Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

INMUNOLOGÍA M. MESA-VILLANUEVA, P.J. PATIÑO
eosinófilos e inducen en los LB el cambio de isotipo hacia
IgE e IgG4 (9-11) . Cada una de estas respuestas es la más
adecuada para eliminar el tipo de infección que lleva a su
inducción; por ejemplo, las IgG3 e IgG1 median efectivamente
la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (Acs) contra
patógenos intracelulares, en tanto que el entrecruzamiento
de la IgE unida a los receptores FceR resulta en la degranulación
de los mastocitos, basófilos y eosinófilos cuyo contenido es
crítico en la destrucción de los helmintos. Además, de los
LTh1 y LTh2, la respuesta inmune muchas veces induce LT
reguladores (LTreg) que controlan a los LTh, previenen la
autoinmunidad y el daño tisular y aseguran el desarrollo
de la memoria inmunológica (12) .
El mecanismo que determina la decisión LTh1, LTh2 ó
LTreg en respuesta a un patógeno particular no es muy claro;
sin embargo, la evidencia experimental sugiere que el resultado
se debe a la interacción compleja de varios determinantes,
incluyendo el tipo de APC involucrada, la naturaleza del
estímulo microbiano, el microambiente y las citocinas (13, 14) .
Entre las poblaciones de APC que incluyen las células
dendríticas (CD), LB y macrófagos, las CD son las únicas
capaces de activar a los LT vírgenes específicos de un Ag
durante las respuestas primarias, lo que demuestra su
importancia como puente entre la inmunidad innata y la
adaptativa. Existen varias subpoblaciones de CD que difieren
en su fenotipo; entre ellas se encuentran las CD mieloides
(CDm) y las CD plasmacitoides (CDpl). Las CDm CD11c+
residen como células inmaduras en los epitelios de piel y
mucosas donde interceptan los patógenos invasores, sufren
un proceso de maduración caracterizado por la expresión
de CD80, CD86, CCR7 y la migración a los tejidos linfoides
secundarios, donde presentan los Ags derivados de los
patógenos a los LT vírgenes. Por su parte, las CDpl CD11cmigran
directamente de la sangre a los órganos linfoides
secundarios y son potentes productores de IFN-α (15, 16) .
La CD madura determina el destino del LT CD4+ virgen
mediante tres señales: La señal 1 depende de la unión del
complejo formado por la molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase II y el péptido derivado del
patógeno (MHC II-péptido) con el TCR del LTh; la señal 2
se refiere a la interacción de moléculas coestimuladoras
expresadas en la membrana de la CD y el LT mientras que
la señal 3 depende de las citocinas producidas por la CD
activada. En la CD, la expresión de MHCII, CD80 y CD86
y la producción de citocinas polarizantes se produce durante
su maduración y depende a su vez de la forma en que la
CD sea activada por señales derivadas de los PAMPs y de
los tejidos lesionados (17) . Es importante señalar que las CD
expresan diferentes PRR dependiendo de su origen y estado
de maduración, razón por la cual responden al reto con
antígenos microbianos de diferente origen (18-20) . Por ejemplo,
las CDm expresan todos los TLR, excepto TLR9 y su
estimulación con LPS y peptidoglicano (PG) conduce a una
potente producción de IL-12; por su parte, las CDpl que
expresan TLR7 y TLR9 producen interferones tipo I en
respuesta a ssRNA y a los oligodesoxinucleótidos (ODN)
ricos en motivos CpG. Tanto la IL-12 como los IFN tipo I
dirigen la polarización de los LT vírgenes hacia el fenotipo
Th1 (16, 21) .
En el caso de los helmintos y de los alergenos que inducen
respuestas Th2, los datos de las investigaciones aún no son
claros y se ha postulado que la generación de los LTh2 es
una respuesta constitutiva ante la falta de IL-12. Sin embargo,
como sólo unos pocos Ags de esta clase son reconocidos
por TLR (fosfoglicanos de T. cruzi, Ags de los huevos de
Schistosoma-SEA, ciertas formas de Candida o LPS de
Porphyromona gingivalis) (22) , algunos investigadores opinan
que la respuesta Th2 es regulada mediante un sistema de
reconocimiento diferente que es independiente de la familia
de los TLR (23) .
Los TLR también participan en el modelamiento de la
respuesta adaptativa al inducir en las CD la secreción de
citocinas que actúan sobre los LTreg naturales o sobre los
LTreg adaptativos. Se ha observado por ejemplo, que las
hifas de Candida albicans, la hemaglutinina filamentosa de
Bordetella o el factor de virulencia LcrV de Yersinia inducen
CD maduras que secretan IL-10, citocina importante en la
expansión de las poblaciones de LT reguladores naturales.
Por otro lado, algunos patógenos como Plasmodium falciparum,
especies de micobacterias, el virus de la hepatitis C, el herpes
simple y el citomegalovirus pueden inducir una maduración
incompleta de las CD y generar CD que polarizan los LT
hacia un fenotipo regulador adaptativo (12) . También se ha
observado que la activación de las CD por algunos ligandos
de TLR puede inducir la secreción de IL-6 y de otros factores
que eliminan la supresión de los LT efectores ejercida por
los LTreg naturales (24) .
Además de las CD, los TLR se expresan también en
fagocitos, mastocitos y células NK. La estimulación de estas
células mediante estos receptores activa vías de señalización
que amplifican la inmunidad innata en calidad y duración.
Fagocitos: Los polimorfonucleares neutrófilos (PMN)
expresan todos los TLR excepto TLR3. La estimulación de
los PMN mediante los TLR induce el desprendimiento de
L-selectina (CD62L), inhibe la quimiotaxis frente a IL-8,
incrementa la fagocitosis de perlas de látex opsonizadas y
los sensibiliza al estímulo con el péptido bacteriano f-MLP
para generar anión superóxido. Adicionalmente, los PMN
producen quimiocinas como MIP-1α/CCL3 y MIP-1β/CCL4
responsables de reclutar monocitos y células NK, IL-8/CXCL8
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