Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

INMUNOLOGÍA M. MESA-VILLANUEVA, P.J. PATIÑO
así una reacción inflamatoria. Esta respuesta inflamatoria
incluye el reclutamiento de fagocitos que sirven para remover
microorganismos y de CD y linfocitos que pueden ayudar
a montar una respuesta inmune adaptativa (46) .
La expresión del mRNA de todos los TLR (TLR1-TLR10)
se ha detectado tanto en células de epitelio respiratorio
normal como en la línea celular BEAS-2B mediante RT-PCR
y PCR en tiempo real (47) . En cuanto a compartimentalización,
se ha observado que TLR2 se expresa específicamente en la
porción apical de las células junto con el gangliósido asialoGM1,
lo cual permite que después de la estimulación, las moléculas
se agreguen en microdominios lipídicos de la membrana
celular (raft) para desencadenar señales que son capaces de
iniciar la defensa del hospedero en las vías aéreas (48) . Diferentes
bacterias y PAMP se han utilizado para estimular células
del epitelio respiratorio. La bacteria Haemophilus influenza
y la lipoproteína de su membrana, P6 son reconocidas por
TLR2, lo cual desencadena la traslocación de NF-κB, la
activación de las MAPK y el incremento en la producción
de IL-8, IL-1β y TNF-α (49) . El LPS y el LTA también inducen
traslocación de NF-κB vía TLR4 y TLR2 respectivamente e
inducen no sólo la síntesis de citocinas pro-inflamatorias
sino también de β-defensinas que reclutan CD (50) . Respuestas
similares son desencadenadas por el rinovirus, su dsRNA
y el poli I:C que interactúan con TLR3 (51) . El estímulo con
PG, zymosan, dsRNA, LPS, flagelina y CpG de la línea BEAS-
2B induce la expresión de IL-8, SAA, TLR3, MIP-3α y GM-
CSF, aunque el efecto es mayor con dsRNA. La inducción
de las citocinas MIP-3α y GM-CSF es crítica porque facilita
la migración de las CD inmaduras y su posterior maduración (47) .
Epitelio intestinal: De modo similar al epitelio respiratorio,
el epitelio intestinal no es una simple barrera física sino que
contribuye activamente en la respuesta inmune; sin embargo
a diferencia del epitelio respiratorio inferior que es estéril,
el epitelio intestinal está expuesto al mayor reservorio de
microorganismos del cuerpo humano. Existen relativamente
pocas bacterias en los dos primeros tercios del intestino
delgado, pero la densidad se incrementa a 10 8 bacterias/ml
en el íleon y a 10 11 -10 12 organismos/g en el colon; además
muchos compuestos microbianos llegan a la mucosa intestinal
por la ingestión de alimento contaminado. Ante este reto
microbiano, las células del epitelio intestinal deben tener
mecanismos de tolerancia y a la vez conservar latente la
capacidad de respuesta al reto por patógenos.
El reconocimiento de las bacterias comensales y de los
patógenos en el epitelio intestinal también involucra la
participación de los TLR. El TLR3 y el TLR4 se han detectado
en líneas celulares derivadas de epitelio intestinal humano
como CaCO2, T84 y HT29; sin embargo cuando se estimulan
con LPS no responden, al parecer por la ausencia de CD14.
Cuando se adiciona suero como fuente de LBP y de CD14,
la respuesta es variable; en el caso de CaCO2 se observa
activación de NF-κB y de las cinasas MAPK, p38 y JNK
aunque la magnitud de la respuesta de MAPK p42/p44 es
menor a la observada con PMA. Esto sugiere que las células
de este epitelio pueden estar parcialmente desensibilizadas
o ser tolerantes al LPS para limitar la activación de las células
inmunes adyacentes ante la exposición constante de LPS en
la superficie apical del epitelio (52) . En otro trabajo se detectó
expresión muy baja de TLR4, y ausencia de MD2 así como
falta de respuesta a LPS evaluada mediante traslocación de
NF-κB y producción de IL-8 en las líneas utilizadas (53) ; de
acuerdo con esto, se postuló que la falta de respuesta de las
células intestinales a LPS se debía a la ausencia de MD-2.
Posteriormente se observó que las citocinas IFN-α e IFN-γ
incrementan la expresión de TLR4 y de MD-2 respectivamente,
lo cual sugiere que aunque la expresión de los TLR puede
ser baja en estado basal y en presencia de LPS, ante un
estímulo inflamatorio o infeccioso que genere respuestas
adaptativas Th1, su nivel y el de otros co-receptores puede
incrementarse para poder responder adecuadamente. De
acuerdo con esta hipótesis, el epitelio intestinal que es
tolerante a los comensales, puede integrarse a la respuesta
inflamatoria sólo tardíamente cuando el sistema inmune
adaptativo requiere su ayuda para eliminar a los patógenos (54) .
Otro mecanismo potencial para establecer tolerancia a
la flora comensal en el intestino, es la ubicación de los
TLR en las células epiteliales. Aunque los TLR se han detectado
en la superficie apical y basolateral, en un estudio reciente
en ratones se demostró su expresión preferencial en las
criptas primarias que contienen células de Paneth productoras
de péptidos antimicrobianos. Estos péptidos antimicrobianos
pueden proteger el sitio de la invasión por microorganismos
comensales y además pueden unirse al LPS e inhibir su
actividad pro-estimuladora. Sin embargo, en el curso de
una infección por patógenos entéricos invasivos con destrucción
tisular subsecuente se facilita la aproximación entre TLR4
y LPS de modo que se podría estimular la respuesta del
hospedero (55) . Además, la compartimentalización de los TLR
en el epitelio gastrointestinal también se presenta a nivel
celular; por ejemplo, se ha observado que TLR4 se concentra
en el aparato de Golgi y que el TLR5 se ubica preferencialmente
en la cara basolateral de la célula (56) ; esta ubicación puede
ser otra estrategia para ocultar los TLR a la flora comensal
y evitar la activación de la respuesta inflamatoria. La
importancia de la regulación de TLR4 en el epitelio intestinal
se hace evidente en condiciones como la enfermedad
inflamatoria del intestino en la que se observa inflamación
crónica en ausencia de patógenos acompañada de una
elevada expresión de TLR4 (45) .
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