Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

INMUNOLOGÍA M. MESA-VILLANUEVA, P.J. PATIÑO
de TLR3 y CD69 y la secreción de IL-6, IL-8 e IFN-γ (35) .
También se ha observado activación de las células NK
humanas cultivadas con IL-12 en respuesta al estímulo con
dsRNA y CpG vía TLR3 y TLR9 respectivamente. En respuesta
a estos PAMP, las células NK expresan CD69 y CD25, liberan
TNF-α e IFN-γ e incrementan su actividad citolítica sobre
células tumorales (36) . Las NK también responden directamente
al estímulo con PAMP derivados de protozoarios y bacterias;
por ejemplo responden vía TLR2 a lipofosfoglicanos (LPG)
de Leishmania, induciendo la producción de IFN-γ y TNFα
(37) . También son activadas por la proteína A de la membrana
externa de Klebsiella pneumoniae (ligando de TLR2) y la
flagelina (ligando de TLR5) que inducen la producción de
IFN-γ y la liberación rápida de α-defensinas, amplificando
así la respuesta innata (38) .
Aparte de su amplia distribución en las células del sistema
inmune innato, también se ha observado expresión de TLR
en los LTreg y en los LB. En ratones por ejemplo, se detectó
la expresión de TLR4, TLR5, TLR7 y TLR8 en LTreg CD4+
CD25+. La estimulación de estas células con LPS indujo un
incremento en la expresión de marcadores de activación,
su proliferación y aumento de su actividad supresora sobre
los LT efectores CD4+CD25– (39) . De acuerdo con estas
observaciones se ha postulado que después de la activación
inicial de los LTh, este mecanismo podría contribuir al control
de la respuesta inmune evitando el desarrollo de reacciones
de autoinmunidad.
Linfocitos B: Además de su participación en la respuesta
inmune adaptativa, los LB tienen características de APC
porque se activan cuando detectan moléculas mediante los
TLR. A diferencia de los LB murinos que expresan TLR4 y
TLR9 constitutivamente, la expresión de los TLR en LB
humanos es regulada durante su desarrollo y maduración.
Los LB vírgenes (CD19+CD27-) expresan la mayoría de TLR
en bajos niveles y la expresión de TLR9 y TLR10 se induce
rápidamente luego de activación vía BCR. Por el contrario,
las células de memoria (CD19+CD27+) expresan TLR6, 7,
9 y 10 en niveles constitutivamente elevados, especialmente
TLR7 y TLR9 y proliferan en respuesta a su agonista, el CpG.
Con base en estos experimentos, se concluyó que los LB
de memoria proliferan y se diferencian a células secretoras
de Ig en respuesta a CpG en tanto que los LB vírgenes
sólo lo hacen si simultáneamente son activados por el BCR.
De acuerdo con estas observaciones, los TLR regulan la
respuesta de Acs en una forma independiente de LT y de
manera diferente durante la respuesta primaria y la secundaria.
Por eso se ha propuesto el siguiente orden de eventos: En
la respuesta primaria, el Ag primero se une al BCR y activa
la expresión de TLR9, luego el Ag y el ligando de TLR9 se
internalizan en el endosoma y se activa la transcripción de
los genes involucrados en la respuesta de los LB; De esta
forma se previene la activación policlonal y se asegura la
inducción de genes en respuesta a un Ag determinado. En
contraste, la expresión constitutiva de los TLR en los LB de
memoria permite la activación policlonal de la población
completa de memoria facilitando la generación de una
respuesta rápida40. El TLR9 también puede modular la
respuesta de los LB dependiente del LT. Específicamente
se evidenció que la producción de IL-6, TNF-α e IL-10 por
los LB vírgenes y de memoria estimulados con CD40L se
incrementaba en presencia de CpG. Además, la combinación
de los dos estímulos indujo la síntesis de IL-12p70 y la
secreción de IgM sin necesidad de entrecruzamiento del
BCR. Curiosamente, estos LB fueron capaces de inducir la
síntesis de IFN-γ en LTCD4+ en una forma dependiente de
IL-12 aunque no pudieron inducir su proliferación. Estos
resultados son particularmente interesantes, porque demuestran
que los LB podrían regular la polarización de los LTh en
la respuesta primaria. En este aspecto, es interesante señalar
que el reconocimiento del Ag específico por el BCR induce
respuestas Th2; sin embargo, varios estudios indican que
luego de estimulación mediada por CD40L, el LB adquiere
características de CD con capacidad de captar y presentar
Ags exógenos a los LT independientemente del BCR. De
esta forma, se puede suponer que el estímulo adicional
mediante el TLR9 que induce secreción de IL-12 puede
polarizar la respuesta hacia Th1 (41) .
EXPRESIÓN DE TLR EN CÉLULAS DE SISTEMAS
DIFERENTES AL SISTEMA INMUNE
La evidencia creciente de la expresión de los TLR en
células no pertenecientes al sistema inmune (Tabla II), sugiere
un papel más amplio para estos receptores en la respuesta
de los tejidos infectados o lesionados y dan soporte al modelo
del peligro para explicar no sólo el inicio de la respuesta
inmune sino también del desarrollo de una serie de respuestas
metabólicas y de comportamiento que son importantes en
la resolución de los estados anormales que amenazan la
integridad del hospedero.
Fibroblastos: Los productos bacterianos que penetran
en el compartimiento subepitelial pueden activar la inmunidad
innata al interactuar con células como los miofibroblastos
intestinales. Estas células así como las líneas celulares
derivadas de ellas, presentan expresión constitutiva de TLR1-
9; además la estimulación con LPS y LTA produce un
incremento de TLR2, 3, 4, 6, 7 y de MyD88. En las líneas
celulares se observa adicionalmente traslocación de p65 al
núcleo, activación de la vía de las MAPK e incremento en
la secreción de IL-8 (42) . De modo similar, los fibroblastos
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