratorio emprenda su producción<br />
a escala y obtenga la autorización para su comercialización.<br />
La pectina, un polisacárido frecuente en las plantas, tiene<br />
en su estructura una composición de homopolímeros similar<br />
a la del polisacárido Vi. Szu y colaboradores también han<br />
mostrado que tratando la pectina con anhídrido acético se<br />
logra la O-acetilación de C2 y C3, con lo que se obtiene una<br />
molécula que reacciona con los anticuerpos anti-Vi (a diferencia<br />
de la pectina no tratada, que no lo hace). 356 Estos<br />
autores están investigando vacunas conjugadas en las que la<br />
proteína transportadora se une a la pectina O-acetilada y no<br />
al polisacárido Vi. 356
Nuevas cepas recombinantes de S. Typhi<br />
como vacunas atenuadas orales<br />
Diversos investigadores han aplicado la tecnología del<br />
ADN recombinante para desarrollar nuevas cepas vacunales<br />
experimentales de S. Typhi que sean tan bien toleradas<br />
como la cepa Ty21a, pero mucho más inmunógenas, de<br />
forma que se pueda inducir inmunidad con una sola dosis.<br />
Para alcanzar esta ambiciosa meta, se han elaborado cepas<br />
vacunales atenuadas inactivando genes que codifican diversas<br />
vías bioquímicas, 159,161,162,357 sistemas reguladores globales,<br />
164,175 proteínas de estrés, 358 otros genes reguladores359,360 y presuntos factores de virulencia. 357<br />
En función de los resultados de los estudios clínicos de<br />
fase I que han finalizado, cinco de estas cepas siguen siendo<br />
viables como vacunas experimentales y se encuentran en<br />
distintas etapas de desarrollo clínico como vacunas antitifoidea<br />
atenuadas orales o como vectores atenuados. Al<br />
menos otra cepa está a punto de entrar en la fase de ensayos<br />
clínicos. A continuación se resume el estado de desarrollo<br />
de estas cepas vacunales.<br />
Cepa ∆aroC, ∆aroD, ∆htrA CVD908-htrA<br />
Chatfield y colaboradores 358 observaron que al inactivar el<br />
gen htrA, que codifica una proteína de estrés que funciona<br />
como una serín-proteasa, se atenúa la cepa primigenia de S.<br />
Typhimurium en ratones y protege a los ratones vacunados<br />
por vía oral frente a una prueba de provocación con una<br />
dosis mortal de la cepa primigenia de S. Typhimurium. En<br />
función de estas observaciones, se introdujo una supresión<br />
en htrA en la cepa ∆aroC, ∆aroD CVD 908, para obtener la<br />
cepa CVD 908-htrA. En estudios clínicos de fase I, la cepa<br />
CVD 908-htrA en dosis únicas que variaron de 5 x 10 7 a 5 x<br />
10 9 UFC fue tan bien tolerada como la cepa original CVD<br />
908, 241 aunque dos de los veintidós individuos inmunizados<br />
tuvieron diarrea leve. Este efecto no se había observado en<br />
ninguno de los individuos que habían recibido la cepa original<br />
CVD 908 durante los ensayos de fase I. 165,239 La cepa<br />
CVD 908-htrA indujo aumentos significativos de los anticuerpos<br />
séricos IgG anti-O, de las CSA IgA intestinales y de<br />
la respuesta de inmunidad celular en una proporción de<br />
vacunados que varió del 90% al 100%. Esta cepa fue evaluada<br />
posteriormente en un ensayo de fase II, en el que 79<br />
individuos tomaron dosis orales de 10 7 a 10 8 UFC reconstituidas<br />
a partir de un liofilizado 361 y volvió a mostrar buena<br />
tolerabilidad e inmunogenicidad. 361<br />
Cepa χ<strong>40</strong>73 con mutaciones en cya, crp, cdt<br />
Curtiss y Kelly 164 mostraron que en la especie Salmonella, los<br />
genes cya (que codifica la adenilato ciclasa) y crp (que codifica<br />
la proteína receptora de AMP cíclico) incluyen un sistema<br />
regulatorio global que afecta a numerosos genes y<br />
operones. Comprobaron que las cepas de S. Typhimurium<br />
con supresiones en cya y crp son atenuadas, a diferencia de<br />
las cepas primigenias, y que la vacunación oral con estas<br />
cepas mutantes protege a los ratones contra pruebas de provocación<br />
con cepas virulentas de S. Typhimurium.<br />
Curtiss y colaboradores 175 desarrollaron la cepa χ3927,<br />
una cepa vacunal experimental doble mutante cya, crp derivada<br />
de la cepa Ty2 de S. Typhi. Tacket y colaboradores 165<br />
probaron esta cepa en estudios clínicos de fase I y observaron<br />
que no estaba suficientemente atenuada, pues ocasio-<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1127<br />
nalmente causaba fiebre alta y síntomas similares a los de la<br />
fiebre tifoidea en los individuos inmunizados con ella.<br />
Varios sujetos también presentaron diseminación sistémica<br />
del microorganismo vacunal. 165 Para alcanzar un mayor<br />
grado de atenuación de esta cepa χ3927, Curtiss y colaboradores175<br />
introdujeron en ella una mutación por supresión en<br />
cdt, un gen que afecta la diseminación de Salmonella desde<br />
el tejido linfoide intestinal hacia otros órganos más profundos<br />
del sistema reticuloendotelial, como el hígado, el bazo y<br />
la médula ósea. 362 Se generó así la cepa triple mutante<br />
χ<strong>40</strong>73 cÁa, crp, cdt, que se administró con un tampón a<br />
adultos estadounidenses sanos en dosis únicas de 5 × 105 , 5<br />
× 106 , 5 × 107 o 5 × 108 UFC. Esta cepa fue bien tolerada;<br />
sólo un individuo refirió diarrea242 y ninguno presentó diseminación<br />
sistémica de la cepa vacunal. Cuatro de los cinco<br />
vacunados con la dosis de 5 × 108 UFC tuvieron aumentos<br />
significativos de los anticuerpos IgG anti-O y desarrollaron<br />
CSA que segregaban anticuerpos IgA anti-O.<br />
Cepa Ty800 con una mutación en phoP/phoQ<br />
Hohmann y colaboradores desarrollaron la cepa Ty800, una<br />
mutante por supresión phoP/phoQ de la cepa Ty2. Esta cepa<br />
se evaluó en un pequeño ensayo clínico de fase I con once<br />
individuos que recibieron dosis de 107 a 10 10 UFC. En general<br />
fue bien tolerada e inmunógena. 243 Uno de los tres individuos<br />
que recibieron la dosis más alta presentó diarrea (diez<br />
deposiciones). La cepa Ty800 indujo fuertes respuestas de<br />
CSA que segregaban IgA y de anticuerpos séricos anti-O.<br />
Cepa ∆aroC, ∆ssaV ZH9<br />
La proteína SsaV forma parte del sistema de secreción de tipo<br />
III de S. enterica, implicado en la virulencia, p. ej., al condicionar<br />
la invasión sistémica (en un estudio con ratones) y la<br />
replicación en los macrófagos. 357 Hindle y colaboradores evaluaron<br />
la cepa ZH9, una mutante ∆aroC, ∆ssaV de la cepa<br />
primigenia Ty2 en un pequeño estudio clínico de fase I; la<br />
cepa fue bien tolerada, mínimamente excretada y con inmunogenicidad<br />
moderada. 357 Posteriormente en un ensayo aleatorizado<br />
con 32 adultos sanos, Kirkpatrick y colaboradores<br />
mostraron que una dosis oral es bien tolerada y muy inmunógena<br />
mientras se diseñan ensayos sobre el terreno que<br />
demuestren su eficacia frente a la infección. 363a<br />
Cepa CVD 909<br />
Se podría lograr mayor protección si alguna vacuna atenuada<br />
oral, como Ty21a, estimulara no sólo respuestas de inmunidad<br />
humoral y celular, sino también anticuerpos anti-Vi<br />
(como las vacunas de polisacárido Vi y polisacárido Vi conjugado).<br />
123,285,286 Lamentablemente, las cepas vacunales atenuadas<br />
CVD 908-htrA, Ty800 y χ<strong>40</strong>73 administradas por vía<br />
oral, aunque por lo demás resultan prometedoras, no inducen<br />
de manera sistemática anticuerpos séricos anti-Vi ni<br />
CSA que segreguen IgA anti-Vi, pese a que expresa Vi in<br />
vitro. 165,239,241–243,361 Esto era esperable, pues sólo el 20% de<br />
las personas con fiebre tifoidea aguda generan anticuerpos<br />
séricos anti-Vi. 85,87 A la inversa, las personas con colonización<br />
vesicular crónica por S. Typhi típicamente tienen títulos<br />
altos de anticuerpos séricos anti-VI, lo que demuestra que<br />
la infección por S. Typhi puede estimular estos anticuerpos. 87,364<br />
Una posible explicación a estas observaciones en cierto<br />
modo contradictorias es que la expresión de Vi está fuertemente<br />
regulada en función de señales ambientales, como la
1128 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES<br />
TABLA <strong>40</strong>–19 ■ Comparación de las características de la vacuna atenuada oral Ty21a y la vacuna parenteral<br />
de polisacárido Vi<br />
Características Ty21a Ty21a Vi<br />
Forma de presentación Cápsulas entéricas “Suspensión líquida”* Líquida<br />
Tipo de vacuna Atenuada Atenuada Subunidades<br />
Vía de administración Oral Oral Parenteral<br />
Pauta vacunal 3 ó 4 dosis † 3 dosis † 1 dosis<br />
Cadena de frío exigida por fabricante Sí Sí Sí<br />
Buena tolerancia Sí Sí Sí<br />
Intervalo de eficacia 35%–67% 55%–96% 64%–72%<br />
Duración de la eficacia 62% durante ≥7 años 78% durante ≥5 años 55% durante ≥3 años<br />
Efecto de inmunidad colectiva Sí Sí ?<br />
Interferencia con determinación de anticuerpos No No Sí<br />
séricos anti-Vi para identificar a portadores<br />
crónicos de S. Typhi<br />
*La suspensión se prepara mezclando la vacuna liofilizada con 100 ml de agua y el tampón.<br />
† Se administran a días alternos.<br />
osmolaridad. En esta regulación intervienen dos sistemas<br />
independientes, cada uno con dos componentes. 359,364 Vi se<br />
expresa cuando los bacilos tifoideos residen en determinados<br />
entornos extracelulares, como la sangre o la bilis, para protegerlos<br />
de la lisis bacteriana por los anticuerpos anti-O<br />
mediada por el complemento, 38,<strong>40</strong>,65,365 pero aparentemente<br />
deja de expresarse cuando la bacterias vuelven a su nicho<br />
intracelular en los macrófagos. Se ha sugerido que si la expresión<br />
de Vi por una vacuna atenuada oral pasara a ser una propiedad<br />
constitutiva de esa vacuna, de modo que exprese ese<br />
polisacárido de manera continuada, esa vacuna podría inducir<br />
anticuerpos IgG anti-Vi en el suero e IgA en las mucosas.<br />
El locus viaB de S. Typhi contiene los genes necesarios para<br />
la síntesis, el transporte por la superficie y la fijación de<br />
Vi. 366,367 Wang y colaboradores reemplazaron el promotor de<br />
tviA, el gen de posición más alta en el locus viaB de CVD<br />
908-htrA, por un fuerte promotor constitutivo y obtuvieron<br />
así la cepa CVD 909, en la que la expresión de Vi es una propiedad<br />
constitutiva. 368 Se han iniciado ensayos clínicos de<br />
fase I con la cepa CVD 909 para probar esta hipótesis aunque<br />
los primeros resultados son desalentadores ya que a pesar<br />
de que en 32 adultos sanos se detectó la presencia de células<br />
secretoras, tan sólo en dos de ellos se generaron niveles de<br />
IgG anti-Vi en suero. 370a<br />
Cepas ∆guaBA CVD 915 y CVD 916<br />
La cepa CVD 915, 371 una mutante ∆guaBA de la cepa primigenia<br />
Ty2, también pasará en breve a la etapa de estudios clínicos,<br />
después de los resultados de las evaluaciones<br />
preclínicas realizadas. La cepa CVD 916 es una variante de<br />
CVD 915 que expresa constitutivamente el antígeno Vi.<br />
Cepas recombinantes de S. Typhi atenuadas<br />
como vectores de vacunas<br />
Las cepas de S. Typhi atenuadas pueden actuar como los llamados<br />
“vectores atenuados” para expresar genes fundamentales<br />
de otros microorganismos y permitir su llegada al<br />
sistema inmunitario del hospedador. 272–274,371a Las características<br />
que hacen a las cepas de Salmonella propicias para<br />
actuar como vectores vivos son: 1) las vacunas pueden<br />
administrarse a través de las mucosas (oral o nasal); 2) las<br />
cepas de Salmonella inducen una amplia respuesta inmuni-<br />
taria, que incluye anticuerpos séricos, anticuerpos IgAs en<br />
las mucosas y distintos tipos de respuestas de inmunidad<br />
celular, y 3) en los últimos años se ha reunido considerable<br />
experiencia en la manipulación genética de Salmonella. Se<br />
han publicado unos pocos ensayos clínicos con la nueva<br />
generación de cepas de S. Typhi atenuadas transportando<br />
antígenos extraños y actuando como vectores atenuados.<br />
242,370–372 En estudios con animales, S. Typhi ha permitido<br />
administrar vacunas de ADN a través de las mucosas. 373,374<br />
Aspectos de salud pública<br />
Resultados epidemiológicos de la vacunación<br />
Las vacunas parenterales de células enteras inactivadas rara<br />
vez se han administrado de forma sistemática en el contexto<br />
de programas sanitarios en zonas endémicas, debido a las<br />
reacciones adversas que pueden provocar. La única excepción<br />
es Tailandia, donde en la década de 1980 se instituyeron<br />
programas de vacunación en las escuelas con vacunas<br />
inactivadas con calor y conservadas en fenol para controlar<br />
la fiebre tifoidea endémica. Un análisis retrospectivo indicó<br />
que este programa tuvo mucho éxito. 375<br />
La vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a y la vacuna<br />
parenteral de polisacárido Vi son particularmente apropiadas<br />
para programas de vacunación en las escuelas, por la<br />
ausencia de reacciones adversas. Un ensayo de eficacia a<br />
gran escala en el que se vacunó con Ty21a en cápsulas entéricas<br />
a más de 200.000 niños de edad escolar de Santiago,<br />
Chile, así lo demostró. 124<br />
Datos epidemiológicos indican que los ensayos sobre el<br />
terreno a gran escala realizados en Santiago, Chile, con<br />
Ty21a han ejercido un efecto de “inmunidad colectiva”. 123<br />
Entre los niños que recibieron el placebo en el primer<br />
ensayo de Ty21a en el Área norte de Santiago, la incidencia<br />
de fiebre tifoidea descendió progresivamente a medida<br />
que se fueron iniciando cada uno de los tres estudios que se<br />
realizaron en años posteriores en otros sectores administrativos<br />
de la ciudad. 123 La incidencia en este grupo se redujo<br />
en aproximadamente un 70% respecto a la incidencia<br />
media en los tres años anteriores a los ensayos sobre el<br />
terreno. Estos datos sugieren que la vacuna atenuada oral
administrada en forma sistemática, aunque sólo tenga una<br />
eficacia del 60-70%, permite disminuir notablemente la<br />
incidencia de la enfermedad en zonas endémicas.<br />
La Tabla <strong>40</strong>–19 resume las características principales de<br />
las dos vacunas anti-tifoidea que se han comercializado en<br />
los últimos años: la vacuna oral con la cepa Ty21a y la<br />
parenteral con el polisacárido Vi.<br />
Estrategias de control de la enfermedad<br />
Como en la mayoría de las regiones endémicas, la fiebre<br />
tifoidea alcanza su incidencia máxima en la población de<br />
edad escolar (de 5 a 19 años) y por ser ésta una población<br />
“cautiva”, en teoría debería ser posible diseñar programas de<br />
control para incorporar a la vacunación escolar las vacunas<br />
Ty21a o Vi, que son bien toleradas. Los ensayos sobre el<br />
terreno han demostrado claramente que tanto Ty21a como<br />
Vi confieren una protección moderada que se prolonga<br />
durante varios años. Además, las experiencias de campo con<br />
Ty21a avalan la viabilidad logística de este enfoque.<br />
Ferreccio y colaboradores124 comprobaron la utilidad de la<br />
vacunación escolar en un ensayo de eficacia con 230.000<br />
niños en edad escolar que comparó pautas vacunales de dos,<br />
tres y cuatro dosis de Ty21a (todas administradas en un período<br />
de ocho días). La observación de Levine y colaboradores123 de que el efecto de inmunidad colectiva era evidente en<br />
diferentes Áreas de Santiago, tras la vacunación anti-tifoidea<br />
a gran escala en otras Áreas también alentó la implementación<br />
de programas de vacunación anti-tifoidea.<br />
Asimismo se ha publicado información sobre un programa<br />
de vacunación escolar de 441 alumnos que se puso en práctica<br />
durante una epidemia de fiebre tifoidea en Guangxi,<br />
China, en el que la vacuna tuvo una efectividad del 71%,<br />
aunque los intervalos de confianza eran amplios. 376 En algunas<br />
regiones de Asia donde la fiebre tifoidea resistente a los<br />
antibióticos es frecuente, se está considerando la administración<br />
más generalizada de la vacuna Vi.<br />
Lamentablemente, hasta el momento las autoridades sanitarias<br />
en zonas endémicas no han acogido con entusiasmo los<br />
programas escolares de vacunación con Ty21a o Vi. Uno de<br />
los motivos por los que estas autoridades sanitarias han rehusado<br />
implementarlos es que poner en práctica un programa de<br />
esas características desviaría los escasos recursos del Programa<br />
Ampliado de Inmunización (Expanded Programme on<br />
Immunisation, EPI) que en los países en vías de desarrollo se<br />
centra principalmente en lactantes menores de 12 meses.<br />
Esta inquietud es válida, pues en la mayoría de los países en<br />
desarrollo el EPI tiene una infraestructura frágil y pocos recursos<br />
humanos. De ahí que las autorizades sanitarias de varios<br />
países se han interesado por la estrategia alternativa de incorporar<br />
al EPI una vacuna anti-tifoidea para lactantes. Esto permitiría<br />
continuar con el control de la fiebre tifoidea sin<br />
desviar recursos del EPI de sus destinatarios tradicionales, los<br />
lactantes. Desafortunadamente, por el momento no hay datos<br />
que demuestren que las vacunas Ty21a o Vi administradas a<br />
lactantes inducirán una inmunidad que se prolongará y conferirá<br />
protección años más tarde, cuando los niños lleguen a<br />
la edad escolar, que es el período de alto riesgo. Si bien se ha<br />
comprobado que la cepa Ty21a es inmunógena en niños de 1<br />
a 5 años, 324,325 no se han publicado estudios en lactantes de<br />
menos de 12 meses. La vacuna con el polisacárido Vi ha estimulado<br />
la generación de anticuerpos en la mayoría de los<br />
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1129<br />
niños de 1 y 2 años vacunados, pero con títulos claramente<br />
más bajos que los observados en niños mayores y que, además,<br />
disminuyen después de varios meses. 180 Si las autoridades<br />
sanitarias de las zonas endémicas insisten en exigir que las<br />
vacunas anti-tifoidea sean inmunógenas y protectoras para<br />
lactantes para incluirlas en el EPI, habrá que esperar la futura<br />
autorización de la nueva generación de vacunas conjugadas<br />
Vi y las vacunas atenuadas orales mejoradas que actualmente<br />
se están evaluando en ensayos clínicos.<br />
Erradicación o eliminación<br />
Si bien los portadores crónicos son el reservorio de S. Typhi,<br />
para que la incidencia de la fiebre tifoidea siga siendo alta,<br />
se requieren otras condiciones que favorezcan el contagio de<br />
S. Typhi a personas susceptibles. Una de estas condiciones<br />
es la contaminación fecal del agua de consumo. A finales<br />
del siglo XIX y principios del XX, se demostró en Europa y<br />
en los EE.UU. que al tratar el agua que se distribuía a través<br />
de las redes municipales la incidencia de fiebre tifoidea disminuía<br />
bruscamente, aunque en la población continuara<br />
habiendo gran cantidad de portadores crónicos. Así, en un<br />
plazo de diez a veinte años, se logró eliminar la fiebre tifoidea<br />
casi por completo de muchas regiones. 100<br />
No se sabe si al poner en práctica programas de vacunación<br />
con la cepa Ty21a o el polisacárido Vi también se eliminaría<br />
casi por completo la fiebre tifoidea como problema<br />
sanitario. Sin embargo, no parece probable que las campañas<br />
de eliminación de la enfermedad giren en torno a estas<br />
vacunas. Por el contrario, para este objetivo parecen más<br />
adecuadas las futuras vacunas anti-tifoidea que se están<br />
desarrollando, p. ej., varias cepas atenuadas que podrían servir<br />
como vacunas orales en pautas monodosis y las vacunas<br />
conjugadas con el polisacárido Vi. Si las futuras vacunas tienen<br />
buena tolerabilidad, son altamente inmunógenas en<br />
lactantes y confieren un alto nivel de protección prolongada,<br />
podrían ser la base de los programas de control de la<br />
fiebre tifoidea. Los programas de control enérgicos con una<br />
cobertura amplia podrían eliminar casi por completo la fiebre<br />
tifoidea en determinadas poblaciones.<br />
Es epidemiológicamente factible que en algún momento<br />
se erradique la fiebre tifoidea de todo el mundo. Para esto<br />
sería necesario tratar el agua para consumo y mejorar las condiciones<br />
sanitarias a fin de disminuir la transmisión, efectuar<br />
pruebas sistemáticas de detección para identificar a los portadores<br />
crónicos y tratarlos para disminuir los reservorios de<br />
la infección y, finalmente, poner en práctica programas de<br />
inmunización con las futuras vacunas anti-tifoidea de buena<br />
tolerabilidad y altamente efectivas. Sin embargo, la erradicación<br />
de la fiebre tifoidea no pasa de ser un planteamiento<br />
teórico por los enormes costes que implicaría y porque hay<br />
otras prioridades mundiales más apremiantes.<br />
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