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Capítulo 40
Vacunas frente a la fiebre tifoidea
MYRON M. LEVINE
Historia
La fiebre tifoidea es una infección aguda
generalizada del sistema reticuloendotelial,
del tejido linfoide intestinal y de la
vesícula biliar, causada por Salmonella
Typhi. La enfermedad clínica presenta
un amplio espectro; las formas más graves se caracterizan
por fiebre alta persistente, molestias abdominales, malestar
general y cefalea. En la era preantibiótica la enfermedad se
prolongaba varias semanas y su tasa de letalidad era del 10-
20% aproximadamente.
Antes del primer cuarto del siglo XIX, la fiebre tifoidea no
se reconocía como una entidad clínica independiente y solía
confundirse con otros síndromes febriles prolongados, especialmente
con el tifus producido por distintas especies de
Rickettsia. No hay acuerdo sobre quién fue el primero en diferenciar
claramente al tifus de la fiebre tifoidea (es decir, similar
al tifus). Los historiadores médicos han expresado sus
distintos puntos de vista sobre quién merece ser reconocido
como responsable de este esclarecimiento clínico. Algunos
lo atribuyen a Huxham (1782), 1 otros a Louis (1829), 2 a
Gerhard (1837) 3 o a Schoenlein (1839). 4 Gerhard, en
Filadelfia, sostuvo que existían dos enfermedades febriles
similares, aunque distintas y claramente diferenciables entre
sí en función de sus características anatomopatológicas; una
de estas enfermedades, la fiebre tifoidea, presentaba importantes
lesiones intestinales. Schoenlein se refirió a dos tipos
distintos de tifus: el “exantemático” y el “abdominal”. Sin
embargo, William Jenner disipó definitivamente las dudas
en torno a este tema. 5,6 En función de sus observaciones
durante las autopsias, ofreció descripciones precisas de las
características clínicas y anatomopatológicas que permitieron
diferenciar claramente las dos enfermedades. Sostuvo
que las lesiones en las placas de Peyer y los ganglios linfáticos
mesentéricos eran características de la fiebre tifoidea y
que nunca se encontraban en el tifus. En 1847 se introdujo
la denominación fiebre entérica, en un intento por reemplazar
la de fiebre tifoidea y así evitar que se confundiera con el
tifus. 7 Aunque esta denominación se usa con frecuencia, de
ninguna manera ha reemplazado los nombres fiebre tifoidea y
paratifoidea en el lenguaje habitual.
William Budd publicó en 1873 un libro, Typhoid Fever:
Its Nature, Mode of Spreading and Prevention, 8 un hito de la
epidemiología pues, años antes de que se identificara el
microorganismo causal, ya afirmaba que la enfermedad era
contagiosa y se transmitía por el agua contaminada con
materia fecal. Eberth (1880) 9 visualizó el bacilo causante en
tejidos obtenidos de pacientes infectados y Gaffky (1884) 10
logró su proliferación en cultivo puro. Conocido antiguamente
como Bacillus typhosus, Eberthella typhosa, Salmonella
typhi y Salmonella typhosa, actualmente se denomina
Salmonella enterica serotipo Typhi (Salmonella Typhi). 11,12
Salmonella Paratyphi A y B también producen fiebre
entérica (fiebre paratifoidea), que en la mayoría de los casos
es clínicamente indistinguible de la fiebre tifoidea. En general,
cuando la fiebre entérica es endémica, en el 90% de los
casos es fiebre tifoidea y el resto es paratifoidea.
Ya en 1896, Pfeiffer y Kolle 13 en Alemania y Wright en
Inglaterra 14 habían desarrollado vacunas de administración
parenteral con S. Typhi inactivado con calor y conservado
en fenol. Wright administró su vacuna (tres dosis a intervalos
de dos semanas) a dos oficiales médicos del ejército de la
India, uno de los cuales a partir de entonces ingirió bacilos
de tifoidea primigenios sin contraer la enfermedad. Después
de esto, Wright probó su vacuna en 2835 voluntarios del
mismo ejército. 15 Si bien las reacciones adversas locales y
generalizadas fueron frecuentes, los resultados se consideraron
lo suficientemente alentadores como para que se decidiera
vacunar a las tropas que partían hacia Sudáfrica para
luchar en la Guerra de los Boer. Las quejas sobre las frecuentes
reacciones adversas hicieron que se suspendiera la
vacunación. Sin embargo, ante la insistencia de Wright, se
formó una comisión investigadora para analizar la información
sobre las reacciones adversas y la eficacia de la vacuna.
Esa comisión llegó a la conclusión de que la vacuna era eficaz
y que su valor para la prevención de la fiebre tifoidea
superaba las desventajas de las reacciones adversas. Por consiguiente,
en la época de la Primera Guerra Mundial la
vacunación frente a la fiebre tifoidea era prácticamente
habitual en el ejército británico.
Importancia de la fiebre tifoidea
Las condiciones sanitarias precarias, la falta de tratamiento
de las aguas y la presencia de portadores crónicos o transitorios
de S. Typhi (que sirven de reservorio de la infección)
1099

1100 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
favorecen la transmisión de la fiebre tifoidea. En estas circunstancias,
el agua para consumo puede estar contaminada
con materia fecal humana. En regiones endémicas, la fiebre
tifoidea alcanza su máxima incidencia típicamente en niños
de edad escolar. Es el principal riesgo de enfermedad intestinal
para los niños de países en vías de desarrollo, una vez que
han sobrevivido a los peligros de las infecciones diarreicas y
disentéricas que los afectan durante los primeros cinco años
de vida.
En la era preantibiótica, la fiebre tifoidea era una enfermedad
muy temida pues se asociaba con una mortalidad del
10-20%. Después, cuando en 1948 se comprobó que el cloranfenicol
(y más tarde, algunos otros antibióticos) permitía
tratarla con éxito, con el consiguiente descenso de la letalidad
por debajo del 1%, las vacunas antitifoideas se convirtieron
históricamente en un indicador de la prevalencia de
las cepas de S. Typhi resistentes a los antibióticos. El interés
por estas vacunas disminuyó a medida que fueron apareciendo
antibióticos de administración oral eficaces y de bajo
coste y se reavivaba únicamente cuando aparecían cepas
resistentes que dificultaban el tratamiento. Aproximadamente
a partir de la década de 1990, empezaron a expandirse
en toda Asia y el nordeste de África cepas de S. Typhi
con resistencia codificada por plásmidos a todos los antibióticos
orales, que eran el pilar del tratamiento en las décadas
de 1970 y 1980 (cloranfenicol, trimetoprim-sulfametoxazol y
amoxicilina). 16–22 El surgimiento de fiebre tifoidea resistente
a múltiples antibióticos en la última década del siglo XX
llevó a un aumento en la incidencia de casos graves, hospitalizaciones
y complicaciones, y a una mayor mortalidad por
esta enfermedad. 16–19,22
Información general
Descripción clínica de la fiebre tifoidea
y sus complicaciones más frecuentes
La fiebre tifoidea puede presentar un amplio espectro de
gravedad clínica. La enfermedad clásica en toda su magnitud
comienza con malestar general, anorexia, mialgia, fiebre
que aumenta gradualmente hasta alcanzar los 39-40°C,
molestias abdominales y cefalea. 23–25 La tos de tipo bronquitis
es frecuente en la primera etapa de la enfermedad. La fiebre
suele pasar por tres etapas. Al principio aumenta
gradualmente, con incrementos diarios de 0,5-1°C. Después
de 5-7 días, se estabiliza en 39-41°C; sin tratamiento antimicrobiano
adecuado, se mantiene en este nivel durante
aproximadamente 10-14 días. Por último, durante la convalecencia,
disminuye también en forma gradual en un lapso
de varios días. En el período de fiebre continua, aproximadamente
el 20% de los pacientes de raza blanca presenta
exantema (denominado roséola o manchas rosadas), con
máculas sutiles de color salmón de un tamaño de 2-4 mm,
que se blanquean con la presión. Estas manchas rosadas se
observan sobre todo en el tórax, el abdomen y la espalda, y
de ellas se pueden tomar muestras para el cultivo de S.
Typhi. 26 El estreñimiento es típico en jóvenes y adultos,
mientras que los niños pequeños pueden presentar diarrea.
El recuento de leucocitos en sangre periférica de personas
con fiebre tifoidea generalmente es inferior a 4500/mm3 , lo
que ayuda al diagnóstico diferencial. También es común la
trombocitopenia, con un recuento de plaquetas inferior a
80.000/mm 3 . La mayoría de los pacientes presenta disfunción
hepática, detectada por un leve aumento de las transaminasas
séricas. Antes de que existieran los antibióticos del grupo
de las fluoroquinolonas, como ciprofloxacino, alrededor del
10% de los pacientes tratados con los antimicrobianos más
antiguos, como cloranfenicol, trimetoprim-sulfametoxazol o
amoxicilina, sufrían recaídas clínicas, durante las cuales la
enfermedad era mucho más leve.
Dos de las complicaciones más temidas de la fiebre tifoidea,
la perforación y la hemorragia intestinal, son consecuencia
de las graves lesiones intestinales que son un componente
importante de la patología de la infección por S. Typhi. Estas
complicaciones afectan a aproximadamente el 0,5-1% de los
pacientes y son más frecuentes en aquellos que han estado
enfermos durante varias semanas sin recibir el tratamiento
antibiótico adecuado. Otras complicaciones menos frecuentes
son la hepatitis, el empiema, la osteomielitis y la psicosis.
Menos frecuente todavía son la artritis, la meningitis, la miocarditis
y el empiema de la vesícula biliar. En Indonesia es
común una forma muy grave de fiebre tifoidea caracterizada
por disfunción cerebral, con obnubilación, delirio o coma y
conmoción. 27 La tasa de letalidad de esta forma de la enfermedad
supera el 20%, a menos que se administren corticosteroides
además de los antibióticos apropiados. 27
Si bien los lactantes pueden presentar formas clínicas graves
de fiebre tifoidea, la bacteriemia por S. Typhi en niños de
menos de 2 años a menudo es sorprendentemente leve y clínicamente
no se reconoce como fiebre entérica. 28,29
Alrededor del 2-5% de los pacientes que padecen fiebre
tifoidea, según variables como la edad y el sexo, se convierten
en portadores crónicos del microorganismo en la vesícula
biliar. 30,31 Menos frecuente es la colonización renal crónica.
Bacteriología
La clasificación taxonómica del género Salmonella continúa
evolucionando y causa considerable confusión. Originalmente
se basaba en la relación con síndromes clínicos definidos. La
clasificación serológica de Kauffman-White consideró especie
a cada serotipo O:H específico y no tardó en hacerse engorrosa.
En 1980, la Lista Aprobada incluyó cinco especies: S.
enteritidis, S. typhi, S. typhimurium, S. cholerasuis y S. arizonae.
32 La clasificación más reciente, basada en la relación con
el ADN y el análisis molecular, reduce el género Salmonella a
dos especies: S. enterica y S. bongori. Salmonella enterica se subdivide
a la vez en subespecies que se designan con números
romanos. 11,12,33 Los serotipos dentro de la subespecie S. enterica
I se siguen designando casi siempre por su antigua denominación
de género y especie. Así por ejemplo, para evitar confusiones,
en la mayoría de las publicaciones internacionales de
microbiología, infectología, epidemiología y vacunología se
sigue llamando Salmonella typhi o Salmonella Typhi a S. enterica
serotipo Typhi. Ateniéndonos a la clasificación más actual, en
el presente capítulo utilizaremos la denominación S. Typhi.
Desde el punto de vista serológico, S. Typhi pertenece al
grupo D del género Salmonella debido a sus antígenos lipopolisacáridos
(LPS) O 9 y 12. 34 Es un bacilo móvil que lleva en
sus flagelos peritricos el antígeno flagelar (H) d, que también
se encuentra en aproximadamente otros 80 bioserotipos de
Salmonella. 34 Ocasionalmente se han aislado en Indonesia
cepas con flagelos que contienen otros antígenos (j y z66). 35,36

Las cepas aisladas recientemente de pacientes expresan en su
superficie una cápsula polisacárida, el antígeno Vi (denominado
así por su virulencia). 34,37–40 El antígeno Vi es un homopolímero
del ácido N-acetil galacturónico 41–43 y su presencia
impide que los anticuerpos anti-O se unan al antígeno O. 38
Como se verá más adelante, existen pruebas de que los antígenos
O, Vi y H están involucrados en la protección que confieren
ciertas vacunas antitifoideas.
En lo que respecta a la microbiología clínica, S. Typhi es
notoriamente más homogénea que otras especies de Salmonella.
Rara vez muestra variabilidad bioquímica o serológica.
Una excepción a esto es el pequeño porcentaje de cepas
aisladas en Indonesia que contienen el antígeno flagelar j o
z66, en lugar del d. Anteriormente, sólo el lisotipado con bacteriófagos
virulentos permitía diferenciar cepas provenientes
de distintas zonas geográficas. Desde hace algún tiempo,
varias técnicas epidemiológicas moleculares, como la electroforesis
en gel de campo pulsado y el ribotipado, permiten diferenciar
cepas de S. Typhi de distintos orígenes. 44–49
Salmonella Typhi no fermenta la lactosa; produce sulfuro
de hidrógeno (H 2 S) pero no gas. Por consiguiente, las colonias
sospechosas se ponen de manifiesto en medios que
habitualmente contienen lactosa, como agar Salmonella-shigella
o agar de MacConkey, como colonias sin lactosa. El
patrón bioquímico en agar triple azúcar-hierro es bastante
característico: presenta un fondo ácido sin gas, una superficie
inclinada alcalina y evidente producción de H 2 S. Las
cepas recién aisladas típicamente se aglutinan con el antígeno
Vi, pero no necesariamente con el antisuero del grupo
D. Sin embargo, si las bacterias se hierven para eliminar la
cápsula Vi, inmediatamente se produce una reacción frente
al antisuero del grupo D.
Se ha descifrado la secuencia completa del genoma de
4.809.037 pb de la cepa CT 18 de S. Typhi resistente a múltiples
antibióticos. 50 Alrededor del 70-80% de la estructura
central del genoma está formada por genes similares en
secuencia y orden a los de Escherichia coli y otras especies del
género Salmonella. A lo largo de esta estructura central, se
intercalan grupos de genes específicos de S. enterica y S.
Typhi (es decir, genes ausentes en S. Typhimurium y en otros
subtipos de S. enterica) y más de 200 pseudogenes (incluidos
varios que intervienen en la virulencia de S. Typhimurium).
Además del plásmido de 218.150 pb que codifica para la
resistencia a los antibióticos, se ha identificado otro plásmido
de 106.516 pb que muestra una derivación común con
el plásmido de virulencia pFra de Yersinia pestis. 50,51
Patogenia
Patogenia de la fiebre tifoidea aguda
Salmonella Typhi y S. Paratyphi A y B son bacterias altamente
invasoras que atraviesan la mucosa intestinal de los
seres humanos de manera rápida y eficiente hasta llegar al
sistema reticuloendotelial, donde, tras un período de incubación
de 8-14 días, desencadenan una enfermedad generalizada.
52 S. Typhi es un patógeno que se adapta bien al
hospedador. Los seres humanos son el único hospedador
natural y el reservorio de la infección.
Nuestros conocimientos de la patogenia de la fiebre tifoidea
provienen de cuatro fuentes: 1) observaciones clínico-patológicas
en seres humanos, 53,54 2) estudios con voluntarios, 55 3) estu-
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1101
dios en chimpancés 56,57 y 4) analogías extraídas de la infección
por S. Typhimurium y S. Enteritidis en ratones (el modelo del
“ratón tifoideo”). 58,59 A continuación se resumen los probables
pasos de la patogenia de la infección por S. Typhi en seres
humanos.
Los hospedadores humanos susceptibles ingieren los
microorganismos causales con el agua o los alimentos contaminados.
La cantidad de bacilos ingeridos y el vehículo de la
ingestión influyen notablemente en la tasa de ataque y también
en el período de incubación. Dosis de 10 9 y 10 8 de S.
Typhi patógeno ingeridas en 45 ml de leche desnatada indujeron
la enfermedad clínica en el 98% y el 89% de los voluntarios
respectivamente. Del 28% al 55% de los voluntarios
que ingirieron dosis de 10 5 microorganismos presentaron la
enfermedad, mientras que no la presentó ninguno de los
catorce que ingirieron dosis de 10 3 microorganismos. 55
Una vez que los bacilos ingeridos pasan a través del
píloro y llegan al intestino delgado, atraviesan rápidamente
el epitelio mucoso para alcanzar la lámina propia mediante
dos mecanismos alternativos. Uno de estos mecanismos
invasores consiste en la absorción activa de los bacilos por
las células M, 60–62 las células epiteliales en forma de cúpula
que recubren las placas de Peyer y demás tejido linfoide
organizado del intestino. Desde allí, penetran en las células
mononucleares y dendríticas del tejido linfoide subyacente.
Se cree que el segundo mecanismo de invasión, bien diferente,
consiste en la internalización de los bacilos por los
enterocitos, desde donde ingresan en las vacuolas unidas a
la membrana que atraviesan la célula y finalmente liberan
las bacterias en la porción basal del enterocito, sin destruirlo.
Takeuchi documentó de forma muy descriptiva por
microfotografía electrónica el paso similar de S. Typhimurium
a través de la mucosa intestinal. 63 También se ha sugerido una
tercera vía de ingreso paracelular. 64
Al llegar a la lámina propia del hospedador no inmune,
los bacilos de la fiebre tifoidea generan una entrada de
macrófagos que los ingieren, pero que en general no son
capaces de matarlos. Aparentemente, algunos bacilos permanecen
en los macrófagos del tejido linfoide del intestino
delgado. Otros pasan a los ganglios linfáticos mesentéricos,
donde siguen multiplicándose y son ingeridos por los macrófagos.
Se cree que poco tiempo después de la invasión de la
mucosa intestinal, sobreviene una bacteriemia primaria en
la cual células fagocíticas fijas del sistema reticuloendotelial
filtran los microorganismos de S. Typhi de la circulación. Se
supone que en esta primera etapa los bacilos llegan al
torrente sanguíneo principalmente en la linfa que proviene
de los ganglios mesentéricos, para llegar al conducto torácico
y finalmente a la circulación general. Cabe la posibilidad
de que si se ingiere una gran cantidad de bacilos que
después invaden ampliamente la mucosa intestinal, se produzca
una diseminación rápida y directa en el torrente sanguíneo.
Como consecuencia de esta bacteriemia primaria, el
patógeno alcanza rápidamente un refugio intracelular en los
órganos del sistema reticuloendotelial, donde reside durante
el período de incubación (generalmente de 8 a 14 días)
hasta que comienza la fiebre tifoidea clínica.
La enfermedad clínica se acompaña de una bacteriemia
“secundaria” bastante prolongada. En su estudio sobre pruebas
de provocación con S. Typhi administradas a voluntarios,
Hornick y colaboradores comunicaron que un voluntario que
comenzó con un ciclo de siete días con cloranfenicol oral sólo

1102 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
un día después de haber ingerido una cepa patógena de S.
Typhi presentó la enfermedad clínica a los nueve días de haber
suspendido el antibiótico. 55 Este estudio muestra que los bacilos
han alcanzado su refugio intracelular dentro de las 24 horas
siguientes a la ingestión.
El antígeno Vi es un factor de virulencia. 37,40,65 Felix y Pitt,
que lo describieron por primera vez y le dieron su nombre,
mostraron que el antígeno Vi aumentaba la patogenicidad de
S. Typhi en ratones. 37,65 Prácticamente todas las cepas recién
aisladas de pacientes tienen esta cápsula polisacárida. Tanto
las observaciones epidemiológicas como los estudios en seres
humanos confirman que las cepas de S. Typhi que tienen este
antígeno son más virulentas que las que no lo tienen. 55
Patogenia de la colonización crónica por S. Typhi
Durante la bacteriemia primaria que sigue a la ingestión de
los bacilos de fiebre tifoidea y su diseminación en el sistema
reticuloendotelial, los microorganismos también llegan a la
vesícula biliar, órgano por el que S. Typhi tiene una predilección
especial. Estos bacilos, tras ser inoculados por vía
intravenosa a conejos, aparecieron rápidamente en la vesícula
biliar de estos animales. 66,67 S. Typhi se puede cultivar
fácilmente a partir de la bilis o el líquido duodenal que contenga
bilis de personas con fiebre tifoidea aguda. 68–70 La
infección vesicular se cronifica, aproximadamente, en el 2-5%
de los casos. 30,31 El sexo femenino y la mayor edad en el
momento de la infección aguda aumentan la probabilidad de
colonización crónica, características epidemiológicas similares
a las de la colecistopatía. La infección tiende a hacerse
crónica en personas con alguna colecistopatía preexistente
en el momento de la infección aguda por S. Typhi.
Diagnóstico
Diagnóstico bacteriológico
El diagnóstico de fiebre tifoidea se confirma al aislar S. Typhi
en una muestra clínica adecuada. Por motivos de practicidad
y de relativa facilidad de acceso, se recomienda realizar múltiples
hemocultivos de pacientes con signos clínicos que
hacen sospechar la enfermedad. La tasa de aislamiento de S.
Typhi en hemocultivos depende de muchos factores, como el
volumen de sangre cultivada, la relación entre el volumen de
sangre y el volumen del medio de cultivo (que debe ser por
lo menos de 1:8), la inclusión de sustancias anticomplemento
en el medio (como polianetolsulfonato de sodio o
bilis) y si el paciente ya ha recibido antibióticos a los cuales
S. Typhi es sensible. Con tres hemocultivos de 5 ml, se aísla
S. Typhi en alrededor del 70% de los casos sospechosos.
El método de referencia para la confirmación bacteriológica
de la fiebre tifoidea es el cultivo de médula ósea, que es
positivo en el 85-96% de los casos, aunque el paciente ya haya
recibido antibióticos. 26,71 En la década de 1980 despertaba
gran interés la prueba de la cápsula de gelatina unida a un hilo
que se introducía hasta el duodeno para obtener líquido duodenal
con bilis para cultivo. 68–70,72 La combinación de esta
prueba con dos hemocultivos generalmente tiene una sensibilidad
para la confirmación bacteriológica igual a la del cultivo
de médula ósea y no es agresiva como este último. 68
Los coprocultivos permiten aislar el microorganismo en
sólo el 45-65% de los casos y en un porcentaje algo mayor
en niños. 70
Diagnóstico serológico de la fiebre tifoidea
Se ha intentado el diagnóstico serológico desde fines del siglo
XIX, cuando Widal y Sicard (1896), 73 entre otros, 74,75 mostraron
que el suero de pacientes con fiebre tifoidea aglutinaba los
bacilos de esta enfermedad. La prueba de Widal, que aún hoy
se practica en muchas regiones, requiere identificar aglutininas
en el suero del paciente y puede realizarse con antígeno
en tubos o en portaobjetos. La prueba suele ser más precisa en
tubos. Cuando se selecciona cuidadosamente el antígeno, se
pueden medir selectivamente los anticuerpos tanto anti-O
como anti-H. Si se usa la cepa de S. Typhi O901, que carece
de los antígenos flagelares y Vi, se pueden medir selectivamente
los anticuerpos anti-O. Para detectar anticuerpos contra
el antígeno H (d) apropiado, se selecciona una cepa como
S. Virginia, que tiene el mismo antígeno flagelar (d) que S.
Typhi, pero que no comparte con esta especie ninguno de los
antígenos somáticos O. 76 La mayoría de los pacientes con fiebre
tifoidea tiene altas concentraciones de anticuerpos anti-O
y anti-H al comienzo de la enfermedad clínica. 76,77 Anderson78,79
y Anderson y Gunnell80 han recalcado la importancia
y la utilidad de las concentraciones del antígeno H para el
diagnóstico serológico. Sin embargo, algunos han sostenido
que los anticuerpos anti-H son demasiado prevalentes en
adultos que residen en zonas endémicas como para que su
determinación sea útil para este grupo etario. 76 En cambio,
puede serlo para niños menores de 10 años residentes en zonas
endémicas y para personas de cualquier edad residentes en
zonas no endémicas. La prueba de Widal carece de valor para
personas que han recibido por vía parenteral vacunas elaboradas
con microbios enteros inactivados. Ha resurgido el interés
por la prueba de detección de aglutininas O de S. Typhi en
portaobjetos, incluso para adultos residentes en zonas endémicas.
81 También han aparecido varios equipos relativamente
simples de diagnóstico serológico para la detección de anticuerpos
contra el antígeno O de S. Typhi y contra un antígeno
que es una proteína de la membrana externa de 50 kDa. 82–84
Las concentraciones de anticuerpos anti-Vi se pueden
determinar con pruebas serológicas que se basan en el antígeno
Vi altamente purificado. 85–87 Si bien estas pruebas,
como la hemaglutinación pasiva, 85 el enzimoinmunoanálisis
(ELISA) 87 y el radioinmunoanálisis, son prácticas para
identificar portadores crónicos de S. Typhi, que generalmente
tienen concentraciones bastante elevadas de anticuerpos
anti-Vi, no lo son para diagnosticar la fiebre tifoidea
aguda, ya que sólo una minoría de pacientes con infección
aguda tiene niveles detectables de anticuerpos anti-Vi.
Métodos rápidos de inmunoanálisis
A través de los años, se han hecho varios intentos por desarrollar
pruebas que detecten antígenos o ácido nucleico de S.
Typhi en sangre, orina o líquidos corporales y que sirvan para
el diagnóstico rápido de la fiebre tifoidea. 88–99 Salvo escasas
excepciones, todas estas pruebas han tenido resultados desalentadores
y no han justificado el entusiasmo de los primeros
estudios. Los inmunoanálisis se basan en la detección de antígenos
de S. Typhi O, Vi u otros en sangre u orina mediante
coaglutinación, ELISA o contrainmunoelectroforesis, mientras
que los métodos de reacción en cadena de la polimerasa
o sondas de ADN se orientan a multiplicar e hibridizar los
genes de S. Typhi con sondas marcadas para genes específicos.
Se aspira a que estas pruebas sean más sensibles, prácti-

cas, rápidas y de menor coste que los cultivos bacteriológicos,
pero igualmente específicas. Lamentablemente, hasta la
fecha ninguna ha satisfecho adecuadamente estos objetivos,
por lo que una prueba satisfactoria, apta para reemplazar los
cultivos bacteriológicos, continúa siendo un objetivo loable,
pero difícil de alcanzar.
Epidemiología
Características epidemiológicas básicas
Los seres humanos son el único reservorio de la infección por
S. Typhi y el único hospedador natural. La infección se transmite
cuando un hospedador susceptible ingiere alimentos o
agua contaminados con materia fecal. En cambio, el contagio
de persona a persona por contacto directo es extremadamente
raro. Debido a estas características epidemiológicas, la fiebre
tifoidea es, por antonomasia, la enfermedad infecciosa cuyo
contagio se relaciona con las condiciones sanitarias y la calidad
del agua para consumo. Puede ser muy prevalente en
ámbitos con condiciones precarias de sanidad e higiene alimentaria.
La incidencia máxima se alcanza generalmente
donde el agua que consumen grandes poblaciones está contaminada
con materia fecal. Hacia finales del siglo XIX esto ocurría
en la mayoría de las grandes ciudades de los EE.UU. y
Europa occidental, donde el agua se distribuía por una red de
cañerías, pero sin tratar. 100 Las fuentes del agua (generalmente
los ríos) también eran el lugar donde desaguaban las cloacas de
las ciudades. Así aumentaba la transmisión de la fiebre tifoidea,
haciendo que ésta fuera altamente endémica en las grandes
ciudades de los EE.UU. y Europa. Cuando a principios del
siglo XX se empezó a tratar el agua con filtros de arena y cloración,
la incidencia de la fiebre tifoidea cayó bruscamente en
las grandes ciudades de los EE.UU., aunque seguía habiendo
muchos portadores crónicos de S. Typhi. 100,101 La fiebre tifoidea
continúa siendo endémica en la mayor parte de las regiones
menos desarrolladas del mundo, incluidos muchos países
de África, Asia y América Latina, donde todavía se produce la
contaminación fecal del agua para consumo.
Incidencia y prevalencia
En las zonas endémicas, la incidencia de la fiebre tifoidea
sigue un patrón característico relacionado con la edad: es
baja en niños de menores de dos años, máxima en niños y
jóvenes en edad escolar (de 5 a 19 años) y baja en adultos
de más de 35 años. La baja incidencia en los niños pequeños
se relaciona en parte con una menor exposición a los
vehículos de transmisión. Sin embargo, hay estudios que
sugieren que la infección de niños menores de 2 años podría
ser mucho más frecuente de lo informado anteriormente,
porque la infección por S. Typhi en lactantes a menudo se
manifiesta clínicamente como una enfermedad leve o atípica,
aunque exista bacteriemia. 28,29
Se supone que en los países en vías de desarrollo con condiciones
precarias de eliminación de residuos humanos y contaminación
generalizada del agua para consumo, el agua es el
vehículo de transmisión más frecuente, y por lo general, se
ingiere escasa cantidad de microorganismos. Por ello, se cree
que por cada caso de enfermedad clínica existen múltiples
infecciones asintomáticas y leves. En cambio, en los países
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1103
más desarrollados con buenas condiciones sanitarias, la fiebre
tifoidea se transmite cuando portadores crónicos contaminan
los alimentos que serán los vehículos de transmisión, debido
a un fallo en las prácticas adecuadas de higiene personal y alimentaria.
En estos brotes epidémicos de transmisión alimentaria
proveniente de una fuente común, se cree que
generalmente se ingiere un volumen relativamente grande de
microorganismos, por lo que las tasas de ataque son altas; en
estas condiciones, hay menos casos asintomáticos.
Es difícil cuantificar la magnitud del problema de la fiebre
tifoidea en todo el mundo, pues el cuadro clínico se confunde
con el de muchas otras infecciones febriles y en la
mayor parte de las zonas menos desarrolladas del mundo no
se efectúa regularmente la confirmación bacteriológica del
diagnóstico. 102–104 Sin embargo, durante varios ensayos
sobre el terreno con vacunas realizados durante la década de
1980 en América Latina, Asia y África, se pudo confirmar
la incidencia de la fiebre tifoidea en los individuos no vacunados
del grupo control durante varios años de vigilancia.
En estos estudios se registraron altas tasas anuales de incidencia,
como 810 casos por cada 10 5 habitantes en
Indonesia, 653 por cada 10 5 en Nepal, 442 por cada 10 5 en
Sudáfrica y 227 por cada 10 5 en Chile. 105–108
Los estudios seroepidemiológicos que determinaron la
prevalencia de anticuerpos frente al antígeno H de S. Typhi
han sido de gran utilidad para cuantificar la prevalencia de
la fiebre tifoidea en distintas zonas geográficas, 76,102,109 aunque
no son muy utilizados.
La fiebre tifoidea como problema sanitario
Se ha estimado que se producen anualmente en todo el
mundo más de 33 millones de casos y más de 500.000 muertes
por fiebre tifoidea. 102,103,110 Según los datos de vigilancia
derivados de la cuantificación de la incidencia de la fiebre
tifoidea en los grupos de referencia de ensayos sobre el
terreno a gran escala con vacunas antitifoideas, la incidencia
anual oscila de 227 a 810 casos por cada 10 5 habitantes
en regiones donde la enfermedad es endémica. 105–108
En España, en el año 2004 se notificó un total de 102
casos de fiebre tifoidea y paratifoidea (tasa de 0,26 por
100.000 habitantes). 110a
El riesgo de presentar fiebre tifoidea y los beneficios de
una vacuna inocua, efectiva, de bajo coste y fácil de administrar
serían particularmente altos para tres poblaciones:
los niños residentes en regiones endémicas, 28,76,111–113 los
viajeros y militares de países industrializados que visitan
zonas endémicas en países menos desarrollados 114–117 y el
personal de laboratorios de microbiología clínica. 118–120
Según estudios seroepidemiológicos realizados en Perú y
Chile, del 50% al 80% de los jóvenes de 15 a 19 años tienen
evidencia serológica de infección previa por S. Typhi. 76,102,109
En zonas endémicas, la fiebre tifoidea es una causa importante
de absentismo escolar y laboral. Los gastos directos
relacionados con hospitalizaciones y medicamentos elevan
aún más los costes de la atención sanitaria relacionada con
esta enfermedad. 121 En regiones donde difícilmente las condiciones
sanitarias y el tratamiento del agua para consumo
mejorarán en un futuro cercano, una vacuna segura que proporcionara
protección a largo plazo sería especialmente
beneficiosa en relación con su coste, pues la inversión inicial
en inmunización aseguraría muchos años de protección.

1104 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
Como la fiebre tifoidea alcanza su incidencia máxima entre
niños de edad escolar (una población “cautiva” en muchos
países), un programa escolar de vacunación escolar podría
beneficiar a esta población de alto riesgo. 122–124
Los habitantes de países industrializados que viajan a países
menos desarrollados donde la fiebre tifoidea es endémica
tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad. 102,114–117 Los
viajeros a regiones endémicas probablemente tienen un
riesgo especial, ya que no han adquirido la inmunidad de base
que gran parte de la población local ha desarrollado como
consecuencia de las múltiples infecciones asintomáticas.
América del Sur y el subcontinente indio han sido las zonas
de mayor riesgo para los viajeros de los EE.UU. 115 Desde
1990, las cepas originarias de Asia y el noreste de África se
han hecho cada vez más resistentes a muchos antibióticos clínicamente
importantes, como cloranfenicol, amoxicilina y
trimetoprima-sulfametoxazol. 21,103,125 En el sudeste asiático y
algunas otra regiones está surgiendo la resistencia parcial a
ciprofloxacino y otras fluoroquinolonas. 126
Recientemente se ha tomado conciencia de que los técnicos
de laboratorios de microbiología, en especial de
microbiología clínica, constituyen un grupo de alto riesgo
para la fiebre tifoidea. Una revisión efectuada por los
Centros para el control y la prevención de enfermedades
(Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 120 de
EE.UU. reveló que un 11,2% de los casos esporádicos (es
decir, no relacionados con brotes epidémicos) de fiebre
tifoidea declarados en los EE.UU. en un período de 33
meses afectó a técnicos de laboratorio. Estos técnicos procesan
para cultivo muestras fecales y sanguíneas que contienen
S. Typhi antes de que se haya reconocido la presencia
en ellas de este patógeno. La predilección de la enfermedad
por los técnicos de laboratorio sugiere que, en estas circunstancias
especiales, la enfermedad puede transmitirse en
forma de aerosol o por contacto directo. En condiciones más
naturales, la infección no se transmite por contacto, por lo
que la observación anterior sobre la posible transmisión por
contacto directo podría deberse a que en el laboratorio el
microorganismo está presente en un cultivo puro.
Inmunización pasiva
No se realiza la prevención pasiva de la fiebre tifoidea o
paratifodea con antisueros o inmunoglobulinas.
Inmunización activa
Por motivos tanto históricos como prácticos, las diversas
vacunas antitifoideas que se han evaluado en ensayos clínicos
y las pocas que han sido aprobadas se pueden agrupar en
tres categorías:
1. Vacunas que ya no se usan o ya no se investigan
2. Vacunas actualmente comercializadas en diversos
países como productos aprobados
3. Futuras vacunas, actualmente en evaluación clínica
activa
Para facilitar la revisión, todas las vacunas antitifoideas
antiguas, actuales y futuras se pueden clasificar en cinco grupos
amplios.
1. Vacunas de células enteras inactivadas de administración
parenteral
2. Vacunas de subunidades de administración parenteral
o en aerosol
3. Vacuna de células enteras inactivadas de administración
oral
4. Vacunas de cepas de S. Typhi atenuadas de administración
oral
5. Vacunas conjugadas de polisacáridos y proteínas
transportadoras
Vacunas antiguas actualmente fuera de uso
Algunas de las vacunas que se mencionan en esta sección han
sido usadas de forma bastante generalizada en algún
momento. Otras vacunas aquí citadas no avanzaron más allá
de los ensayos clínicos preliminares o las pruebas de campo a
gran escala porque resultaron menos seguras, menos inmunógenas
o menos eficaces que otras o porque eran difíciles de
elaborar (p. ej., pérdida de potencia tras la liofilización). 127,128
Vacunas de células enteras inactivadas
de administración parenteral
Vacuna inactivada con alcohol. En la década de 1940 Felix
desarrolló el prototipo de vacuna inactivada con alcohol y
publicó datos experimentales que indicaban que el tratamiento
con alcohol de S. Typhi era más adecuado para preservar el antígeno
Vi, pues permitía elaborar una vacuna superior a la inactivada
con calor y conservada en fenol, según lo demostraba su
ensayo en ratones. 129,130 Durante algunos años, esta vacuna
reemplazó la inactivada con calor y conservada en fenol que se
usaba habitualmente en las Fuerzas Armadas Británicas.
Vacuna inactivada con formol y conservada en fenol. Esta
vacuna, cuya eficacia fue evaluada en un ensayo sobre el
terreno comparativo, 131 se preparaba inactivando S. Typhi
con formol y se conservaba en fenol.
Vacuna inactivada con acetona y desecada. Esta vacuna se
desarrolló cuando se comprobó que la inactivación con acetona
conservaba el antígeno Vi (lo que la hizo más eficaz en
pruebas de protección en ratones) y hacía la vacuna más
estable para su almacenamiento a largo plazo. 132–134 Para
elaborarla, se precipita e inactiva S. Typhi con acetona y el
preparado resultante se deseca o liofiliza. 133 El proceso de
fabricación de esta vacuna es mucho más complejo que el de
la vacuna inactivada con calor y conservada en fenol. Por
este motivo ya no se produce, aunque varios laboratorios la
fabricaban hasta la década de 1990 (p. ej., Wyeth, que elaboraba
una preparación liofilizada que se utilizaba en las
Fuerzas Armadas de los EE.UU.).
Vacunas de células enteras inactivadas
de administración oral
Ya en la década de 1920 Besredka135,136 defendió el uso de las
vacunas orales preparadas con cepas inactivadas o atenuadas
de S. Typhi para generar “inmunidad local”. En las décadas
de 1960 y 1970, se realizaron varios ensayos sobre el terreno
a gran escala137–143 y estudios experimentales con pruebas de
provocación en voluntarios144 para evaluar la eficacia de las
vacunas orales con células enteras inactivadas, por entonces
de venta y uso muy difundidos en Europa, como la vacuna
inactivada con acetona y la inactivada con formol.

Vacunas de subunidades de administración
parenteral o en aerosol
Se han realizado muchos intentos de preparar extractos de S.
Typhi o inactivar el microorganismo por ultrasonidos y de purificar
antígenos para usarlos en vacunas parenterales. De las distintas
subunidades usadas como agentes inmunizantes (a las que
en la década de 1960 se denominaba vacunas “químicas”), se
evaluó la eficacia en ensayos sobre el terreno comparativos (o
estudios con voluntarios) de las que se enumeran a continuación:
1. Vacunas de extractos congelados145 2. Vacunas de extractos tripsinizados146 3. Vacunas de LPS purificados (método de extracción
con agua caliente y fenol) 147
4. Vacuna con el polisacárido Vi purificado y desnaturalizado148,149
También se evaluó la eficacia en un ensayo sobre el terreno
comparativo de una vacuna química del tipo de las de extractos
tripsinizados, administrada en forma de aerosol. 137
Vacunas de extractos congelados y descongelados. En un
ensayo sobre el terreno comparativo que se realizó en
Polonia 150 se evaluó la eficacia de una vacuna parenteral
elaborada por el método de Grasset. 145
Vacunas de extractos tripsinizados. En ensayos sobre el
terreno efectuados en la Unión Soviética y Polonia se evaluó
la eficacia de varias vacunas de extractos tripsinizados, 131,150,151
elaboradas con el método de Topley y colaboradores. 146
Vacunas de lipopolisacáridos purificados. Dos vacunas
parenterales que contenían el antígeno LPS O de S. Typhi,
preparadas por el método de extracción con agua caliente y
fenol, 147 se evaluaron en ensayos sobre el terreno comparativos
realizados en Polonia 150 y la Unión Soviética. 131
Polisacárido Vi purificado y desnaturalizado. A principios de
la década de 1950, Landy y colaboradores 148,152 aislaron el
antígeno Vi de Citrobacter freundii (bacteria previamente
denominada Paracolon ballerup, Bethesda ballerup y Escherichia
coli 5396/38) y de S. Typhi para administrarlo como vacuna
parenteral. Las bacterias cultivadas en agar sólido se inactivaron
con acetona. Una vez inactivadas y desecadas, se sometieron
a múltiples extracciones con solución fisiológica, etanol y
ácido acético para separar el antígeno Vi de la proteína, el LPS
y el ácido nucleico. Este primer método de preparación del
antígeno Vi purificado aparentemente desnaturalizaba el polisacárido,
haciendo que la fracción O-acetil se perdiera por
completo y la N-acetil disminuyera. 40,153,154 Nunca se evaluó la
eficacia de esta vacuna en ensayos sobre el terreno. Sin
embargo, en estudios con voluntarios sometidos a una prueba
de provocación, la vacuna administrada por vía parenteral en
una única dosis de 25 µg confirió una protección despreciable
muy modesta (25% de eficacia). 55
Cepas atenuadas para vacunas de administración oral
Las siguientes cepas atenuadas de S. Typhi se evaluaron en
fases I y II de ensayos clínicos, pero su desarrollo no continuó:
1. Cepas dependientes de la estreptomicina155–157 2. Variante Vi-positiva del mutante galE de Ty21a158 3. Cepa mutante recombinante galE, via (Vi-negativa)
EX642 derivada de la cepa primigenia Ty2159 4. Cepa híbrida G 2260 (con ADN de E. coli K-12 y
Shigella flexneri) 160
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1105
5. Cepa auxotrófica ∆aroA, ∆purA 541Ty derivada de
la cepa primigenia CDC10-80 (bacteriófago de tipo
A) 161
6. Cepa 543Ty Vi-negativa derivada de la cepa auxotrófica
541Ty 161
7. Cepa recombinante doble mutante ∆aroC, ∆aroD
CVD 906 (derivada de la cepa primigenia ISP 1820,
bacteriófago tipo 46) 162,163
8. Cepa mutante ∆cya, ∆crp χ3927 (derivada de la cepa
primigenia Ty2) 164,165
9. Cepa ∆aroA, ∆phoP/phoQ Ty445 (derivada de la
cepa primigenia CDC10-80) 166
10. Cepa ∆aroA, ∆aroD PBCC211 (derivada de la cepa
primigenia CDC10-80) 167
11. Cepa ∆aroA, ∆aroD, ∆htrA PBCC222 (derivada
∆htrA de PBCC211) 167
Vacunas con cepas mutantes dependientes de la estreptomicina.
Las cepas de Reitman 155 y de Mel y colaboradores
156,157 dependientes de la estreptomicina se desarrollaron
cultivando repetidamente cepas patógenas de S. Typhi en
presencia de estreptomicina. Estas cepas no proliferaban en
ausencia de estreptomicina. Sin embargo, el motivo por el
que se las atenuó no se limita a su dependencia de la estreptomicina
para seguir creciendo, pues estas cepas vacunales
son inocuas aunque se administren por vía oral junto con
estreptomicina, lo que permite que los microorganismos
proliferen. 157,168,169 En estudios con voluntarios sometidos a
una prueba de provocación, la vacuna oral con cepas de
Reitman dependientes de la estreptomicina recién preparadas
fue altamente protectora, mientras que los preparados
liofilizados no lo fueron. 168,170
Variante Vi-positiva de Ty21a. Cryz y colaboradores 158 elaboraron
una variante Vi-positiva de la cepa Ty21a, bien
tolerada y tan inmunógena como la cepa Ty21a en estudios
clínicos de fase I. 171 La eficacia protectora de esta cepa atenuada
nunca se evaluó en ensayos clínicos.
Cepa ∆galE, via (Vi-negativa) EX642. Mediante técnicas
de recombinación, Hone y colaboradores 159 eliminaron una
porción interna de 0,4 kb de galE de la cepa primigenia Ty2.
Seleccionaron otro mutante sin el antígeno Vi y denominaron
la cepa resultante EX642. Cuando esta cepa se administró
oralmente a cuatro voluntarios adultos a una dosis de 7
x 10 8 unidades formadoras de colonias (UFC) junto con un
tampón para neutralizar los ácidos gástricos, dos de los cuatro
voluntarios desarrollaron fiebre tifoidea. 159
Cepa G 2260. Es una cepa híbrida de S. Typhi que ha incorporado
en su genoma segmentos cromosómicos tanto de E.
coli K-12 (la región rha + xyl + fuc + ) como de S. flexneri 2a (la
región pro + his + ). 160 Esta vacuna oral fue bien tolerada y
modestamente inmunógena en un pequeño estudio de fase I.
Siete individuos vacunados se sometieron a una prueba de
provocación con 2 x 10 5 UFC de una cepa virulenta de S.
Typhi; dos de ellos eliminaron la cepa virulenta y ninguno
contrajo la enfermedad. 160 Como el estudio no incluyó un
grupo control con voluntarios no vacunados sometidos simultáneamente
a la prueba de provocación, no se pudo verificar
el rigor de la provocación ni la eficacia de la vacuna.
Mutante ∆aroA, ∆purA 541Ty. La cepa vacunal 541Ty se
obtuvo de la cepa primigenia CDC10-80 de S. Typhi por
supresión en dos genes independientes, ambos previamente

1106 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
caracterizados en S. Typhimurium y cada uno de ellos con
efecto sobre una vía diferente de biosíntesis. Las mutaciones
hicieron que se necesitaran metabolitos que no están presentes
en concentraciones adecuadas en los tejidos de los mamíferos.
161,172,173 La mutación por supresión en aroA hace que se
requieran compuestos aromáticos, dos de los cuales (ácido
paraaminobenzoico y ácido 2,3-dihidroxibenzoico) no se
encuentran en concentraciones adecuadas en los tejidos
humanos. La segunda mutación por supresión, en purA,
genera un requerimiento específico de adenina (o algún compuesto
similar, como adenosina). 161,174 Estos requerimientos
nutricionales impiden que el mutante 541Ty de S. Typhi siga
proliferando en los tejidos de los mamíferos. Una tercera
mutación, en hisG, genera un requerimiento de histidina. Si
bien esta mutación en hisG no afecta la virulencia, se ha convertido
en un marcador bioquímico más para diferenciar claramente
la cepa vacunal de la cepa primigenia de S. Typhi.
En ensayos clínicos de fase I, la cepa Ty541 fue bien tolerada
pero no suficientemente inmunógena como para inducir respuestas
serológicas frente a los antígenos de S. Typhi. 170
Cepa Vi-negativa ∆aroA, ∆purA 543Ty. La cepa 543Ty es
un mutante espontáneo de 541Ty, idéntica en todos los
aspectos a esta última, salvo que carece del antígeno polisacárido
capsular Vi. 161 En estudios clínicos de fase I, 543Ty, al
igual que 541Ty, mostró buena tolerabilidad pero escasa
inmunogenicidad para generar respuestas serológicas frente a
los antígenos de S. Typhi. 170 La eficacia protectora de 541Ty
de 543Ty nunca se ha evaluado en estudios clínicos.
Cepa recombinante ∆aroC, ∆aroD CVD 906. Mediante
técnicas de recombinación, se realizaron supresiones precisas
de 0,65 y 0,35 kb, respectivamente, en aroC y aroD de la
cepa primigenia ISP1820 (bacteriófago tipo 46, aislado en
1983 del hemocultivo de un niño chileno en edad escolar
que padecía fiebre tifoidea sin complicaciones). Se obtuvo
así la cepa vacunal CVD 906. 162 Esta cepa, evaluada en
estudios clínicos de fase I, fue altamente inmunógena en
una única dosis oral, pero no suficientemente atenuada.
Varios individuos vacunados presentaron reacciones adversas
de tipo febril. 163,165
Cepa ∆cya, ∆crp χ3927. En el género Salmonella, los productos
codificados por cya (adenilato ciclasa) y crp (la proteína
receptora del AMP cíclico) incluyen un sistema global
que regula la transcripción de múltiples genes y operones; 164
p. ej., los genes involucrados en el transporte y la degradación
de catabolitos; la expresión de fimbrias, flagelos y una proteína
de la membrana externa; y en los sistemas de transporte
para fuentes de carbono. Se realizaron mutaciones por supresión
en cÁa y crp de S. Typhimurium por escisión ilegítima de
un transposón que se había insertado en cada uno de estos
genes. 164 Los segmentos ∆cya y ∆crp de S. Typhimurium se
trasladaron entonces a la cepa primigenia de S. Typhi Ty2 por
transducción con el bacteriófago P22. La cepa vacunal resultante
de S. Typhi se designó como χ3927. 165,175
En estudios clínicos de fase I realizados para evaluar la
respuesta a diferentes dosis, 165 la cepa χ3927 fue moderadamente
inmunógena, pero provocó reacciones febriles inaceptables
en algunos individuos, por lo cual se interrumpió
su evaluación en ensayos clínicos.
Cepa ∆aroA, ∆phoP/phoQ Ty445. Se introdujeron mutaciones
por supresión en aroA y phoP/phoQ de la cepa primigenia
CDC10-80, lo que dio origen a la vacuna experimental
Ty445. En un estudio clínico de fase I, esta cepa vacunal fue
bien tolerada pero escasamente inmunógena, por lo que no
se continuó con su desarrollo. 166
Cepa ∆aroA, ∆aroD PBCC211. Se realizaron supresiones
en dos genes (aroA y aroD) que codificaban enzimas involucradas
en la vía de la biosíntesis de aminoácidos aromáticos
de la cepa primigenia CDC10-80. Tres formulaciones
diferentes de la cepa vacunal se evaluaron en estudios clínicos
de fase I. Algunos individuos que habían recibido las dos
formulaciones liofilizadas presentaron fiebre. Cuando se
evaluaron los individuos que habían recibido las dosis más
altas, se comprobó que algunos de los vacunados presentaban,
4 a 5 días después de haber recibido una única dosis de
la vacuna, una diseminación sistémica autolimitada y asintomática
de la cepa vacunal. 167
Cepa ∆aroA, ∆aroD, ∆htrA PBCC222. Se realizó una
supresión en htrA de la cepa PBCC211, con lo que se
obtuvo la cepa vacunal PBCC222. 167 Una preparación liofilizada
de esta vacuna experimental fue evaluada en ensayos
clínicos de fase I, en dosis de 10 7 y 10 9 UFC. 167 Ninguno de
los vacunados presentó diseminación sistémica de la cepa
vacunal, pero algunos de los que recibieron las dosis más
altas tuvieron fiebre, escalofríos y cefalea, por lo que se
abandonaron los ensayos clínicos con esta cepa.
Vacunas autorizadas que se comercializan
y se administran en la actualidad
Actualmente están autorizadas, se comercializan y se administran
las siguientes vacunas antitifoideas:
1. Vacuna parenteral de células enteras inactivadas con
calor y conservadas en fenol (formulaciones tanto
líquidas como liofilizadas y, en ocasiones, adsorbidas
en aluminio como adyuvante)
2. Vacuna parenteral de polisacáridos Vi purificados
3. Cepa atenuada galE, via (Vi-negativa) de Ty21a utilizada
como vacuna oral atenuada
En otras secciones de este capítulo se comentan los resultados
de los diversos estudios clínicos y ensayos sobre el terreno
que establecieron la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de
las vacunas antitifoideas disponibles en la actualidad.
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas
Desde finales del siglo XIX se administran vacunas parenterales
de células enteras inactivadas para prevenir la fiebre
FIGURA 40–1 ■ Composición química del polisacárido Vi, que es
un homopolímero de (1→ 4)-α-D-GalρANAc con un grado variable
de acetilación en el carbono 3.

tifoidea. Ya se ha revisado la experiencia con las primeras
vacunas de este tipo. 176 Sólo a mediados de la década de
1950 se realizaron ensayos sobre el terreno aleatorizados y
comparativos para evaluar la eficacia absoluta y relativa de
las vacunas más modernas de este grupo.
VACUNA INACTIVADA CON CALOR Y CONSERVADA EN FENOL
La vacuna parenteral de células enteras inactivadas más
ampliamente disponible y utilizada en todo el mundo es, sin
lugar a dudas, la vacuna inactivada con calor y conservada
en fenol, que es relativamente fácil de preparar y estandarizar
y que, básicamente, se produce de forma similar a la descrita
originariamente por Pfeiffer y Kolle, 13 y por Wright y
colaboradores. 14,15,177 Esta vacuna se prepara calentando S.
Typhi cultivado en agar o caldo (generalmente hasta 56°C
durante una hora) y después suspendiéndolo en una solución
de fenol al 0,5%, hasta alcanzar, normalmente, una
concentración de 109 microorganismos/ml.
Vacuna con el polisacárido Vi purificado
Wong y colaboradores178 y Robbins y Robbins40 adoptaron un
enfoque moderno para purificar el polisacárido Vi sin desnaturalizarlo.
Trataron S. Typhi con bromuro de hexadeciltrimetilamonio
(Cetavlon®; Eastman Organic Chemicals), el
detergente que ya se había mostrado eficaz para preparar
vacunas antimeningocócicas de polisacáridos purificados. 179
Este método de extracción permite obtener el polisacárido Vi
purificado no desnaturalizado, que conserva los grupos O- y
N-acetilo, a diferencia de los métodos de Landy y colaboradores
con los que el polisacárido Vi se desnaturalizaba. La
Figura 40–1 muestra la estructura química del polisacárido Vi.
Científicos del laboratorio de John B. Robbins del
(Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano)
y de Sanofi Pasteur idearon la forma de producir el polisacárido
Vi a gran escala, hasta llegar al nivel de fabricación
FIGURA 40–2 ■ Esquema de incorporación de galactosa exógena
por el mutante galE de Ty21a cepa vacunal atenuada de S. Typhi.
Cuando Ty21a prolifera en ausencia de galactosa, no produce el
antígeno lipopolisacárido (LPS) O liso y, por tanto, no es inmunógena.
Al proliferar en presencia de galactosa exógena, esta hexosa
se procesa secuencialmente hasta que se convierte en galactosa-1fosfato
(Gal-1-F) y después en uridín difosfato de galactosa (UDP-
Gal). Debido a la total ausencia de UDF-Gal-4-epimerasa en
Ty21a, UDP-Gal no puede convertirse en UDP-glucosa (UDF-G),
pero puede incorporarse al antígeno LPS O liso. Sin embargo, la
acumulación de UDP-Gal y Gal-1-P a causa de la inhibición de
la actividad de UDP-Gal-4-epimerasa provoca la lisis bacteriana.
(Adaptado de Germanier R, Furer E. Immunity in experimental
salmonellosis. II. Basis for the avirulence and protective capacity
of galE mutants of Salmonella Typhimurium. Infect Immun 4:
663–673, 1971.)
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1107
industrial. 180 La cepa Ty2 de S. Typhi se cultiva en fermentadores
de 1000 litros, después de lo cual las bacterias se
fijan con formaldehído y el polisacárido Vi se extrae de los
sobrenadantes con bromuro de cetrimonio. Posteriormente
el polisacárido se purifica, se seca y se disuelve en una solución
tampón y se esteriliza por filtración. Tras someter este
material a los controles apropiados, se envasa en jeringas de
una sola dosis.
Cepa Ty21a atenuada de S. Typhi utilizada
como vacuna atenuada oral
La cepa Ty21a se obtuvo de la cepa primigenia Ty2 por tratamiento
con el agente mutágeno nitrosoguanidina. 181 Se eligió
un mutante que carecía por completo de actividad de la
enzima uridín-difosfato (UDP)-galactosa-4-epimerasa y tenía
aproximadamente un 80% menos de actividad de otras dos
enzimas de Leloir, galactocinasa y galactosa-1-fosfato uridil
transferasa. Después se eligió otro mutante que carecía del
antígeno Vi. La cepa resultante se designó como Ty21a. 181
Los residuos de galactosa son un componente importante
del antígeno LPS O liso en la cepa primigenia de S. Typhi.
La enzima codificada por el gen galE, UDP-galactosa-4-epimerasa,
isomeriza la UDP-glucosa formando UDP-galactosa
y viceversa (Fig. 40–2). La UDP-galactosa suministra residuos
de galactosa que pueden incorporarse al antígeno LPS
O liso de S. Typhi. Cuando Ty21a se cultiva en ausencia de
galactosa, no presenta el antígeno O liso, porque no dispone
de una fuente de UDP-galactosa; en este estado no es inmunógena.
182 En cambio, cuando se cultiva la cepa mutante
galE de Ty21a en presencia de galactosa exógena, las otras
dos enzimas de la vía de Leloir (Fig. 40–2) permiten que este
monosacárido sea asimilado a la UDP-galactosa y utilizado
para sintetizar el antígeno O liso. Sin embargo, debido a la
falta de epimerasa, la cepa Ty21a (como otras mutantes
galE) acumula galactosa-1 fosfato y UDP-galactosa cuando
se cultiva en presencia de galactosa exógena (Fig. 40–2). In
vitro se comprueba que la acumulación de estos productos
intermedios provoca la lisis bacteriana. 181
Durante muchos años se creyó que la combinación de las
mutaciones galE y Vi eran las responsables de la extraordinaria
seguridad de la vacuna Ty21a in vivo. Datos más recientes
han mostrado que las mutaciones galE y Vi no son las únicas
que justifican la atenuación de esta cepa. 159 Otras mutaciones
en la cepa Ty21a también inducidas por mutagénesis química
inespecífica contribuyen notablemente a la seguridad
de esta cepa vacunal de administración oral. Una de estas
mutaciones podría producirse en rpoS (katF), que codifica un
factor sigma de la ARN polimerasa; esta mutación disminuye
la capacidad de la bacteria para sobrevivir a diversas condiciones
de estrés, como la falta de nutrientes. 183
Fabricantes de vacunas comercializadas actualmente
Vacuna de células enteras inactivadas
Wyeth-Lederle, el único fabricante estadounidense de una
vacuna parenteral de células enteras inactivadas destinada a
la población civil en la década de 1990, elaboraba una vacuna
líquida de células enteras inactivadas con calor y conservadas
en fenol, pero ha suspendido la producción. Hasta finales de
la década de 1990, Wyeth también fabricaba una vacuna
parenteral liofilizada inactivada con acetona para las Fuerzas

1108 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
Armadas de los EE.UU que, a partir de entonces, pasaron a
inmunizar a sus miembros con la cepa Ty21a o el antígeno Vi.
En otros lugares del mundo otros fabricantes elaboran
vacunas antitifoideas inactivadas con calor y conservadas en
fenol para administración parenteral. Los productos disponibes
son publicados en la Lista internacional de disponibilidad de
vacunas y sueros (International List of Availability of Vaccines
and Sera) de la Organización Mundial de la Salud. 184 Además
de los laboratorios comerciales, algunos organismos sanitarios
gubernamentales de países de Asia, América Latina y
África elaboran sus propias vacunas antitifoideas.
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
En la actualidad, en Occidente hay dos fabricantes autorizados
de vacunas de polisacárido Vi purificado: Sanofi Pasteur (TYP-
HIM Vi®, que se comercializa en los EE.UU. y en muchos países
de Europa y del resto del mundo) y GlaxoSmithKline
(Typherix®, disponible en varios países europeos). Además,
varios fabricantes de Asia (p. ej., China y Vietnam) y Rusia
elaboran vacunas con Vi para consumo local.
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a
Berna Biotech (antes Swiss Serum and Vaccine Institute) fabrica
una vacuna con la cepa Ty21a (Vivotif Berna®), que también
comercializan bajo licencia otros distribuidores de vacunas,
como Chiron en Italia y Chiron-Behring en Alemania.
Dosificación y pautas de vacunación
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas
Las diversas vacunas parenterales de células enteras inactivadas
se administran generalmente por vía subcutánea a dosis
de 0,5 ml que contienen aproximadamente 5 x 108 microorganismos,
en un esquema de dos dosis con un intervalo de un
mes entre ellas. Para disminuir las reacciones adversas locales
y generales asociadas a estas vacunas, algunos investigadores
han recomendado administrar 0,1 ml por vía intradérmica.
185–194 Se ha comparado la antigenicidad de la vacuna
por vía intradérmica con la administrada por vía subcutánea,
pero no se ha evaluado la eficacia protectora de la vacunación
intradérmica en ensayos sobre el terreno comparativos.
Vacunas de subunidades
Las vacunas modernas de polisacárido Vi no desnaturalizado se
administran en una única dosis subcutánea o intramuscular que
contiene 25 µg del polisacárido purificado. 106,107,180,195,196 También
se han evaluado esquemas con dosis únicas de 50 µg en
ensayos clínicos en fases II y III. 106,197
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a
Cada dosis (cápsula o sobre de vacuna liofilizada) contiene
de 2 a 6 × 109 UFC de Ty21a, independientemente de la
preparación que se use o de que se siga una pauta vacunal
con tres o cuatro dosis.
En el caso de las cápsulas entéricas, en los EE.UU. y
Canadá se recomienda una pauta de cuatro dosis, mientras que
en otros países del mundo se administran tres dosis. Las dosis
han de tomarse a días alternos. La protección no mejora con
intervalos de veintiún días. 123,198 En uno de los ensayos sobre
el terreno con Ty21a realizados en Santiago, Chile, la protección
fue significativamente mayor con una pauta de cuatro
dosis en un intervalo de ocho días que con una de tres dosis. 124
En función de los resultados de este estudio, la Administración
de alimentos y fármacos (Food and Drug Administration, FDA)
de los EE.UU. y el Comité farmacológico de Canadá (Canadian
Drug Board) aprobaron una pauta de vacunación con
Ty21a de cuatro dosis administradas a días alternos.
Dos ensayos sobre el terreno, uno efectuado en Chile 199 y
el otro en los de Indonesia, 105 compararon directamente la
eficacia relativa que conferían tres dosis de Ty21a en cápsulas
entéricas y en suspensión (que se reconstituye mezclando
el contenido de los sobres de vacuna liofilizada y del tampón
con 100 ml de agua). Las dosis se administraron a días alternos
en el estudio realizado en Chile y con intervalos de una
semana en los de Indonesia. En ambos estudios, la suspensión
confirió mayor protección que las cápsulas entéricas. En
el estudio de Chile, la diferencia en la eficacia fue altamente
significativa. 199 Desde 1997, la formulación líquida de Ty21a
se ha aprobado en varios países con una pauta de tres dosis y
un intervalo recomendado de dos días entre una y otra.
Cuando no se administra la pauta completa de tres o cuatro
dosis de Ty21a, se plantea un interrogante práctico: ¿es
suficiente administrar las dosis restantes o es necesario reiniciar
una pauta completa? Por el momento no hay una respuesta
concluyente. Sin embargo, se considera empíricamente
que si han transcurrido menos de tres semanas desde la última
dosis, puede continuarse con las dosis restantes hasta completar
la pauta. En cambio, si han transcurrido más de tres semanas,
debe reiniciarse la pauta completa de esta vacuna, que es
bien tolerada.
Preparaciones comercializadas
Vacuna parenteral de células enteras inactivadas
La vacuna inactivada con calor y conservada en fenol se
comercializa generalmente en forma de suspensión líquida
con un contenido de 1 × 109 bacilos/ml.
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
Esta vacuna se comercializa como solución que contiene 25 µg
del polisacárido Vi en 0,5 ml de tampón isotónico fenólico.
Generalmente se presenta en jeringas de una sola dosis.
Como pedidos especiales, se pueden conseguir viales de 20 y
de 50 dosis.
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a
Esta vacuna se ha comercializado en tres preparaciones
sucesivas, cada una de las cuales representa una mejoría
importante respecto de la anterior. La primera presentación
(que se comercializó durante un breve período de tiempo)
eran cápsulas de gelatina que contenían NaHCO (entre 3
0,4 y 0,5 g) y otras cápsulas de gelatina con la vacuna liofilizada
(de 2 a 6 × 109 UFC/dosis). 123,198,200,201 Con esta preparación,
era necesario tomar dos cápsulas de gelatina que
contenían bicarbonato, seguidas de una tercera cápsula con
la vacuna. La pauta completa constaba de tres dosis, administradas
a días alternos.
Ensayos sobre el terreno realizados en Santiago, Chile, compararon
la eficacia de la vacuna en cápsulas de gelatina con
NaHCO con la vacuna liofilizada en cápsulas entéricas (de 2
3
a 6 x 109 UFC/cápsula) que no requiere tratamiento previo con
un tampón para neutralizar los ácidos gástricos. 123,198 Tras cono-

cerse los resultados de los ensayos sobre el terreno comparativos
que mostraron que las cápsulas entéricas eran más eficaces
que las cápsulas de gelatina, esta última presentación fue retirada
del mercado y reemplazada por las cápsulas entéricas, que
deben tomarse en ayunas, con un poco de agua.
A partir de 1997, la suspensión líquida de Ty21a se ha
aprobado en varios países en una pauta de tres dosis, con un
intervalo recomendado de un día entre dosis. Se presenta en
dos sobres, uno con la vacuna liofilizada en una concentración
de 2 a 10 × 10 9 UFC del bacilo y el otro con el tampón.
Para preparar la suspensión vacunal, el contenido de
ambos sobres se mezcla con 100 ml de agua y se remueve.
Composición
Vacuna parenteral de células enteras inactivadas
Cada dosis de la vacuna inactivada con calor y conservada
en fenol contiene, por lo general, 1 × 109 bacilos/ml. Se
añade fenol (0,5%) al producto final como conservante.
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
Esta vacuna se presenta como una solución de 25 µg de polisacárido
Vi en 0,5 ml de solución tampón isotónica fenólica.
Cada dosis de vacuna contiene 25 µg del polisacárido
Vi, menos de 1,25 mg de fenol en la vacuna TYPHIM Vi y
1,1 mg en la vacuna Typherix y c.s.p. 0,5 ml de solución
tampón isotónica (4,15 mg de cloruro de sodio; 0,065 mg de
fosfato dibásico de sodio, 2H O; 0,023 mg de fosfato mono-
2
básico de sodio, 2H O, y c.s.p. 0,5 ml de agua para prepara-
2
ciones inyectables).
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a
CÁPSULAS ENTÉRICAS
Las cápsulas de gelatina están recubiertas con ftalato para
que sean resistentes al ácido. Cada cápsula entérica contiene
Ty21a en concentraciones de 2 a 6 × 10 9 UFC , Ty21a
no viables en concentraciones de 5 a 50 × 10 9 , de 26 a 130
mg de sacarosa, de 1 a 5 mg de ácido ascórbico, de 1,4 a 7
mg de una mezcla de aminoácidos, de 100 a 180 mg de lactosa
y de 3,6 a 4,4 mg de estearato de magnesio.
SUSPENSIÓN LÍQUIDA
El sobre de vacuna contiene la cepa Ty21a en concentraciones
de 2 a 10 x 10 9 UFC, Ty21a no viables en concentraciones de
5 a 60 x 10 9 , de 15 a 250 mg de sacarosa, de 0,6 a 10 mg de
ácido ascórbico, de 0,8 a 15 mg de una mezcla de aminoácidos,
1,5 g de lactosa y de 20 a 30 mg de aspartamo. El sobre del tampón
contiene de 2,4 a 2,9 g de bicarbonato de sodio, de 1,5 a
1,8 g de ácido ascórbico y de 0,18 a 0,22 g de lactosa.
Estabilidad de la vacuna
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas
Driesens ha mostrado que la vida útil de las preparaciones
líquidas de la vacuna inactivada con acetona depende principalmente
de la estabilidad del pH, que está relacionado
con el tipo de vial de vidrio. 202 Estas preparaciones almacenadas
a 4°C en solución fisiológica, que actuaba como tampón,
conservaron su potencia durante más de 30 meses. En
cambio, las mismas preparaciones en solución fisiológica
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1109
que no actuaba como tampón perdieron su potencia a
medida que aumentaba el pH. Las vacunas envasadas en
viales de vidrio de borosilicato de U.S. Pharmacopeia conservaron
la estabilidad de su pH y su potencia, mientras que
las almacenadas en viales de vidrio sódico-cálcico de tipo III
de U.S. Pharmacopeia resultaron menos estables. La vacuna
inactivada con calor y conservada en fenol, si se mantiene
refrigerada, tiene una vida útil de dieciocho meses.
Joo y Zsidai203 investigaron sistemáticamente la estabilidad
de las formas líquida y liofilizada de la vacuna inactivada
con calor y conservada en fenol y la inactivada con acetona,
almacenadas a 37ºC ó a 4ºC durante doce semanas, con la
protección activa en ratones como parámetro de la potencia
de las vacunas. Comprobaron que con las vacunas líquidas es
necesario mantener la cadena de frío para que conserven su
potencia (que disminuyó significativamente a las dos semanas
de almacenamiento a 37ºC). En cambio, la vacuna liofilizada
mantenía su potencia aun tras doce semanas de almacenamiento
a temperatura alta. Dimache y colaboradores187 corroboraron
la potencia de la vacuna liofilizada después de un
almacenamiento prolongado, al mostrar que seguía siendo
antigénica y alcanzando resultados aceptables en la prueba de
protección a ratones tras cinco años de almacenamiento a
4ºC. La vida útil de la vacuna antitifoidea liofilizada depende
de la humedad residual del liofilizado: a menor humedad residual,
mayor vida útil. 203 Las vacunas con menos de 3% de
humedad residual tienen una vida útil prolongada.
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
La vacuna de polisacárido Vi es altamente estable y, en teoría,
no debería necesitar la cadena de frío, ni siquiera en climas
tropicales. El polisacárido Vi conserva sus
características fisicoquímicas después de seis meses de almacenamiento
a 37ºC y de dos años a 22ºC. No obstante, los
fabricantes recomiendan mantener la vacuna en la nevera a
una temperatura de 2ºC a 8ºC hasta un máximo de dieciocho
meses, y advierten que no se debe congelar.
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a
Para almacenar la vacuna Ty21a durante un tiempo prologado
debe mantenérsela a 4ºC. La vida útil de la preparación
liofilizada depende de la humedad residual y del
mantenimiento de la cadena de frío. 204,205
Para que la vacuna sea potente, es necesario que cada
dosis (cápsula entérica o sobre de la preparación liofilizada)
tenga una concentración de bacilos viables mayor de 2 x 109 UFC. Esta concentración disminuye progresivamente tras
siete días de almacenamiento a temperatura ambiente (20-
25ºC ó 73-82ºF). Aun así, los diez lotes probados aún cumplían
los requisitos de potencia mínima a los siete días del
período de prueba. 206 Del mismo modo, otros tres lotes de
Ty21a aún conservaban su potencia tras doce horas de almacenamiento
a 37ºC (98,6ºF). 206
Control de lotes de vacunas mediante pruebas
analíticas (pruebas de potencia)
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas
Se efectuaron muchas pruebas analíticas para evaluar la
“potencia” de las vacunas anti-tifoidea, junto con los ensayos
sobre el terreno comparativos a gran escala patrocinados

1110 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
TABLA 40–1 ■ Comparación de las vacunas de
referencia K inactivada con acetona y L inactivada con
calor y conservada en fenol. Capacidad de inducir
anticuerpos, actividad en las pruebas de protección
en ratones y eficacia en los ensayos sobre el terreno
Grupo de
vacuna Control
toxoide
Prueba K L tetánico
Aglutininas en seres humanos*
H 1008 720 16
O 13 17 2
Vi † 21 20 4
Aglutininas en conejos
H 320 40 ‡ —
O 320 640 —
Prueba de protección activa en ratones
Potencia relativa 3,6 1,0 —
Eficacia en ensayos sobre el terreno
comparativos
Guyana (7 años de vigilancia
epidemiológica) 88% 67% —
Yugoslavia (2 años y medio
de vigilancia epidemiológica) 79% 51% —
* Media geométrica de títulos de anticuerpos dos semanas después de la
segunda dosis de vacuna.
† Medición por hemaglutinación pasiva.
‡ Media geométrica de títulos de anticuerpos siete días después de la cuarta
dosis de vacuna diluida 1:100.
por la Organización Mundial de la Salud, con el propósito de
identificar una prueba, un animal de experimentación o un
ensayo apto para predecir de manera fiable la potencia de una
vacuna en los seres humanos. 207–223 Estas pruebas consistieron
principalmente en la medición de las respuestas de anticuerpos
en animales (y en seres humanos) y en pruebas de protección
activa en pequeños animales de laboratorio.
Lamentablemente, no se ha encontrado una prueba de laboratorio
satisfactoria, capaz de predecir claramente la potencia
de todas las vacunas anti-tifoidea parenterales inactivadas,
vacunas de extractos, o vacunas de cepas atenuadas para
administración oral.
El Comité de Expertos en Vacunas Anti-tifoidea de la
Organización Mundial de la Salud llegó a la conclusión de
que no hay una única prueba que permita predecir en forma
fiable la eficacia de las vacunas anti-tifoidea en los seres
humanos. 222 No obstante, dos métodos han tenido una
correlación suficientemente buena con los ensayos sobre el
terreno como para tener sus partidarios: 1) la inducción de
anticuerpos anti-H tras la vacunación parenteral de conejos
y 2) una prueba de protección activa en ratones.
Paralelamente a los ensayos sobre el terreno de las vacunas
líquidas parenterales inactivadas con alcohol e inactivadas
con calor y conservadas en fenol realizadas en Yugoslavia, 224
investigadores de varios laboratorios observaron que cuanto
más efectiva era la vacuna inactivada con calor y conservada
en fenol, significativamente más altos eran los niveles de
anticuerpos anti-H que inducía en conejos. 56,217,223 Del
mismo modo, mientras se realizaban los ensayos sobre el
terreno posteriores, que comparaban la vacuna de referencia
liofilizada inactivada con calor y conservada en fenol (vacuna
L) con la inactivada con acetona (vacuna K), 131,150,225–228 se
observó que cuanto más efectiva era la vacuna K, los títulos
de anticuerpos anti-H que inducía tanto en conejos como en
seres humanos eran significativamente más altos (Tabla
40–1). 209,210,216,218,225,229 Ha surgido una fuerte controversia
respecto de si esta observación sugiere que la protección está
directamente relacionada con los antígenos H y mediada por
los anticuerpos anti-H, o si las aglutininas H indican más
bien que un método más suave de inactivación de S. Typhi
ha permitido que se preservaran otros antígenos protectores
altamente lábiles no caracterizados. 230
S. Typhi es un parásito sorprendentemente adaptado al
hospedador humano. Esto ha dificultado mucho encontrar
un modelo animal relevante y práctico para evaluar las vacunas
anti-tifoidea. Entre los primates, sólo los chimpancés
desarrollan una infección experimental por S. Typhi cuya
patogenia se asemeja bastante a la observada en seres humanos.
Además, ningún pequeño animal de laboratorio, independientemente
de la vía de inoculación, presenta una
infección generalizada semejante a la fiebre tifoidea de los
seres humanos. En diversos laboratorios se han evaluado
varios modos de inmunización activa (subcutánea o intraperitoneal)
de ratones que después fueron sometidos a una
prueba de provocación intraperitoneal con S. Typhi en solución
fisiológica o mucina. 207,210–213,215–221,223,228,229,231,232 Las
distintas técnicas arrojaron resultados diversos. A veces, los
resultados obtenidos en distintos laboratorios eran contradictorios
entre sí, pese a que aparentemente se había aplicado
el mismo procedimiento con reactivos de referencia.
No obstante, a juicio de varios investigadores, entre las
diversas alternativas posibles para probar la potencia de
las vacunas antitifoideas, la mejor es la inmunización activa
intraperitoneal de ratones, seguida siete a catorce días después
por una prueba de provocación intraperitoneal con
cepas patógenas de S. Typhi en mucina. Con esta estrategia
se obtienen resultados análogos a los de los ensayos sobre el
terreno de las vacunas K y L (ver Tabla 40–1). Existe gran
controversia en torno a la utilidad y la aplicabilidad general
de esta estrategia, pues favorece notablemente a las vacunas
con un contenido importante de antígeno Vi. Las vacunas
que estimulan de forma potente la formación de anticuerpos
anti-Vi son altamente protectoras para ratones, ya que el
antígeno Vi es un factor de virulencia importante para esta
especie. 129,233–236 Como la inactivación de S. Typhi con acetona
favorece la preservación del antígeno Vi, 132,235,236 los
resultados obtenidos con este método fueron claramente
mejores para la vacuna K que para la vacuna L, con la que el
antígeno Vi se conserva peor.
El ensayo sobre el terreno realizado en Egipto 237 con una
vacuna anti-tifoidea inactivada con acetona, preparada a
partir de una cepa mutante no flagelada (TNM1) de la cepa
Ty2 de S. Typhi 79,80 brindó la oportunidad de comparar el
valor relativo de la generación de anticuerpos anti-H y la
potencia en la prueba de protección en ratones. Esta vacuna
no generó anticuerpos anti-H porque la cepa vacunal no es
flagelada; sin embargo, en las pruebas de protección en ratones
fue tan potente como la vacuna de referencia K inactivada
con acetona. Por el contrario, en los ensayos sobre el
terreno esta vacuna no fue protectora, 237 lo que sugiere que
la prueba de protección activa en ratones no es un indicador
adecuado de la eficacia de las vacunas anti-tifoidea en
los seres humanos. Pese a los desacuerdos que genera, la

prueba de protección activa en ratones se usó en los EE.UU.
para evaluar la potencia de vacunas anti-tifoidea parenterales
de células enteras inactivadas. 238
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
La prueba de protección activa en ratones, como se utiliza
con las vacunas parenterales de células enteras inactivadas,
puede servir para evaluar la potencia de la vacuna de polisacárido
Vi.
Ty21a y otras vacunas orales
con microorganismos atenuados
En la actualidad la potencia de las vacunas orales con microorganismos
atenuados se establece en función de la concentración
de microorganismos viables. Hasta que se desarrolle una
prueba más adecuada, la potencia de las vacunas con cepas
atenuadas también puede medirse con la prueba de protección
activa en ratones. En este caso, la vacuna se administra
por vía intraperitoneal a los ratones, aunque los seres humanos
la reciban por vía oral.
Resultados de la vacunación
Respuesta inmunitaria
Dada la compleja patogenia de la infección clínica por S.
Typhi, es probable que intervengan en la protección los
anticuerpos secretores del intestino (previniendo la invasión
a través de las mucosas), los anticuerpos circulantes
(frente a microorganismos que podrían causar bacteriemia)
y la inmunidad celular (para eliminar los bacilos intracelulares).
Con las vacunas parenterales se observa una importante
respuesta de anticuerpos circulantes, que probablemente
sea el principal factor protector. En cambio, con las vacunas
orales de microorganismos atenuados, la respuesta de anticuerpos
circulantes puede ser limitada, mientras que son
vigorosas las respuestas de inmunoglobulina A (IgA)
secretora intestinal y la inmunidad celular, a las que se cree
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1111
responsables de la protección que confiere este tipo de
vacunas.
Lamentablemente, en el caso de S. Typhi no hay acuerdo
sobre los antígenos más importantes para la protección y la
información disponible es algo contradictoria. Con las
vacunas parenterales, la inducción de anticuerpos séricos
anti-H (flagelar) en seres humanos se asocia con protección,
no así la de anticuerpos anti-O y anti-Vi. 209,223,225,237 Por el
contrario, en el caso de vacunas atenuadas orales, las respuestas
de IgA mucosal y de la inmunidad celular parecen
dirigirse principalmente contra los antígenos O y H, pero no
contra el antígeno Vi. 123,163,165,170,202,239–252 De hecho, una
cepa atenuada (Ty21a) carece del antígeno Vi, 140 aunque
confiere protección significativa. 105,108,123,198,199,253,254
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas
RESPUESTA DE ANTICUERPOS SÉRICOS
El parámetro típico de la seroconversión, tras la inmunización
con una vacuna anti-tifoidea parenteral de células enteras
inactivadas, es la concentración de anticuerpos séricos
contra los antígenos O, H (d) y Vi. Los niveles de anticuerpos
anti-O se evaluaban antes mediante la aglutinación bacteriana
(prueba de Widal), 209 pero en los últimos años se ha
difundido el método de ELISA con LPS purificados.
163,165,170,239,241–243,255 Los anticuerpos anti-H se miden por
aglutinación usando un antígeno de células enteras adecuado,
como S. Virginia (que tiene el mismo antígeno flagelar
d que S. Typhi, pero carece de Vi y tiene antígenos O
distintos), o por ELISA usando flagelos de S. Typhi purificados.
170,239,241,242 Los anticuerpos anti-Vi se pueden medir por
hemaglutinación pasiva, 85,86,197 por radioinmunoanálisis,
40,106,197,256 o por ELISA. 87,107 Para evitar reacciones cruzadas
es importante utilizar antígenos Vi altamente purificados
y desnaturalizados. Por esta razón, sólo a partir de la década
de 1980 las determinaciones serológicas de los anticuerpos
anti-Vi adquirieron una especificidad que las hace fiables.
La evidencia que sugiere que los anticuerpos anti-H
podrían estar involucrados en la protección ya se ha analizado
TABLA 40–2 ■ Respuesta inmunitaria frente a dos vacunas experimentales de polisacárido Vi de Salmonella Typhi
Títulos de anticuerpos anti-
lipopolisacárido de S. Typhi
Títulos de anticuerpos anti-Vi* (ELISA)
Media geométrica Media geométrica
de títulos de títulos
Antes Después Seroconversión (%) † Antes Después Seroconversión (%) ‡
Vi Lote 53226
Estudiantes de Maryland 0,17 2,57 100 0,11 0,78 83
Soldados chilenos 0,15 0,77 83
Vi Lote IMS1569
Voluntarios franceses 0,07 2,73 95 0,12 0,22 26§
* Medición por radioinmunoanálisis.
† Aumento de 0,15 µg/ml en anticuerpos.
‡ Aumento de 0,15 en la densidad óptica neta.
§ χ2 = 28,3; P

1112 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
TABLA 40–3 ■ Respuestas de anticuerpos séricos anti-Vi determinadas por radioinmunoanálisis en adultos y niños
vacunados con dosis de 25-µg de una formulación líquida de la vacuna de polisacárido Vi purificado
en parte en el apartado sobre potencia de las vacunas (ver
Control de lotes de vacunas mediante pruebas analíticas pruebas
de potencia, pág. 1067). En Yugoslavia, Polonia, la Unión
Soviética y Guyana se realizaron ensayos sobre el terreno para
evaluar la eficacia de varias vacunas parenterales bien caracterizadas
de células enteras inactivadas, como las inactivadas
con alcohol, con calor-fenol y con acetona. La determinación
de la respuesta serológica a estas vacunas de personas y animales
de laboratorio inmunizados permitió relacionar la eficacia
protectora con la respuesta de anticuerpos. Las vacunas
parenterales de células enteras inactivadas que confirieron la
máxima protección en los ensayos sobre el terreno indujeron
los niveles más altos de anticuerpos anti-H. Una relación
similar entre los títulos de anticuerpos anti-H y el grado de
protección frente a la fiebre tifoidea se observó en voluntarios
jóvenes sanos que en las décadas de 1960 y 1970 participaron
en evaluaciones de la eficacia de las vacunas anti-tifoidea con
pruebas de provocación. 169,182,257 Los voluntarios del grupo
control con títulos altos de anticuerpos anti-H (presumiblemente
debidos a la infección natural o a la vacunación recibida
muchos años antes, durante el servicio militar) tenían
un grado significativo de protección frente a la fiebre tifoidea.
Sin embargo, la prueba más convincente de la importancia
de los anticuerpos anti-H proviene de un ensayo sobre el
terreno efectuado por Wahdan y colaboradores, 237 para evaluar
una vacuna inactivada con acetona y desecada, elaborada
a partir de una cepa de S. Typhi que carece del
antígeno H. Esta vacuna, que no indujo anticuerpos anti-H,
no confirió una protección significativa.
La Tabla 40–1 muestra las respuestas de anticuerpos séricos
frente a los antígenos O, H y Vi de S. Typhi en niños que participaron
en el ensayo sobre el terreno realizado en Guyana,
a quienes se administraron vacunas parenterales de células
enteras inactivadas con acetona o inactivadas con calor y
conservadas en fenol. 208 Estos datos son representativos de las
respuestas serológicas que inducen este tipo de vacunas.
Los anticuerpos anti-O que se generan tras la inoculación
de vacunas parenterales de células enteras inactivadas son
principalmente inmunoglobulina M (IgM), mientras los
anticuerpos anti-H son inicialmente IgM y posteriormente,
inmunoglobulina G (IgG). 249,258–262
Anticuerpos anti-Vi
de títulos (mg/ml)
Grupo de edad Tasa de
Lugar (años) N Antes Después * seroconversión (%) † Medida Geométrica
Referencia
Estados Unidos 18–40 54 0,2 3,2 93 256
Nepal 45–55 8 0,5 4,4 63 106
15–44 43 0,4 3,7 79
5–14 65 0,2 1,9 77
Indonesia >22 22 0,8 11,3 68 180
5–12 80 0,3 5,0 88
2–4 54 0,2 5,8 96
Kenya 5–15 97 0,3 2,0 76 269
* Un mes después de la vacunación.
† Aumento de cuatro veces o más de los títulos de anticuerpos.
RESPUESTA INMUNITARIA DE LAS MUCOSAS
Como era de esperar, los pocos estudios que han analizado
la respuesta inmunitaria de las mucosas tras la administración
de la vacuna parenteral de células enteras inactivadas
han mostrado una respuesta mínima de anticuerpos IgA
secretores (IgAs) o de células secretoras de anticuerpos
(CSA) IgA intestinales. 249,263–265
RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR
En algunos estudios se han evaluado las respuestas de inmunidad
celular generadas por vacunas parenterales de células
enteras inactivadas, 244,250,266,267 por métodos como la replicación
de linfocitos, la inhibición de la migración de células
mononucleares dependientes de anticuerpos en presencia de
un antígeno soluble o la inhibición del crecimiento de S.
Typhi por células mononucleares. Estas vacunas no han
inducido una respuesta de inmunidad celular significativa.
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
ANTICUERPOS SÉRICOS
La vacuna parenteral de polisacárido Vi induce respuestas
de anticuerpos séricos IgG anti-Vi en aproximadamente el
85-95% de los adultos o los niños mayores de 2 años. La
Tabla 40–2 muestra las respuestas de anticuerpos séricos
anti-O y anti-Vi que Tacket y colaboradores 197 registraron
en adultos jóvenes inmunizados con una de las dos vacunas
de antígeno Vi purificado elaboradas a partir de S. Typhi.
Estas vacunas diferían en su grado de pureza; una de ellas
contenía un 5% de contaminación residual con LPS, mientras
que la otra tenía una pureza del 99,8%. Esta diferencia
se reflejó en la respuesta serológica. Si bien la tasa de seroconversión
de anticuerpos anti-Vi fue similar en ambos grupos,
alrededor del 90%, la tasa de seroconversión de
anticuerpos anti-O fue de sólo el 26% en el grupo que recibió
la vacuna más purificada, frente al 83% del otro grupo.
La Tabla 40–3 muestra las respuestas serológicas inducidas
por la vacuna de polisacárido Vi TYPHIM de otros grupos
de adultos y niños de regiones endémicas y no
endémicas. 106,107,180,256,268,269 La respuesta de anticuerpos
anti-Vi en niños de 1 a 2 años en Indonesia fue débil y

eve, a diferencia de las respuestas registradas en adultos y
niños mayores. 180 También se han observado altas tasas de
seroconversión en niños de edad preescolar (99%), 270 en
niños de edad escolar de 4 a 14 años (99,5%) 195 y en adolescentes
de 11 a 18 años (99%) 196 inmunizados con la
vacuna Typherix. Además, el 96% de los adultos desarrolló
respuestas de anticuerpos aglutinantes. 270 ª
El polisacárido Vi purificado se comporta como un antígeno
independiente de los linfocitos T. Cuando se administran
dosis adicionales de este polisacárido la respuesta de
anticuerpos séricos no se intensifica. 256,268 En un estudio
de Keitel y colaboradores, 256 los títulos de anticuerpos séricos
anti-Vi se cuadruplicaron en el 33-50% de los individuos
tras una segunda dosis de Vi administrada 27 a 34 meses después
de la primovacunación, pero volvieron a bajar a los
niveles que tenían al mes de la primera dosis. Los títulos de
anticuerpos anti-Vi disminuyen progresivamente a lo largo
del tiempo. 256 Klugman y colaboradores 271 propusieron que
el umbral de anticuerpos séricos anti-Vi requerido para conferir
protección se estableciera conservadoramente en un
mínimo de 1 µg/ml.
Al igual que otras vacunas de polisacáridos purificados
independientes de los linfocitos T, Vi no es un buen inmunógeno
para lactantes. La mayoría de los lactantes no responde
a la vacuna y las respuestas de los que sí lo hacen son
débiles y de corta duración.
Un estudio en adultos belgas comparó las respuestas serológicas
tras una dosis de la vacuna TYPHIM Vi o de la
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1113
TABLA 40–4 ■ Tasas de seroconversión de anticuerpos IgG anti-O de S. Typhi determinados por ELISA tras la
administración de una a tres dosis de la vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a en el transcurso de una semana
Seroconversión
Forma de presentación No. de dosis Tasa %
Eficacia en ensayos
sobre el terreno (%)
Cápsulas entéricas 3 61/96 64 67
2 22/50 44 47
1 9/50 18 18
Vacuna/NaHCO 3 en cápsulas de gelatina 3 99/195 50 21
Datos serológicos de Levine MM, Ferreccio C, Black RE et al. Progress in vaccines to prevent typhoid fever. Rev Infect Dis 11 (suppl 3):S552–S567,
1989. Los datos de vigilancia epidemiológica de los ensayos sobre el terreno corresponden a los primeros 36 meses de seguimiento de los estudios
realizados en el Área norte (Black RE, Levine MM, Ferreccio C et al. Efficacy of one or two doses of Ty21a Salmonella Typhi vaccine in enteric-coated
capsules in a controlled field trial. Vaccine 8:81–84, 1990.) y en el Área oeste (Levine MM, Ferreccio C, Black RE et al. Large-scale field trial of
Ty21a live oral typhoid vaccine in enteric-coated capsule formulation. Lancet 1:1049–1052, 1987.) de Santiago, Chile.
vacuna Typherix. 272 El 94% de los vacunados con TYPHIM
Vi y el 95% de los que recibieron Typherix desarrolló anticuerpos
anti-Vi séricos a los 28 días de la vacunación. A los
12 meses de la vacunación el 74% y el 67%, respectivamente,
conservaban títulos altos de Vi. La media geométrica
de los títulos de anticuerpos a los 28 días y a los 12 meses de
la inmunización fue muy similar con las dos vacunas. 272
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a
RESPUESTA DE ANTICUERPOS SÉRICOS
La respuesta de anticuerpos séricos a la vacuna Ty21a ha sido
exhaustivamente estudiada. Gilman y colaboradores observaron
que la cepa Ty21a cultivada en presencia de galactosa
(que lleva a la formación de microorganismos con antígenos
LPS O lisos) era altamente protectora, mientras que no lo
era la cultivada en ausencia de galactosa (lo que genera
microorganismos rugosos). 182 Estos investigadores comprobaron
que la tasa de seroconversión de anticuerpos anti-O
fue significativamente mayor entre los individuos inmunizados
con la vacuna cultivada en presencia de galactosa.
Levine y colaboradores observaron una relación entre la
eficacia protectora y las tasas de seroconversión con diversas
pautas vacunales y distintas formulaciones, en ensayos
sobre el terreno en los que se determinaron por ELISA los
títulos de anticuerpos IgG anti-O en jóvenes chilenos de 15
a 19 años de edad (Tabla 40–4). 123 Con las cápsulas entéricas
aprobadas en la actualidad, la proporción de vacunados
TABLA 40–5 ■ Magnitud de la respuesta de células secretoras de anticuerpos (CSA) IgA intestinales frente al
antígeno O de S. Typhi tras la vacunación con distintas formulaciones y pautas vacunales de la vacuna atenuada
oral de la cepa Ty21a
Respuesta CSA IgA
Nº de Nº de microorganismos % individuos que Media
Cepa vacunal Forma de presentación dosis viables/dosis respondieron geométrica †
Ty21a Cápsulas de gelatina/NaHCO 3 3* 2 x 10 9 7/10 ‡ 6
Ty21a Cápsulas entéricas 3* 2 x 10 9 18/20 23
Ty21a Suspensión líquida 3* 2 x 10 9 19/20 63
Suspensión líquida 2* 2 x 10 9 16/20 12
Suspensión líquida 1 2 x 10 9 10/20 3
*Pauta vacunal: a días alternos.
‡ Media geométrica de la cantidad de células secretoras de anticuerpos (CSA) IgA por cada 10 6 células mononucleares de sangre periférica.
† Número de personas que respondieron/número de personas vacunadas.

1114 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
con incrementos significativos de los anticuerpos IgG anti-
O aumentó de forma escalonada según hubieran recibido
una, dos o tres dosis de la vacuna en el transcurso de una
semana. Los anticuerpos séricos anti-O, si bien no se cree
que sean los responsables de la inmunidad que inducen las
cepas atenuadas, se relacionan evidentemente con la protección.
La determinación por ELISA de los anticuerpos
IgG séricos frente al antígeno O de S. Typhi, por ser una
técnica simple, representa para los investigadores una herramienta
práctica para comparar distintas pautas vacunales y
formas de presentación, así como para evaluar nuevas vacunas
experimentales atenuadas de administración oral.
RESPUESTA INMUNITARIA DE LAS MUCOSAS
En los últimos diez años se ha estudiado con bastante detenimiento
la respuesta inmunitaria en la mucosa intestinal a la
cepa Ty21a y a otras nuevas vacunas atenuadas orales. La
mayoría de los individuos que reciben la pauta habitual de
tres dosis orales de Ty21a presentan respuestas locales de anticuerpos
anti-O. 245–249,252,264,265,273–276 Forrest observó que la
tendencia a elevaciones significativas de los anticuerpos IgAs
anti-O en la mucosa intestinal tras la vacunación con Ty21a
es inversamente proporcional a los niveles basales de anticuerpos
intestinales antes de la vacunación. 277 Es decir, que el
aumento de los anticuerpos IgAs anti-O es significativamente
menor en los individuos con niveles basales altos que en
aquellos con títulos bajos o sin estos anticuerpos. Esta relación
inversa entre los títulos basales y la tendencia a la seroconversión
también se ha observado con la respuesta de
anticuerpos séricos frente a Vibrio cholerae tras la inmunización
con vacunas anticoléricas atenuadas orales 278 y con la
cepa Ty21a que expresa el antígeno O1 de V. cholerae. 279
Tras la administración oral del antígeno, los linfocitos activados
en las placas de Peyer y demás tejido linfoide asociado
al intestino migran a los ganglios linfáticos locales para madurar.
Una vez maduros, vuelven a la lámina propia intestinal y
a otros órganos del sistema inmunitario mucoso, como las
glándulas salivales, las vías respiratorias, el aparato genitouri-
nario y las glándulas mamarias. Como lo demostraron
Kantele y colaboradores 245–249,274,276 y Forrest, 280 estas células
migratorias provenientes del intestino pueden detectarse en
la sangre periférica, y su capacidad de segregar anticuerpos
IgA específicos en presencia de un determinado antígeno
puede cuantificarse con la prueba ELISPOT 281 u otras técnicas
similares. 280 Estas células migratorias productoras de IgA
se detectan sólo durante unos pocos días después de la vacunación.
La detección de CSA IgA intestinales en la sangre
periférica tras la vacunación oral es máxima aproximadamente
a los siete días de la inmunización. 165,239,241,242,245–249,274
Kantele administró a voluntarios adultos finlandeses la
cepa Ty21a en distintas formas de presentación y con pautas
vacunales diferentes, intentando reproducir las condiciones
de los ensayos sobre el terreno realizados en Chile e
Indonesia para evaluar la eficacia de Ty21a. 245 Sus resultados
mostraron que la respuesta de CSA IgA intestinales se
corresponde estrechamente con la eficacia registrada en los
ensayos sobre el terreno (Tabla 40–5). Así, tres dosis (administradas
a días alternos) de Ty21a en forma de cápsulas
entéricas fueron notablemente más inmunógenas que una
dosis; y Ty21a en suspensión líquida es más inmunógena que
en cápsulas entéricas.
Forrest y colaboradores estudiaron la respuesta inmunitaria
mucosal tras una pauta de tres dosis de Ty21a administrada
por vía rectal los días 0, 2 y 5. 282 Cada dosis contenía
2 × 10 11 UFC, es decir, una concentración 100 veces mayor
que la de la preparación comercial de Ty21a. Los anticuerpos
IgAs anti-O de S. Typhi aumentaron significativamente
en el líquido yeyunal, el suero y la saliva, así como en las
CSA IgA intestinales. 282
RESPUESTA DE INMUNIDAD CELULAR
Las respuestas de inmunidad celular tras la administración
de la cepa Ty21a, 244,250,251,265,283–286 se han evaluado mediante
métodos como la replicación de linfocitos en presencia
del antígeno soluble o particulado, 283,284 la inhibición
del crecimiento de S. Typhi por las células mononucleares
TABLA 40–6 ■ Comparación entre las vacunas anti-tifoidea parenterales líquidas, una inactivada con calor
y conservada en fenol y otra inactivada con alcohol y conservada en alcohol, administradas según
una primovacunación de dos dosis con o sin una dosis de refuerzo al año (Yugoslavia, 1954–1960)
No. de individuos Casos de fiebre Eficacia Período de
Grupos de vacunas vacunados tifoidea por 10 5* vacunal (%) vigilancia (años)
Inactivada con calor
Primovacunación de 2 dosis 11.503 61 a 68 1
Primovacunación de 2 dosis y refuerzo 8595 81 b 74 5 †
Inactivada con alcohol
Primovacunación de 2 dosis 12.017 141 c 27 1
Primovacunación de 2 dosis y refuerzo 8913 157 d 50 5 †
Control (toxoide tetánico)
Primovacunación de 2 dosis 11.988 192 e — 5 †
Primovacunación de 2 dosis y refuerzo 9002 311 f — 5 †
*Significación:
a frente a e; P = 0,0086. b frente a f; P = 0,0012.
a frente a c; P = 0,083. d frente a f; P = 0,048.
c frente a e; P = 0,42. b frente a d; P = 0,22.
† Período de vigilancia epidemiológica tras la administración de la dosis de refuerzo.
Adaptado de Yugoslav Typhoid Commission. A controlled field trial of the effectiveness of phenol and alcohol typhoid vaccines. Bull World Health
Organ 26:357–369, 1962.

en presencia de anticuerpos y la detección de linfocitos T
citotóxicos (LTC) CD8 + . 244,250,251,265,285 Las vacunas atenuadas
orales más recientes estimulan respuestas de inmunidad
celular bastante potentes. 240,287
Murphy y colaboradores estudiaron la respuesta de replicación
de linfocitos frente a diversos antígenos de S. Typhi
tras la administración oral de Ty21a. 283,284 Observaron que
el antígeno particulado de S. Typhi inactivado con calor y
conservado en fenol era el más sensible y específico. Sztein
y colaboradores observaron que los flagelos purificados de S.
Typhi también eran un excelente antígeno para estimular la
replicación de linfocitos. 240
Tagliabue y colaboradores comprobaron que la cepa Ty21a
administrada por vía oral induce una potente respuesta inmunitaria
anti-Salmonella, que involucra células mononucleares
de sangre periférica (CMSP) y suero inmune. La combinación
de CMSP de un donante neutro con sueros postinmunización
de individuos vacunados provoca una notoria inhibición del
crecimiento de S. Typhi. 244,250,251,265 Este efecto no se lograba
con células mononucleares en solitario ni sólo con el suero
postinmunización. Estos investigadores informaron que las
CMSP responsables de este efecto son linfocitos CD4 + y que
los anticuerpos séricos específicos son de la clase IgA.
También demostraron que la IgA secretora intestinal podría
suplir la IgA sérica.
Salerno-Goncalves y colaboradores 285 observaron que la
vacunación con Ty21a inducía LTC específicos capaces de
destruir las células infectadas por S. Typhi y de segregar interferón-γ
(IFN-γ), una importante molécula efectora frente a
microorganismos patógenos intracelulares. En la mayoría de
los individuos inmunizados con Ty21a, la lisis de las células
infectadas por los linfocitos CD8 provenientes de las CMSP
fue sistemáticamente más frecuente después de la inmunización
que antes de ella. Estos autores diseñaron un método de
ELISPOT para IFN-γ para cuantificar la frecuencia de células
formadoras de IFN-γ (CFP IFN-γ) en las CMSP de individuos
vacunados con Ty21a. Las concentraciones de CFP IFN-γ
también fueron significativamente mayores después de la
inmunización que antes de ella. El IFN-γ era segregado predominantemente
por los linfocitos T CD8 + . La actividad citolítica
de los LTC se correlacionó estrechamente con la
frecuencia de CFP IFN-γ (r 2 = 0,910, P < 0,001). 285
Lundin y colaboradores confirmaron que Ty21a en una
pauta de tres dosis orales induce respuestas tanto de linfocitos
CD4 + y CD8 + productores de IFN-γ como de linfocitos T de
memoria CD4 + y CD8 + específicos del antígeno. 286 Estos autores
estudiaron también la direccionalidad de las respuestas de
las células T y comprobaron que casi todos los linfocitos T de
memoria productores de IFN-γ expresan la integrina β-7 de
direccionalidad intestinal. 286
COMPARACIÓN CON LA INFECCIÓN NATURAL
Las respuestas de anticuerpos circulantes y secretores y las
de inmunidad celular son relativamente potentes tras la
infección natural e incluyen importantes componentes séricos
y celulares. 55,76,288–294 Las respuestas de anticuerpos séricos
que inducen las vacunas parenterales de células enteras
inactivadas son comparables a las generadas por la infección
natural, mientras que las de inmunidad celular no lo son.
Con las vacunas atenuadas orales ocurre lo contrario.
Murphy y colaboradores 283,284 observaron que las CMSP de
adultos sanos residentes en regiones endémicas para la fiebre
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1115
tifoidea y sin antecedentes conocidos de fiebre tifoidea aguda
generalmente proliferan cuando se exponen a antígenos de S.
Typhi. Esta observación confirma los resultados de los estudios
de prevalencia de anticuerpos, según los cuales las infecciones
leves o asintomáticas son frecuentes en esas regiones.
Resultados de ensayos comparativos sobre el terreno
Vacunas parenterales inactivadas de células enteras
Entre mediados de la década de 1950 y principios de la de
1970, la OMS patrocinó una serie de ensayos sobre el
terreno bien diseñados, aleatorizados y comparativos en países
en los que la fiebre tifoidea era endémica, para evaluar la
eficacia absoluta y relativa de diversas vacunas anti-tifoidea
y la duración de la protección que inducían. En estos estudios,
las tasas de incidencia de la enfermedad y la eficacia de
cada vacuna se calcularon exclusivamente en función de
casos confirmados por cultivo. En el primer estudio, realizado
en la Yugoslavia, se comparó la eficacia de dos dosis de
la vacuna inactivada con alcohol con la de la vacuna inactivada
con calor y conservada en fenol, con el toxoide tetánico
como vacuna de control. 223,224,295 Ambas vacunas
confirieron una protección significativa, pero la de la inactivada
con calor y conservada en fenol fue superior a la inactivada
con alcohol (Tabla 40–6).
A principios de la década de 1950, estudios de laboratorio
mostraron que el antígeno Vi se preservaba mejor en la
vacuna antitifoidea inactivada con acetona, 132 lo que llevó a
plantear la posibilidad de que esta vacuna fuera superior a la
inactivada con calor y conservada en fenol. El Walter Reed
Army Institute of Research preparó para la OMS grandes
lotes de referencia de la vacuna inactivada con acetona y de
la inactivada con calor y conservada en fenol, 133,134 que se
denominaron vacunas K y L, respectivamente. Estos lotes
estaban destinados a ser usados en ensayos sobre el terreno a
gran escala que se realizarían en Yugoslavia, 227 Guyana, 225,226
Polonia150,228 y la ex Unión Soviética. 131 Las vacunas K y L y
el método con el que fueron elaboradas se convirtieron en la
norma internacional para preparar futuros lotes de vacunas
de este tipo para estudios sobre el terreno posteriores. Además
de las vacunas de referencia K y L propiamente dichas, se
han evaluado otras dos vacunas de tipo K en ensayos sobre el
terreno comparativos, que han suministrado información
muy valiosa. Así, por ejemplo, un ensayo sobre el terreno aleatorizado
y comparativo realizado en Tonga comparó directamente
la eficacia de un esquema de monodosis con otro de
dos dosis de una vacuna de tipo K; 296en otro ensayo sobre el
terreno realizado en Alejandría, Egipto, se evaluó la eficacia
de una vacuna de tipo K elaborada a partir de una cepa de S.
Typhi no flagelada; 237 finalmente, una vacuna de tipo K en
dosis única se comparó con una vacuna adsorbida en aluminio,
inactivada con calor y conservada en fenol. 297,298
En la Tabla 40–7 se resumen los resultados de los estudios con
las vacunas K, L y de tipo K. Las principales conclusiones son:
1. Tanto la vacuna inactivada con acetona como la
inactivada con calor y conservada en fenol confieren
una protección significativa frente a la fiebre tifoidea
tras la administración de dos dosis por vía subcutánea,
aunque la vacuna inactivada con acetona es
algo superior (79-88% de protección para la vacuna
K frente al 51-66% de la vacuna L). 131,150,226,227

1116
TABLA 40–7 ■ Resultados de los ensayos sobre el terreno comparativos de las vacunas de referencia liofilizadas, una inactivada con acetona
otra inactivada con calor y conservada en fenol
Incidencia de
Lugar y fecha Vacuna No. de Período de fiebre tifoidea Eficacia
del ensayo Grupo de edad (No. de dosis) vacunados vigilancia por 105* vacunal (%) Referencia
Yugoslavia 2–50 años (principalmente niños en edad escolar) K (2) 5028 2 1 / años 318ª 79 227
2
1960–1963 L (2) 5068 2 1 / años 727 2 b 51
Control (2) 5039 2 1 / años 1488 2 c —
Guyana 5–15 años (niños en edad escolar) K (2) 24.046 7 años 67d 89 226
1960–1967 L (2) 23.431 7 años 209e 65
Control (2) 27.241 7 años 602f —
Polonia 5–14 años (niños en edad escolar) K (2) 81.534 3 años 7g 85 150
1961–1964 Control (2) 83.734 3 años 47h —
ex Unión Soviética Niños en edad escolar y adultos jóvenes L (2) 36.112 2 1 / años 55 2 i 66 131
1962–1965 (92 de 7–15 años) Control (2) 36.999 2 1 / años 162 2 j —
Tonga Todas las edades (69 menores de 21 años) Tipo K † (2) 11.128 7 años 288 (180) ‡k 39 (56) † 296
1966–1973 Tipo K † (1) 11.391 7 años 500 (272) ‡l 0 (34) †
Controles (2) 11.129 7 años 476 (413) ‡m —
Egipto 6–7 años (niños en edad escolar) No flagelada
1978–1981 Tipo K (2) § 16.679 11 meses 114m 0 237
Control (2) 16.650 11 meses 84m —
Unión Soviética 7–20 años Tipo K (1) || 52.347 10 meses 21n 53 298
1966 Control (1) 52.816 10 meses 45º —
*Significación:
a frente a c; P = 0,00001. e frente a f; P

TABLA 40–8 ■ Eficacia de las vacunas parenterales
de referencia inactivadas con acetona (K), inactivadas
con calor y conservadas en fenol (L) y la vacuna de
polisacárido Vi en ensayos con voluntarios sometidos
a pruebas de provocación: efectos del tamaño del
inóculo en la prueba de provocación sobre la eficacia
de la vacuna
10 5 S. Typhi * 10 7 S. Typhi
Grupo de Tasa de Eficacia Tasa de Eficacia
vacunas ataque vacunal ataque vacunal
K † 4/43 (9%) 63% 12/28 (43%) 14%
L † 3/45 (7%) 71% 13/24 (54%) 0
Vi ‡ 3/17 (18%) 25% 10/14 (71%) 0
Control 28/104 (24%) — 15/30 (50%) —
*Inóculo de S. Typhi patogénica ingerido por los voluntarios.
† Se administraron tres dosis por vía subcutánea.
‡ Se administró una dosis subcutánea de 50-µg de la vacuna de
polisacárido Vi desnaturalizado de Landy.
Datos de Hornick RB, Greisman SE, Woodward TE et al. Typhoid fever:
pathogenesis and control. N Engl J Med 283:686–691, 739–746, 1970.
2. La eficacia de las vacunas de referencia K y L varió
de una zona geográfica a otra.
3. En un ensayo aleatorizado (Tonga) que comparó
directamente una pauta de una dosis con otra de dos
de la vacuna inactivada con acetona, las dos dosis
confirieron significativamente más protección que la
dosis única. 296 En estudios comparativos no aleatorizados
realizados previamente, la diferencia de eficacia
entre una y dos dosis había sido escasa. 226
4. La vacuna de tipo K elaborada con una cepa de S. Typhi
no flagelada no produjo protección significativa. 237
5. Una única dosis de una vacuna de tipo K sin adyuvante
confirió una protección comparable a la obtenida con
una dosis única de una vacuna adsorbida en aluminio,
inactivada con calor y conservada en fenol. 297,298
La eficacia de las vacunas K y L también se evaluó en
estudios con pruebas de provocación en voluntarios norteamericanos.
55 La conclusión más importante que estos estudios
permiten extraer es quizá que la protección que
conferían las vacunas se relacionaba con la concentración
de microorganismos patógenos de S. Typhi que se había inoculado
a los voluntarios (Tabla 40–8). Con un inóculo de
105 bacilos, las vacunas K y L proporcionaban aproximadamente
un 70% de protección, mientras que con un inóculo
de 107 bacilos, la protección fue prácticamente indemostrable
(de 0% a 14% de eficacia vacunal). Las diferencias en el
tamaño de los inóculos en la naturaleza podrían explicar las
diferencias en la eficacia de la vacuna en distintas áreas geográficas
y a lo largo del tiempo.
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
La eficacia de la primera vacuna de polisacárido Vi purificado
no desnaturalizado se evaluó en dos ensayos sobre el
terreno aleatorizados y comparativos realizados en Nepal106 y en Sudáfrica. 107 En Nepal, una dosis única de 25-µg indujo
un 72% de protección frente a la fiebre tifoidea durante diecisiete
meses de seguimiento, y en Sudáfrica un 64% de protección
durante veintiún meses de seguimiento (Tabla
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1117
TABLA 40–9 ■ Resultados de ensayos sobre el terreno
aleatorizados, a doble ciego y comparativos, realizados
en Nepal y Sudáfrica para evaluar la eficacia de una
dosis de 25 µg de la vacuna de subunidades de
polisacárido Vi purificado no desnaturalizado para
prevenir la fiebre tifoidea confirmada por cultivo
Período de Vi Vacuna
seguimiento Vacuna de Control
Estudio realizado 17 meses
en Nepal*
No. de individuos 3457 3450
Casos 9 32
Incidencia/10 5 260 928
Eficacia 72% —
(IC 95%) (42%–86%) —
Estudio realizado 21 meses
en Sudáfrica †
No. de individuos 5692 5692
Casos 16 44
Incidencia/10 5 281 773
Eficacia 64% —
(IC 95%) (36%–79%) —
36 meses
Casos 30 66
Incidencia/10 5 527 1160
Eficacia 55% —
(IC 95%) (30%–71%) —
* Tras la aleatorización, los participantes recibieron una inyección
intramuscular de 0,5 ml que contenía 25 µg de polisacárido Vi
purificado o la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente.
(Datos de Acharya VL, Shrestha MB, Cadoz M et al. Prevention of
typhoid fever in Nepal with the Vi polysaccharide of Salmonella Typhi:
a preliminary report. N Engl J Med 317: 1101–1104, 1987.)
† Tras la aleatorización, los participantes recibieron una dosis
intramuscular de 25 µg de polisacárido Vi o una dosis de 50 µg de la
vacuna antimeningocócica polisacárida. (Datos de Klugman K,
Gilbertson IT, Koornhof HJ, et al. Protective activity of Vi
polysaccharide vaccine against typhoid fever. Lancet 2:1165–1169,
1987; y Klugman KP, Koornhof HJ, Robbins JB et al. Immunogenicity,
efficacy and serological correlate of protection of Salmonella Typhi Vi
capsular polysaccharide vaccine three years after immunization.
Vaccine 14:435–438, 1996.)
IC, intervalo de confianza.
40–9). El estudio realizado en Nepal incluyó a personas de
todas las edades, de preescolares a adultos, mientras que el
de Sudáfrica sólo incluyó a niños de edad escolar. Un
informe posterior del estudio sudafricano mostró que con un
seguimiento de tres años la eficacia de la vacuna era del
55% (ver Tabla 40–9). 271
Un ensayo aleatorizado, a doble ciego, comparativo (con
un grupo control), realizado en Guangxi, China, evaluó una
vacuna Vi producida localmente por el Shanghai Institute
of Biological Products. 299 Se administró una dosis única de
30 µg del antígeno Vi a 65.287 personas y una dosis de solución
fisiológica a 65.984 individuos del grupo control. El
92% de los participantes tenían de 5 a 19 años de edad al
momento de la vacunación. 299 Durante diecinueve meses de
seguimiento, se registraron siete casos de fiebre tifoidea confirmada
por hemocultivo en el grupo de los vacunados,
frente a veintitrés casos en el grupo de control, lo que muestra
que la vacuna tenía una eficacia del 69% (intervalo de

1118 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
TABLA 40–10 ■ Ensayo sobre el terreno de eficacia
de tres dosis de una formulación líquida de la vacuna
Ty21a administrada con NaHCO 3 en niños en edad
escolar de 6 y 7 años en Alejandría, Egipto
Casos
confirmados de Incidencia Eficacia
Grupo* fiebre tifoidea por 10 5 vacunal (%)
Grupo de vacunados 1 6,1 96
n = 16.486 (77–99) †
Grupo control 22 138,3
(placebo) n = 15.902
*Período de observación: de 1978 a 1981.
† Intervalo de confianza de 95%.
Adaptado de Wahdan MH, Serie C, Cerisier Y et al. A controlled field
trial of live Salmonella Typhi strain Ty21a oral vaccine against typhoid:
three-year results. J Infect Dis 145:292–296, 1982.
confianza [IC] del 95%, 28-87%). 299 Se han publicado datos
confirmatorios obtenidos durante otro brote epidémico. 376
Las cepas de S. Typhi Vi-negativas no son frecuentes en
la naturaleza, pero pueden causar fiebre tifoidea clínica. 55
Según algunos autores, como es improbable que la vacuna de
polisacárido Vi proteja frente a las cepas Vi-negativas, su uso
generalizado podría llevar a la selección de esas cepas. 300–302
No obstante, hasta el momento actual no ha habido evidencia
de la emergencia de cepas de S. Typhi Vi-negativas.
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a
En los primeros estudios con voluntarios adultos, múltiples
dosis de microorganismos Ty21a recién preparados se mostraron
seguras y significativamente protectoras en las pruebas
de provocación. 182 Más tarde, se realizó en Alejandría,
Egipto, un ensayo sobre el terreno aleatorizado, a doble
ciego y comparativo para evaluar la eficacia, con aproximadamente
16.000 niños de 6 y 7 años en el grupo vacunado y
otros tantos en el grupo control. 253,254 La vacuna liofilizada
y conservada en viales de vidrio se reconstituyó con 30 ml
de diluyente y se administró en tres dosis de 10 9 microorganismos
el lunes, el miércoles y el viernes de una semana, de
1 a 3 minutos después de que los niños mascaran un comprimido
de 1 g de NaHCO 3 . Durante tres años de vigilancia
epidemiológica, sólo hubo un caso de fiebre tifoidea confirmada
por cultivo entre los vacunados, frente a veintidós en
los niños del grupo control (protección del 96%) (Tabla
40–10).
Si bien este estudio preliminar tuvo resultados muy alentadores,
aún quedaba mucho por hacer para saber con certeza
si Ty21a sería una herramienta útil para la salud
pública. Como la formulación líquida que se usó en Egipto
no era fácil de fabricar en serie, había que elaborar y evaluar
otras formas de presentación. También era necesario determinar
si una pauta con menos dosis (una o dos) también era
protectora, precisar la duración de la protección, investigar
el efecto de un intervalo más prolongado entre las dosis
y establecer si la vacuna sería segura y eficaz para lactantes
y niños pequeños. Muchos de estos interrogantes encontraron
respuesta en cinco sucesivos ensayos sobre el terreno
aleatorizados y comparativos, cuatro de los cuales se efectuaron
en Santiago, Chile, y uno, en Indonesia. Estos estudios
fueron auspiciados por la OMS y la Organización
Panamericana de la Salud (OPS). 108,122–124,198,199
En los cuatro estudios de Chile participaron aproximadamente
550.000 niños y adolescentes de 6 a 19 años que recibieron
la vacuna como parte de programas de vacunación
escolar; posteriormente se instituyó la vigilancia epidemiológica
a través de los centros sanitarios del Servicio
Nacional de Salud. Las tasas de incidencia y la eficacia se
calcularon sólo en función de casos confirmados por cultivo.
En el estudio realizado en el Área administrativa occidental
de Santiago, 198 se comparó la eficacia de la formulación
en cápsulas entéricas con la de cápsulas de gelatina con
NaHCO 3 , ambas en pautas de tres dosis. Como se observa
en la Tabla 40–11, durante los tres años de vigilancia epide-
TABLA 40–11 ■ Comparación de la eficacia de dos formulaciones diferentes de la vacuna atenuada oral de la
cepa Ty21a administradas en dos pautas vacunales diferentes en el Área oeste de Santiago, Chile: resultados a
los 36 meses de seguimiento (9/1983–8/1986)
Cápsulas entéricas Cápsulas de gelatina con NaHCO 3
Intervalo largo* Intervalo corto † Intervalo largo Intervalo corto Placebo
N 21.598 22.170 21.541 22.379 21.906
Casos 34 23 46 56 68
Incidencia ‡ 157,4ª 103,7 b 213,5 c 250,3 d 310,4 e
Eficacia 49% 67% 31% 19% —
(24–66) § (47–79) (0–52) (0–43)
*Tres dosis, 21 días entre una y otra dosis.
† Tres dosis, 1-2 días entre una y otra dosis.
‡ Significación:
a frente a e; P = 0,0006. d frente a e; P = 0,21.
b frente a e; P

miológica, la vacuna en cápsulas entéricas confirió significativamente
más protección. En los siete años de seguimiento,
la vacuna Ty21a en cápsulas entéricas en una pauta
de tres dosis (administradas a días alternos) generó una protección
del 62%. 303
En un ensayo sobre el terreno aleatorizado, a doble ciego
y comparativo realizado en el Área norte de Santiago, una
pauta con sólo una o dos dosis de Ty21a en cápsulas entéricas
confería una protección moderada y de corta duración
(Tabla 40–12). 108 La vigilancia epidemiológica mostró que
la protección con dos dosis era del 60% durante los prime-
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1119
TABLA 40–12 ■ Comparación de la eficacia de una pauta de una dosis y otra de dos dosis de la vacuna
anti-tifoidea atenuada oral de la cepa Ty21a administrada en cápsulas entéricas: resultados de un estudio
aleatorizado, a doble ciego y comparativo, realizado en el Área norte de Santiago, Chile
Una dosis Dos dosis Placebo
(N = 27.618) (N = 27.620) (N = 27.305)
AÑO 1 (07/82–06/83
No. de casos 47 30 62
Incidencia/105 170,2ª 108,6b 227,1c Eficacia 25% 52% —
AÑO 2 (07/83–06/84)
No. de casos 25 11 38
Incidencia/105 90,5 39,8 139,2
Eficacia 35% 71% —
AÑO 3 (07/84–06/85)
No. de casos 19 15 19
Incidencia/105 68,854,3 69,6
Eficacia 0% 22% —
AÑO 4 (07/85–06/86)
No. de casos 30 23 28
Incidencia/105 108,6 83,3 102,5
Eficacia –6% 19% —
*Significación:
a frente a c; P = 0,42.
a frente a b; P = 0,037.
b frente a c; P = 0,0032.
Datos de Black RE, Levine MM, Ferreccio C et al. Efficacy of one or two doses of Ty21a Salmonella Typhi vaccine in enteric-coated capsules in a
controlled field trial. Vaccine 8:81–84, 1990.
ros dos años, pero descendía a niveles insignificantes
durante el tercer año y prácticamente desaparecía hacia el
cuarto año.
En las áreas sur y central de Santiago se realizó un estudio
muy amplio, sin un grupo control, con más de 200.000 niños
en edad escolar, que comparó directamente la protección
que conferían las cápsulas entéricas de Ty21a en pautas de
dos, tres y cuatro dosis; también evaluó el uso de Ty21a como
herramienta de salud pública. 124 No se trató ningún grupo
con placebo en este estudio. El valor principal de este ensayo
fue que mostró que la incidencia de fiebre tifoidea era signi-
TABLA 40–13 ■ Comparación de la eficacia de las pautas de dos, tres y cuatro dosis de la vacuna Ty21a en
cápsulas entéricas: resultados de un ensayo sobre el terreno aleatorizado realizado en el Área sur y el Área
central de Santiago, Chile
Vigilancia desde Dos Tres Cuatro
11/1984 hasta 10/1987 dosis dosis dosis
No. de vacunados 66.615 64.783 58.421
No. de casos 123 104 56
Incidencia/10 5* 184,6ª 160,5 b 95,8 c
Intervalo de confianza de 95% 152–271 130–191 71–121
*Significación:
a frente a c; P = 0,0004.
b frente a c; P = 0,002.
a frente a b; P = 0,32.
Datos de Ferreccio C, Levine MM, Rodriguez H et al. Comparative efficacy of two, three, or four doses of Ty21a live oral typhoid vaccine in entericcoated
capsules: a field trial in an endemic area. J Infect Dis 159:766–769, 1989.

1120 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
TABLA 40–14 ■ Comparación de la eficacia de tres dosis de la vacuna Ty21a administradas en cápsulas entéricas
o en suspensión líquida de microorganismos vacunales: resultados de ensayos sobre el terreno aleatorizados y
comparativos con placebo realizados en Santiago, Chile, y en Plaju, Indonesia
ficativamente menor después de la vacunación con cuatro
dosis que con tres (Tabla 40–13). En estos resultados se basó
la recomendación de una pauta de cuatro dosis tras la aprobación
de Ty21a en los EE.UU. y Canadá (en el resto del
mundo se administran tres dosis).
A mediados de la década de 1980, el Swiss Serum and
Vaccine Institute logró elaborar una “suspensión líquida” de
Ty21a de administración oral apta para fabricación a gran
escala y para ser evaluada en grandes ensayos sobre el terreno.
La nueva formulación se presenta en dos sobres: uno con una
dosis de vacuna liofilizada y el otro con el tampón. El contenido
de ambos sobres se mezcla con 100 ml de agua y las pesonas
que serian vacunadas recibieron la suspensión. En
Santiago, Chile, 199 y en Plaju, Indonesia, 105 se iniciaron los
ensayos sobre el terreno para comparar directamente esta
nueva preparación líquida de Ty21a (que, de alguna manera,
se asemeja a la utilizada en el ensayo sobre el terreno llevado
a cabo en Alejandría, Egipto) con la de cápsulas entéricas.
Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 40–14.
La vacuna en suspensión líquida fue más eficaz que las cápsulas
entéricas. En el ensayo de Santiago, la diferencia fue altamente
significativa. La suspensión líquida de Ty21a protegió
tanto a los niños pequeños como a los mayores. 199 En ensayos
anteriores con las cápsulas entéricas, la vacuna fue menos
protectora en los niños pequeños que en los mayores. 198
Vacuna conjugada de polisacárido Vi
Szu y colaboradores siguieron un programa con distintas fases
para desarrollar una vacuna Vi conjugada óptima, que cul-
Santiago, Chile Plaju, Indonesia
Cápsulas entéricas Suspensión Cápsulas Suspensión
líquida Placebo entéricas líquida Placebo
No. de individuos 34.696 36.623 10.302 5209 5066 10.268
No. de casos de fiebre tifoidea 63 23 28 61 48 208
Incidencia/10 5 182 63 272 468 379 810
Eficacia 33% 77% — 42% 53% —
Intervalo de confianza del 95% 0–57% 60%–87% — 23%–57% 36%–66% —
Datos de Levine M, Ferreccio C, Cryz S, Ortiz E. Comparison of enteric-coated capsules and liquid formulation of Ty21a typhoid vaccine in a randomized
controlled field trial. Lancet 336:891–894, 1990; y Simanjuntak C, Paleologo F, Punjabi N et al. Oral immunisation against typhoid fever in
Indonesia with Ty21a vaccine. Lancet 338:1055–1059, 1991.
minó en una vacuna experimental con el polisacárido Vi conjugado
con la exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa recombinante,
que se evaluaría en ensayos clínicos. 268,304 Una vez
demostrada la seguridad e inmunogenicidad de esta vacuna
conjugada, 304 se evaluó su eficacia en un ensayo sobre el
terreno a gran escala, aleatorizado y con un grupo control que
se realizó en Vietnam y en el que 5525 niños de 2 a 5 años
recibieron dos dosis de la vacuna (separadas por un intervalo
de seis semanas) y 5566 recibieron un placebo. 305 Durante
veintisiete meses de seguimiento se realizó una vigilancia
activa para identificar casos de fiebre tifoidea, que consistió
en visitas semanales en las que se interrogaba sobre síntomas
y se registraba la temperatura axilar de los niños participantes.
Aquellos con una temperatura de 37,5ºC o más durante
al menos tres días eran derivados a un centro de salud, donde
se les extraían 5 ml de sangre para cultivo bacteriológico. Se
diagnosticó fiebre tifoidea en cuatro de los 5525 vacunados y
en 47 de los 5566 niños del grupo control, lo que demuestra
una eficacia del 91,5% (IC 95%, 77,1-96,6%) (Tabla
40–15). 305 El nivel de eficacia no difirió según la edad, ni
pareció disminuir durante el segundo año de vigilancia.
Duración de la inmunidad que confieren las vacunas
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas
Los períodos de vigilancia epidemiológica más prolongados
(siete años) destinados a determinar la eficacia de las vacunas
parenterales de células enteras inactivadas correspon-
TABLA 40–15 ■ Casos de fiebre tifoidea en niños* que recibieron la vacuna parenteral conjugada de polisacárido
Vi o un placebo en un ensayo sobre el terreno aleatorizado, a doble ciego y comparativo realizado en Vietnam
Vacuna conjugada Eficacia
Vi-exoproteína vacunal
A recombinante Placebo (IC 95%) Valor de P
Receptores de dos dosis 5525 5566
Casos de fiebre tifoidea 4 47 91,5% (77,1%–96,6%)

TABLA 40–16 ■ Frecuencia de fiebre, malestar y dolor en el lugar de la inyección aproximadamente 24 horas después de la administración subcutánea de
la vacuna anti-tifoidea de células enteras inactivada con calor-fenol (L), inactivada con acetona (K) o el toxoide tetánico
Imposibilidad
No. de vacunados Fiebre tras la vacunación (%) de trabajar (%) Dolor local (%)
Grupo de vacunas Yugoslavia Guyana ex URSS Yugoslavia* Guyana † ex URSS ‡ Yugoslavia Yugoslavia Guyana
Inactivada con calor-fenol 343 86 1656 24 29 6,7 23 35 54
Inactivada con acetona 326 80 — 22 26 — 21 32 45
Toxoide tetánico 328 86 1757 3 7 2,4 5 4 —
*>37ºC.
† >37,8ºC.
‡ 37,5ºC.
Datos de Yugoslav Typhoid Commission. A controlled field trial of the effectiveness of acetone-dried and inactivated and heat-phenol–inactivated typhoid vaccines in Yugoslavia. Bull World Health Organ
30:623–630, 1964; Ashcroft MT, Morrison-Ritchie J, Nicholson CC. Controlled field trial in British Guyana schoolchildren of heat-killed-phenolized and acetone-killed lyophilized typhoid vaccines. Am J
Hyg 79:196–206, 1964; y Hejfec LB, Salmin LV, Lejtman MZ et al. A controlled field trial and laboratory study of five typhoid vaccines in the USSR. Bull World Health Organ 34:321–339, 1966.
1121

1122 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
TABLA 40–17 ■ Ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo con tres dosis de la
vacuna Ty21a administrada en cápsulas entéricas, en leche con NaHCO 3 o en solución tampón, para evaluar la
reactogenicidad de la vacuna en adultos y en niños en edad escolar y preescolar
den a los estudios sobre el terreno realizados en Guyana y en
Tonga. En Guyana, dos dosis de la vacuna K inactivada con
acetona proporcionaron un alto nivel de protección (88%)
durante siete años. 226 Por el contrario, en Tonga, dos dosis
de una vacuna de tipo K indujeron una protección moderada
durante sólo cinco años, después de lo cual ya no hubo
una protección demostrable. 296 La vacuna inactivada con
calor y conservada en fenol (vacuna L), evaluada en
Guyana en una pauta de dos dosis, confirió una protección
moderada (77%) durante los primeros tres años, pero disminuyó
al 47% en los últimos cuatro años de vigilancia. En
otros ensayos sobre el terreno, con un período de vigilancia
epidemiológica de sólo dos años y medio, tanto la vacuna
inactivada con acetona como la inactivada con calor y conservada
en fenol confirieron una protección significativa
durante al menos treinta meses. 131,150,227
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
En el ensayo sobre el terreno realizado en Sudáfrica, se mantuvo
la vigilancia epidemiológica durante tres años; en este
período la vacuna Vi mostró una eficacia del 55% (ver
Tabla 40–9). 271
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a
En el ensayo sobre el terreno de Alejandría, Egipto, tres
dosis de una formulación líquida de la vacuna confirieron
un nivel alto de protección (96%), que persistió durante
tres años, momento en que se interrumpió la vigilancia epidemiológica.
253 Tres dosis de la vacuna en cápsulas entéricas
administradas a días alternos indujeron un 67% de protección
durante tres años198 y un 62% de protección durante
Adultos, Chile Niños de 6 y 7 años
Vacuna en cápsulas Vacuna en cápsulas
Reacciones entéricas Placebo entéricas Placebo
adversas* (N = 385) (N = 367) (N = 172) (N = 172)
Diarrea 1,8 † 1,1 1,2 9,9
Vómitos 0,5 0,3 2,3 11,0
Fiebre 0,3 0,5 0,6 0,6
Exantema 0,5 0,5 ND ND
*Todos estos estudios utilizaron métodos de vigilancia epidemiológica activa para identificar las reacciones adversas, pero ninguna de las reacciones tuvo
una incidencia significativamente mayor en los individuos vacunados que en los del grupo de control.
† Porcentaje del total de individuos en el grupo con reacciones adversas.
ND, no determinado.
Datos de Levine M, Black RE, Ferreccio C et al. The efficacy of attenuated Salmonella Typhi oral vaccine strain Ty21a evaluated in controlled field trials.
En Holmgren J, Lindberg A, Molly R (editores). Development of Vaccines and Drugs Against Diarrhea. Lund, Suecia, Studentlitteratur, 1986, pp
90–101; Black RE, Levine MM, Young C et al. Immunogenicity of Ty21a attenuated Salmonella Typhi given with sodium bicarbonate or in entericcoated
capsules. Dev Biol Stand 53:9–14, 1983; y Simanjuntak C, Paleologo F, Punjabi N et al. Oral immunisation against typhoid fever in Indonesia
with Ty21a vaccine. Lancet 338:1055–1059, 1991.
siete años de seguimiento en un ensayo sobre el terreno en
Santiago, Chile; 303 las cápsulas entéricas en una pauta de
menos dosis probada en la misma ciudad confirieron protección
significativa durante sólo dos años.
En otro ensayo sobre el terreno en Santiago, tres dosis de
Ty21a en una formulación líquida causaron una protección
del 77% durante tres años 199 y del 79% en el cuarto y quinto
años (78% de protección a lo largo de los cinco años de
seguimiento). 303
Comparación de la inmunidad conferida
por las vacunas con la inmunidad natural
Distintos datos sugieren que la inmunidad que se genera tras
la infección clínica por cepas patógenas de S. Typhi es relativa
y puede ser superada. Marmion y colaboradores, 306
entre otros, han informado de brotes sucesivos de fiebre
tifoidea en soldados que, en unos pocos meses, presentaron
dos ataques independientes de la enfermedad. Hornick y
colaboradores55 y DuPont y colaboradores144 describieron
dos características importantes en sus estudios con voluntarios.
En primer lugar, la inmunidad a la fiebre tifoidea es
relativa y puede ser superada si se ingiere una gran dosis
infecciosa. En segundo lugar, el efecto protector de una
enfermedad tifoidea previa fue de sólo el 33%. Es decir,
cinco de veintidós voluntarios (23%) que se habían recuperado
de una infección por S. Typhi inducida experimentalmente
desarrollaron fiebre tifoidea tras una nueva prueba de
provocación con cepas patógenas, y lo mismo ocurrió a once
de 34 voluntarios del grupo de control (P >0,05).
Según estas observaciones, se podría argumentar que las
vacunas de polisacárido Vi y de la cepa Ty21a, así como las

Todas las edades, Indonesia
Vacuna en cápsulas Placebo en suspensión
entéricas líquida Vacuna Placebo
(N = 311) (N = 291) (N = 333) (N = 255)
3,9 3,1 3,8 5,5
1,0 1,7 1,5 0,8
4,8 1,7 4,8 3,5
1,0 0,3 1,2 0,4
parenterales de células enteras inactivadas, generan una
inmunidad más fiable que la que confiere la infección natural
por S. Typhi. Por supuesto, en regiones endémicas la
mayoría de los individuos presentan múltiples infecciones
asintomáticas por S. Typhi, cada una de las cuales refuerza
más la inmunidad; sólo una minoría de los infectados desarrolla
la enfermedad clínicamente.
Reacciones adversas
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas
REACCIONES FRECUENTES
Las vacunas parenterales de células enteras inactivadas, si
bien confieren una protección de moderada a buena, no son
herramientas de salud pública satisfactorias por las frecuentes
reacciones adversas locales y generalizadas que provocan.
131,225,227,307–309 La Tabla 40–16 resume las tasas de reacciones
adversas detectadas en distintos estudios comparativos
a doble ciego que evaluaron estas vacunas. Son notorias las
altas incidencias de fiebre, malestar general y eritema, induración
y dolor locales. Cuando las vacunas inactivadas con
acetona y las inactivadas con calor y conservadas en fenol se
administran con pistola de inyección provocan más reacciones
adversas locales que cuando se administran con jeringa. 310
Muchos estudios han comparado la antigenicidad de las
vacunas parenterales de células enteras inactivadas y las
reacciones adversas que pueden provocar cuando se administran
en pequeñas dosis intradérmicas y en dosis completas
subcutáneas. En la mayoría de estos estudios, dosis intradérmicas
de 0,1 ml causan significativamente menos reacciones
adversas que las dosis completas (0,5 ml) subcutáneas, y la
respuesta serológica es sólo ligeramente menor. 185–192 No
obstante, nunca se ha evaluado en ensayos sobre el terreno
la eficacia protectora de las vacunas administradas por vía
intradérmica.
REACCIONES INFRECUENTES
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1123
Raramente se han atribuido a las vacunas anti-tifoidea
parenterales de células enteras inactivadas reacciones adversas
más graves, como púrpura trombocitopénica, 311,312 nefropatía
aguda, 313–317 dermatomiositis, 318 apendicitis, 319 eritema
nodoso, 320 esclerosis múltiple321 y un síndrome caracterizado
por fiebre alta, malestar intenso y toxemia, 308,309 que a veces
se acompaña de coagulopatía, trombocitopenia, hepatitis e
insuficiencia renal. 322 Rara vez la administración de estas
vacunas ha sido seguida de muerte súbita. 317 Una posible
causa del síndrome de fiebre alta y toxemia antes mencionado,
así como de la muerte súbita, podría ser la respuesta
anormalmente potente de determinados individuos a la
endotoxina de S. Typhi inoculada parenteralmente junto
con la vacuna. Esta respuesta induce la liberación de citocinas
y una cascada de efectos que finalmente llevan al shock
y, quizás, a la muerte.
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
Cuando el polisacárido Vi está altamente purificado, es bien
tolerado. 180,195–197,256 Cuando contiene apenas un 5% de
impurezas, desencadena reacciones adversas generalizadas
en una proporción de los vacunados. 197 En ensayos comparativos
de fase II realizados en adultos estadounidenses, las
reacciones adversas más frecuentes fueron las locales, como
dolor espontáneo y al tacto. 197,256 La vigilancia pasiva instituida
durante los estudios sobre el terreno mostró que el
polisacárido Vi es tan bien tolerado como los de las vacunas
polisacáridas ya aprobadas (antimeningocócica y antineumocócica)
que sirvieron como vacunas de control en estos
estudios. 106,107
En un estudio ya mencionado, 272 que no fue a doble ciego,
se aleatorizó a adultos belgas para administrarles la vacuna
TYPHIM Vi o la de uno de tres lotes de Typherix y después se
compararon las reacciones adversas locales y generales.

1124 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
TABLA 40–18 ■ Pautas de inmunización con las vacunas anti-tifoidea Ty21a, de polisacárido Vi e inactivada con calor
y conservada en fenol
Vaccuna Forma de presentación
Cepa de Ty21a atenuada
Primovacunación Cápsulas entéricas
Suspensión líquida †
Dosis de refuerzo Cápsulas entéricas
Suspensión líquida †
Polisacárido capsular Vi
Primovacunación Líquida
Dosis de refuerzo Líquida
Vacuna de células enteras inactivada
con calor y conservada en fenol ‡
Primovacunación Líquida
*Cuatro dosis en los EE.UU. y Canadá; tres dosis en los demás países.
† En la actualidad, la suspensión líquida está aprobada en pocos países.
‡ No se recomienda administrar esta vacuna en forma rutinaria porque frecuentemente causa reacciones adversas graves (p. ej., fiebre, malestar). Debe usarse Ty21a o Vi.
Ninguno de los participantes tuvo fiebre alta (≥39ºC); ninguno
de los vacunados con TYPHIM Vi y 2% de los que recibieron
Typherix comunicaron fiebre leve (

Algunos autores han sugerido que el riesgo de presentar
fiebre tifoidea es mayor durante aproximadamente diez días
después de recibir la primera dosis de la vacuna parenteral
de células enteras inactivadas. Este período ha sido denominado
“fase negativa” posvacunación, 331–334 y no ha sido
observado con las vacunas Vi y Ty21a.
Contraindicaciones
La vacuna parenteral de polisacárido Vi no tiene contraindicaciones
más allá de la hipersensibilidad conocida a
alguno de sus componentes. La vacunas de células enteras
inactivadas, aunque no tiene contraindicaciones definitivas,
no debe administrarse a personas que han tenido reacciones
generales graves con dosis previas. Además, es
prudente no administrarla a personas ancianas o con enfermedades
crónicas, p. ej., con cardiopatías, nefropatías, colagenopatías
o cáncer.
Como norma general la vacuna Ty21a no debe administrarse
durante el embarazo, aunque no se ha observado que
cause efectos adversos a las embarazadas o al feto. También
debe evitarse en personas con inmunodeficiencia celular.
Sin embargo, no parece existir ningún riesgo para las personas
inmunodeficientes que conviven con los vacunados,
pues nunca se ha detectado la excreción de Ty21a por personas
vacunadas con las formulaciones comercialmente disponibles
que contienen 2 a 6 x 109 UFC por dosis.
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1125
Intervalo Intervalo
No. de entre entre dosis
Vía Edad dosis dosis de refuerzo
Oral ≥6 años 3 o 4* 2 días 5 años
Oral ≥2 años 3 2 días 5 años
Oral ≥6 años 3 o 4 2 días 5 años
Oral ≥6 años 3 2 días 5 años
Intramuscular (0,5 ml) ≥2 años 1 — 3 años
Intramuscular (0,5 ml) ≥2 años 1 — 3 años
Subcutánea
(0,25 ml) 6 meses–10 años 2 4 semanas 3 años
(0,50 ml) >10 años 2 4 semanas 3 años
Subcutánea
(0,25 ml) 6 meses–10 años 1 4 semanas 3 años
(0,50 ml) >10 años 1 4 semanas 3 años
*Cuatro dosis en los EE.UU. y Canadá; tres dosis en los demás países.
† En la actualidad, la suspensión líquida está aprobada en pocos países.
‡ No se recomienda administrar esta vacuna en forma rutinaria porque frecuentemente causa reacciones adversas graves (p. ej., fiebre, malestar).
Debe usarse Ty21a o Vi.
Las personas con inmunodeficiencias, incluidas aquellas
infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), que necesitan viajar a zonas endémicas deben recibir
la vacuna Vi. Es importante vacunar a estos viajeros, porque
se ha comprobado que las personas infectadas por el VIH que
viajan a zonas endémica para la fiebre tifoidea están expuestas
a un riesgo mucho mayor de contraer la enfermedad. 335
La vacuna Ty21a no debe administrarse a personas que
están tomando antibióticos. Algunos antipalúdicos, en
especial mefloquina, son activos in vitro frente a
Ty21a. 206,336,337 En estudios clínicos, cloroquina, mefloquina
o la combinación de cloroquina con pirimetamina-sulfadoxina
administrados junto con Ty21a no inhiben significativamente
la respuesta de anticuerpos IgG anti-O, 338,339
mientras que proguanil sí lo hace. 338 De ahí que se ha propuesto
no administrar Ty21a junto con proguanil. Sin
embargo, un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y con
un grupo control ha demostrado que la administración diaria
de Malarone ® (atovacuona más proguanil) durante doce
semanas no disminuye la respuesta de anticuerpos IgG anti-
O de S. Typhi en niños (de 4 a 16 años) que habían recibido
tres dosis de la formulación líquida de Ty21a, la primera de
las cuales fue coadministrada con una dosis de la vacuna
anticolérica atenuada oral CVD103-HgR. 340 Ty21a puede
administrarse junto con cloroquina, pero hay que esperar de
8 a 24 horas después de tomar mefloquina para iniciar la
vacunación con esta cepa.

1126 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
Administración simultánea de las vacunas
anti-tifoidea y otras vacunas
Vacunas parenterales de células enteras inactivadas
y de subunidades
En ensayos sobre el terreno en los que las vacunas anti-tifoidea
parenterales de células enteras inactivadas y de subunidades
se han administrado junto con los antígenos de S.
Paratyphi A y B, Shigella flexneri o S. sonnei o el toxoide
tetánico, 131 los componentes de la vacuna anti-tifoidea ha
seguido siendo inmunógenos y protectores. También se han
evaluado las respuestas serológicas tras la administración
parenteral de vacunas anti-tifoidea en combinación con los
toxoides tetánico y diftérico y Bordetella pertussis y V. cholerae
inactivadas. 185,189,341–343
Vacuna parenteral de polisacárido Vi purificado
En estudios clínicos, el polisacárido Vi purificado se ha administrado
junto con otras vacunas parenterales, como la antipoliomielítica
inactivada, la antiamarílica, 344,345 la anti-hepatitis
B y A, 345 la antirrábica, 346 los toxoides diftérico y tetánico, la
vacuna anti-tos ferina acelular, la antimeningocócica347 y la triple
vírica (frente al sarampión, la parotiditis y la rubéola).
GlaxoSmithKline ha desarrollado una vacuna combinada
frente a la fiebre tifoidea y la hepatitis A destinada a
viajeros, que contiene 25 µg del polisacárido Vi y 1440 unidades
del antígeno del virus de la hepatitis A inactivado,
adsorbidos a 0,5 mg de aluminio como adyuvante. 348,349 Esta
vacuna es tan antigénica para ambos componentes como las
vacunas monovalentes Vi y anti-hepatitis A. Sanofi Pasteur
también ha desarrollado una vacuna combinada anti-tifoidea
(Vi) y anti-hepatitis A (VIATIM ® ) que se ha mostrado
segura y eficaz para prevenir ambas infecciones, como dosis
primaria349a,349b y como dosis de refuerzo frente a la hepatitis
A. 349c
Vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a
La cepa Ty21a puede administrarse junto con la vacuna antipoliomielítica
oral atenuada o con la antiamarílica parenteral
de la cepa 17D. 206,338 Varios estudios clínicos a gran escala de
fase II han evaluado la seguridad y la inmunogenicidad de
coadministrar la primera o la tercera dosis de la vacuna Ty21a
presentada como suspensión líquida con la vacuna anticolérica
atenuada oral CVD 103-HgR (disponible comercialmente
con el nombre de Orochol ® en Europa, Asia y
América Latina, y como Mutacol ® en América del Norte) en
una combinación de vacunas de administración oral. 338,350,351
Estos estudios han mostrado que la respuesta de anticuerpos
IgG anti-O de S. Typhi y la respuesta vibriocida no son
menores con esta combinación oral de vacunas que con la
administración por separado de cada componente. 350,352,353
Futuras vacunas
Vacunas conjugadas de polisacárido Vi
El polisacárido Vi purificado actúa como un antígeno independiente
de los linfocitos T, por lo que no es fácil reforzar
la respuesta de anticuerpos séricos administrando dosis adicionales
de Vi. Por el contrario, Vi conjugado con proteínas
transportadoras, como los toxoides tetánico o diftérico, la
toxina colérica, la subunidad B de la toxina colérica o la
exotoxina A recombinante de P. aeruginosa, se comporta
como un antígeno dependiente de los linfocitos
T. 43,268,354,355 En estudios con animales, las dosis adicionales
de la vacuna con el polisacárido Vi conjugado reforzaron
claramente las concentraciones de anticuerpos séricos anti-
Vi. 43,268,354,355 La magnitud de la respuesta serológica varía
según el peso molecular del polisacárido Vi que se conjuga
con la proteína transportadora. En un estudio se observó
que el polisacárido Vi de una cepa primigenia era superior a
un derivado de menor peso molecular. 354 Szu y colaboradores
268,355 se enfrentaron a dificultades técnicas al desarrollar
sus primeras vacunas conjugadas con el toxoide tetánico
como proteína transportadora, aparentemente debidas a que
la gran masa molecular de Vi y su rigidez lo hacía poco soluble
y de bajo rendimiento. En un ensayo de seguridad e
inmunogenicidad en adultos estadounidenses, una vacuna
conjugada Vi-toxoide tetánico despolimerizada durante el
almacenamiento fue escasamente inmunógena.
Szu y colaboradores 268 obtuvieron buenos resultados al
conjugar de forma covalente 15 µg de Vi con la subunidad B
de la toxina termolábil de E. coli o con la exoproteína A
recombinante de P. aeruginosa. Estas vacunas conjugadas fueron
bien toleradas y significativamente más inmunógenas que
el polisacárido Vi purificado no conjugado. 268 Otros ensayos
clínicos realizados en Vietnam en adultos, niños de edad
escolar y preescolar compararon la inmunogenicidad de dos
preparaciones de la vacuna conjugada Vi–exoproteína A elaborada
con dos métodos distintos de conjugación. La preparada
tratando la proteína transportadora con dihidracida del
ácido atípico y uniéndola a Vi en presencia de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida
generó títulos significativamente
más altos de anticuerpos séricos IgG anti-Vi que la
otra vacuna con el polisacárido Vi conjugado (y también más
altos que el polisacárido Vi solo) y, además, fue bien tolerada.
Las tasas de seroconversión tras una sola dosis de la vacuna
conjugada superior (que contenía 24 µg de Vi y 21,5 µg de
exoproteína A) fueron altas para todos los grupos de edad,
pero la media geométrica de los títulos descendió progresivamente
desde los adultos hasta los niños de 2 años. Se observó
un claro refuerzo de los títulos de anticuerpos IgG anti-Vi
entre los participantes que recibieron una segunda dosis de
esta vacuna seis semanas después.
La vacuna conjugada cuya eficacia se evaluó en un
ensayo sobre el terreno posterior de fase III realizado en
Vietnam contenía 22,5 µg de Vi y 22 µg de exoproteína A
por cada dosis de 0,5 ml. 305 Visto el alto nivel de eficacia
(91,5%) que esta vacuna mostró en el ensayo sobre el
terreno con un esquema de dos dosis (ver Tabla 40–15), 305
cabe esperar que algún laboratorio emprenda su producción
a escala y obtenga la autorización para su comercialización.
La pectina, un polisacárido frecuente en las plantas, tiene
en su estructura una composición de homopolímeros similar
a la del polisacárido Vi. Szu y colaboradores también han
mostrado que tratando la pectina con anhídrido acético se
logra la O-acetilación de C2 y C3, con lo que se obtiene una
molécula que reacciona con los anticuerpos anti-Vi (a diferencia
de la pectina no tratada, que no lo hace). 356 Estos
autores están investigando vacunas conjugadas en las que la
proteína transportadora se une a la pectina O-acetilada y no
al polisacárido Vi. 356

Nuevas cepas recombinantes de S. Typhi
como vacunas atenuadas orales
Diversos investigadores han aplicado la tecnología del
ADN recombinante para desarrollar nuevas cepas vacunales
experimentales de S. Typhi que sean tan bien toleradas
como la cepa Ty21a, pero mucho más inmunógenas, de
forma que se pueda inducir inmunidad con una sola dosis.
Para alcanzar esta ambiciosa meta, se han elaborado cepas
vacunales atenuadas inactivando genes que codifican diversas
vías bioquímicas, 159,161,162,357 sistemas reguladores globales,
164,175 proteínas de estrés, 358 otros genes reguladores359,360 y presuntos factores de virulencia. 357
En función de los resultados de los estudios clínicos de
fase I que han finalizado, cinco de estas cepas siguen siendo
viables como vacunas experimentales y se encuentran en
distintas etapas de desarrollo clínico como vacunas antitifoidea
atenuadas orales o como vectores atenuados. Al
menos otra cepa está a punto de entrar en la fase de ensayos
clínicos. A continuación se resume el estado de desarrollo
de estas cepas vacunales.
Cepa ∆aroC, ∆aroD, ∆htrA CVD908-htrA
Chatfield y colaboradores 358 observaron que al inactivar el
gen htrA, que codifica una proteína de estrés que funciona
como una serín-proteasa, se atenúa la cepa primigenia de S.
Typhimurium en ratones y protege a los ratones vacunados
por vía oral frente a una prueba de provocación con una
dosis mortal de la cepa primigenia de S. Typhimurium. En
función de estas observaciones, se introdujo una supresión
en htrA en la cepa ∆aroC, ∆aroD CVD 908, para obtener la
cepa CVD 908-htrA. En estudios clínicos de fase I, la cepa
CVD 908-htrA en dosis únicas que variaron de 5 x 10 7 a 5 x
10 9 UFC fue tan bien tolerada como la cepa original CVD
908, 241 aunque dos de los veintidós individuos inmunizados
tuvieron diarrea leve. Este efecto no se había observado en
ninguno de los individuos que habían recibido la cepa original
CVD 908 durante los ensayos de fase I. 165,239 La cepa
CVD 908-htrA indujo aumentos significativos de los anticuerpos
séricos IgG anti-O, de las CSA IgA intestinales y de
la respuesta de inmunidad celular en una proporción de
vacunados que varió del 90% al 100%. Esta cepa fue evaluada
posteriormente en un ensayo de fase II, en el que 79
individuos tomaron dosis orales de 10 7 a 10 8 UFC reconstituidas
a partir de un liofilizado 361 y volvió a mostrar buena
tolerabilidad e inmunogenicidad. 361
Cepa χ4073 con mutaciones en cya, crp, cdt
Curtiss y Kelly 164 mostraron que en la especie Salmonella, los
genes cya (que codifica la adenilato ciclasa) y crp (que codifica
la proteína receptora de AMP cíclico) incluyen un sistema
regulatorio global que afecta a numerosos genes y
operones. Comprobaron que las cepas de S. Typhimurium
con supresiones en cya y crp son atenuadas, a diferencia de
las cepas primigenias, y que la vacunación oral con estas
cepas mutantes protege a los ratones contra pruebas de provocación
con cepas virulentas de S. Typhimurium.
Curtiss y colaboradores 175 desarrollaron la cepa χ3927,
una cepa vacunal experimental doble mutante cya, crp derivada
de la cepa Ty2 de S. Typhi. Tacket y colaboradores 165
probaron esta cepa en estudios clínicos de fase I y observaron
que no estaba suficientemente atenuada, pues ocasio-
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1127
nalmente causaba fiebre alta y síntomas similares a los de la
fiebre tifoidea en los individuos inmunizados con ella.
Varios sujetos también presentaron diseminación sistémica
del microorganismo vacunal. 165 Para alcanzar un mayor
grado de atenuación de esta cepa χ3927, Curtiss y colaboradores175
introdujeron en ella una mutación por supresión en
cdt, un gen que afecta la diseminación de Salmonella desde
el tejido linfoide intestinal hacia otros órganos más profundos
del sistema reticuloendotelial, como el hígado, el bazo y
la médula ósea. 362 Se generó así la cepa triple mutante
χ4073 cÁa, crp, cdt, que se administró con un tampón a
adultos estadounidenses sanos en dosis únicas de 5 × 105 , 5
× 106 , 5 × 107 o 5 × 108 UFC. Esta cepa fue bien tolerada;
sólo un individuo refirió diarrea242 y ninguno presentó diseminación
sistémica de la cepa vacunal. Cuatro de los cinco
vacunados con la dosis de 5 × 108 UFC tuvieron aumentos
significativos de los anticuerpos IgG anti-O y desarrollaron
CSA que segregaban anticuerpos IgA anti-O.
Cepa Ty800 con una mutación en phoP/phoQ
Hohmann y colaboradores desarrollaron la cepa Ty800, una
mutante por supresión phoP/phoQ de la cepa Ty2. Esta cepa
se evaluó en un pequeño ensayo clínico de fase I con once
individuos que recibieron dosis de 107 a 10 10 UFC. En general
fue bien tolerada e inmunógena. 243 Uno de los tres individuos
que recibieron la dosis más alta presentó diarrea (diez
deposiciones). La cepa Ty800 indujo fuertes respuestas de
CSA que segregaban IgA y de anticuerpos séricos anti-O.
Cepa ∆aroC, ∆ssaV ZH9
La proteína SsaV forma parte del sistema de secreción de tipo
III de S. enterica, implicado en la virulencia, p. ej., al condicionar
la invasión sistémica (en un estudio con ratones) y la
replicación en los macrófagos. 357 Hindle y colaboradores evaluaron
la cepa ZH9, una mutante ∆aroC, ∆ssaV de la cepa
primigenia Ty2 en un pequeño estudio clínico de fase I; la
cepa fue bien tolerada, mínimamente excretada y con inmunogenicidad
moderada. 357 Posteriormente en un ensayo aleatorizado
con 32 adultos sanos, Kirkpatrick y colaboradores
mostraron que una dosis oral es bien tolerada y muy inmunógena
mientras se diseñan ensayos sobre el terreno que
demuestren su eficacia frente a la infección. 363a
Cepa CVD 909
Se podría lograr mayor protección si alguna vacuna atenuada
oral, como Ty21a, estimulara no sólo respuestas de inmunidad
humoral y celular, sino también anticuerpos anti-Vi
(como las vacunas de polisacárido Vi y polisacárido Vi conjugado).
123,285,286 Lamentablemente, las cepas vacunales atenuadas
CVD 908-htrA, Ty800 y χ4073 administradas por vía
oral, aunque por lo demás resultan prometedoras, no inducen
de manera sistemática anticuerpos séricos anti-Vi ni
CSA que segreguen IgA anti-Vi, pese a que expresa Vi in
vitro. 165,239,241–243,361 Esto era esperable, pues sólo el 20% de
las personas con fiebre tifoidea aguda generan anticuerpos
séricos anti-Vi. 85,87 A la inversa, las personas con colonización
vesicular crónica por S. Typhi típicamente tienen títulos
altos de anticuerpos séricos anti-VI, lo que demuestra que
la infección por S. Typhi puede estimular estos anticuerpos. 87,364
Una posible explicación a estas observaciones en cierto
modo contradictorias es que la expresión de Vi está fuertemente
regulada en función de señales ambientales, como la

1128 VACUNAS PARA CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
TABLA 40–19 ■ Comparación de las características de la vacuna atenuada oral Ty21a y la vacuna parenteral
de polisacárido Vi
Características Ty21a Ty21a Vi
Forma de presentación Cápsulas entéricas “Suspensión líquida”* Líquida
Tipo de vacuna Atenuada Atenuada Subunidades
Vía de administración Oral Oral Parenteral
Pauta vacunal 3 ó 4 dosis † 3 dosis † 1 dosis
Cadena de frío exigida por fabricante Sí Sí Sí
Buena tolerancia Sí Sí Sí
Intervalo de eficacia 35%–67% 55%–96% 64%–72%
Duración de la eficacia 62% durante ≥7 años 78% durante ≥5 años 55% durante ≥3 años
Efecto de inmunidad colectiva Sí Sí ?
Interferencia con determinación de anticuerpos No No Sí
séricos anti-Vi para identificar a portadores
crónicos de S. Typhi
*La suspensión se prepara mezclando la vacuna liofilizada con 100 ml de agua y el tampón.
† Se administran a días alternos.
osmolaridad. En esta regulación intervienen dos sistemas
independientes, cada uno con dos componentes. 359,364 Vi se
expresa cuando los bacilos tifoideos residen en determinados
entornos extracelulares, como la sangre o la bilis, para protegerlos
de la lisis bacteriana por los anticuerpos anti-O
mediada por el complemento, 38,40,65,365 pero aparentemente
deja de expresarse cuando la bacterias vuelven a su nicho
intracelular en los macrófagos. Se ha sugerido que si la expresión
de Vi por una vacuna atenuada oral pasara a ser una propiedad
constitutiva de esa vacuna, de modo que exprese ese
polisacárido de manera continuada, esa vacuna podría inducir
anticuerpos IgG anti-Vi en el suero e IgA en las mucosas.
El locus viaB de S. Typhi contiene los genes necesarios para
la síntesis, el transporte por la superficie y la fijación de
Vi. 366,367 Wang y colaboradores reemplazaron el promotor de
tviA, el gen de posición más alta en el locus viaB de CVD
908-htrA, por un fuerte promotor constitutivo y obtuvieron
así la cepa CVD 909, en la que la expresión de Vi es una propiedad
constitutiva. 368 Se han iniciado ensayos clínicos de
fase I con la cepa CVD 909 para probar esta hipótesis aunque
los primeros resultados son desalentadores ya que a pesar
de que en 32 adultos sanos se detectó la presencia de células
secretoras, tan sólo en dos de ellos se generaron niveles de
IgG anti-Vi en suero. 370a
Cepas ∆guaBA CVD 915 y CVD 916
La cepa CVD 915, 371 una mutante ∆guaBA de la cepa primigenia
Ty2, también pasará en breve a la etapa de estudios clínicos,
después de los resultados de las evaluaciones
preclínicas realizadas. La cepa CVD 916 es una variante de
CVD 915 que expresa constitutivamente el antígeno Vi.
Cepas recombinantes de S. Typhi atenuadas
como vectores de vacunas
Las cepas de S. Typhi atenuadas pueden actuar como los llamados
“vectores atenuados” para expresar genes fundamentales
de otros microorganismos y permitir su llegada al
sistema inmunitario del hospedador. 272–274,371a Las características
que hacen a las cepas de Salmonella propicias para
actuar como vectores vivos son: 1) las vacunas pueden
administrarse a través de las mucosas (oral o nasal); 2) las
cepas de Salmonella inducen una amplia respuesta inmuni-
taria, que incluye anticuerpos séricos, anticuerpos IgAs en
las mucosas y distintos tipos de respuestas de inmunidad
celular, y 3) en los últimos años se ha reunido considerable
experiencia en la manipulación genética de Salmonella. Se
han publicado unos pocos ensayos clínicos con la nueva
generación de cepas de S. Typhi atenuadas transportando
antígenos extraños y actuando como vectores atenuados.
242,370–372 En estudios con animales, S. Typhi ha permitido
administrar vacunas de ADN a través de las mucosas. 373,374
Aspectos de salud pública
Resultados epidemiológicos de la vacunación
Las vacunas parenterales de células enteras inactivadas rara
vez se han administrado de forma sistemática en el contexto
de programas sanitarios en zonas endémicas, debido a las
reacciones adversas que pueden provocar. La única excepción
es Tailandia, donde en la década de 1980 se instituyeron
programas de vacunación en las escuelas con vacunas
inactivadas con calor y conservadas en fenol para controlar
la fiebre tifoidea endémica. Un análisis retrospectivo indicó
que este programa tuvo mucho éxito. 375
La vacuna atenuada oral con la cepa Ty21a y la vacuna
parenteral de polisacárido Vi son particularmente apropiadas
para programas de vacunación en las escuelas, por la
ausencia de reacciones adversas. Un ensayo de eficacia a
gran escala en el que se vacunó con Ty21a en cápsulas entéricas
a más de 200.000 niños de edad escolar de Santiago,
Chile, así lo demostró. 124
Datos epidemiológicos indican que los ensayos sobre el
terreno a gran escala realizados en Santiago, Chile, con
Ty21a han ejercido un efecto de “inmunidad colectiva”. 123
Entre los niños que recibieron el placebo en el primer
ensayo de Ty21a en el Área norte de Santiago, la incidencia
de fiebre tifoidea descendió progresivamente a medida
que se fueron iniciando cada uno de los tres estudios que se
realizaron en años posteriores en otros sectores administrativos
de la ciudad. 123 La incidencia en este grupo se redujo
en aproximadamente un 70% respecto a la incidencia
media en los tres años anteriores a los ensayos sobre el
terreno. Estos datos sugieren que la vacuna atenuada oral

administrada en forma sistemática, aunque sólo tenga una
eficacia del 60-70%, permite disminuir notablemente la
incidencia de la enfermedad en zonas endémicas.
La Tabla 40–19 resume las características principales de
las dos vacunas anti-tifoidea que se han comercializado en
los últimos años: la vacuna oral con la cepa Ty21a y la
parenteral con el polisacárido Vi.
Estrategias de control de la enfermedad
Como en la mayoría de las regiones endémicas, la fiebre
tifoidea alcanza su incidencia máxima en la población de
edad escolar (de 5 a 19 años) y por ser ésta una población
“cautiva”, en teoría debería ser posible diseñar programas de
control para incorporar a la vacunación escolar las vacunas
Ty21a o Vi, que son bien toleradas. Los ensayos sobre el
terreno han demostrado claramente que tanto Ty21a como
Vi confieren una protección moderada que se prolonga
durante varios años. Además, las experiencias de campo con
Ty21a avalan la viabilidad logística de este enfoque.
Ferreccio y colaboradores124 comprobaron la utilidad de la
vacunación escolar en un ensayo de eficacia con 230.000
niños en edad escolar que comparó pautas vacunales de dos,
tres y cuatro dosis de Ty21a (todas administradas en un período
de ocho días). La observación de Levine y colaboradores123 de que el efecto de inmunidad colectiva era evidente en
diferentes Áreas de Santiago, tras la vacunación anti-tifoidea
a gran escala en otras Áreas también alentó la implementación
de programas de vacunación anti-tifoidea.
Asimismo se ha publicado información sobre un programa
de vacunación escolar de 441 alumnos que se puso en práctica
durante una epidemia de fiebre tifoidea en Guangxi,
China, en el que la vacuna tuvo una efectividad del 71%,
aunque los intervalos de confianza eran amplios. 376 En algunas
regiones de Asia donde la fiebre tifoidea resistente a los
antibióticos es frecuente, se está considerando la administración
más generalizada de la vacuna Vi.
Lamentablemente, hasta el momento las autoridades sanitarias
en zonas endémicas no han acogido con entusiasmo los
programas escolares de vacunación con Ty21a o Vi. Uno de
los motivos por los que estas autoridades sanitarias han rehusado
implementarlos es que poner en práctica un programa de
esas características desviaría los escasos recursos del Programa
Ampliado de Inmunización (Expanded Programme on
Immunisation, EPI) que en los países en vías de desarrollo se
centra principalmente en lactantes menores de 12 meses.
Esta inquietud es válida, pues en la mayoría de los países en
desarrollo el EPI tiene una infraestructura frágil y pocos recursos
humanos. De ahí que las autorizades sanitarias de varios
países se han interesado por la estrategia alternativa de incorporar
al EPI una vacuna anti-tifoidea para lactantes. Esto permitiría
continuar con el control de la fiebre tifoidea sin
desviar recursos del EPI de sus destinatarios tradicionales, los
lactantes. Desafortunadamente, por el momento no hay datos
que demuestren que las vacunas Ty21a o Vi administradas a
lactantes inducirán una inmunidad que se prolongará y conferirá
protección años más tarde, cuando los niños lleguen a
la edad escolar, que es el período de alto riesgo. Si bien se ha
comprobado que la cepa Ty21a es inmunógena en niños de 1
a 5 años, 324,325 no se han publicado estudios en lactantes de
menos de 12 meses. La vacuna con el polisacárido Vi ha estimulado
la generación de anticuerpos en la mayoría de los
VACUNAS FRENTE A LA FIEBRE TIFOIDEA 1129
niños de 1 y 2 años vacunados, pero con títulos claramente
más bajos que los observados en niños mayores y que, además,
disminuyen después de varios meses. 180 Si las autoridades
sanitarias de las zonas endémicas insisten en exigir que las
vacunas anti-tifoidea sean inmunógenas y protectoras para
lactantes para incluirlas en el EPI, habrá que esperar la futura
autorización de la nueva generación de vacunas conjugadas
Vi y las vacunas atenuadas orales mejoradas que actualmente
se están evaluando en ensayos clínicos.
Erradicación o eliminación
Si bien los portadores crónicos son el reservorio de S. Typhi,
para que la incidencia de la fiebre tifoidea siga siendo alta,
se requieren otras condiciones que favorezcan el contagio de
S. Typhi a personas susceptibles. Una de estas condiciones
es la contaminación fecal del agua de consumo. A finales
del siglo XIX y principios del XX, se demostró en Europa y
en los EE.UU. que al tratar el agua que se distribuía a través
de las redes municipales la incidencia de fiebre tifoidea disminuía
bruscamente, aunque en la población continuara
habiendo gran cantidad de portadores crónicos. Así, en un
plazo de diez a veinte años, se logró eliminar la fiebre tifoidea
casi por completo de muchas regiones. 100
No se sabe si al poner en práctica programas de vacunación
con la cepa Ty21a o el polisacárido Vi también se eliminaría
casi por completo la fiebre tifoidea como problema
sanitario. Sin embargo, no parece probable que las campañas
de eliminación de la enfermedad giren en torno a estas
vacunas. Por el contrario, para este objetivo parecen más
adecuadas las futuras vacunas anti-tifoidea que se están
desarrollando, p. ej., varias cepas atenuadas que podrían servir
como vacunas orales en pautas monodosis y las vacunas
conjugadas con el polisacárido Vi. Si las futuras vacunas tienen
buena tolerabilidad, son altamente inmunógenas en
lactantes y confieren un alto nivel de protección prolongada,
podrían ser la base de los programas de control de la
fiebre tifoidea. Los programas de control enérgicos con una
cobertura amplia podrían eliminar casi por completo la fiebre
tifoidea en determinadas poblaciones.
Es epidemiológicamente factible que en algún momento
se erradique la fiebre tifoidea de todo el mundo. Para esto
sería necesario tratar el agua para consumo y mejorar las condiciones
sanitarias a fin de disminuir la transmisión, efectuar
pruebas sistemáticas de detección para identificar a los portadores
crónicos y tratarlos para disminuir los reservorios de
la infección y, finalmente, poner en práctica programas de
inmunización con las futuras vacunas anti-tifoidea de buena
tolerabilidad y altamente efectivas. Sin embargo, la erradicación
de la fiebre tifoidea no pasa de ser un planteamiento
teórico por los enormes costes que implicaría y porque hay
otras prioridades mundiales más apremiantes.
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