Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

RECEPTORES TIPO TOLL: ENTRE EL RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO INFECCIOSO Y LAS SEÑALES ENDÓGENAS DE PELIGRO VOL. 25 NUM. 2/ 2006
y GRO-a/CXCL1 que atraen otros neutrófilos y MIP-3α/CCL20
que recluta CD inmaduras. Por el contrario, no expresan
genes de quimiocinas específicos de LT, LB, CD maduras
ni de LTh2. Es interesante anotar que la activación de los
neutrófilos con LPS y LTA altamente purificado inhibe su
apoptosis e incrementa su vida media útil más allá de 6-
10h (25) . Estos resultados en conjunto sugieren que la activación
de los neutrófilos vía TLR no se asocia con la inmunidad
adaptativa, sino más bien con una expansión de la inmunidad
innata tanto en magnitud como en duración con el fin de
conceder el tiempo necesario para que el sistema inmune
adaptativo genere inmunidad esterilizante y de memoria (26) .
Por otro lado, los macrófagos también expresan TLR y su
activación es responsable no sólo de la producción de citocinas
pro-inflamatorias sino también de los procesos de formación
del fagolisosoma. Los macrófagos de ratones knock out para
TLR2 y TLR4 (TLR2 x 4 –/– ) internalizan menos bacterias,
generan menos fagolisosomas y tienen menor actividad
bactericida que los de tipo silvestre (27) . Otra función importante
de los macrófagos que se modula vía TLR es la síntesis de
moléculas involucradas en la reparación tisular. Este efecto
está mediado por redes más complejas en las que participa
la adenosina. La adenosina es una molécula protectora
durante estados de estrés celular que estimula en los macrófagos
la secreción de citocinas anti-inflamatorias y reduce la de
citocinas pro-inflamatorias; sin embargo en presencia de
algunos PAMP como LPS, el perfil de citocinas del macrófago
no sólo deja de ser pro-inflamatorio sino que cambia a
angiogénico mediante la inducción del factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF) (28) y la disminución simultánea
de TNF-α (29) . No es claro aún el mecanismo responsable
de la expresión incrementada de VEGF pero teniendo en
cuenta que ni el receptor de adenosina (A2AAR) ni los TLR
inducen niveles elevados de VEGF, este sinergismo para la
inducción del factor angiogénico sugiere la existencia de un
puente entre inflamación post-infecciosa y reparación tisular
(Fig. 2) (30) . En este aspecto, es importante mencionar que el
LPS puede estimular la producción de endotelio tanto in
vitro como in vivo. En un estudio con líneas de células
endoteliales humanas cultivadas sobre perlas inertes recubiertas
de gelatina y embebidas en fibrina, se observó que el LPS
podía inducir la germinación de la capa celular y que este
efecto dependía de la vía de señalización TLR4-TRAF6- NFκB
y JNK. Además es de resaltar que este hallazgo se corroboró
in vivo mediante la evidencia de neovascularización de la
membrana corioalantoidea de embriones de pollo tratados
con LPS (31) .
Mastocitos: Dependiendo de su origen tisular, los
mastocitos expresan diferentes TLR. Por ejemplo, los mastocitos
humanos derivados de sangre de cordón umbilical expresan
120
Figure 2. Los TLR sinergizan con el A2AAR en la inducción de VGEF
(Adaptado de Olah, M. Mol Inter. 2003:370-374) (30) .
TLR1, TLR2, TLR6, MD-2 y MyD88 y en presencia de PG
de S. aureus y de zymosan, sintetizan GM-CSF, IL-1β, RANTES
y leucotrienos aunque no se degranulan; por el contrario el
estímulo con Pam3Cys induce degranulación pero bajos
niveles de mediadores proinflamatorios (32) . Curiosamente
también se ha observado que los mastocitos humanos
estimulados con PG pueden secretar histamina y sintetizar
un perfil de citocinas pro-Th2 (TNF-α, IL-5, IL-10 e IL-13) (33) .
Por su parte, los mastocitos derivados de sangre periférica
expresan TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7 y TLR9 y
sintetizan TNF-α, IL-1β, IL-5 y GM-CSF en respuesta al
estímulo con PG, LPS, flagelina y CpG-A. Por su parte,
algunos virus dsRNA y el poli I:C inducen producción de
IFN-α/β, señalando que los TLR de los mastocitos también
pueden alertar sobre la presencia de infecciones virales( 34) .
Es probable que la estimulación de los mastocitos vía TLR
sea importante en la polarización de las CD presentes en el
tejido afectado y/o que amplifique la respuesta del hospedero
a la infección por patógenos; sin embargo, también podría
ser responsables de la inflamación crónica en sitios ricos en
mastocitos tales como la piel y los pulmones (32) .
Células NK: Aunque las células NK participan en la
respuesta inmune contra los microorganismos, su capacidad
de reconocer y ser activadas directamente por los patógenos
no es clara. Como es de esperarse por su participación en
la defensa antiviral, las células NK expresan TLR3 y responden
a la estimulación con poli I:C incrementando la expresión